ES2250896T3

ES2250896T3 - Quinoxalinonas y su uso, especialmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

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Publication number: ES2250896T3
Application number: ES03737277T
Authority: ES
Inventors: Jens-Kerim Erguden; Peter Kolkhof; Julio Castro-Palomino; Alexander Kuhl; Raimund Kast; Johannes-Peter Stasch; Hanna Tinel; Klaus Munter; Klemens Lustig; Josef Pernerstorfer; Martin Bechem; Jorg Huser
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2023-01-27
Also published as: WO2003066057A1; DE10205219A1; AU2003244437A1; EP1476164A1; DE50301547D1; EP1476164B1; CA2475320A1

Abstract

Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que A representa una cadena alcanodiilo C1-C6 que dado el caso está sustituida con uno o dos grupos hidroxi, E representa una cadena alcanodiilo C1-C6, R 1 representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo, R 2 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R 3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, R 4 representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo, R 5 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y...

Description

Quinoxalinonas y su uso, especialmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La invención se refiere a quinoxalinonas, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

La acetilcolina es el transmisor del sistema nervioso parasimpático. Esta parte del sistema nervioso vegetativo influye de forma decisiva en procesos esenciales de las funciones de los más diversos órganos, como, por ejemplo, el pulmón, la vejiga, el estómago y el intestino, los ganglios, el cerebro, el ojo, los vasos sanguíneos y el corazón.

La acetilcolina misma no se puede usar terapéuticamente debido a la muy rápida inactivación a causa de la acetilcolina esterasa, pero su efecto se puede imitar por medio de agentes parasimpatomiméticos directos como, por ejemplo, el carbacol. Los principios activos que, como la acetilcolina, actúan de agonista en los receptores muscarínicos (M) de acetilcolina pueden de este modo regular e influir en numerosas funciones según el sistema orgánico o tisular del que se trate. Por ejemplo, una activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina en el cerebro puede influir en la memoria y en procesos de aprendizaje y de procesamiento del dolor.

Mediante el uso de agonistas específicos de subtipos del receptor se puede reducir, por ejemplo, a través del receptor muscarínico M2 de acetilcolina, que se expresa especialmente en las células del miocardio, la frecuencia cardiaca y la contractilidad tras una estimulación beta-adrenérgica (B. Rauch, F. Niroomand, J. Eur. Hert. 1991, 12, 76-82). Ambos efectos reducen el consumo de oxígeno en el miocardio.

El documento EP0345629, por ejemplo, describe diazepinonas con esta actividad. El documento EP0556738 da a conocer derivados de dihidro-oxo-piridina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Se conocen sustancias de estructura similar a la de los compuestos de acuerdo con la invención en otras indicaciones y/o para otros mecanismos de acción. Así, por ejemplo, los documentos WO 00/00478, EP-A 0728481 y EP-A 0509398 describen derivados de quinoxalinona para el tratamiento de infecciones causadas por el VIH, el documento DE 4341663 describe derivados de quinoxalinona como antagonistas del receptor de endotelina, el documento WO 98/09987 describe derivados de quinoxalinona como inhibidores de trombina, el documento WO 94/11355 describe derivados de 3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-quinoxalinona para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y el documento US 3.654.275 describe quinoxalincarboxamidas como compuestos con actividad antiinflamatoria.

El objetivo de la presente invención es proporcionar medicamentos para el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

La presente invención trata de compuestos de fórmula

1

en la que

A: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituida con uno o dos grupos hidroxi,

E: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},

R^{1}: representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,

R^{2}: representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

R^{3}: representa hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi,

R^{4}: representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,

R^{5}: representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

y

R^{6}: representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, que a su vez puede estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo con contenido en nitrógeno, estando heterociclilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención trata, por lo tanto, de los enantiómeros o diastereómeros y de sus mezclas correspondientes. A partir de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar de forma conocida los componentes estereoisoméricos uniformes.

La invención también trata de tautómeros de los compuestos, dependiendo de la estructura de los compuestos.

Como sales se prefieren en el marco de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) también comprenden sales de bases habituales, como, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminometanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

En el marco de la invención se denominan solvatos aquellas formas de los compuestos que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos constituyen una forma especial de los solvatos, en los que la coordinación se produce con agua.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan el siguiente significado, a no ser que se especifique otra cosa:

Alquilo per se y "Alq" y "alquil" en alcoxi, alquilamino, alquilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo representan un resto alquilo lineal o ramificado con, generalmente, 1 a 6, preferentemente 1 a 4, muy preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc.-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxi representa, por ejemplo y preferentemente, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), por ejemplo y preferentemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc.-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Alquilaminocarbonilo representa un resto alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), por ejemplo y preferentemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc.-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-pentilaminocarbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.

Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y preferentemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

Alcanodiilo representa un resto alcanodiilo saturado de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente son de mencionar metileno, etano-1,2-diilo, etano-1,1-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo, butano-2,4-diilo, pentano-1,5-diilo, pentano-2,4-diilo, 2-metil-pentano-2,4-diilo.

Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con, generalmente, 3 a 8, preferentemente 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Arilo representa un resto carbocíclico aromático mono-, bi- o tricíclico con, generalmente, 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente fenilo, naftilo y fenantrenilo.

Heteroarilo representa un resto aromático mono- o bicíclico con, generalmente, 5 a 10, preferentemente 5 a 6 átomos en el anillo y hasta 5, preferentemente hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y N, por ejemplo y preferentemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

Heterociclilo representa un resto heterocíclico no aromático mono- o policíclico, preferentemente mono- o bicíclico, con, generalmente, 4 a 10, preferentemente 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3, preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o grupos de heteroátomos de la serie N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se refieren restos heterociclilo monocíclicos saturados de 5 a 8 miembros y con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S, como, por ejemplo y preferentemente, tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.

El símbolo * en un enlace significa el punto de enlace en la molécula.

Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces de forma igual o diferente, a no ser que se especifique otra cosa. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un solo sustitu-
yente.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I)

en la que

A: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},

E: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3}: representa hidrógeno,

R^{4}: representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi y alquilamino,

R^{5}: representa hidrógeno,

y

R^{6}: representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo.

\newpage

Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I)

en la que

A: representa metileno o etano-1,1-diilo,

E: representa metileno,

R^{1}: representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3}: representa hidrógeno,

R^{4}: representa cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 ó 2 sustituyentes alquilo,

R^{5}: representa hidrógeno,

y

R^{6}: representa alquilo o cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo.

Se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I)

en la que

A: representa etano-1,1-diilo,

E: representa metileno,

R^{1}: representa heteroarilo de 6 miembros, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi,

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3}: representa hidrógeno,

R^{4}: representa ciclopropilo,

R^{5}: representa hidrógeno,

y

R^{6}: representa ciclohexilo o ciclopentilo, estando ciclohexilo o ciclopentilo dado el caso sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que A representa etano-1,1-diilo.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la R^{1}-A- representa un resto de fórmula

2

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que E representa metileno.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa heteroarilo de 6 miembros, en especial piridilo.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidrógeno.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa hidrógeno.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa cicloalquilo, en especial ciclopropilo.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} representa hidrógeno.

Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} representa ciclohexilo o ciclopentilo, estando ciclohexilo y ciclopentilo dado el caso sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo y etilo.

Las definiciones de los restos, indicadas en detalle en las correspondientes combinaciones o combinaciones preferidas de restos, se sustituyen también a voluntad, independientemente de las correspondientes combinaciones de restos indicadas, por las definiciones de los restos de otras combinaciones.

Se prefieren muy especialmente las combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos antes mencionados.

La invención trata además de un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se transforman los compuestos de fórmula

3

en la que

E, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} presentan el significado antes indicado,

con los compuestos de fórmula

4

en la que

A, R^{1} y R^{2} presentan el significado antes indicado,

en presencia de los agentes de condensación habituales y, dado el caso, en presencia de una base.

La transformación se lleva a cabo dado el caso en disolventes inertes, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal.

Disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefieren el tetrahidrofurano, la dimetilformamida o el cloruro de metileno.

Los agentes de condensación habituales son, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol, compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc.-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o mezclas de ellos.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.

Se prefiere la combinación de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y diisopropiletilamina en cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

Para la preparación de los compuestos de fórmula (II) se transforman los compuestos de fórmula

5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

E, R^{3} y R^{4} presentan el significado antes indicado y

X^{1}: representa halógeno, preferentemente bromo o cloro,

primero con los compuestos de fórmula

6

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{5} y R^{6} presentan el significado antes indicado,

y a continuación con ácido trifluoroacético para la disociación del éster terc.-butílico.

La transformación de la primera etapa se lleva a cabo dado el caso en disolventes inertes y dado el caso en presencia de una base, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 50ºC y a presión normal.

Disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefieren el tetrahidrofurano o el cloruro de metileno.

Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina.

La transformación de la segunda etapa se lleva a cabo en disolventes inertes, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 50ºC y a presión normal.

Disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, u otros disolventes tales como dimetilformamida o tetrahidrofurano; se prefiere el cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

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Para la preparación de los compuestos de fórmula

7

en cuyo caso se trata de compuestos de fórmula (IV) en la que

E: representa metileno y

R^{3}, R^{6} y X^{1} presentan el significado antes indicado,

se transforman los compuestos de fórmula

8

en la que

R^{3} y R^{4} presentan el significado antes indicado,

con los compuestos de fórmula

9

en la que

X^{1}: presenta el significado antes indicado y

X^{2}: representa halógeno, preferentemente bromo o cloro.

La reacción se lleva a cabo en dos etapas. La transformación de la primera etapa se lleva a cabo en disolventes inertes con 2 equivalentes de los compuestos de fórmula (VII) respecto a los compuestos de fórmula (VI) y en presencia de 2 equivalentes de una base, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 50ºC y a presión normal. Le sigue la segunda etapa sin procesamiento de la mezcla de reacción, y se lleva a cabo la adición de una base adicional.

Disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefiere el cloruro de metileno.

Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina; para la primera etapa se prefiere la diisopropiletilamina o trietilamina, para la segunda etapa se prefiere DBU.

Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

Para la preparación de los compuestos de fórmula (VI), se transforman compuestos de fórmula

10

en la que

R^{3} y R^{4} presentan el significado antes indicado,

con agentes reductores en presencia de un catalizador.

La transformación se lleva a cabo en disolventes inertes, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal.

Disolventes inertes son, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o acetato de etilo o dietiléter; se prefieren el metanol o el etanol.

El agente reductor es, por ejemplo, hidrógeno; los catalizadores son, por ejemplo, dicloruro de estaño, tricloruro de titanio o paladio sobre carbón activado. Se prefiere la combinación de paladio sobre carbón activado e hidrógeno.

Para la preparación de los compuestos de fórmula (VIII) se transforman los compuestos de fórmula

11

en la que

R^{3}: presenta el significado antes indicado,

con compuestos de fórmula

(X),R^{4}-NH_{2}

en la que

R^{4}: presenta el significado antes indicado,

dado el caso en presencia de una base.

Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina; se prefiere la trietilamina o la diisopropiletilamina.

Los compuestos de las fórmulas (IX) y (X) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

En un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula (IV), se transforman compuestos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{3} y R^{4} presentan el significado antes indicado,

con compuestos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X^{1} y E presentan el significado antes indicado,

dado el caso en presencia de una base.

Disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefiere el tetrahidrofurano o el cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula (XI) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos (por ejemplo de acuerdo con el documento EP-A 0509398).

Los compuestos de fórmula (XII) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de síntesis.

