ES2251073T3

ES2251073T3 - Dispositivo medico implantable dotado de un revestimiento.

Info

Publication number: ES2251073T3
Application number: ES98908650T
Authority: ES
Inventors: Anthony O. Ragheb; Brian L. Bates; Neal E. Fearnot; Thomas G. Kozma; William D. Voorhees, Iii; Anthony H. Gershlick
Original assignee: Cook Inc
Current assignee: Cook Inc
Priority date: 1997-02-20
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2018-02-20
Also published as: EP0968013B1; JP2001512354A; WO1998036784A1; AU737252B2; JP2010029668A; KR20000075537A; AU6663298A; CA2278586C; JP4422215B2; DE69831938T2; DE69831938D1; EP0968013A1; KR100526913B1; CA2278586A1

Abstract

Un dispositivo médico (10) implantable revestido incluye una estructura (12) adaptada para introducción en el sistema vascular, en el esófago, en la tráquea, en el colon, en el tracto biliar o en el tracto urinario; al menos una capa de revestimiento (16) situada sobre una superficie de la estructura; y al menos una capa de un material bioactivo situada sobre al menos una porción de la capa de revestimiento, en el que la capa de revestimiento (16) está prevista para la liberación controlada del material bioactivo desde la capa de revestimiento. Además, al menos una capa porosa (20) puede ser situada sobre la capa (18) de material bioactivo, en el que la capa porosa incluye un polímero y está prevista para la liberación controlada del material bioactivo a su través. Preferiblemente, la estructura (12) es un stent coronario. La capa porosa (20) incluye un polímero aplicado, preferiblemente, por deposición de vapor o de plasma, y proporciona una liberación controlada del material bioactivo. Seprefiere, particularmente, que el polímero sea una poliamida, un parileno o un derivado de parileno, que se deposite sin disolventes, calor o catalizadores, y meramente por condensación de un vapor monomérico.

Description

Dispositivo médico implantable dotado de un revestimiento.

Campo técnico

Esta invención se relaciona generalmente con los dispositivos médicos de uso veterinario y humano, y más particularmente con dispositivos que incorporan agentes bioactivos o fármacos.

Antecedentes de la invención

Se ha hecho común tratar una variedad de condiciones médicas mediante la introducción de un dispositivo médico implantable de manera parcial o completa en el esófago, la tráquea, el colon, el tracto biliar, el tracto urinario, el sistema vascular u otro sitio dentro de un paciente humano o veterinario. Por ejemplo, muchos tratamientos del sistema vascular se basan en la introducción de un dispositivo tal como un stent, un catéter, un balón, un alambre guía, una cánula, o semejantes. Sin embargo, cuando tal dispositivo es introducido dentro y manipulado a través del sistema vascular, las paredes de los vasos sanguíneos pueden ser disturbadas o dañadas. La formación de coágulos o trombosis a menudo aparece en el sitio dañado, provocando estenosis u oclusión del vaso sanguíneo. Además, si el dispositivo médico es mantenido dentro del paciente por un período de tiempo extendido, a menudo se forman trombos sobre el propio dispositivo, provocando otra vez estenosis u oclusión. Como resultado, el paciente es sometido al riesgo de una variedad de complicaciones, incluyendo ataque cardíaco, embolismo pulmonar, y apoplejía. Así, el uso de tal dispositivo médico puede provocar justamente el riesgo de los problemas que su uso pretendió mejorar.

Otra forma en la cual los vasos sanguíneos sufren estenosis es a través de una enfermedad. Probablemente la enfermedad más común que provoca la estenosis de los vasos sanguíneos es la aterosclerosis. La aterosclerosis es una condición que afecta comúnmente las arterias coronarias, la aorta, las arterias iliofemorales y las arterias carótidas. Las placas ateroscleróticas de lípidos, fibroblastos, y fibrina proliferan y provocan la obstrucción de una arteria o arterias. Cuando la obstrucción aumenta, se alcanza un nivel crítico de estenosis, al punto que el flujo de sangre que pasa la obstrucción es insuficiente para satisfacer las necesidades metabólicas del tejido distal a (aguas abajo de) la obstrucción. El resultado es la isquemia.

Muchos dispositivos médicos y métodos terapéuticos son conocidos para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica. Una terapia particularmente útil para ciertas lesiones ateroscleróticas es la angioplastia transluminar percutánea (PTA). Durante la PTA, un catéter con la punta en forma de balón es insertado en la arteria de un paciente, el balón estando desinflado. La punta del catéter avanza hasta el sitio de la placa aterosclerótica a ser dilatada. El balón es colocado dentro o a través del segmento estenótico de la arteria, y entonces inflado. La inflación del balón "rompe" la placa aterosclerótica y expande el vaso, con lo cual se alivia la estenosis, al menos en parte.

Aún cuando la PTA actualmente disfruta de amplio uso, ésta sufre de dos grandes problemas. Primero, el vaso sanguíneo puede sufrir oclusión aguda inmediatamente después o dentro de las horas iniciales después del procedimiento de dilatación. Tal oclusión es referida como "cierre abrupto". El cierre abrupto ocurre quizás en el cinco por ciento más o menos de los casos en los que la PTA es empleada, y puede resultar en infarto del miocardio y la muerte si el flujo de sangre no es rápidamente restablecido. Se cree que los mecanismos primarios del cierre abrupto son el retroceso elástico, la disección arterial y/o la trombosis. Ha sido postulado que el suministro de un agente apropiado (tal como un antitrombótico) directamente en la pared arterial en el momento de la angioplastia podría reducir la incidencia de cierre trombótico agudo, pero los resultados de las tentativas para hacerlo han sido mezclados.

Un segundo gran problema encontrado en la PTA es la re-estreches de una arteria después de una angioplastia inicialmente exitosa. Este re-estrechamiento es referido como "restenosis" y típicamente ocurre dentro de los primeros seis meses después de la angioplastia. Se cree que la restenosis se origina a través de la proliferación y migración de componentes celulares de la pared arterial, así como a través de cambios geométricos en la pared arterial referidos como "remodelado". De manera similar ha sido postulado que el suministro de agentes apropiados directamente en la pared arterial pudiera interrumpir los eventos de remodelado y/o celulares que conducen a la restenosis. Sin embargo, al igual que las tentativas para prevenir el cierre trombótico agudo, los resultados de las tentativas para prevenir la restenosis de esta manera han sido mezclados.

