ES2250710T3 - Utilizacion de sistemas de indan-1-ol sustituidos en c2 para producir medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Utilizacion de sistemas de indan-1-ol sustituidos en c2 para producir medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
Utilización de los compuestos de **fórmula** en donde significan R1, R2, R3, R4, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN; N3, NO2, OH, Oalquilo (C1-C8); Ocicloalquilo (C3-C4 y C6-C8), O-CH2-fenilo, O-fenilo, O-CO-alquilo (C1-C8), O-CO- cicloalquilo (C3-C8), S(O)0-2-alquilo (C1- C8), S(O)0-2-cicloalquilo (C3-C8), NH2, NH- alquilo (C1-C8), NH-cicloalquilo (C3-C8), N[alquilo (C1-C8)]2, N[cicloalquilo (C3- C8)]2, NH-CO-alquilo (C1-C8), NH-CO- cicloalquilo (C3-C8); SO3H, SO2-NH2, SO2-NH- alquilo (C1-C8), SO2-NH-cicloalquilo (C3- C8), NH-SO2-NH2, NH-SO2-alquilo (C1-C8), NH- SO2-cicloalquilo (C3-C8), O-CH2-COOH, O-CH2- CO-O-alquilo (C1-C8), COOH, CO-Oalquilo (C1- C8), CO-O-cicloalquilo (C3-C8), CO-NH2, CO- NH-alquilo (C1-C8), CO-N[alquilo (C1-C8)]2, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, en cada caso uno hasta siete átomos de hidrógeno por flúor, o pudiendo estar reemplazado un hidró geno por OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO- CH3 o N(COOCH2Ph)2; así como sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento para la reducción del peso de mamíferos.
Description
Utilización de sistemas de
indan-1-ol sustituidos en C2 para
producir medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de la
obesidad.
La invención se refiere a la utilización de
sistemas de indan-1-ol sustituidos
en C2, así como de sus sales fisiológicamente compatibles para la
preparación de medicamentos para la reducción del peso de mamíferos,
así como para la profilaxia o el tratamiento de la obesidad.
En el documento EP 0009554 se dan a conocer
derivados de indan-1-ona e
indan-1-ol como herbicidas y
analgésicos.
En el documento EP 0313296 se dan a conocer
derivados de indan-1-ona e
indan-1-ol como medicamentos contra
el asma.
En el documento WO 97/20806 se dan a conocer
derivados de indan-1-ona sustituidos
con ciclopentilo con, entre otros, un efecto inhibidor de la
inflamación.
En el documento
FR-A-2 345 146 se da a conocer un
(2-hidroxi-2-indanil)-1-propanol
con efecto anoréxico y lipolítico.
La invención se propuso poner a disposición
compuestos que pudieran utilizarse para la reducción del peso de
mamíferos y que pudieran desplegar, en particular, un efecto
anoréxico terapéuticamente aprovechable.
Por lo tanto, la invención se refiere a la
utilización de los compuestos de la fórmula I,
en donde
significan
R1, R2, R3, R4, independientemente
uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN; N_{3}, NO_{2}, OH, Oalquilo
(C_{1}-C_{8}),
Ocicloalquilo
{}\hskip0.9cm (C_{3}-C_{8}), O-CH_{2}-fenilo, O-fenilo, O-CO-alquilo (C_{1}-C_{8}), O-CO-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), S(O)_{0-2}-alquilo (C_{1}-C_{8}),
{}\hskip0.9cm S(O)_{0-2}-cicloalquilo
{}\hskip0.9cm (C_{3}-C_{8}), O-CH_{2}-fenilo, O-fenilo, O-CO-alquilo (C_{1}-C_{8}), O-CO-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), S(O)_{0-2}-alquilo (C_{1}-C_{8}),
{}\hskip0.9cm S(O)_{0-2}-cicloalquilo
- \quad
- (C_{3}-C_{8}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, N[cicloalquilo (C_{3}-C_{8})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-CO- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH- -alquilo (C_{1}-C_{8}), SO_{2}-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), NH-SO_{2}-NH_{2}, NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-CH_{2}-COOH, O-CH_{2}-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO-O-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, en cada caso uno hasta siete átomos de hidrógeno por flúor, o pudiendo estar reemplazado un hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3}, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
- \quad
- fenilo, 1- ó 2-naftilo,
- \quad
- 5-tetrazolilo, 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-5-tetrazolio, 2-[alquil (C_{1}-C_{6})]-5-etrazolilo,
- \quad
- 1-imidazolilo,
- \quad
- 1- ó 4-[1,2,4]triazolilo,
- \quad
- 2- ó 3-tienilo,
- \quad
- 2- ó 3-furilo,
- \quad
- 2-, 3- ó 4-piridilo,
- \quad
- 2-, 4- ó 5-oxazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-isoxazolilo,
- \quad
- 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-isotiazolilo,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el radical arilo o el heterociclo, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{0-2}alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), CO-NH_{2}, y pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
- X,
- S, SO, SO_{2};
- Y,
- (CH_{2})_{p}, pudiendo ser p igual a 0, 1, 2 ó 3;
- R5,
- CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{18}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
- \quad
- (CH_{2})_{r}-COR6, pudiendo ser r = 1-6 y pudiendo ser R6 igual a OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
- \quad
- CH_{2}-CH(NHR7)-COR8, pudiendo ser R7 igual a H o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), y pudiendo ser R8 igual a OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
- \quad
- fenilo, 1- ó 2-naftilo, bifenilo o un radical heterocíclico, pudiendo estar sustituidos los anillos o sistemas de anillos hasta dos veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, Oalquilo (C_{1}-C_{8}), Ocicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-CO-alquilo (C_{1}-C_{8}), O-CO-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), S(O)_{0-2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), S(O)_{0-2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, N[cicloalquilo (C_{3}-C_{8})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{2}-C_{8}), NH-CO-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), SO_{2}-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); NH-SO_{2}-NH_{2}, NH--SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-H_{2}-COOH, O-CH_{2}-CO-Oalquilo (C_{1}-C_{8}), COOH, CO-O- alquilo (C_{1}-C_{8}), CO-O-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo en cada caso uno hasta siete átomos de hidrógeno por flúor;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles para la preparación de un medicamento para la reducción
del peso en
mamíferos.