\newpage

Esquema de síntesis

14

\NAK F. Zaragoza, H. Stephensen, J. Org. Chem. 1999, 64, 2555-2557, describen la síntesis en fase sólida de derivados de ácidos carboxílicos análogos.

@ Review Kupplungsmethoden: Y.S. Klausner, M. Bodansky, Synthesis 1972, 453-463.

Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de actividad farmacológica y farmacocinética no previsible.

Por lo tanto, son adecuados para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

Se caracterizan por ser agonistas del receptor muscarínico M2 de acetilcolina.

Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en combinación con otros principios activos, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, en especial de la cardiopatía coronaria, la angina de pecho, el infarto del miocardio, el ataque de apoplejía, la aterosclerosis, la hipertensión esencial, pulmonar y maligna, la insuficiencia cardiaca, el fallo cardiaco, las arritmias cardiacas o las enfermedades tromboembólicas.

Asimismo son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oculares (glaucoma), gástricas e intestinales (atonías), cerebrales (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, algesia crónica), fallo renal o disfunciones eréctiles o renales.

Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente junto con uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines antes mencionados.

El principio activo puede actuar de forma sistémica y/o local. Para este fin se puede administrar de manera adecuada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante.

Para estas vías de administración, el principio activo se puede administrar en formas de administración adecua-
das.

Para la administración oral son adecuadas las formas de administración conocidas que liberan el principio activo de forma rápida y/o modificada, como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos y recubiertos, por ejemplo comprimidos provistos de cubiertas gastrorresistentes o comprimidos recubiertos con película), cápsulas, grageas, gránulos, comprimidos subcutáneos, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.

La administración parenteral se puede efectuar evitando un paso de reabsorción (por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o introduciendo una reabsorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.

Para las demás vías de administración son adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas de inhalación (inhaladores de polvo, nebulizadores, entre otros), gotas/soluciones nasales, aerosoles; comprimidos o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leches, pastas, polvos de talco o implantes, por ejemplo, mallas intraarteriales.

Los principios activos se pueden incorporar de manera conocida en sí en las formas de administración expuestas. Esto se realiza usando coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. Entre ellos se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o del
olor.

En general, para lograr unos resultados eficaces, ha resultado ventajoso en el caso de la administración parenteral administrar cantidades de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de la administración oral, la cantidad asciende a entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg, preferentemente a entre aproximadamente 0,5 y 5 mg/kg de peso corporal.

Aún así puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso corporal, de la vía de administración, del comportamiento individual frente al principio activo, del tipo de preparación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En el caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Salvo que se indique otra cosa, los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones entre disolventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas

ac.: acuoso

Boc: terc.-butoxicarbonilo

CDCl_{3}: deuterocloroformo

DMSO: dimetilsulfóxido

DMF: dimetilformamida

d.t.: del teórico

EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl

equiv.: equivalente

ESI: ionización por electropulverización (en EM)

p.f.: punto de fusión

sat.: saturado

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O

h: hora

HPLC: cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución

LC-EM: espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida

EM: espectroscopia de masas

MeOH: metanol

RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear

Pd/C: paladio/carbón

porc.: porcentaje

R_{f}: índice de retención (en TLC)

TA: temperatura ambiente

R_{t}: tiempo de retención (en HPLC)

Procedimientos de HPLC y LC-EM

Procedimiento 1

Instrumento: HP 1100 con detección DAD (ordenación de diodos); columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 2,5 \mum; eluyente: A = 5 ml HClO_{4}/l H_{2}O, B = ACN; gradiente: 0 min 2% B, 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min, temp.: 30 grados C, detección UV 210 nm.

Procedimiento 2

Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP 1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente B: agua + 0,1% ácido fórmico, eluyente A: acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4,0 min 90% A \rightarrow 6,0 min 90% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min, detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 3

Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV30000HR; columna: Symmetry C18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0 \mum; eluyente C: agua, eluyente B: agua + 0,6 g de HCl al 35%, eluyente A: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2% A, 49% B, 49% C \rightarrow 2,5 min 95% A, 2,5% B, 2,5% C \rightarrow 5,5 min 2% A, 49% B, 49% C; horno: 70ºC; flujo: 1,2 ml/min, detección UV: 210 nm.

Procedimiento 4

Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4,0 min 90% A \rightarrow 6,0 min 90% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min, detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 5

Separación de enantiómeros mediante HPLC prep.; material de relleno: Daicel Chiralpak AD 250*20 mm ID: AD00CJ-GL001; uso en g: 0,13; eluyente A: iso-hexano, eluyente B: etanol + 0,2% DEA; gradiente: 0,0 min 30% A \rightarrow 21 min 30% A; volumen de inyección: 1.000 \mul, temperatura: 25ºC, flujo: 10 ml/min, longitud de onda: 250 nm, rango: 1.

Procedimiento 6

Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP 1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua + 0,05% ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A \rightarrow 6,0 min 10% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min, detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 7

Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua + 0,05% ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A \rightarrow 6,0 min 10% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min, detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 8

Instrumento: EM: Micromass ZQ; HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 3,5 min 90% B \rightarrow 5,5 min 90% B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min, detección UV: 210 nm.

Compuestos de partida

Ejemplo I

Éster terc.-butílico del ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico

15

Se disponen bajo una atmósfera de argón 21,5 g (116,15 mmoles) de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico y 30,5 g (139,4 mmoles) de tricloroacetimidato de t-butilo en 250 ml de dietiléter. Se añaden gota a gota 0,64 g (4,52 mmoles) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter y la preparación se agita durante 16 horas a temperatura ambiente.

Se añaden a la mezcla de reacción 6 g de hidrogenocarbonato sódico sólido y se concentra al vacío. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyentes ciclohexano \rightarrow ciclohexano:acetato de etilo 1:1).

