ES2250397T3

ES2250397T3 - Preparado de combinacion de acidos grasos omega-3 y acidos linoleicos conjugados para el tratamiento de cuadros clinicos de caracter inmunologico.

Info

Publication number: ES2250397T3
Application number: ES01929617T
Authority: ES
Inventors: Klaus Sommermeyer
Original assignee: Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: DK1296669T3; WO2001085161A1; EP1296669B1; EP1296669A1; AU2001256334A1; DE50108392D1; ATE312604T1

Abstract

Utilización de ácidos grasos -3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres y/o un aceite de pescado enriquecido en ácidos grasos -3 en la estructura de los triglicéridos juntamente con ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres, componiéndose los ácidos grasos -3 utilizados por un 15-50% en peso de ácido eicosapentaenoico, 10-50% en peso de ácido docosahexaenoico y 2-8% en peso de ácido docosapentaenoico, para la fabricación de un medicamento con efecto inmunomodulador y antiinflamatorio frente a enfermedades de carácter inmunológico.

Description

Preparado de combinación de ácidos grasos \omega-3 y ácidos linoleicos conjugados para el tratamiento de cuadros clínicos de carácter inmunológico.

La presente invención se refiere a la utilización combinada de por un lado ácidos grasos \omega-3 y/o sus sales farmacéuticamente compatibles y/o esteres y/o un aceite de pescado enriquecido con ácidos grasos \omega-3 en la estructura de triglicéridos y por otro lado de ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales farmacéuticamente compatibles y/o esteres para la fabricación de preparados farmacéuticos con los cuales puede lograrse, tras la administración oral y/o parenteral, un refuerzo de los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios a los que se llega en cuadros clínicos con un componente inmunológico acusado, cuando se utilizan los ácidos grasos \omega-3 y/o sus derivados sin CLA y/o sus derivados.

Múltiples ácidos grasos insaturados son conocidos desde hace mucho tiempo como aditivo para la alimentación clínica administrada oral y/o parenteralmente para influir sobre la evolución de la enfermedad en enfermos críticos. La aportación de ácidos grasos insaturados a través de la alimentación es importante para el cuerpo tanto estructural como también funcionalmente. Su importancia estructural reside en la influencia de la muestra de ácido graso de las membranas celulares y su importancia celular en la puesta a disposición de determinados mediadores, es decir, de sustancias activas similares a las hormonas que modulan procesos fisiológicos. En particular, los efectos sobre el sistema inmunológico, por ejemplo en reacciones inflamatorias y alérgicas y sobre el sistema vascular, hacen interesantes los ácidos grasos insaturados múltiples para una alimentación con fines terapéuticos.

El folleto WO 99/08540 describe la fabricación de un producto que presenta ácidos linoleicos conjugados y ácidos grasos omega-3. El producto puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades.

Los documentos WO 93/21912 y DE 44 32 633 describen preparados farmacéuticos que contienen ácidos grasos omega-3.

El folleto WO 98/98/17269 describe la utilización de sales de cinc de ácidos linoleicos conjugados para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Los ácidos grasos no saturados se diferencian según la posición de su primer enlace doble tras el átomo de carbono 9, 6 ó 3 (contado desde el extremo de metilo) en ácidos grasos \omega-9, \omega-6 y \omega-3. Los mismos, se derivan de los correspondientes ácidos grasos C_{18}, a saber, ácidos grasos \omega-9 del ácido oleico (cis,cis-9-12-ácido octadeceno), ácidos grasos \omega-6 del ácido linoleico (cis,cis-9-12-ácido octadecadieno) y ácidos grasos \omega-3 del ácido linoleico \alpha (cis,cis,cis-9-12-15-ácido octadecatrieno). Mientras los ácidos grasos \omega-9 pueden ser sintetizados por las propias personas, los ácidos grasos \omega-6 y \omega-3 son esenciales y deben ser aportados con la alimentación. Esto se basa en que los mamíferos básicamente ya no están en situación de introducir más allá de la posición \Psi^{9} (cómputo desde el extremo del lado carboxilo) otros enlaces dobles en ácidos grasos.