La estenosis vascular no aterosclerótica puede también ser tratada por la PTA. Por ejemplo, la arteritis de Takayusu o la neurofibromatosis pueden provocar estenosis por el adelgazamiento fibrótico de la pared de la arteria. Sin embargo, la restenosis de estas lesiones ocurre en una alta proporción a continuación de la angioplastia, debido a la naturaleza fibrótica de la enfermedad. Las terapias médicas para tratarlas u obviarlas han sido igualmente decepcionantes.

Un dispositivo tal como un stent intravascular puede ser usado adjunto a la PTA, particularmente tanto en el caso de amenaza de cierre como de cierre agudo después de la angioplastia. El stent es colocado en el segmento dilatado de la arteria para prevenir mecánicamente el cierre abrupto y la restenosis. Desafortunadamente, aún cuando el implante del stent esté acompañado de la terapia de anticoagulación y antiplaquetaria precisa y agresiva (típicamente por administración sistémica), la incidencia de cierre trombótico del vaso u otra complicación trombótica sigue siendo significativa, y la prevención de la restenosis no es tan exitosa como se desea. Además, un efecto colateral indeseable de la terapia de anticoagulación y antiplaquetaria sistémica es una incidencia incrementada de las complicaciones de sangrado, las más frecuentes en el sitio de entrada percutáneo.

Otras condiciones y enfermedades son tratables con stents, catéteres, cánulas y otros dispositivos insertados en el esófago, la tráquea, el colon, el tracto biliar, el tracto urinario y otros sitios en el cuerpo, o con dispositivos ortopédicos, implantes o reemplazos. Sería deseable desarrollar dispositivos y métodos para el suministro seguro de agentes apropiados, fármacos o materiales bioactivos directamente en una porción del cuerpo durante o a continuación de un procedimiento médico, como para tratar o prevenir tales condiciones y enfermedades, por ejemplo, para prevenir el cierre abrupto y/o la restenosis de una porción del cuerpo tal como un conducto, lumen o vaso sanguíneo. Como un ejemplo particular, sería deseable contar con dispositivos y métodos que puedan suministrar un agente antitrombótico u otro medicamento a la región de un vaso sanguíneo que ha sido tratado mediante la PTA, o mediante otra técnica de intervención tal como la aterectomía, la ablación con láser, o semejantes. Sería también deseable que tales dispositivos pudieran suministrar sus agentes a corto plazo (esto es, las horas iniciales y días después del tratamiento) y a largo plazo (las semanas y meses después del tratamiento). Sería también deseable proporcionar un control preciso del rango de suministro para los agentes, fármacos o materiales bioactivos, y limitar la exposición sistémica a los mismos. Esto sería particularmente ventajoso en terapias que incluyen el suministro de un agente quimioterapéutico a un órgano particular o un sito a través de un catéter intravenoso (el cual por sí mismo tiene la ventaja de reducir la cantidad de agente que se necesita para un tratamiento exitoso), previniendo la estenosis a lo largo del catéter y en la punta del catéter. Una amplia variedad de otras terapias pudieran ser similarmente mejoradas. Por supuesto, sería deseable evitar la degradación del agente, fármaco o material bioactivo durante esta incorporación sobre o dentro de cualquier dispositivo.

Sumario de la invención

Los problemas precedentes son resueltos y un avance técnico es alcanzado con un stent vascular ilustrativo u otro dispositivo médico implantable que proporcione una liberación controlada de un agente, fármaco o material bioactivo en el sistema vascular u otro sistema, u otro sitio en el cuerpo, en el cual un stent u otro dispositivo está posicionado. Los solicitantes han descubierto que la degradación del agente, un fármaco o un material bioactivo que es aplicado a tal dispositivo puede ser evitada depositando una capa de revestimiento sobre una superficie de la estructura del dispositivo. El agente, el fármaco o el material bioactivo es depositado sobre al menos una porción de la capa de revestimiento, donde la capa de revestimiento proporciona una liberación controlada del material bioactivo depositado allí.

En un aspecto, la capa de revestimiento comprende un material no poroso de, por ejemplo, un derivado de parileno. Esta capa de revestimiento tiene un espesor preferiblemente en el rango de 50 a 500,000 Angstroms, más preferiblemente en un rango de 100,000 a 500,000 Angstroms, y de manera ilustrativa aproximadamente 200,000 Angstroms. En otro aspecto, el material no poroso es un material adsorbente o un material absorbente, donde la capa de revestimiento del material adsorbente tiene un espesor de aproximadamente 230,000 Angstroms.

En otro aspecto de la invención, la capa de material bioactivo incluye un anticuerpo monoclonal quimérico tal como un anticuerpo antiplaquetario GPIIb/IIIa.

En aún otro aspecto de la invención, la capa de promoción adhesiva está depositada sobre una superficie de la estructura sobre la cual la capa de revestimiento está depositada sobre al menos una porción de la misma. Preferiblemente la capa de promoción de adhesión incluye silano que tiene un espesor en el rango de 0.5 a 5,000 Angstroms.

Preferiblemente, cuando se pretende usar el dispositivo en el sistema vascular, el material bioactivo en al menos una capa es heparina u otro agente antitrombótico o antiplaquetario, o dexametasona, acetato de dexametasona, dexametasona sodio fosfato, u otro derivado de la dexametasona o esteroide anti-inflamatorio. Además, un amplio rango de otros materiales bioactivos pueden ser empleados, incluyendo, pero no limitado a, las siguientes categorías de agentes: agentes antihipertensivos, trombolíticos, vasodilatadores, agentes antisecretorios, antimicrobianos o antibióticos, antimitóticos, antiproliferativos, fármacos anti-inflamatorios no esteroides, agentes inmunosupresores, factores de crecimiento y antagonistas del factor de crecimiento, agentes quimioterapéuticos y/o antitumorales, antipolimerasas, agentes antivirales, agentes de terapia fotodinámica, agentes de terapia dirigida con anticuerpos, profármacos, hormonas sexuales, limpiadores de radicales libres, antioxidantes, agentes biológicos, agentes radioterapéuticos, agentes radiopacos y agentes radiomarcados. La mayor restricción es que el material bioactivo debe ser capaz de soportar las técnicas de revestimiento, por ejemplo, el vacío empleado durante la deposición al vapor o la deposición al plasma de al menos una capa porosa. En otras palabras, el material bioactivo debe tener una presión de vapor relativamente baja a la temperatura de deposición, típicamente, cerca o a temperatura ambiente.