Se obtienen 17,8 g (64% d.t.) de producto.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,57 (s, 9H), 7,2 (dd, 1H), 8,25-8,3 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 242 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,07 min

Ejemplo II

Éster terc.-butílico del ácido 4-(ciclopropilamino)-3-nitrobenzoico

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16

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Se disponen 7,8 g (32,3 mmoles) del compuesto del ejemplo I en 150 ml de tetrahidrofurano. Se añade a 0ºC una solución de 3,88 g (67,9 mmoles) de ciclopropilamina en 50 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante 30 minutos a 0ºC y después durante 16 horas a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se suspende en 500 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío.

Se obtienen 8,95 g (99% d.t.) de producto.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,64-0,69 (m, 2H), 0,87-0,93 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 2,67-2,71 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H).

EM (DCI): m/z = 296 (M+NH_{4})^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,47 min

Síntesis alternativa para el Ejemplo II:

Se dispone 1 g (3,88 mmoles) del compuesto del ejemplo XXXIII en tetrahidrofurano (15 ml). Se añaden a temperatura ambiente 0,44 g (7,76 mmoles) de ciclopropilamina. La solución se agita durante 2 horas a 55ºC. La preparación se vierte después en agua helada (50 ml). El sólido precipitado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 0,65 g (58% d.t.) de producto.

Los compuestos expuestos en la Tabla 1 se preparan de forma análoga al compuesto del ejemplo II.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

17

Ejemplo VI

Éster terc.-butílico del ácido 3-amino-4-(ciclopropilamino)benzoico

18

Se disponen bajo una atmósfera de argón 8,85 g (31,8 mmoles) del compuesto del ejemplo II en 400 ml de metanol y se añaden 0,30 g (1,33 mmoles) de paladio sobre carbón activado (10% Pd). Se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La preparación se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío. Se seca durante 2 horas al alto vacío y el producto obtenido (8,20 g, 94% d.t.) se sigue transformando sin demora.

RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,37-0,47 (m, 2H), 0,68-0,80 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 2,35-2,45 (m, 1H), 4,67 (s a, 2H), 5,64 (s a, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 249 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,18 min

Los compuestos expuestos en la Tabla 2 se preparan de forma análoga al compuesto del ejemplo IV. Como disolvente se usa etanol. Los productos obtenidos se siguen transformando sin demora.

TABLA 2

19

Ejemplo X

Éster terc.-butílico del ácido 4-(cloroacetil)-1-ciclopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

20

Se disponen 7,90 g (31,8 mmoles) del compuesto del ejemplo VI en 200 ml de diclorometano y se añaden a 0ºC 8,98 g (79,5 mmoles) de cloruro del ácido cloroacético. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden a 0ºC 11,2 ml (79,5 mmoles) de trietilamina. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación se añaden 7,12 ml (7,26 g, 47,7 mmoles) de 1,8-diaza-biciclo(5.4.0)undec-7-eno y la preparación se calienta a reflujo. Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se enfría y se concentra al vacío.

El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyentes ciclohexano \rightarrow ciclohexano:acetato de etilo 1:1).

Se obtienen 4,69 g (62% d.t.) de producto en forma de sólido amorfo.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,68-0,72 (m, 2H), 1,16-1,21 (m, 2H), 1,60 (s, 9H), 2,78-2,82 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,51 (s a, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,98 (m, 2H).

EM (DCI): m/z = 382 (M+NH_{4})^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,72 min

Ejemplo XI

Éster terc.-butílico del ácido 4-(cloroacetil)-1-isopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

21

La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo X a partir de los productos de partida correspondientes.

Para el procesamiento, la preparación se lava tres veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío.

El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyentes ciclohexano \rightarrow ciclohexano:acetato de etilo 2:1).

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,45 (d, 6H), 1,54 (s, 9H), 4,37 (s, 2H), 4,51 (s a, 2H), 4,61 (quintuplete, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H).

EM (DCI): m/z = 384 (M+NH_{4})^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,71 min

Ejemplo XII

Éster terc.-butílico del ácido 4-(cloroacetil)-1-ciclopentil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

22

Se obtienen 5,63 g (61% d.t.) de una espuma marrón oscura. El producto se sigue transformando sin más purificación.

TLC: R_{f} = 0,24 (ciclohexano:acetato de etilo 5:1)

Ejemplo XIII

Éster terc.-butílico del ácido 4-(cloroacetil)-1-ciclobutil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

23

Se obtienen 5,42 g (82% d.t.) de una espuma marrón oscura. El producto se sigue transformando sin más purificación.

R_{f} = 0,53 (ciclohexano:acetato de etilo 2:1)

Ejemplo XIV

Éster terc.-butílico del ácido 4-(N-ciclopentilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

24

Se disuelven 0,10 g (0,27 mmoles) del compuesto del ejemplo X y 0,07 g (0,82 mmoles) de ciclopentilamina en 10 ml de tetrahidrofurano y la preparación se agita durante 6 horas a 40ºC. Se deja reposar durante 12 horas a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se suspende en 20 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío. El producto obtenido se sigue transformando directamente sin más purificación.

LC-EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,85 min

EM (ESIpos): m/z = 414 (M+H)^{+}

Los compuestos expuestos en la Tabla 3 se preparan de forma análoga al compuesto del ejemplo XIV a partir de los productos de partida correspondientes y se siguen transformando sin más purificación.

TABLA 3

25

Ejemplo XIX

Éster terc.-butílico del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

26

Se disuelven 4,5 g (12,33 mmoles) del compuesto del ejemplo X y 4,24 ml (3,67 g, 37,0 mmoles) de ciclohexilamina en 175 ml de tetrahidrofurano y la preparación se deja reposar durante 72 h a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se suspende en 400 ml de acetato de etilo y se lava con agua (3 x 100 ml) y una vez con una solución saturada de cloruro sódico (100 ml). Se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío.

Se purifica por cromatografía en gel de sílice gradiente de eluyentes diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 7,5% (v/v)].