En la alimentación se encuentran los ácidos grasos \omega-6 principalmente como ácido linoleico (ácido C_{18}) o como ácido araquidónico (ácido eicosatetranoico all-cis-5,8,11,14) y los ácidos grasos \omega-3 principalmente en forma de ácido linoleico \alpha (de aceites vegetales y aceites animales), así como de ácido eicosapentaenoico (ácido eicosapentaenoico 5,8,11,14,17) y ácido docosahexaenoico (de aceites de pescado).

De entre estos ácidos grasos poliinsaturados, los ácidos C_{20} araquidónico (AA) y eicosapentaenoico (EPA) tienen una especial importancia en cuanto a su efecto sobre el estado inmunológico, porque son las etapas previas para la formación del eicosanoide que tiene efectos inmunomoduladores, entre los cuales se encuentran el leucotrieno y el prostanoide (prostaglandina, prostaciclina, tromboxano).

Tanto AA como también EPA se alojan predominantemente en fosfolípidos de la membrana celular, a partir de los cuales pueden ser liberados en función de las necesidades mediante fosfolipasa A_{2}. En función de la muestra específica de enzima de la correspondiente célula, se convierten a continuación en distintos eicosanoides. Al respecto, pueden recorrerse dos distintas vías de metabolismo, bien la vía de la ciclooxigenasa o la vía de la lipoxigenasa, concurriendo ambos ácidos grasos en cada caso entre sí en relación con la enzima ciclooxigenasa o bien lipoxigenasa y pudiéndose eliminar entre sí. Mediante la vía de ciclooxigenasa, se forman los prostanoides y, correspondientemente, sobre la vía de la lipoxigenasa, los leucotrienos.

Entonces se forman a partir de AA y bajo la acción de la lipoxigenasa leucotrienos de la 4ª serie (por ejemplo LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}) y a partir de la EPA leucotrienos de la 5ª serie (por ejemplo LTB_{5}, LTC_{5}, LTD_{5}), que se diferencian en sus efectos. Correspondientemente, bajo la acción de la ciclooxigenasa de la AA se forman productos prostanoides de la 2ª serie (por ejemplo TXA_{2}, PGE_{2}, PGI_{2}) y a partir de la EPA prostanoides de la 3ª serie (por ejemplo TXA_{3}, PGE_{3}, PGI_{3}), que se diferencian igualmente en sus efectos. En función de la relación entre ácidos grasos \omega-3 y \omega-6 y de la vía del metabolismo, resultan entonces en los tejidos o bien células (por ejemplo en pulmones, hígado, riñones) diferentes ejemplos de actuación de eicosanoides, lo cual puede aprovecharse en la terapia de pacientes muy enfermos, por ejemplo en procesos inflamatorios.

Los eicosanoides, que pueden formarse en todas las células de mamíferos (además de eritrocitos) como reacción fisiológica a un estímulo, actúan ya en concentraciones extremadamente pequeñas. Debido a su vida extremadamente corta, sólo pueden desarrollar no obstante su actuación en la célula donde han sido generados (autocrinos) o en todo caso además en células vecinas (paracrinos), con lo que son "mediadores locales". Su actuación en el lugar del suceso (un tejido u órgano) tiene lugar mediante procesos quimiotácticos, con lo que se pone en funcionamiento una migración de células de efector, por ejemplo macrófagos o granulocitos neutrófilos, hacia el foco inflamatorio. En cuadros clínicos graves, como por ejemplo en una sepsis, una soriasis o una fibrosis quística, puede llegar a realizarse una activación local o sistémica inflamatoria del metabolismo hasta llegar a una hiperinflamación. Como consecuencia de ello pueden presentarse graves daños en el tejido hasta un fallo multiorgánico.