La poliamida, el parileno, o un derivado de parileno es aplicado por deposición al vapor libre de catalizador.

El "parileno" es tanto un nombre genérico para un grupo conocido de polímeros basados en el p-xilileno y preparados por polimerización en fase vapor, como un nombre para la forma no sustituida del polímero; el último uso es empleado aquí. Más particularmente, el parileno o un derivado de parileno es creado calentando primero el p-xilileno o un derivado adecuado a una temperatura apropiada (por ejemplo, a alrededor de 950ºC) para producir el dímero cíclico de di-p-xilileno (o un derivado del mismo). El sólido resultante puede ser separado en forma pura, y luego craqueado y pirolizado a una temperatura apropiada (por ejemplo, a alrededor de 680ºC) para producir un vapor del monómero de p-xilileno (o derivado); el vapor del monómero es enfriado a una temperatura adecuada (por ejemplo, por debajo de 50ºC) y dejado condensar sobre el objeto deseado, por ejemplo, sobre al menos una capa del material bioactivo. El polímero resultante tiene la estructura de repetición -(CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2})-_{n}, con n igual a alrededor de 5,000, y un peso molecular en el rango de 500,000.

Como se indicó, los revestimientos de parileno y del derivado de parileno aplicables por deposición al vapor son conocidos para una variedad de usos biomédicos, y están comercialmente disponibles a partir o a través de una variedad de fuentes, incluyendo Specialty Coating Systems (100 Deposition Drive, Clear Lake, WI 54005), Para Tech Coating, Inc. (35 Argonaut, Aliso Viejo, CA 92656) y Advanced Surface Technology, Inc. (9 Linnel Circle, Billerica, MA 01821-3902).

Los revestimientos pueden ser aplicados alternativamente por deposición al plasma. El plasma es un gas ionizado mantenido bajo vacío y excitado mediante energía eléctrica, típicamente en el rango de radiofrecuencia. Debido a que el gas es mantenido bajo vacío, el proceso de deposición al plasma ocurre a la temperatura ambiente o próxima a ésta. El plasma puede ser usado para depositar polímeros tales como poli(óxido de etileno), poli(etileno glicol), y poli(óxido de propileno), así como polímeros de silicona, metano, tetrafluoroetileno (incluyendo los polímeros de la rama del TEFLÓN), tetrametildisiloxano, y otros.

Aunque lo anterior representa algunas realizaciones preferidas de la presente invención, otros sistemas de polímeros pueden también ser empleados, por ejemplo, polímeros derivados de monómeros foto-polimerizables. También, otras técnicas de revestimiento pueden ser usadas, por ejemplo, inmersión, rociado, y semejantes.

El dispositivo puede incluir dos o más capas de materiales bioactivos diferentes encima de la estructura. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, generalmente el mismo material bioactivo no será depositado sobre superficies diferentes del dispositivo dentro de la misma capa. En otras palabras, cada superficie de la estructura del dispositivo llevará un material o materiales bioactivos diferentes donde el material bioactivo es la capa más externa, por ejemplo, la heparina puede formar la capa más interna o la capa más externa o ambas. Estas capas adicionales pueden estar colocadas directamente una encima de la otra o pueden estar separadas por capas de polímeros porosas adicionales entre cada una de ellas. Adicionalmente, las capas de materiales bioactivos pueden comprender una mezcla de diferentes materiales bioactivos. Las capas porosas están también compuestas preferiblemente de parileno o de un derivado de parileno. Ventajosamente, los dos o más materiales bioactivos pueden tener diferentes solubilidades, y la capa que contiene el material bioactivo menos soluble (por ejemplo, dexametasona) es preferiblemente depositada encima de la capa que contiene el material bioactivo más soluble (por ejemplo, heparina). Inesperadamente, ha sido encontrado que esto incrementa el rango de liberación in vitro de algunos materiales relativamente menos solubles tales como la dexametasona, mientras que de manera simultánea disminuye el rango de liberación de algunos materiales relativamente más solubles tales como la heparina.

Aunque la estructura incluida en el dispositivo puede ser configurada en una variedad de formas, la estructura es preferiblemente configurada como un stent vascular compuesto de un metal biocampatible tal como acero inoxidable, níquel, plata, platino, oro, titanio, tantalio, iridio, tungsteno, Nitinol, inconel, o semejantes. Una capa de revestimiento sustancialmente no porosa adicional de parileno o de un derivado de parileno u otro polímero biocompatible de alrededor de 50,000 a 500,000 \ring{A} de espesor puede ser depositada directamente encima del stent vascular, debajo de la al menos una capa de material bioactivo. La capa de revestimiento adicional puede simplemente ser relativamente menos porosa que la al menos una capa porosa, pero de manera preferida es sustancialmente no porosa, esto es, suficientemente no porosa para hacer el stent esencialmente impermeable a la sangre durante las circunstancias normales de uso.

El dispositivo y los métodos de la presente invención son útiles en una amplia variedad de sitios dentro de un paciente humano o veterinario, tal como en el esófago, la tráquea, el colon, el tracto biliar, el tracto urinario y el sistema vascular, así como para dispositivos ortopédicos y subdurales, implantes y reemplazos. Ellos son particularmente ventajosos para suministrar de manera segura materiales bioactivos apropiados durante o a continuación de un procedimiento intravacular, y encuentran particular uso en la prevención del cierre abrupto y/o la restenosis de un vaso sanguíneo. Más particularmente, ellos permiten, por ejemplo, el suministro de un agente antitrombótico, un agente antiplaquetario, un agente esteroide anti-inflamatorio, u otro medicamento a la región del vaso sanguíneo que ha sido abierto por la PTA. Del mismo modo, este permite el suministro de un material bioactivo a, por ejemplo, el lumen de un vaso sanguíneo y de otro material bioactivo a la pared del vaso. El uso de una capa de polímero porosa permite que el rango de liberación de un material bioactivo sea cuidadosamente controlado a corto y a largo plazo.

Estos y otros aspectos de la presente invención serán apreciados por aquellas personas versadas en el arte a partir de la lectura y comprensión de la descripción.