Se prefiere particularmente la utilización de los
compuestos de fórmula I, en donde significan
R1, R4, independientemente uno de
otro, H, F, Cl,
Br;
R2, R3, independientemente uno de
otro,
- \quad
- H, F, Cl, Br, CN, CONH_{2}, NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), COOH, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{1}-C_{8}), alquinilo (C_{1}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en cada caso uno hasta siete átomos de hidrógeno por flúor;
- \quad
- fenilo, 1-imidazolilo; pudiendo estar sustituidos los anillos hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), y pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
siendo siempre al menos uno de los
radicales R1, R2, R3 y R4 distinto de
hidrógeno;
- X,
- S, SO, SO_{2};
- Y,
- (CH_{2})_{p}, pudiendo ser p igual a 0 ó 1;
- R5,
- alquilo (C_{1}-C_{18}); cicloalquilo (C_{3}-C_{4} y C_{6}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
- \quad
- (CH_{2})_{r}-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo ser r = 1-6;
- \quad
- CH_{2}-CH(NHR7)-COR8, pudiendo ser R7 igual a H, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}) o C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), y pudiendo ser R8 igual a OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
- \quad
- fenilo, un radical heterocíclico;
\newpage
así como sus sales fisiológicamente
compatibles para la preparación de un medicamento para la reducción
del peso en
mamíferos.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de
los mismos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en
los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden ser tanto
de cadena lineal como ramificados.
Por heterociclo o radical heterocíclico se
entienden sistemas de anillos que, aparte de carbono, contienen
además heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o
azufre. Además, a esta definición pertenecen también sistemas de
anillos en donde el heterociclo o el radical heterocíclico está
condensado con núcleos de benceno. Heterociclos o radicales
heterocíclicos preferidos son:
- \quad
- Heteroarilo tal como
- \quad
- bencimidazolilo,
- \quad
- 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-bencimidazolilo,
- \quad
- imidazolilo,
- \quad
- 2- ó 3-tienilo,
- \quad
- 2- ó 3-furilo
- \quad
- benzoxazolilo,
- \quad
- benzotiazolilo,
- \quad
- 2-, 3- ó 4-piridilo,
- \quad
- pirimidinilo,
- \quad
- 4-, 5- ó 6-piridazin-2H-3-on-ilo,
- \quad
- 4-, 5- ó 6-piridazin-2-alquil (C_{1}-C_{8})-2H-3-on-ilo,
- \quad
- 4-, 5- ó 6-piridazin-2-bencil-2H-3-on-ilo,
- \quad
- 3- ó 4-piridazinilo.
- \quad
- 2-, 3-, 4- u 8-quinolinilo
- \quad
- 1-, 3- ó 4-isoquinolinilo,
- \quad
- 1-ftalazinilo,
- \quad
- 3- ó 4-cinolinilo,
- \quad
- 2- ó 4-quinazolinilo,
- \quad
- 2-pirazinilo
- \quad
- 2-quinoxalinilo,
- \quad
- 2-, 4- ó 5-oxazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-isoxazolilo,
- \quad
- 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-isotiazolilo,
- \quad
- 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-2-, 4- ó 5-imidazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-pirazolilo,
- \quad
- 1-[(alquil (C_{1}-C_{6})]-3-, 4- ó 5-pirazolilo,
- \quad
- 1- ó 4-[1,2,4]triazolilo,
- \quad
- 4- ó 5-[1,2,3]triazolilo,
- \quad
- 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-4- ó 5-[1,2,3]triazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 7-indolilo,
- \quad
- N-[alquil (C_{1}-C_{6})]-3-, 4- ó 7-indolilo,
- \quad
- 2-[alquil (C_{1}-C_{6})]-3(2H)-indazolilo,
- \quad
- 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-3(1H)-indazolilo,
- \quad
- 5-tetrazolilo,
- \quad
- 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-1H-tetrazolilo,
- \quad
- 2-[alquil (C_{1}-C_{6})]-2H-tetrazolilo.