Se obtienen 5,30 g (92% d.t.) de producto.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,50-0,57 (m, 2H), 0,85-1,90 (m, 12H), 1,54 (s, 9H), 2,22-2,37 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,49 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 428 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,42 min

Ejemplo XX

Éster terc.-butílico del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-isopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

27

Se agitan durante 16 horas a temperatura ambiente 300 mg (0,82 mmoles) del compuesto del ejemplo XI y 243 mg (2,45 mmoles) de ciclohexilamina en 10 ml de tetrahidrofurano.

Para el procesamiento, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice [gradiente de eluyentes: diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 7,5% (v/v)].

LCEM (procedimiento 2): R_{t} = 3,27 min

EM(ESIpos): m/z = 430 (M+H)^{+}

Ejemplo XXI

Éster terc.-butílico del ácido 4-(N-ciclopentilglicil)-1-isopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

28

El compuesto se prepara de forma análoga al ejemplo XX a partir de los productos de partida correspondientes.

LCEM (procedimiento 7): R_{t} = 3,16 min

EM(ESIpos): m/z = 416 (M+H)^{+}

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Ejemplo XXII

Éster terc.-butílico del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopentil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

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29

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El compuesto se prepara como se describió para el ejemplo XIX a partir de los productos de partida correspondientes. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice [gradiente de eluyentes: diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 5% (v/v)]. Se obtiene un aceite marrón claro (410 mg, 21% d.t.) como producto.

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,90-2,10 (m, 27H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,53 (s a, 2H), 4,39 (s a, 2H), 4,36 (quintuplete, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (s a,1H).

EM(ESIpos): m/z = 456 (M+H)^{+}

Ejemplo XXIII

Éster terc.-butílico del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclobutil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

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30

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La síntesis se lleva a cabo como se describió para el compuesto del ejemplo XIX. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice [gradiente de eluyentes: diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 5% (v/v)]. Se obtiene un aceite marrón (701 mg, 21% d.t.) como producto.

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,90-1,24 (m, 6H), 1,54 (s, 9H), 1,45-1,82 (m, 8H), 2,00-2,18 (m, 2H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,56 (s a, 2H), 4,37 (s a, 2H), 4,45 (quintuplete, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H).

EM(ESIpos): m/z = 442 (M+H)^{+}

\newpage

Ejemplo XXIV

Ácido 4-(N-ciclopentilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

31

A 0,11 g (0,27 mmoles) del compuesto del ejemplo XIX se añaden 2 ml de una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano en una relación 1:1. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente.

La solución se concentra al vacío y se seca al alto vacío. El residuo se suspende en 10 ml de una mezcla de diclorometano:metanol 1:1 y se mezcla durante 60 minutos con 1 g de hidrogenocarbonato sódico sólido. Se diluye con 20 ml de diclorometano, se filtra con succión y el filtrado se concentra. El producto obtenido se sigue transformando sin más purificación.

LCEM (procedimiento 3): R_{t} = 0,84 min

EM (ESIpos): m/z = 358 (M+H)^{+}

Los compuestos expuestos en la Tabla 4 se preparan de forma análoga a partir de los productos de partida correspondientes y se siguen transformando directamente o bien se purifican mediante HPLC prep. (material de la columna: GROM-SIL 120 OSD4 HE, 10 \mum; gradiente de eluyentes acetonitrilo:agua 10:90 \rightarrow 95:5).

TABLA 4

32

33

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Ejemplo XXXIII

Éster terc.-butílico del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico

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35

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Se disuelven 10 g (45,45 mmoles) de cloruro del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico en DMF (100 ml). Se añaden en porciones 5,10 g de terc.-butilato de potasio a temperatura ambiente. La solución se agita durante una hora a temperatura ambiente. La preparación se vierte después en porciones sobre agua helada (500 ml). El sólido precipitado se filtra con succión y se seca. Se obtienen 7,1 g (60% d.t.) de producto.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,59 (s, 9H), 7,9 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H).

EM (ESIpos): m/z = 258 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,10 min

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Ejemplos de realización

Ejemplo 1

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-N-(3-furilmetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

41

Se disponen 200 mg (0,27 mmoles) del compuesto del ejemplo XXV en 10 ml de diclorometano y se añaden a temperatura ambiente 36,4 mg (0,27 mmoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 51,4 mg (0,27 mmoles) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se agita durante 20 minutos y después se añaden 34,8 mg (0,27 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 26,2 mg (0,27 mmoles) de 3-aminometilfurano. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente.

Se añaden a la mezcla de reacción 20 ml de diclorometano y se lava una vez con 20 ml de agua y una vez con 20 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío.

El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice [gradiente de eluyentes diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 10% (v/v)].

\global\parskip0.950000\baselineskip

Se obtienen 51 mg (42% d.t.) de producto.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,57 (m, 2H), 0,79-1,70 (m, 12H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,31 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,80 (t, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,92 min

Ejemplo 2

Amida del ácido 4-(N-ciclobutilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

42

La síntesis se lleva a cabo como se describió para el ejemplo 1 a partir de los productos de partida correspondientes.

Como disolvente se usa una mezcla de diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,57 (m, 2H), 1,02-1,12 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 1,45-1,65 (m, 7H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,45 (s a, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (quintuplete, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 448 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,19 min

Ejemplo 3

Amida del ácido 4-(N-ciclopentilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

43

La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de partida correspondientes.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 4H), 1,33-1,7 (m, 9H), 2,78-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,83 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,28 min

\global\parskip0.990000\baselineskip

Ejemplo 4

Amida del ácido 4-(N-ciclopentilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

44

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58 (m, 2H), 1,05-1,25 (m, 5H), 1,33-1,65 (m, 8H), 2,78-3,0 (m, 2H), 3,48 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (s a, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,82 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,28 min

Ejemplo 5

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

45

RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60 (m, 2H), 0,8-1,25 (m, 8H), 1,40-1,75 (m, 8H), 2,13-2,36 (m, 1H), 2,78-2,9 (m, 1H), 3,51 (s a, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,89 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,57 min

\newpage

Ejemplo 6

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

46

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60 (m, 2H), 0,83-1,22 (m, 7H), 1,48 (d, 3H), 1,52-1,70 (m, 5H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,50 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,56 min

Ejemplo 7

Amida del ácido (+)-4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3, 4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

47

El producto se obtiene como fracción 2 mediante la separación cromatográfica de enantiómeros (procedimiento 5) del compuesto del ejemplo 6.