En otro aspecto de la invención, el material bioactivo está unido a la capa no porosa y es ventajosamente eluido por períodos de tiempo prolongados. La capa no porosa está unida al material base de la estructura. La capa no porosa puede ser cualquiera de aquellas previamente o subsiguientemente listadas aquí, y, de igual modo, el material bioactivo puede ser cualquiera de aquellos previamente o subsiguientemente listados aquí. Convenientemente, y en una realización preferida, un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa tal como el comercialmente disponible ReoPro™ está unido a la capa no porosa de parileno depositada sobre la superficie externa del dispositivo médico tal como un stent coronario. El ReoPro™ es ventajosamente eluido de la superficie del stent por períodos de tiempo prolongados.

Breve descripción de los dibujos

Una mejor comprensión de la presente invención se tendrá ahora con referencia a la siguiente descripción detallada, cuando se lea de conjunto con el dibujo acompañante, donde las Figs. 1 a 10 representan el arte anterior mostrado en la solicitud de Patente Europea EP 0 747 069 y en las cuales:

La Fig. 1 es una vista de la sección transversal de un primer ejemplo;

La Fig. 2 es una vista de la sección transversal de otro ejemplo;

La Fig. 3 es una vista de la sección transversal de aún otro ejemplo;

La Fig. 4 es una vista de la sección transversal de otro ejemplo más;

La Fig. 5 es una vista de la sección transversal de un ejemplo adicional;

Las Figs. 6A y 6B son vistas de la sección transversal de un ejemplo adicional;

La Fig. 7 es una vista de la sección transversal de un ejemplo adicional;

La Fig. 8 es una vista desde arriba ampliada, parcial de la Fig. 7;

La Fig. 9 es una vista seccional, ampliada a lo largo de las líneas 9-9 de la Fig. 8;

Las Figs. 10A - 10D son vistas de la sección transversal ampliada a lo largo de las líneas 10-10 de la Fig. 8;

La Fig. 11 representa un aspecto del dispositivo médico de la presente invención que utiliza una capa de revestimiento de polímero con un material bioactivo unido a ésta; y

La Fig. 12 representa otro aspecto del dispositivo médico de la Fig. 11 en la cual la capa de revestimiento de polímero está adherida a la superficie externa del material base del dispositivo usando una capa de promoción adhesiva.

Descripción detallada

Los ejemplos de las figuras 1 a 10 son descritos en la solicitud de Patente Europea anterior del solicitante no. EP-A-0,747,069 y son descritos aquí para una mejor comprensión de las realizaciones cubiertas en las reivindicaciones de esta solicitud en la cual las realizaciones son descritas debajo con referencia a las Figuras 11 y 12.

Con referencia ahora a la Fig. 1, un dispositivo médico implantable 10 es mostrado el cual comprende primeramente una estructura 12 adaptada para la introducción en un paciente humano o veterinario. "Adaptado" significa que la estructura 12 está formada y dimensionada para tal introducción. Por razones de claridad, solamente una porción de la estructura 12 es mostrada en la Fig. 1.

A modo de ejemplo, la estructura 12 está configurada como un stent vascular particularmente adaptado para la inserción en el sistema vascular del paciente. Sin embargo, esta estructura del stent puede ser usada en otros sistemas y sitios tales como el esófago, la tráquea, el colon, los conductos biliares, la uretra y uréteres, el subdural entre otros. En efecto, la estructura 12 puede alternativamente estar configurada como cualquier otro dispositivo médico o vascular convencional, y puede incluir cualquiera de una variedad de stents convencionales u otros aditamentos, tales como filamentos helicoidales enrollados, cilindros perforados, o semejantes. Además, debido a que los problemas a los que se dirige la presente invención surgen con respecto a aquellas porciones del dispositivo realmente posicionadas dentro del paciente, la estructura 12 insertada no necesita ser un dispositivo entero, sino que puede ser simplemente aquella porción de un dispositivo vascular u otro dispositivo el cual se pretende introducir en el paciente. De acuerdo a esto, la estructura 12 puede estar configurada como al menos uno de, o cualquier porción de, un catéter, un alambre guía, una cánula, un stent, un injerto vascular u otro, una punta de cable o un cable de marcapaso cardíaco, una punta de cable o un cable del desfibrilador cardíaco, una válvula cardíaca, o un dispositivo ortopédico, aparato, implante, o reemplazo. La estructura 12 puede también estar configurada como una combinación de porciones de cualquiera de estos.

Más preferiblemente, sin embargo, la estructura 12 está configurada como un stent vascular tal como los stents coronarios comercialmente disponibles Gianturco-Roubin FLEX-STENT® o el GR II™ de Cook Incorporated, Bloomington, Indiana. Tales stents son típicamente de alrededor de 10 a alrededor de 60 mm de longitud y están diseñados para expandirse hasta un diámetro de alrededor de 2 a alrededor de 6 mm cuando están insertados en el sistema vascular del paciente. El stent Gianturco-Roubin es en particular típicamente de alrededor de 12 a alrededor de 25 mm de longitud y está diseñado para expandirse hasta un diámetro de alrededor de 2 a alrededor de 4 mm cuando está insertado.

Estas dimensiones de los stents son, por supuesto, aplicables a los stents ejemplares empleados en las arterias coronarias. Estructuras tales como porciones de catéteres o stents que se pretenden emplear en otros sitios en el paciente, tales como en la aorta, el esófago, la tráquea, el colon, el tracto biliar, o el tracto urinario tendrán diferentes dimensiones más adaptadas a tal uso. Por ejemplo, los stents para la aorta, el esófago, la tráquea y el colon pueden tener diámetros de hasta alrededor de 25 mm y longitudes de alrededor de 100 mm o más largos.

La estructura 12 está compuesta de un material base 14 apropiado para el uso pretendido de la estructura 12. El material base 14 es preferiblemente biocompatible, aunque otros materiales base citotóxicos u otros venenosos pueden ser empleados si ellos son adecuadamente aislados del paciente. Tales materiales incompatibles pueden ser útiles en, por ejemplo, los tratamientos de radiación en los cuales un material radioactivo es posicionado por el catéter en o cerca de los tejidos específicos a ser tratados. En la mayor parte de las circunstancias, sin embargo, el material base 14 de la estructura 12 debe ser biocompatible.