Las sales farmacéuticamente compatibles son
particularmente adecuadas para aplicaciones médicas en virtud de su
elevada solubilidad en agua frente a los compuestos de partida o de
base. Estas sales han de presentar un anión o catión
farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos
farmacéuticamente compatibles adecuadas de los compuestos de fórmula
I son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico o sulfúrico,
así como ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético,
ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico,
málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético y,
además, ácido L-ascórbico, ácido salicílico,
1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona
y
6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido.
Para fines médicos se utiliza de manera particularmente preferida la
sal de cloro. Sales de carácter básico farmacéuticamente compatibles
adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales
como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos
(tales como sales de magnesio y calcio).
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse
también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas
polimorfas, amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de
los compuestos de la fórmula I pertenecen al marco de la invención y
son otro aspecto de la invención.
En lo que sigue, todas las alusiones a
"compuesto o compuestos de acuerdo con la fórmula (I)" se
refieren a un compuesto o compuestos de la fórmula (I) tal como se
han descrito precedentemente, así como sus sales y solvatos tal como
se describen en esta memoria.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (I) que es necesaria para alcanzar el efecto biológico
deseado depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, de la utilización pretendida, del tipo de
administración y del estado clínico del paciente. En general, la
dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg
(típicamente de 3 mg y 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal,
por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa
puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, la
cual puede ser administrada, de manera adecuada, como una infusión
de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones para infusión
adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a
10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales
pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo.
Por consiguiente, ampollas para inyecciones pueden contener, por
ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y formulaciones de dosis individuales
administrables por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg,
típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente
compatibles, los datos en peso antes mencionados se refieren al peso
de los compuestos de fórmula I derivados de la sal. Para la
profilaxia o terapia de los estados antes mencionados, los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden utilizarse por sí
mismos como compuesto, pero preferiblemente se presentan con un
soporte tolerable en forma de una composición farmacéutica.
Naturalmente, el soporte ha de ser tolerable, en el sentido de que
sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea
nocivo para la salud del paciente. El soporte puede ser un sólido o
un líquido o ambos y, preferiblemente, se formula con el compuesto
como dosis individual, por ejemplo en forma de comprimido que puede
contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. Asimismo,
pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas,
incluidos otros compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden
prepararse según uno de los métodos farmacéuticos conocidos que,
esencialmente, consisten en mezclar los componentes con sustancias
de soporte y/o coadyuvantes farmacológicamente compatibles.
Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención son aquellas que son adecuadas para una administración por
vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y
parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o
intravenosa), si bien el modo de administración más adecuado
depende, en cada caso particular, del tipo y gravedad del estado a
tratar y del tipo del compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
utilizado en cada caso. Pertenecen al marco de la invención también
formulaciones grageadas y formulaciones de liberación retardada
grageadas. Se prefieren formulaciones resistentes a los ácidos y a
los jugos gástricos. Revestimientos resistentes a los jugos
gástricos adecuados abarcan acetato-ftalato de
celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo)
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del
ácido metacrílico y ésteres metílicos del ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral pueden presentarse en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas en obleas, comprimidos para
chupar o comprimidos, que en cada caso contienen una cantidad
determinada del compuesto de acuerdo con la fórmula (I); en forma de
polvos o granulados; en forma de solución o suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o
de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones
pueden prepararse según cualquier método farmacéutico adecuado que
abarque una etapa en la que se pongan en contacto el principio
activo y el soporte (que puede consistir en uno o varios componentes
adicionales). En general, las composiciones se preparan por
mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un soporte
líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual, en caso
necesario, se conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede
preparar un comprimido comprimiendo o conformando un polvo o
granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios componentes
adicionales. Comprimidos pueden prepararse por compresión del
compuesto en forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un
polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, agente
deslizante, diluyente inerte y/o uno (varios) agentes
tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos
pueden prepararse en una máquina adecuada por conformación del
compuesto en forma de polvo, humedecido con un agente diluyente
líquido inerte.
Composiciones farmacéuticas que son adecuadas
para una administración por vía oral (sublingual) abarcan
comprimidos para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la
fórmula (I) con una sustancia saboreante, habitualmente sacarosa y
goma arábiga o tragacanto, y pastillas que abarcan el compuesto en
una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma
arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía parenteral abarcan, preferiblemente,
preparados acuosos estériles de un compuesto según la fórmula (I)
que, preferiblemente, son isotónicos con la sangre del receptor
previsto. Estos preparados se administran preferiblemente por vía
intravenosa, si bien la administración puede efectuarse también por
vía subcutánea, intramuscular o intradermal en forma de inyección.
Estos preparados se pueden producir, preferiblemente, mezclando el
compuesto con agua y esterilizando la solución obtenida e
isotonizándola con la sangre. Composiciones inyectables de acuerdo
con la invención contienen, por lo general, de 0,1 a 5% en peso del
compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía rectal se encuentran preferiblemente en forma
de supositorios de dosis individual. Éstos se pueden preparar
mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con uno o
varios soportes sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao y
conformando la mezcla resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
aplicación por vía tópica sobre la piel se encuentran,
preferiblemente, en forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai,
aerosol o aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselina,
lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más
de estas sustancias. El principio activo está presente, en general,
en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por
ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía
transdermal. Composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones
transdermales pueden presentarse en forma de emplastos individuales
que son adecuados para un estrecho contacto a largo plazo con la
epidermis del paciente. Emplastos de este tipo contienen, de manera
adecuada, el principio activo en una solución acuosa eventualmente
tamponada, disueltos y/o dispersados en un agente adherente o
dispersados en un polímero. Una concentración de principio activo
adecuada asciende a aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente a
aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el
principio activo, tal como se describe por ejemplo en Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986) se puede liberar por
electrotransporte o iontoforesis.