Pudo entonces comprobarse que tales procesos hiperinflamatorios, especialmente en soriasis y fibrosis quística, pudieron ser debilitados mediante un aumento de la administración de ácidos grasos \omega-3 en relación con ácidos grasos \omega-6. La base de ello es que los eicosanoides formados a partir de ácidos grasos \omega-3 o bien EPA ejercen un menor efecto proinflamatorio que los eicosanoides formados a partir de ácidos grasos \omega-6 o bien AA. Una mayor utilización de EPA para la formación del correspondiente eicosanoide a costa de la correspondiente utilización del AA para la formación del eicosanoide, da entonces como resultado un efecto neto antiinflamatorio. Poniendo a disposición ácidos grasos \omega-3 adicionales, se desplaza la relación entre ácidos grasos \omega-3 y \omega-6 a favor de los primeros, con lo que se forma más eicosanoide a partir de los ácidos grasos \omega-3. Mientras por lo tanto por ejemplo debido a la formación de tromboxano A_{2} y leucotrieno B_{4} a partir de ácidos grasos \omega-6 o bien AA se refuerza la reacción inflamatoria, mediante una mayor formación de tromboxano A_{3} y leucotrieno B_{5} a partir de ácidos grasos \omega-3 o bien EPA (a costa de tromboxano A_{2} y leucotrieno B_{4}), puede frenarse debido al inferior efecto inflamatorio de los derivados de EPA.

En cantidades mayores ejercen los eicosanoides un efecto de supresión sobre la respuesta inmunológica celular. Así, la prostaglandina E_{2} formada a partir de AA (o bien ácidos grasos \omega-6) y los leucotrienos B_{4} frenan en elevada concentración la reacción celular de defensa, porque estos eicosanoides impiden la producción de la interleuquina 2 esencial para la proliferación de las células T y B. También aquí presentan los correspondientes eicosanoides formados por EPA un inferior efecto inhibidor en comparación con los eicosanoides formados a partir de AA, con lo cual una proporción más elevada de eicosanoides procedentes de ácidos grasos \omega-3 da como resultado de nuevo una reacción inmunomoduladora positiva neta.

En total serían por lo tanto de esperar, cuando se administran oral o parenteralmente ácidos grasos insaturados de manera múltiple, unos efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios mejores en cuadros clínicos críticos cuanto más eicosanoides procedentes de ácidos grasos \omega-3 o bien EPA se formen en relación con los eicosanoides procedentes de ácidos grasos \omega-6 o bien AA. Se observó no obstante que mediante el ajuste de la relación entre \omega-3/\omega-6 con el alimento aportado sólo podía lograrse una relación máxima alcanzable LTC_{5}/LTC_{4} - y con ello del efecto inmunomodulador más ventajoso - cuando se empleó una emulsión grasa con una relación \omega-3/\omega-6 de 1:2. Un aumento adicional de la proporción de ácidos grasos \omega-3 en la emulsión grasa administrada no aportó mejora alguna en la relación LTC_{5}/LTC_{4}. La razón de ello hay que buscarla en que el ácido araquidónico "consumido" en las células estimuladas para la puesta a disposición del eicosanoide es sintetizado posteriormente y de manera continua a partir del ácido linoleico. El ácido linoleico es un ácido graso C_{18} doblemente insaturado (ácido octadecadienoico cis,cis-9,12) que en forma de su éster glicerínico es parte integrante de prácticamente todos los aceites grasos. El ácido linoleico está contenido por ejemplo en aceite de girasol en un 61% y en aceite de soja en un 53%. El ácido linoleico es además imprescindible para la formación de la membrana celular y es un ácido graso esencial para el ser humano.

Los preparados utilizados actualmente en la terapia con los correspondientes efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios presentan efectos secundarios más o menos importantes, ya que los mismos no han de considerarse como mediadores locales. Puesto que no obstante los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios a alcanzar con la administración de simples ácidos grasos \omega-3 (sin ácidos grasos \omega-6) no llegan a los efectos que pueden lograrse actualmente con los medicamentos ya establecidos, sólo pudieron utilizarse los correspondientes preparados en base a ácido graso \omega-3 a modo de apoyo de los preparados ya establecidos.

Por otro lado, no obstante, los efectos secundarios extremadamente reducidos que eran de esperar debido a los mediadores formados localmente y por tanto sólo de actuación local, resultarian un progreso decisivo, si se dispusiera de preparados que, sobre la base de ácidos grasos insaturados de manera múltiple también como aditivo para un alimento administrable oral o parenteralmente, mostraran un efecto farmacéutico comparable al de los preparados establecidos.

La invención tenía por lo tanto como tarea básica poner a disposición aquellos preparados a base de ácidos grasos insaturados que fuesen en su efecto comparables a los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de los preparados ya establecidos que presentan, como los anteriores, las ventajas basadas en la formación de mediadores locales en cuanto a eventuales efectos secundarios.