Una variedad de materiales convencionales pueden ser empleados como el material base 14. Algunos materiales pueden ser más útiles para estructuras excepto para el stent coronario que ejemplifica la estructura 12. El material base 14 puede ser elástico o no elástico, dependiendo de la flexibilidad o elasticidad de las capas de polímero a ser aplicadas sobre éste. El material base puede ser biodegradable o no biodegradable, y una variedad de polímeros biodegradables son conocidos. Además, algunos agentes biológicos tienen suficiente fortaleza para servir como el material base 14 de algunas estructuras útiles 12, aún si no son especialmente útiles para el stent coronario del ejemplo.

De acuerdo a esto, el material base 14 puede incluir al menos uno de acero inoxidable, tantalio, titanio, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, plata, tungsteno, u otro metal biocompatible, o aleaciones de cualquiera de estos; carbón o fibra de carbón; acetato de celulosa, nitrato de celulosa, silicona, polietileno tereftalato, poliuretano, poliamida, poliéster, poliortoéster, polianhídrido, poliéter sulfona, policarbonato, polipropileno, polietileno de alto peso molecular, politetrafluoroetileno, u otro material polimérico biocompatible, o mezclas o copolímeros de estos; ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos, un polianhídrido, policaprolactona, polihidroxibutirato valerato u otro polímero biodegradable, o mezclas o copolímeros de estos; una proteína, un componente de matriz extracelular, colágeno, fibrina u otro agente biológico; o una mezcla apropiada de cualquiera de estos. El acero inoxidable es particularmente útil como el material base 14 cuando la estructura 12 está configurada como un stent vascular.

Por supuesto, cuando la estructura 12 está compuesta de un material radiolúcido tal como polipropileno, polietileno, u otros de los anteriores, un revestimiento de radiopaco convencional puede y preferiblemente debe ser aplicado a ésta. El revestimiento de radiopaco proporciona un medio para identificar la ubicación de la estructura 12 por rayos X o fluoroscopia durante o después de su introducción en el sistema vascular del paciente.

Continuando con referencia a la Fig. 1, el dispositivo vascular 10 luego comprende al menos una capa 18 de un material bioactivo depositada sobre una superficie de la estructura 12. Para los propósitos de la presente invención, al menos un material bioactivo es depositado sobre una superficie de la estructura 12, y la otra superficie contendrá tanto material no bioactivo como uno o más materiales bioactivos diferentes. De esta forma, uno o más materiales bioactivos o fármacos pueden ser suministrados, por ejemplo, con un stent vascular, al flujo sanguíneo a partir de la superficie del lumen del stent, y un tratamiento diferente puede ser suministrado sobre la superficie del vaso del stent. Un amplio rango de fármacos, medicamentos y materiales pueden ser empleados como material bioactivo en la capa 18, en tanto que el material seleccionado pueda sobrevivir la exposición al vacío provocado durante la deposición al vapor o la deposición al plasma. Particularmente útiles en la práctica de la presente invención son los materiales que previenen o mejoran el cierre abrupto y la restenosis de los vasos sanguíneos abiertos previamente por la cirugía con stent u otros procedimientos. Agentes trombolíticos (los cuales disuelven, rompen o dispersan los trombos) y antitrombogénicos (los cuales interfieren con o previenen la formación de trombos) son materiales bioactivos especialmente útiles cuando la estructura 12 es un stent vascular. Agentes trombolíticos particularmente preferidos son la urokinasa, la estreptokinasa, y los activadores plasminógenos del tejido. Agentes antitrombogénicos particularmente preferidos son la heparina, la hirudina, y los antiplaquetarios.

La urokinasa es una enzima que activa el plasminógeno típicamente obtenida a partir de los cultivos de células de riñón humano. La urokinasa cataliza la conversión del plasminógeno en plasmin fibrinolítico, el cual rompe el trombo de fibrina.

La heparina es un anticoagulante mucopolisacárido obtenido típicamente a partir de la mucosa intestinal porcina o del pulmón bovino. La heparina actúa como un inhibidor de la trombina al mejorar ampliamente los efectos de la antitrombina III endógena de la sangre. La trombina, una enzima potente en la cascada de coagulación, es la clave para catalizar la formación de fibrina. Por lo tanto, inhibiendo la trombina, la heparina inhibe la formación de los trombos de fibrina. Alternativamente, la heparina puede estar enlazada de manera covalente a una capa externa de la estructura 12. Así, la heparina formaría la capa más externa de la estructura 12 y no sería fácilmente degradada de manera enzimática, y permanecería activa como un inhibidor de la trombina.

Por supuesto, los materiales bioactivos que tienen otras funciones pueden ser también suministrados de manera exitosa por el dispositivo 10. Por ejemplo, un agente antiproliferativo tal como el metotrexato inhibirá la super-proliferación de células del músculo liso y así inhibirá la restenosis del segmento dilatado del vaso sanguíneo. El agente antiproliferativo es deseablemente suministrado para este propósito por un período de alrededor de cuatro a seis meses. Adicionalmente, el suministro localizado de un agente antiproliferativo es también útil para el tratamiento de una variedad de condiciones malignas caracterizadas por un alto crecimiento vascular. En tales casos, el dispositivo 10 pudiera estar colocado en el suministro arterial del tumor para proporcionar un medio de suministrar una dosis relativamente alta del agente antiproliferativo directamente al tumor.

Un vasodilatador tal como un bloqueador del canal de calcio o un nitrato suprimirá el vaso espasmo, el cual es común después de los procedimientos de angioplastia. El vaso espasmo ocurre como una respuesta al daño de un vaso sanguíneo, y la tendencia hacia el vaso espasmo disminuye cuando el vaso cicatriza. De acuerdo a esto, el vasodilatador es suministrado deseablemente por un período de alrededor de dos a tres semanas. Por supuesto, el trauma de la angioplastia no es el único daño al vaso que puede causar vaso espasmo, y el dispositivo 10 puede ser introducido en los vasos excepto en las arterias coronarias, tales como la aorta, las arterias carótidas, las arterias renales, las arterias ilíacas o las arterias periféricas para la prevención del vaso espasmo en éstas.