Los ejemplos recogidos seguidamente sirven para
la explicación de la invención. Los puntos de fusión o de
descomposición (p.f) medidos no se corrigieron y dependen, en
general, de la velocidad de calentamiento.
Los tiempos de retención indicados en la Tabla
que figura a continuación se refieren a los siguientes métodos de
determinación:
Método A columna: Merck, LiChroCart
55-2, PuroSpher STAR, RP 18 e; medición a 254 nm;
gradiente: disolvente A acetonitrilo/agua 90:10 + 0,5% de ácido
fórmico; disolvente B acetonitrilo/agua 10:90 + ácido fórmico al
0,5%; disolvente B acetonitrilo/agua 10:90 + ácido fórmico al 0,5%;
caudal: 0,750 ml/min; tiempo (min)/disolvente B (%): 0,00/95,0,
0,50/95,0, 1,75/5,0, 4,25/5,0, 4,50/95,0, 5,00/95,0; temperatura:
40ºC:
Método B columna: YMC J'sphere, 33x2, ODS H 80 4
\mu; medición a 254 nm; gradiente: disolvente A acetonitrilo +
ácido fórmico al 0,5%; disolvente B agua + ácido fórmico al 0,5%;
caudal: 1,00 ml/min; tiempo (min)/disolvente B (%): 0,00/90,0,
2,50/5,0, 3,30/5,0, 3,35/90,0; temperatura: 30ºC:
\newpage
fórmula
I
| Ejemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | X | Y | R5 | P.f. [ºC] |
| 1 | H | Cl | H | H | SO_{2} | - | CH_{3} | 163 |
| 2 | H | Cl | H | H | SO_{2} | - | CH(CH_{3})_{2} | Cera |
| 3 | H | Cl | H | H | SO_{2} | - | CH_{2}CH_{3} | 145 |
| [MH] | ||||||||
| 4 | H | Cl | H | H | S | - | CH_{3} | 197,1 |
| (MH^{+}-H_{2}O) | ||||||||
| 5 | H | Cl | H | H | SO | - | CH_{3} | 231,02 |
| P.f.[ºC] | ||||||||
| 6 | H | H | H | H | SO | - | C_{6}H_{5} | 155 |
| (trans-sin) | ||||||||
| 7 | H | H | H | H | SO | - | C_{6}H_{5} | 101-102 |
| (trans-anti) | ||||||||
| 8 | H | H | H | H | SO | - | C_{6}H_{5} | 149-150 |
| (cis-anti) | ||||||||
| Tiempo de | ||||||||
| retención en | ||||||||
| min. (método | ||||||||
| A o B) | ||||||||
| 9 | H | H | H | H | S | - | C_{6}H_{4}-4-Cl | 2,605 (B) |
| 10 | H | CF_{3} | H | H | SO_{2} | - | CH_{3} | 1,853 (B) |
| 11 | H | Cl | H | H | S | CH_{2} | CH(NHCOCH_{3}) | 1,755 (B) |
| (COOH) | ||||||||
| 12 | H | Cl | H | H | SO_{2} | CH_{2} | CH_{2}-CH_{3} | 1,938 (B) |
| 13 | H | Cl | H | H | S | CH_{2} | CH_{2}-CH_{3} | 2,231 (B) |
| 14 | H | Cl | H | H | SO_{2} | CH_{2} | C_{6}H_{5} | 2,191 (B) |
| 15 | H | Cl | H | H | SO_{2} | - | pirimidin-2-ilo | 1,399 (B) |
| Ejemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | X | Y | R5 | P.f. [ºC] |
| 16 | H | Cl | H | H | SO_{2} | - | piridin-2-ilo | 1,992 (B) |
| 17 | H | H | H | H | S | - | benzoxazol-2-ilo | 2,084 (B) |
| 18 | H | H | C_{6}H_{4}-4-CF_{3} | H | S | CH_{2} | C_{6}H_{5} | 3,130 (B) |
| 19 | H | H | C_{6}H_{4}-4-CF_{3} | H | SO_{2} | - | CH_{3} | 3,307 (B) |
| 20 | Br | H | H | H | SO_{2} | - | CH_{3} | 1,682 (B) |
| 21 | H | NH-SO_{2}-CH_{3} | H | H | S | - | C(CH_{3})_{2}CH | 1,577(B) |
| (NHCOCH_{3}) | ||||||||
| (COOH) | ||||||||
| 22 | H | Cl | H | H | SO_{2} | CH_{2} | CH(NH_{2}) | 1,831 (B) |
| (COOH) | ||||||||
| 23 | H | Cl | H | H | S | CH_{2} | CH(NH_{2}) | 2,567 (B) |
| (COOCH_{3}) | ||||||||
| [MH^{+}] | ||||||||
| 24 | H | H | C_{6}H_{4}-4-CF_{3} | H | S | - | CH(CH_{3})_{2} | 335,08 |
| (MH^{+}-H_{2}O) |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por
favorables efectos sobre el metabolismo de las grasas, en especial
son adecuados para la reducción del peso y, después de efectuada la
reducción del peso, para mantener un peso reducido en el caso de
mamíferos y como anoréxicos. Los compuestos se distinguen por su
escasa toxicidad y sus escasos efectos secundarios. Los compuestos
pueden emplearse sólos o en combinación con otras sustancias activas
reductoras del peso o anoréxicas. Sustancias activas anoréxicas
adicionales de este tipo se citan, por ejemplo, en la Lista Roja
(Vademécum), Capítulo 01 bajo agentes adelgazantes/represores del
apetito y pueden contener también sustancias activas que aumenten el
metabolismo energético del organismo y, con ello, conduzcan a una
reducción del peso, o también aquellas que influyan sobre el
metabolismo general del organismo, de modo que un aporte
incrementado de calorías no conduzca a un aumento del depósito de
grasa y un aporte normal de calorías conduzca a una disminución del
depósito de grasa del organismo. Los compuestos se adecuan para la
profilaxia, así como, en especial, para el tratamiento de sobrepeso
u obesidad.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la fórmula I pueden administrarse en combinación con una o varias
otras sustancias farmacológicamente activas que, por ejemplo, se