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H), 0,80-0,98 (m, 2H), 1,02-1,18 (m, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,53-1,70 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,51 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,41 min

Valor de rotación específica: +29,7º (etanol, T = 20,7ºC)

El segundo producto como fracción 1 es: Amida del ácido (-)-4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,41 min

Valor de rotación específica: -36,2º (etanol, T = 20,9ºC)

Ejemplo 8

Amida del ácido 1-ciclopropil-4-[N-(2-metilciclohexil)glicil]-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

48

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60 (m, 2H), 0,76-1,40 (m, 11H), 1,48 (d, 3H), 1,52-1,65 (m, 4H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,42-3,60 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,49 (d, 2H), 8,83 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,67 min

Ejemplo 9

Amida del ácido 1-ciclopropil-4-[N-(2-metilciclohexil)glicil]-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

49

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,58-0,68 (m, 2H), 0,72-1,35 (m, 13H), 1,51 (d, 3H), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,42-3,60 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,68 min

Ejemplo 10

Amida del ácido 1-ciclopropil-4-[N-(3-metilciclohexil)glicil]-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

50

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58 (m, 2H), 0,68-0,95 (m, 5H), 1,02-1,38 (m, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,45-1,72 (m, 4H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,50 (dd, 2H), 8,83 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,71 min

Ejemplo 11

Amida del ácido 1-ciclopropil-4-[N-(3-metilciclohexil)glicil]-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

51

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58 (m, 2H), 0,68-0,95 (m, 5H), 1,02-1,38 (m, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,53-1,75 (m, 4H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,72 min

\newpage

Ejemplo 12

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-(3-tienilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

52

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58 (m, 2H), 0,82-0,95 (m, 2H), 1,05-1,18 (m, 5H), 1,23 (s, 1H), 1,45-1,72 (m, 5H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,47 (d, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,93 (t, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 467 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,05 min

Ejemplo 13

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-isopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

53

Como disolvente se usa una mezcla de diclorometano/dimetilformamida en una relación 5:1.

RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,70-1,85 (m, 12H), 1,17 (d, 3H), 1,47 (t, 6H), 3,54 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,60 (quintuplete, 1H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,92 (d,1H)

EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,63 min

\newpage

Ejemplo 14

Amida del ácido 4-(N-cicloheptilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

54

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,53 (s, 2H), 1,03-1,65 (m, 16H), 1,48 (d, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,49 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,58 min

Ejemplo 15

Amida del ácido 4-(N-cicloheptilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

55

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H), 1,03-1,88 (m, 16H), 1,51 (d, 3H), 2,80-2,85 (m, 1H), 3,47 (s a, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,19 (quintuplete, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,63 (dd, 2H), 8,60 (d,1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,58 min

\newpage

Ejemplo 16

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopentil-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

56

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,82-1,20 (m, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,53-2,05 (m, 13H), 2,25-2,38 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,38 (s a, 2H), 4,63 (quintuplete, 1H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,09 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 504 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,79 min

Ejemplo 17

Amida del ácido 1-ciclobutil-4-(N-ciclohexilglicil)-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

57

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,80-1,13 (m, 8H), 1,48 (d, 3H), 1,49-2,12 (m, 9H), 2,25-2,33 (m, 1H), 3,55 (s a, 2H), 4,30-4,50 (m, 3H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,90 (dd, 4H), 8,08 (s a, 1H), 8,87 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,64 min

\newpage

Ejemplo 18

Amida del ácido 1-ciclobutil-4-(N-ciclohexilglicil)-2-oxo-N-[1-(3-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

58

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,80-1,30 (m, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,52-1,92 (m, 9H), 2,00-2,18 (m, 2H), 2,22-2,36 (m, 1H), 3,55 (s a, 2H), 4,37 (s a, 2H), 4,45 (quintuplete, 1H), 5,19 (quintuplete, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,07 (s a, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,85 (d,1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,63 min

Ejemplo 19

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-N-[1-(6-metil-3-piridinil)etil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

59

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H), 0,80-1,20 (m, 8H), 1,49 (d, 3H), 1,52-1,92 (m, 5H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 3,49 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,15 (quintuplete, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,78 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,50 min

\newpage

Ejemplo 20

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-N-[1-(6-metoxi-3-piridinil)etil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

60

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,51 (s, 2H), 0,80-0,98 (m, 2H), 1,00-1,20 (m, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,52-1,89 (m, 5H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 3,49 (s a, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,75 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 506 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,58 min

Ejemplo 21

Amida del ácido 4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

61

El producto bruto se purifica por cromatografía HPLC prep. [material de la columna: GROM-SIL 120 OSD4 HE, 10 \mum, gradiente de eluyentes acetonitrilo/agua 10:90 \rightarrow 95:5 (v/v)].

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,53 (m, 2H), 0,79-1,28 (m, 6H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,51 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,05 (s a, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)^{+}

Ejemplo 22 Amida del ácido 4-N-[(trans-4-ciclohexanolil)glicil]-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-S-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

62

La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua).