Una variedad de otros materiales bioactivos son particularmente apropiados para el uso cuando la estructura 12 está configurada como algo distinto a un stent coronario. Por ejemplo, un agente quimioterapéutico anti-cancerígeno puede ser suministrado por el dispositivo 10 a un tumor localizado. Más particularmente, el dispositivo 10 puede ser colocado en una arteria que suministra sangre al tumor o en otra parte para suministrar una dosis relativamente alta y prolongada del agente directamente al tumor, mientras que limita la toxicidad y la exposición sistémica. El agente puede ser un curativo, un reductor pre-operatorio que reduce el tamaño del tumor, o un paliativo que alivia los síntomas de la enfermedad. Debe notarse que el material bioactivo en la presente invención es suministrado a través del dispositivo 10, y no por el paso desde una fuente externa a través de cualquier lumen definido en el dispositivo 10, tal como a través de un catéter empleado para la quimioterapia convencional. El material bioactivo de la presente invención puede, por supuesto, ser suministrado del dispositivo 10 a cualquier lumen definido en el dispositivo, o al tejido en contacto con el dispositivo y así el lumen puede portar algún otro agente a ser suministrado a través de él. Por ejemplo, el citrato de tamoxifeno, Taxol® o los derivados del mismo Proscar®, Hytrin®, o Eulexin® pueden ser aplicados a la superficie del dispositivo expuesta al tejido para el suministro al tumor localizado, por ejemplo en el tejido del seno o la próstata.

La dopamina o un agonista de la dopamina tal como el mesilato de bromocriptina o el mesilato de pergolida es útil para el tratamiento de trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson. El dispositivo 10 pudiera ser colocado en el suministro vascular de la sustancia negra talámica para este propósito, o en otra parte, localizando el tratamiento en el tálamo.

Un amplio rango de otros materiales bioactivos pueden ser suministrados por el dispositivo 10. De acuerdo a esto, es preferido que el material bioactivo contenido en la capa 18 incluya al menos uno de heparina, heparina covalente, u otro inhibidor de la trombina, hirudina, hirulog, argatroban, D-fenilalanil-L-poli-L-arginil clorometil cetona, u otro agente antitrombogénico, o mezclas de los mismos; urokinasa, estreptokinasa, un activador plasminógeno del tejido, u otro agente trombolítico, o mezclas de los mismos; un agente fibrinolítico; un inhibidor del vaso espasmo; un bloqueador del canal de calcio, un nitrato, óxido nítrico, un promotor de óxido nítrico u otro vasodilatador; Hytrin® u otros agentes antihipertensivos; un agente antimicrobiano o antibiótico; aspirina, ticlopidina, un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa u otro inhibidor de receptores de la glicoproteína de superficie, u otro agente antiplaquetario; colchicina u otro antimitótico, u otro inhibidor del microtúbulo, dimetil sulfóxido (DMSO), un retinoide u otro agente antisecretorio; citocalasina u otro inhibidor de la actina; o un inhibidor de remodelación; ácido desoxirribonucleico, un nucleótido contra-sentido u otro agente para la intervención genética molecular; metotrexato u otro agente antiproliferativo o antimetabolito; tamoxifeno citrato, Taxol® o los derivados del mismo, u otros agentes quimioterapéuticos anti-cancerígenos; dexametasona, dexametasona sodio fosfato, acetato de dexametasona u otro derivado de la dexametasona, u otro esteroide anti-inflamatorio o agente anti-inflamatorio no esteroide; ciclosporina u otro agente inmunosupresor; trapidil (un antagonista del PDGF), angiopeptina (un antagonista de la hormona de crecimiento), angiogenina, un factor de crecimiento o un anticuerpo del factor de anti-crecimiento, u otro antagonista del factor de crecimiento; dopamina, mesilato de bromocriptina, mesilato de pergolida u otro agonista de la dopamina; ^{60}Co (vida media 5.3 años), ^{192}Ir (73.8 días), ^{32}P (14.3 días), ^{111}In (68 horas), ^{90}Y (64 horas), ^{99m}Tc (6 horas) u otro agente radioterapéutico; compuestos que contienen yodo, compuestos que contienen bario, oro, tantalio, platino, tungsteno u otro metal pesado que funciona como un agente radiopaco; un péptido, una proteína, una enzima, un componente de matriz extracelular, un componente celular u otro agente biológico; captopril, enalapril u otra angiotensina que convierte el inhibidor de la enzima (ACE); ácido ascórbico, alfa tocoferol, superóxido dismutasa, deferoxamina, un 21-aminoesteroide (lazaroide) u otro limpiador de radicales libres, quelatante de hierro o antioxidante; una forma radiomarcada ^{14}C-, ^{3}H-, ^{131}I-, ^{32}P- o ^{36}S u otra forma radiomarcada de cualquiera de las precedentes; estrógeno u otra hormona sexual; AZT u otras antipolimerasas; aciclovir, famciclovir, hidrocloruro de rimantadina, ganciclovir sodio, Norvir, Crixivan, u otros agentes antivirales; ácido 5-aminolevulínico, meta-tetrahidroxifenilclorina, hexadecafluoro zinc ftalocianina, tetrametil hematoporfirina, rodamina 123 u otros agentes de terapia fotodinámica; un anticuerpo IgG2 Kappa contra la exotoxina A de la Pseudomona aeruginosa y reactiva con las células del carcinoma epidermoide A431, anticuerpo monoclonal contra la enzima noradrenérgica dopamina beta-hidrolasa conjugada a la saporina u otros agentes de terapia dirigida con anticuerpos; agentes de terapia génica; y enalapril u otros profármacos; Proscar®, Hytrin® u otros agentes para tratar la hiperplasia prostática benigna (BHP) o una mezcla de cualquier de estos; y varias formas de la submucosa del intestino delgado (SIS).

En un aspecto preferido particularmente, la capa de material bioactivo contiene preferiblemente desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 10 mg y más preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg a alrededor de 4 mg del material bioactivo por cm^{2} del área de superficie bruta de la estructura. "Área de superficie bruta" se refiere al área calculada a partir de la extensión bruta o total de la estructura, y no necesariamente al área de superficie real de la forma particular o partes individuales de la estructura. En otras palabras, alrededor de 100 \mug a alrededor de 300 \mug del fármaco por 0.001 pulgada del espesor del revestimiento puede estar contenido en la superficie del dispositivo.

Sin embargo, cuando la estructura 12 está configurada como un stent vascular, materiales preferidos particularmente para el material bioactivo de la capa 18 son la heparina, esteroides anti-inflamatorios incluyendo pero no limitado a la dexametasona y sus derivados, y mezclas de heparina y tales esteroides.