eligen de agentes antidiabéticos, agentes antiadiposidad, sustancias
activas hipotensoras sanguíneas, agentes reductores de lípidos y
sustancias activas para el tratamiento y/o para la prevención de
complicaciones que son provocadas por diabetes o que se asocian a
diabetes.
Antidiabéticos adecuados abarcan insulinas,
amilina, derivados de GLP-1 y GLP-2
tales como, por ejemplo, los que se dieron a conocer en el documento
WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, así como sustancias activas
hipoglicémicas de acción oral.
Las sustancias activas hipoglicémicas de acción
oral abarcan, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas,
meglitinida, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de
glucosidasa, antagonistas del receptor de glucagon, agonistas de
GLP-1, abridores del canal del potasio tales como,
por ejemplo, aquellos que se dieron a conocer en los documentos WO
97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de
insulina, activadores de la quinasa del receptor de insulina,
inhibidores de enzimas del hígado que participan en la estimulación
de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, por ejemplo inhibidores de
la glicogenofosforilasa, moduladores de la absorción de la glucosa y
segregación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de
las grasas tales como sustancias activas antihiperlipidémicas y
sustancias activas antilipidémicas, por ejemplo inhibidores de
HMGCoA-reductasa, inhibidores del transporte de
colesterol/de la absorción de colesterol, inhibidores de la
retroresorción de ácidos biliares o inhibidores de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsomal (MTP), compuestos que
reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR y
sustancias activas que actúan sobre el canal del potasio de las
células beta dependiente de ATP.
En una forma de realización de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con insulina.
En otra forma de realización, los presentes
compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea tal
como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida,
glipizida, gliquidon, glisoxepida, glibornurida o gliclazida.
En otra forma de realización, los presentes
compuestos se administran en combinación con una biguanida tal como,
por ejemplo, metformina.
De nuevo en otra forma de realización, los
presentes compuestos se administran en combinación con una
meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.
Todavía en otra forma de realización, los
presentes compuestos se administran en combinación con una
tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazon, ciglitazon,
pioglitazon, rosiglitazon o los compuestos dados a conocer en el
documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en
particular
5-[[4-[3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
Todavía en otra forma de realización, los
presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor
de la monoamina oxidasa, tal como se da a conocer, por ejemplo, en
el documento WO 01/12176. En este caso, son particularmente
adecuadas [3(S),
3a(S)]-3-metoximetil-7-[4,4,4-trifluoro-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]quinolin-1-ona,
(R)-5-(metoximetil)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzofuran-3-il]oxazolidin-2-onas
o
(R)-5-(metoximetil)-3-[6-ciclopropilmetoxibenzofuran-3-il]oxazolidin-2-onas.
En otra forma de realización, los presentes
compuestos se administran en combinación con un inhibidor de
/alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol
o acarbosa.
Todavía en otra forma de realización, los
presentes compuestos se administran en combinación con un hCNTF
(factor neurotrófico ciliar humano) o derivados del mismo tales
como, por ejemplo, CNTF_{AX15} o CNTF_{AX15} modificado tal
como, por ejemplo, se da a conocer en Lambert et al., PNAS
98, 4652-4657.
En otra forma de realización, los presentes
compuestos se administran en combinación con una sustancia activa
que actúa sobre el canal del potasio de las células beta dependiente
de ATP tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glimepirida, glipizida, gliclazida o repaglinida.
Todavía en otra forma de realización, los
presentes compuestos se administran en combinación con una sustancia
activa antihiperlipidémica o una sustancia activa antilipidémica tal
como, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato,
gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, probucol, ezetimiba o
dextrotiroxina.