Esta tarea se resuelve mediante los medicamentos con todas las particularidades de la reivindicación 1.

Una reacción intermedia de metabolismo en la biosíntesis antes indicada de ácido araquidónico a partir de ácido linoleico consiste en una reacción de desaturación con la participación de la enzima \Psi^{6} - desaturasa, que también cataliza la reacción de desaturación análoga en la biosíntesis de ácido eicosatetraenoico a partir de ácido linoleico \alpha. Se encontró entonces sorprendentemente que una combinación de ácidos grasos \omega-3 y ácidos linoleicos conjugados (CLA) podrían reprimir el eicosanoide (prostanoide de la 2ª serie y leucotrieno de la 4ª serie) "desfavorable" en cuanto a los efectos indeseados inmunomoduladores y antiinflamatorios procedente del ácido graso \omega-6, ácido araquidónico en cuanto a su formación a favor de los mediadores de acción antiinflamatoria procedentes de ácidos grasos \omega-3 (prostanoide de la 3ª serie y leucotrieno de la 5ª serie).

De esta manera se logra un refuerzo de la efectividad de los ácidos grasos \omega-3, lo cual confiere al preparado de combinación un refuerzo suficiente de los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios, que se aproximan a los de los fármacos ya establecidos, pero sin los inconvenientes de los mismos en cuanto a los efectos secundarios.

Los ácidos linoleicos conjugados (CLA) pueden fabricarse mediante isomerización a partir de ácido linoleico según un procedimiento conocido. Mediante la isomerización se desplazan primeramente los enlaces dobles desde la posición 9 hasta la posición 10 ó desde la posición 12 hasta la posición 11, invirtiendo la formación cis,cis en la formación cis,trans o bien trans,cis. En este desplazamiento son teóricamente posibles 8 isómeros geométricamente distintos. Los enlaces dobles pueden desplazarse a otras posiciones durante los procesos de isomerización. Al respecto pueden presentarse simultáneamente transformaciones de formación cis,trans, con lo que resulta una cantidad mayor de isómeros de posición. Uno de estos isómeros provoca la inhibición específica de la desaturación \Psi^{6} del ácido linoleico. Los CLA se utilizan en el marco de la invención en forma de sus ácidos libres, pero no obstante preferentemente en forma de su éster compatible farmacéuticamente, en particular como triglicérido.

Los ácidos grasos \omega-3 existen, tal como se sabe, en aceites de pescado en la estructura de los triglicéridos. Los aceites de pescado son especialmente ricos en EPA y DHA, pero pueden contener también ácido docosapentaenoico (DPA). Estos ácidos grasos \omega-3 o bien los correspondientes triglicéridos pueden aislarse a partir de aceites de pescado de la manera conocida.

Los ácidos grasos \omega-3 se utilizan en el marco de la invención en forma de sus ácidos libres o sus esteres compatibles farmacéuticamente, pero de manera preferente como estructura de triglicérido, conteniendo los ácidos grasos \omega-3 utilizados en el marco de la invención de un 15-50% en peso de EPA, 10-50% en peso de DHA y 2-8% en peso de DPA en la estructura del triglicérido.

Si el preparado combinado ha de administrarse parenteralmente, es especialmente ventajosos utilizar los ácidos grasos \omega-3 como aceites de pescado enriquecidos en la estructura del triglicérido. La fabricación de tales aceites de pescado muy refinados se describe por ejemplo en la DE 37 22 540.

La fabricación de un preparado combinado activo efectivo terapéuticamente se realiza de tal manera que ambos componentes efectivos, es decir, por un lado ácidos grasos \omega-3 o sus esteres farmacéuticamente compatibles o un aceite de pescado enriquecido en ácidos grasos \omega-3 en la estructura del triglicérido y por otro lado los ácidos linoleicos conjugados (CLA) o sus esteres o bien triglicéridos compatibles farmacéuticamente en una relación predeterminada en cuanto a cantidades para formar una emulsión grasa que a continuación se aporta al paciente oral o parenteralmente.