Aún con referencia a la Fig. 1, el dispositivo 10 también comprende al menos una capa porosa 20 depositada sobre la capa de material bioactivo 18 y la superficie libre de material bioactivo. El propósito de la capa porosa 20 es proporcionar una liberación controlada del material bioactivo cuando el dispositivo 10 está posicionado en el sistema vascular de un paciente. El espesor de la capa porosa 20 es seleccionado de manera de proporcionar tal control.

Más particularmente, la capa porosa 20 está compuesta de un polímero depositado sobre la capa de material bioactivo 18, preferiblemente por deposición al vapor. La deposición al plasma puede también ser útil para este propósito. Preferiblemente, la capa 20 es aquella que es polimerizada a partir de un vapor que está libre de cualquier solvente, catalizadores o promotores de la polimerización similares. También preferiblemente, el polímero en la capa porosa 20 es aquel que se polimeriza de manera automática con la condensación a partir de la fase vapor, sin la acción de ningún agente curativo o de ninguna actividad tal como el calentamiento, la aplicación de luz ultravioleta o visible, la radiación, el ultrasonido, o semejantes. Más preferiblemente, el polímero en la capa porosa 20 es poliimida, parileno o un derivado de parileno.

Se piensa que a la primera deposición el parileno o el derivado de parileno forma una red que semeja una malla fibrosa, con poros relativamente grandes. Mientras más se deposita, la capa porosa 20 no sólo se hace más delgada, sino que se piensa que el parileno o el derivado de parileno es también depositado en los poros previamente formados, haciendo que los poros existentes sean más pequeños. Un control preciso y cuidadoso de la deposición de parileno o del derivado de parileno permite por lo tanto un estrecho control sobre el rango de liberación del material de al menos una capa 18 de material bioactivo. Es por esta razón que el material bioactivo descansa debajo de la al menos una capa porosa 20, en vez de ser dispersado dentro o a través de ésta. La capa porosa 20, sin embargo, también protege la capa de material bioactivo 18 durante el despliegue del dispositivo 10, por ejemplo, durante la inserción del dispositivo 10 a través de un catéter y dentro el sistema vascular o en otra parte en el paciente.

Como es mostrado en la Fig. 1, el dispositivo 10 puede además comprender al menos una capa de revestimiento adicional 16 depositada entre la estructura 12 y la al menos una capa 18 de material bioactivo. Aunque la capa de revestimiento adicional 16 puede ser simplemente una capa de imprimación de grado médico, la capa de revestimiento adicional 16 está compuesta preferiblemente del mismo polímero que el de la al menos una capa porosa 20. Sin embargo, la capa de revestimiento adicional 16 es también preferiblemente menos porosa que la al menos una capa porosa 20, y de manera más preferida es sustancialmente no porosa. "Sustancialmente no porosa" significa que la capa de revestimiento adicional 16 es suficientemente impermeable para prevenir cualquier interacción apreciable entre el material base 14 de la estructura 12 y la sangre a la que el dispositivo 10 estará expuesto durante el uso. El uso de una capa de revestimiento adicional 16 que es sustancialmente no porosa permitiría el uso de un material base 14 tóxico o venenoso, como se mencionó antes. Sin embargo, aún si el material base 14 de la estructura 12 es biocompatible, puede ser ventajoso aislarlo de la sangre mediante el uso de una capa de revestimiento no porosa 16.

Otros sistemas de polímeros que pueden encontrar aplicación dentro del alcance de la invención incluyen los polímeros derivados de los monómeros fotopolimerizables tales como los monómeros líquidos que tengan preferiblemente al menos dos enlaces dobles C-C (Carbono-Carbono) enlazados de manera cruzada y que sean un compuesto insaturado etilénicamente polimerizable de adición no gaseoso, que tengan un punto de ebullición por encima de 100ºC, a presión atmosférica, un peso molecular de alrededor de 100-1500 y que sean capaces de formar fácilmente polímeros de adición de alto peso molecular. De manera más preferida, el monómero es preferiblemente un éster de un ácido metacrílico o acrílico insaturado polietilénicamente fotopolimerizable de adición que contiene dos o más grupos metacrilato o acrilato por molécula o mezclas de los mismos. Unos pocos ejemplos ilustrativos de tales acrilatos multifuncionales son el etileno glicol diacrilato, el etileno glicol dimetacrilato, el trimetilpropano triacrilato, el trimetilpropano trimetacrilato, el pentaeritritol tetracrilato o el pentaeritritol tetrametacrilato, el 1,6-hexanodiol dimetacrilato, y el dietilenglicol dimetacrilato.

También útiles en alguna instancia especial son los monoacrilatos tales como el n-butil-acrilato, el n-butil metacrilato, el 2-etilhexil acrilato, el lauril-acrilato, y el 2-hidroxi-propil acrilato. Pequeñas cantidades de amidas de ácido (met)acrílico tal como el N-metilol metacrilamida butil éter son también apropiados; compuestos de N-vinil tales como el N-vinil pirrolidona, vinil ésteres de ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como el vinil oleato, vinil éteres de dioles tales como el butanodiol-1, 4-divinil éter y el alil éter y el alil éster son también apropiados. También incluidos estarían otros monómeros tales como los productos de reacción de di- o poliepóxidos tales como el butanodiol-1, 4-diglicidil éter o el bisfenol A diglicidil éter con ácido (met)acrílico. Las características del líquido fotopolimerizable que dispersa el medio puede ser modificado para el propósito específico mediante una selección apropiada de los monómeros o mezclas de los mismos.