En otra forma de realización, los presentes
compuestos se administran en combinación con más de uno de los
compuestos precedentemente mencionados, por ejemplo en combinación
con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa,
repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y
metformina, insulina y troglitazon, insulina y lovastatina, etc.
Además, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden administrarse en combinación con uno o varios
agentes antiadiposidad o sustancias activas reguladoras del
apetito.
Sustancias activas de este tipo se pueden elegir
del grupo consistente en agonistas de CART, antagonistas de NPY,
agonistas de melanocortina 3 ó 4 (MC3 o MC4), antagonistas de la
hormona concentradora de melanina (MCH), antagonistas de orexina,
agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de
CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas del adrenoceptor
\beta3, agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de
serotonina, inhibidores de la reabsorción de serotonina y
noradrenalina mixtos, moduladores de 5HT, agonistas de bombesina,
antagonistas de galanina, moduladores del receptor de
glucocorticoides, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de
la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de las
proteínas 2 ó 3 de desacoplamiento, agonistas del receptor de
leptina, miméticos de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina,
doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, antagonistas del receptor
1 de canabinoide, moduladores de la proteína estimulante de la
acilación (ASP), moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas
de TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el
agente antiadiposidad es leptina o leptina modificada.
En otra forma de realización, el agente de
antiadiposidad es dexamfetamina o anfetamina.
En otra forma de realización, el agente de
antiadiposidad es fenfluramina o dexfenfluramina.
Todavía en otra forma de realización, el agente
de antiadiposidad es sibutramina o los metabolitos activos mono-
desmetilados y bisdesmetilados de sibutramina.
En otra forma de realización, el agente de
antiadiposidad es orlistato.
En otra forma de realización, el agente de
antiadiposidad es mazindol, dietilpropiona o fentermina.
Además, los presentes compuestos pueden
administrarse en combinación con una o varias sustancias activas
antihipertensivas. Ejemplos de sustancias activas antihipertensivas
son bloqueadores beta tales como alprenolol, atenol, timolol,
pindolol, propanolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima
convertidora de angiotensina) tales como, por ejemplo, benazepril,
captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y rampril,
bloqueadores del canal del calcio tales como nifedipina, felodipina,
nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, así como
bloqueadores alfa tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y
terazosina. Además, se puede remitir a Rémington: The Science and
Practice of Pharmacy, 190 edición, Gennaro, compiladores, Mack
Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Los siguientes preparados sirven para la
explicación de la invención, pero sin limitar a ésta.
Ejemplo
A
Cápsulas blandas de gelatina que contienen 100 mg
de sustancia activa por cápsula:
| por cápsula | |
| sustancia activa a base de grasa de coco fraccionada | 100 mg |
| mezcla de triglicéridos | 400 mg |
| contenido de la cápsula | 500 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Emulsión que contiene 60 mg de sustancia activa
por cada 5 ml:
| por cada 100 ml de emulsión | ||
| sustancia activa | 1,2 g | |
| aceite neutro | c.s. | |
| carboximetilcelulosa de sodio | 0,6 g | |
| estearato de polioxietileno | c.s. | |
| glicerina pura | 0,2 a 2,0 g | |
| sustancia saboreante | c.s | |
| agua (desalada o destilada) hasta 100 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Forma medicamentosa rectal que contiene 40 mg de
sustancia activa por supositorio:
| por supositorio | ||
| sustancia activa | 40 mg | |
| masa base para supositorio | hasta 2 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Comprimidos que contienen 40 mg de sustancia
activa por comprimido:
| por comprimido | ||
| lactosa | 600 mg | |
| almidón de maíz | 300 mg | |
| almidón soluble | 20 mg | |
| estearato de magnesio | 40 mg | |
| \overline{1000 \ mg} |
\newpage
Ejemplo
E
Grageas que contienen 50 mg de sustancia activa
por gragea:
| por gragea | ||
| sustancia activa | 50 mg | |
| almidón de maíz | 100 mg | |
| lactosa | 60 mg | |
| fosfato de calcio secundario | 30 mg | |
| almidón soluble | 5 mg | |
| estearato de magnesio | 10 mg | |
| ácido silícico coloidal | 5 mg | |
| \overline{260 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F
Para la preparación del contenido de cápsulas de
gelatina dura se adecuan las siguientes recetas:
| a) | sustancia activa | 100 mg |
| almidón de maíz | 300 mg | |
| 400 mg | ||
| b) | sustancia activa | 140 mg |
| lactosa | 180 mg | |
| almidón de maíz | 180 mg | |
| \overline{500 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G
Las gotas se pueden preparar según la siguiente
receta (100 mg de sustancia activa en 1 ml = 20 gotas):
| sustancia activa | 10 g |
| éster metílico de ácido benzoico | 0,07 g |
| éster etílico de ácido benzoico | 0,03 g |
| etanol al 96% | 5 ml |
| agua desmineralizada | hasta 100 ml |
La actividad de los compuestos de la fórmula I se
sometió a ensayo tal como sigue:
El examen del efecto anoréxico se efectuó en
ratones NMRI hembras. Después de retirarles el alimento durante 24
horas, el preparado de ensayo se administró por vía intraperitoneal
(ip) o a través de una sonda gástrica (po). Manteniéndoles por
separado y con acceso libre al agua potable, se les ofreció a los
animales leche condensada 30 minutos después de la administración
del preparado. El consumo de leche condensada se determinó cada
media hora durante 7 horas y se observó el estado general de los
animales. El consumo medido de leche se comparó con los animales
testigo no tratados.