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60 (m, 2H), 0,83-1,22 (m, 5H), 1,48 (d, 3H), 1,52-1,70 (m. 5H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 492 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,43 min

Ejemplo 23

Amida del ácido 4-N-[(2,2-dimetilbutil)glicil]-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-S-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

63

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), 1,11 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 2,25 (s a, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,42 min

Ejemplo 24 Amida del ácido 4-N-[(1-S-metil-2,2-dimetilbutil)glicil]-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-S-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

64

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 1,11 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 2,12 (d, 3H), 2,25 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,53 min

Ejemplo 25

Amida del ácido 4-N-[1-S-metil-(2-metilbutil)glicil]-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-S-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

65

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 0,74 (d, 6H), 1,11 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 2,12 (d, 3H), 2,22 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,40 min

Ejemplo 26 Amida del ácido 4-N-[1-S-metil-(2-metilbutil)glicil]-1-ciclopropil-2-oxo-N-[(3-piridinil-4-metoxi)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

66

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,57 (m, 2H), 0,73 (d, 6H), 1,12 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 2,15 (d, 3H), 2,22 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,06 (quintuplete, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,85 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,40 min

Ejemplo 27

Amida del ácido 4-N-{[2,2-dimetil-(3-fluoro)butil]glicil}-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-S-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico

67

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 1,10 (m, 8H), 1,61 (d, 3H), 2,90 (m, 4H), 4,15 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)

EM (ESIpos): m/z = 482 (M+H)^{+}

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,35 min

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B. Valoración de la eficacia fisiológica Abreviaturas

DMEM	Medio de Eagle modificado por Dulbecco
FCS	Suero bovino fetal
HEPES	Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico

1. Ensayos in vitro para la determinación de la actividad y selectividad de M2 a) Ensayo celular funcional in vitro

La identificación de agonistas del receptor M2 de acetilcolina humano (M2AChR), así como la cuantificación de la eficacia de las sustancias descritas en la presente memoria, se llevó a cabo con la ayuda de una línea celular recombinante. La célula proviene originalmente de una célula epitelial de ovario de hámster (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE.UU.). La línea celular de ensayo expresa constitutivamente una forma modificada de la fotoproteína sensible a calcio ecuorina, que una vez reconstituida con el cofactor coelenterazina emite luz cuando aumenta la concentración de calcio libre en el compartimento mitocondrial interno (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T; Nature 358 (1992) 325-327). Adicionalmente, la célula está transfectada de forma estable con el M2AChR humano (Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, Smith DH, Ramachandran J, Capon, DJ, EMBO Journal 6 (1987) 3923-3929), así como con el gen que codifica la proteína promiscuitiva G_{\alpha 16} (Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88 (1991), 5587-5591). La célula de ensayo M2AChR resultante reacciona a la estimulación del receptor M2ACh recombinante con la liberación intracelular de iones calcio, que se puede cuantificar mediante la luminiscencia de ecuorina resultante con un luminómetro adecuado (Milligan G, Marshall f, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237).

Para la determinación de la selectividad in vitro respecto a los subtipos M1 a M5 del receptor muscarínico de acetilcolina se usan células CHO K1 correspondientes que igualmente están transfectadas de forma estable con el gen de la fotoproteína sensible a calcio ecuorina y el gen de los subtipos M1, M3 o M5 del receptor o, en el caso del subtipo M4 del receptor, adicionalmente con el gen de la proteína promiscuitiva G_{\alpha 16}.

Curso del ensayo: El día anterior al ensayo las células se siembran en medio de cultivo (DMEM, 10% de FCS, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM; Gibco, nº de catálogo 21331-020; pertenece ahora a: Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) en placas de microvaloración de 384 (ó 1536) pocillos y se mantienen en un incubador de células (humedad del aire 96%, CO_{2} 5% v/v, 37ºC). El día del ensayo, el medio de cultivo se sustituye por una solución de Tyrode (en mM: NaCl 140, KCl 5, MgCl_{2} 1, CaCl_{2} 2, glucosa 20, HEPES 20) que contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 \muM), y a continuación la placa de microvaloración se incuba durante otras 3 a 4 horas. Inmediatamente después de introducir las sustancias de ensayo en los pocillos de la placa de microvaloración se mide la señal luminosa resultante en el luminómetro. Los resultados se muestran en la Tabla A:

TABLA A

Ejemplo nº	CE_{50} (nM)
2	1000
12	1800
7	5
11	320
5	37
22	150
23	18
24	32
25	6
26	16

b) Estudios de unión a los receptores muscarínicos de actilcolina humanos

Una vez alcanzada una confluencia de 80%, las células CHO K1 transfectadas de forma estable que expresan el receptor muscarínico M2 humano se suspenden en 10 ml de tampón de unión (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico 20 mM, cloruro de magnesio 5 mM, pH 7,4) por frasco de cultivo celular de 175 cm^{2} y se homogeneizan mediante un aparato Ultra-Turrax. Los homogeneizados se centrifugan durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga durante 30 minutos a 20.000 g y 4ºC. El sedimento de membranas con los receptores M2 se suspende en 10 ml de tampón de unión y se almacena a -70ºC.

Para el ensayo de unión se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente ^{3}H-Oxotremorin M 2 nM (3.200 GBq/mmol, PerkinElmer) con 100 a 1.000 \mug/ml de membranas M2 por preparación (0,2 ml) en presencia de las sustancias de ensayo. La incubación se detiene centrifugando durante 10 minutos a 10.000 g y lavando a continuación con albúmina de suero bovina al 0,1% en tampón de unión a 4ºC. Se centrifuga de nuevo durante 10 minutos a 10.000 x g y 4ºC. El sedimento se resuspende en 0,1 ml de sosa cáustica 1 N y se transfiere a tubos de centelleo. Tras añadir 4 ml de Ultima Gold Szintillator se cuantifica la radiactividad unida a las membranas mediante un contador de centelleo LS6000 IC de la empresa BeckmanCoulter. La unión inespecífica se define como la radiactividad obtenida en presencia de Oxotremorin M 10 \muM y es, en general, inferior al 5% de la radiactividad total unida. Los datos de unión (CI_{50} y constante de disociación Ki) se determinan mediante el programa GraphPad Prism, versión 3.02.