En el preparado combinado la relación en peso entre ácidos grasos \omega-3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o sus esteres para formar los ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres, ha de encontrarse preferentemente en la gama de 1:5 a 10:1, más preferentemente en 1:1. Si se utilizan los ácidos grasos \omega-3 en forma de aceite de pescado enriquecido en la estructura del triglicérido y el CLA en forma de esteres compatibles farmacéuticamente como triglicéridos, entonces la relación porcentual en peso entre aceite de pescado enriquecido y CLA o sus esteres se encuentra ventajosamente en la gama de 1:5 a 20:1.

En una forma constructiva preferente, se emplean 0,3-40% en peso de ácidos grasos \omega-3 en forma de sus derivados, preferentemente en forma de los triglicéridos de ácido graso \omega-3 ó 0,5-40% en peso de un aceite de pescado que contiene en la estructura del triglicérido 25-80% en peso de ácidos grasos \omega-3 y 0,5-20% en peso de CLA y/o sus derivados, preferentemente en forma de sus triglicéridos como componentes.

Ventajosamente se añaden los componentes simultáneamente o uno tras otro a sustratos predeterminados y se distribuyen en éstos homogéneamente. Ventajosamente se utilizan como sustratos alimentos sólidos (en la aplicación oral) o bien líquidos. Por lo demás, se emplean preferentemente aquellos alimentos que por sí mismos presentan una cierta componente grasa, que preferentemente ha de encontrarse entre 5-30%. Otros sustratos preferentes son emulsiones agua/aceite y emulsiones aceite/agua, en particular aquéllas que son adecuadas para infusiones, así como en la aplicación oral también cápsulas de gelatina blanda en las cuales ambos componentes efectivos del preparado se incluyen conjunta o separadamente uno de otro.

Una emulsión de infusión aceite/agua para la administración parenteral, contiene adicionalmente agua destilada adecuada para finalidades de inyección, 1-2% en peso de eilecitina y 2-3% en peso de glicerina, estando compuesto 1-30% en peso, preferentemente 1,5-20% en peso, de la emulsión por la combinación correspondiente a la invención de ácidos grasos \omega-3 y triglicéridos CLA. Si se utiliza como aceite neutral un aceite de pescado, sólo se necesita, debido al contenido de los triglicéridos de ácidos grasos \omega-3 allí contenidos, añadir además triglicéridos CLA en la cantidad necesaria para alcanzar la relación de peso deseada entre ácidos grasos \omega-3 y CLA.

Claims

1. Utilización de ácidos grasos \omega-3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres y/o un aceite de pescado enriquecido en ácidos grasos \omega-3 en la estructura de los triglicéridos juntamente con ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres, componiéndose los ácidos grasos \omega-3 utilizados por un 15-50% en peso de ácido eicosapentaenoico, 10-50% en peso de ácido docosahexaenoico y 2-8% en peso de ácido docosapentaenoico, para la fabricación de un medicamento con efecto inmunomodulador y antiinflamatorio frente a enfermedades de carácter inmunológico.

2. Utilización según la reivindicación 1, empleándose triglicéridos de ácidos grasos \omega-3 como ester de ácidos grasos \omega-3.

3. Utilización según la reivindicación 1, empleándose aceite de pescado enriquecido en ácidos grasos \omega-3 en la estructura del triglicérido.

4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, encontrándose la relación en peso entre ácidos grasos \omega-3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres respecto a los ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres en la gama de 1:5 a 10:1.

5. Utilización según la reivindicación 4, siendo la relación en peso entre ácidos grasos \omega-3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres respecto a los ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres 1:1.

6. Utilización según la reivindicación 3, encontrándose la relación en peso de aceite de pescado enriquecido en ácidos grasos \omega-3 en la estructura de los triglicéridos respecto a los ácidos linoleicos conjugados (CLA) en forma de sus esteres compatibles farmacéuticamente en la gama de 1:5 a 20:1.

7. Utilización según la reivindicación 1, empleándose 0,3-40% en peso de los ácidos grasos \omega-3 en forma de sus triglicéridos y 0,5-20% en peso de CLA en forma de sus esteres compatible farmacéuticamente.

8. Utilización según la reivindicación 1, empleándose 0,5-40% de un aceite de pescado que contiene 25-80% en peso de ácidos grasos \omega-3 en la estructura de los triglicéridos y 0,5-20% en peso de CLA en forma de sus triglicéridos.

9. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización contra la soriasis.

10. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización contra la fibrosis quística.