De la Tabla se puede deducir que los compuestos
de la fórmula I muestran un efecto anoréxico muy bueno.
Seguidamente se describe detalladamente la
preparación de algunos ejemplos, obteniéndose análogamente los
restantes compuestos de la fórmula I:
Ejemplo
1
0,98 g (4 mmol) de
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
y 0,42 g (6 mmol) de tiometilato de sodio se suspenden en 5 ml de
etanol, se tratan durante 30 minutos en un baño de ultrasonidos y, a
continuación, se agitan durante 90 minutos a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se
cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/éster etílico de ácido
acético 10/1. Los materiales eluidos se concentran en vacío y
proporcionan
5-cloro-2-metilsulfanil-indan-1-ona
con un punto de fusión de 90ºC.
0,5 g (2,35 mmol) de
5-cloro-2-metilsulfanil-indan-1-ona
se disuelven en 10 ml de metanol; a 0ºC se añade, gota a gota, una
solución de 4,33 g (7,05 mmol) de 2 KHSO_{5} x KHSO_{4} x
K_{2}SO_{4} en 10 ml de agua. La mezcla se agita durante 5 h a
la temperatura ambiente; el metanol se separa por destilación y el
residuo acuoso se extrae con diclorometano. La fase orgánica se
separa, se seca sobre MgSO_{4}, filtra y concentra en vacío. Se
obtiene
5-cloro-2-metanosulfonil-indan-1-ona
con el punto de fusión 197ºC.
0,489 g (2 mmol) de
5-cloro-2-metilsulfonil-indan-1-ona
y 0,095 g (2,5 mmol) de borohidruro de sodio se suspenden en 10 ml
de etanol y se disponen durante 4 h en el baño de ultrasonidos.
Después, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 2N y se agita.
El etanol se separa por destilación, el residuo se mezcla con agua y
diclorometano y la mezcla se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se separa, se seca sobre MgSO_{4}, filtra, concentra y el
residuo se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con
diclorometano/metanol 20/1. Se obtiene
5-cloro-2-metilsulfonil-indan-1-ol
con el punto de fusión 163ºC.
Ejemplo
2
200 mg (0,8 mmol) de
5-cloro-2-metilsulfonil-indan-1-ol
se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfría
hasta -70ºC y, bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden gota a
gota 0,4 ml (0,8 mmol) de diisopropilamina de litio (solución 2
molar en tetrahidrofurano). La solución de reacción se agita durante
30 min a -70ºC, antes de añadir 62,2 \mul (1 mmol) de yoduro de
metilo. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta 0ºC, se
añade agua y, a continuación éster etílico de ácido acético, la fase
orgánica se separa, se la seca sobre sulfato de magnesio, se filtra
y el filtrado se concentra. La purificación por cromatografía del
residuo (gel de sílice; heptano/éster etílico de ácido acético 1/1)
proporciona
5-cloro-2-(propan-2-sulfonil)-indan-1-ol
en forma de una sustancia cérea.
\newpage
Ejemplo
3
La purificación cromatográfica antes descrita en
el Ejemplo 2 proporciona, además,
5-cloro-2-etanosulfonil-indan-1-ol
con el punto de fusión 145ºC.
Ejemplo
4
El compuesto del Ejemplo 1 se somete a reducción
con borohidruro de sodio. Se obtiene
5-cloro-2-metilsulfanil-indan-1-ol
con el peso molecular 214,72 (C_{10}H_{11}ClSO); MS (ESI): 197,1
(MH^{+}-H_{2}O).
Ejemplo
5
El compuesto del Ejemplo 5 se obtiene, partiendo
de
5-cloro-2-metanosulfinil-indan-1-ona,
por reducción con borohidruro de sodio tal como se describe en el
Ejemplo 1.3.
Los compuestos de los Ejemplos
10-21 se obtienen, partiendo de las correspondientes
cetonas, por reducción con borohidruro de sodio.