2. Ensayo in vivo para la detección del efecto cardiovascular a) Corazón de Langendorff de la cobaya

Tras la toracotomía se extrae el corazón a cobayas anestesiadas y se introduce en un equipo de Langendorff convencional. Las arterias coronarias se perfunden con un volumen constante (10 ml/min) y se registra la presión de perfusión resultante mediante un registrador de presión correspondiente. Una disminución de la presión de perfusión en esta disposición equivale a una relajación de las arterias coronarias. A través de un globo introducido en el ventrículo izquierdo y otro registrador de presión adicional se mide al mismo tiempo la presión desarrollada por el corazón durante cada contracción. La frecuencia del corazón que late de forma aislada se halla por cálculo a partir del número de contracciones por unidad de tiempo.

b) Mediciones de la tensión arterial en ratas anestesiadas

Se anestesian con tiopental (100 mg/kg i.p.) ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 a 350 g. Tras la traqueotomía se introduce un catéter en la arteria femoral para medir la tensión arterial. Las sustancias que se han de ensayar se administran por vía oral en transcutol, Cremophor EL, H_{2}O (10%/20%/70%) en un volumen de 1 ml/kg.

c) Efecto sobre la presión arterial media en ratas espontáneamente hipertensas despiertas

Se realizan mediciones continuas de la presión arterial a lo largo de 24 horas en ratas hembra espontáneamente hipertensas (MOL:SPRD) de 200 a 250 g que se mueven libremente. Para ello, a los animales se les implantan de forma crónica registradores de presión (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, EE.UU.) en la aorta abdominal descendente, por debajo de la arteria renal, y el emisor unido a ellos se fija en la cavidad abdominal. Los animales se mantienen por separado en jaulas de tipo III posicionadas en las estaciones receptoras individuales y son adaptados a un ritmo de claridad/oscuridad de 12 horas. Disponen de agua y comida a voluntad. Para la recogida de datos se registra la tensión arterial de cada rata durante 10 segundos cada 5 minutos. Los puntos de medición se recogen en cada caso para un periodo de 15 minutos y se calcula la media de estos valores. Los compuestos de ensayo se disuelven en una mezcla de transcutol (10%), Cremophor (20%), H_{2}O (70%) y se administran por vía oral mediante una sonda esofágica en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. Las dosis de ensayo se encuentran entre 0,3 y 30 mg/kg de peso corporal.

d) Mediciones de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca en perros anestesiados

Los experimentos se realizan en perros (Mongrel) de ambos sexos con un peso corporal de 20 a 30 kg. La anestesia se inicia mediante una inyección i.v. lenta de 25 mg/kg de tiopental (Trapanal®) y se mantiene durante el experimento mediante una infusión continua de 0,08 mg/kg/h de fentanilo (Fentanyl®) y 0,25 mg/kg/h de droperidol (Dehydrobenzperidol®). Se añade aloferina (0,02 mg/kg/h) como relajante muscular. Los perros se someten a una respiración artificial con 1 parte de gas hilarante y 3 partes de oxígeno. Las sustancias de ensayo se administran por vía intravenosa a través de la vena femoral.

En el ventrículo izquierdo se introduce, a través de la arteria carótida, un catéter MillarTip para el registro de la presión del ventrículo izquierdo y/o para el cálculo de la contractilidad. Se introduce un catéter hueco en la aorta a través de la arteria femoral y se conecta a un registrador de presión para medir la tensión arterial periférica. Tras una toracotomía en el lado izquierdo se prepara la rama circunfleja (LCX) o la rama interventricular (LAD) de la arteria coronaria izquierda y se coloca una cabeza electromagnética de flujo para medir el flujo coronario. El ECG se registra a través de una derivación de las extremidades y un amplificador de ECG, la frecuencia cardiaca y los parámetros del ECG se hallan a partir del ECG medido. La saturación de oxígeno en el seno coronario se determina a través de un catéter Swan-Gantz Oximetrie TD.

B. Ejemplos de realización para las composiciones farmacéuticas

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden incorporar en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:

Comprimido

Composición:

100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación:

La mezcla formada por el principio activo, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP al 5% (m/m) en agua. Tras secarse, el granulado se mezcla durante 5 min con el estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime con una pastilladora habitual (véase anteriormente el formato del comprimido). Como valor de orientación para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN.

Suspensión de administración oral

Composición:

1.000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1.000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de la empresa FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención equivale a 10 ml de suspensión oral.

Preparación:

Se suspende el Rhodigel en etanol y se añade el principio activo a la suspensión. La adición del agua se lleva a cabo bajo agitación. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que haya concluido el hinchamiento del Rhodigel.

Claims

1. Compuestos de fórmula

75

en la que

E: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},

R^{2}: representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

R^{3}: representa hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi,

R^{5}: representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

y

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo no aromático con contenido en nitrógeno, estando heterociclilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,

en la que

A: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},

E: representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3}: representa hidrógeno,

R^{5}: representa hidrógeno,

y

R^{6}: representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,

en la que

A: representa metileno o etano-1,1-diilo,

E: representa metileno,

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3}: representa hidrógeno,

R^{5}: representa hidrógeno,

y

R^{6}: representa alquilo o cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,

en la que

A: representa etano-1,1-diilo,

E: representa metileno,

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3}: representa hidrógeno,

R^{4}: representa ciclopropilo,

R^{5}: representa hidrógeno,

y

R^{6}: representa ciclohexilo o ciclopentilo, estando ciclohexilo o ciclopentilo dado el caso sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque se transforman los compuestos de fórmula

76

en la que

E, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,

con los compuestos de fórmula

77

en la que

A, R^{1} y R^{2} presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

6. Compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1 para combatir enfermedades.

7. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un coadyuvante adicional.

8. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un principio activo adicional.

9. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.