Claims (7)
1. Utilización de los compuestos de fórmula
I,
en donde
significan
R1, R2, R3, R4, independientemente
uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN; N_{3}, NO_{2}, OH, Oalquilo
(C_{1}-C_{8}); Ocicloalquilo
(C_{3}-C_{4} y C_{6}-C_{8}),
O-CH_{2}-fenilo,
O-fenilo,
O-CO-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
O-CO-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
S(O)_{0-2}-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
S(O)_{0-2}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{8}),
NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2},
N[cicloalquilo (C_{3}-C_{8})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
NH-CO-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}); SO_{3}H,
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}-NH-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
SO_{2}-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
NH-SO_{2}-NH_{2},
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
NH-SO_{2}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
O-CH_{2}-COOH,
O-CH_{2}-CO-O-alquilo
(C_{1}-C_{8}), COOH, CO-Oalquilo
(C_{1}-C_{8}),
CO-O-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), CO-NH_{2},
CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
CO-N[alquilo
(C_{1}-C_{8})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en
los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, en cada caso uno hasta
siete átomos de hidrógeno por flúor, o pudiendo estar reemplazado un
hidrógeno por OH, OC(O)CH_{3},
O-CH_{2}-Ph, NH_{2},
NH-CO-CH_{3} o
N(COOCH_{2}Ph)_{2};
- \quad
- fenilo, 1- ó 2-naftilo,
- \quad
- 5-tetrazolilo, 1-[alquil (C_{1}-C_{6})]-5-tetrazolilo, 2-[alquil (C_{1}-C_{6})] -5-tetrazolilo,
- \quad
- 1-imidazolilo,
- \quad
- 1- ó 4-[1,2,4]triazolilo,
- \quad
- 2- ó 3-tienilo,
- \quad
- 2- ó 3-furilo,
- \quad
- 2-, 3- ó 4-piridilo,
- \quad
- 2-, 4- ó 5-oxazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-isoxazolilo,
- \quad
- 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
- \quad
- 3-, 4- ó 5-isotiazolilo,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el radical arilo o el heterociclo, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{0-2}alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), CO-NH_{2}, y pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
- X,
- S, SO, SO_{2};
- Y,
- (CH_{2})_{p}, pudiendo ser p igual a 0, 1, 2 ó 3;
- R5,
- CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{18}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
- \quad
- (CH_{2})_{r}-COR6, pudiendo ser r = 1-6 y pudiendo ser R6 igual a OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
- \quad
- CH_{2}-CH(NHR7)-COR8, pudiendo ser R7 igual a H, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), y pudiendo ser R8 igual a OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
- \quad
- fenilo, 1- ó 2-naftilo, bifenilo o un radical heterocíclico, pudiendo estar sustituidos los anillos o sistemas de anillos hasta dos veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, Oalquilo (C_{1}-C_{8}), Ocicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-CO-alquilo (C_{1}-C_{8}), O-CO-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), S(O)_{0-2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), S(O)_{0-2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, N[cicloalquilo (C_{3}-C_{8})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{2}-C_{8}), NH-CO-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), SO_{2}-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); NH-SO_{2}-NH_{2}, NH--SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), NH-SO_{2}-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-CH_{2}-COOH, O-CH_{2}-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{8}), COOH, CO-O- alquilo (C_{1}-C_{8}), O-O-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO-N[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo en cada caso uno hasta siete átomos de hidrógeno por flúor;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles para la preparación de un medicamento para la reducción
del peso de
mamíferos.
2. Utilización de los compuestos de fórmula I
según la reivindicación 1, caracterizada porque en ella
significan
R1, R4, independientemente uno de
otro, H, F, Cl,
Br;
R2, R3, independientemente uno de
otro, H, F, Cl, Br, CN, CONH_{2},
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{8}), O-alquilo
(C_{1}-C_{8}), COOH, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{1}-C_{8}), alquinilo
(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en
los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en cada caso uno hasta
siete átomos de hidrógeno por
flúor;
- \quad
- fenilo, 1-imidazolilo; pudiendo estar sustituidos los anillos hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), y pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
siendo siempre al menos uno de los
radicales R1, R2, R3 y R4 distinto de
hidrógeno;
- X,
- S, SO, SO_{2};
- Y,
- (CH_{2})_{p}, pudiendo ser p igual a 0 ó 1;
- R5,
- alquilo (C_{1}-C_{18}); cicloalquilo (C_{3}-C_{4} y C_{6}-C_{8}), pudiendo estar reemplazados en los grupos alquilo uno a siete átomos de hidrógeno por flúor;
- \quad
- (CH_{2})_{r}-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo ser r = 1-6;
- \quad
- CH_{2}-CH(NHR7)-COR8, pudiendo ser R7 igual a H, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}) o C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), y pudiendo ser R8 igual a OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
- \quad
- fenilo, un radical heterocíclico;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles para la preparación de un medicamento para la reducción
del peso de
mamíferos.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2 para
la preparación de un medicamento para la profilaxia o el tratamiento
de la obesidad.
4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
combinación con una o varias sustancias activas reductoras del peso,
para la preparación de un medicamento para la reducción del peso de
mamíferos.
5. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
combinación con una o varias sustancias activas reductoras del peso,
para la preparación de un medicamento para la profilaxia o el
tratamiento de la obesidad.
6. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
combinación con catinas, fenilpropanolaminas, amfepramonas,
mefenorex, efedrinas, leptina, dexanfetaminas, anfetaminas,
fenfluraminas, dexfenfluraminas, sibutraminas, orlistato, mazindol o
fenterminas o de sus sales para la preparación de un medicamento
para la reducción del peso de mamíferos.
7. Utilización según la reivindicaciós 1 ó 2, en
combinación con catinas, fenilpropanolaminas, amfepramona,
mefenorex, efedrinas, leptina, dexanfetaminas, anfetaminas,
fenfluraminas, dexfenfluraminas, sibutraminas, orlistato, mazindol o
fenterminas o sus sales para la preparación de un medicamento para
la profilaxia o el tratamiento de la obesidad.
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