Otros sistemas de polímeros útiles incluyen un polímero que es biocompatible y que minimiza la irritación de la pared del vaso cuando el stent está implantado. El polímero puede ser bioestable o un polímero bioabsorbible en dependencia del rango de liberación que se desee o del grado deseado de estabilidad del polímero, pero un polímero bioabsorbible es preferido para esta realización ya que, a diferencia de un polímero bioestable, éste no estará presente mucho tiempo después de la implantación para provocar alguna respuesta local crónica, adversa. Los polímeros bioabsorbibles que pudieran ser usados incluyen poli(L-ácido láctico), policaprolactona, poli(láctido-co-glicólido), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhidruro, poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido láctico), poli(ácido glicólico-co-trimetileno carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(amino ácidos), cianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), polialkileno oxalatos, polifosfacenos y biomoléculas tales como fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico. También, polímeros bioestables con una respuesta tisular crónica relativamente baja tales como poliuretanos, siliconas, y poliésteres pudieran ser usados y otros polímeros podrían también ser usados si ellos pueden ser disueltos y curados o polimerizados en el stent tales como poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina; copolímeros y polímeros acrílicos, copolímeros y polímeros de vinil haluro, tales como el polivinil cloruro; polivinil éteres, tales como el polivinil metil éter; polivinilideno haluros, tales como el polivinilideno fluoruro y el polivinilideno cloruro; poliacrilonitrilo, polivinil cetonas; poliviniles aromáticos, tales como el poliestireno, ésteres de polivinilo, tales como el acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo unos con otros y olefinas, tales como los copolímeros de etileno-metil metacrilato, los copolímeros de acrilonitrilo-estireno, las resinas ABS, y los copolímeros de etileno-acetato de vinilo; poliamidas, tales como el Nylon 66 y la policaprolactama; reninas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epoxi, poliuretanos; rayón; rayón-triacetato; celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa; butirato acetato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa; y carboximetil celulosa.

Aunque la deposición al plasma y la deposición en fase vapor puede ser un método preferido para aplicar los diferentes revestimientos sobre las superficies del stent, otras técnicas pueden ser empleadas. Por ejemplo, una solución de un polímero puede ser aplicada al stent y se deja evaporar el solvente, quedando de esta forma sobre la superficie del stent un revestimiento de polímero y de la sustancia terapéutica. Típicamente, la solución puede ser aplicada al stent rociando la solución sobre el stent o sumergiendo el stent en la solución. La selección de la aplicación por inmersión o la aplicación por rociado depende principalmente de la viscosidad y la tensión superficial de la solución, sin embargo, se ha encontrado que un rociado fino tal como aquel disponible a partir de un chorro de aire proporcionará un revestimiento con la mayor uniformidad y proporcionará el mayor control sobre la cantidad de material de revestimiento a ser aplicado al stent. En un revestimiento aplicado por rociado o por inmersión, múltiples pasos de aplicación son generalmente deseables para proporcionar una uniformidad mejorada del recubrimiento y un control mejorado sobre la cantidad de sustancia terapéutica a ser aplicada al stent.

Cuando la capa 18 del material bioactivo contiene un material relativamente soluble tal como la heparina, y cuando al menos una capa de material poroso 20 está compuesta de parileno o de un derivado de parileno, la al menos una capa porosa 20 es preferiblemente de alrededor de 5,000 a 250,000 \ring{A} de espesor, más preferiblemente de alrededor de 5,000 a 100,000 \ring{A} de espesor, y óptimamente de alrededor de 50,000 \ring{A} de espesor. Cuando la al menos una capa de revestimiento adicional 16 está compuesta de parileno o de un derivado de parileno, el al menos un revestimiento adicional es preferiblemente de alrededor de 50,000 a 500,000 \ring{A} de espesor, más preferiblemente de alrededor de 100,000 a 500,000 \ring{A} de espesor, y óptimamente de alrededor de 200,000 \ring{A} de espesor.

Cuando la al menos una capa 18 de material bioactivo contiene un material relativamente soluble tal como la heparina, la al menos una capa 18 preferiblemente contiene un total de alrededor de 0.1 a 4 mg de material bioactivo por cm^{2} del área de superficie bruta de la estructura 12. Esto proporciona un rango de liberación de la heparina (medido in vitro) el cual está deseablemente en el rango de 0.1 a 0.5 mg/cm^{2} por día, y preferiblemente alrededor de 0.25 mg/cm^{2} por día, bajo flujos sanguíneos típicos a través de los stents vasculares. Debe ser notado que la solubilidad de la dexametasona puede ser ajustada como se desee, con o sin la inclusión de heparina, mezclándola con uno o más derivados relativamente más solubles, tales como la dexametasona sodio fosfato.

La Fig. 11 representa un aspecto del dispositivo 10 de la presente invención en el cual la capa de revestimiento 16 es aplicada directamente a la superficie externa del material base 14 de la estructura 12. En esta configuración, la capa de revestimiento 16 es preferiblemente una capa de revestimiento no porosa como se describió previamente. Cuando la capa de revestimiento 16 comprende un derivado de parileno, la capa de revestimiento no porosa 16 oscila en un espesor de 50,000 a 500,000 \ring{A}, más preferiblemente en el rango de 100,000 a 500,000 \ring{A}, y óptimamente alrededor de 200,000 \ring{A}. En este aspecto de la invención, la capa de revestimiento no porosa 16 es también un adsorbente en la cual un adsorbente es definido como un agente que atrae otros materiales o partículas hacia la superficie como es indicado en el Dorland's Illustrated Medical Dictionary Edición 26^{ta} por W. B. Saunders Co., Filadelfia, PA. El material bioactivo 18 está entonces unido a la superficie de la capa de revestimiento 16.

Alternativamente, capas alternas del material de revestimiento y de los materiales bioactivos iguales o diferentes pueden ser aplicadas a la superficie de la capa de material bioactivo 18. Sin embargo, en este aspecto particular de la invención, la capa externa de la estructura 12 es una capa de material bioactivo 18.

En otro aspecto de la presente invención como es representado en la Fig. 11, la capa de revestimiento 16 puede ser considerada una capa adsorbente y/o una capa adsorbente en la cual el material bioactivo está unido a la misma. En un ejemplo particular, el dispositivo 10 es un stent de acero inoxidable GR II™ en el cual el material base de acero inoxidable 14 de la estructura 12 está revestido con un polímero y, en particular, parileno. Esta capa de polímero adsorbente 16 de parileno es aproximadamente de 230,000 \ring{A} de espesor. La capa de material bioactivo 18 del anticuerpo antiplaquetario GP IIb/IIIa (AZ1) fue cargada de manera pasiva sobre la capa de polímero adsorbente 16. Los stents de acero inoxidable revestidos con polímero fueron sumergidos durante aproximadamente 24 horas en una solución acuosa buffer del anticuerpo AZ1 (1 mg/ml, pH = 7.2) a 37ºC. AZ1 es un anticuerpo monoclonal de la anti-glicoproteína plaquetaria (GP) IIb/IIIa del conejo. Usando un AZ1 radio marcado, fue demostrado que aproximadamente 0.02 \mug del anticuerpo fue cargado por mm^{2} del área de superficie del stent (aproximadamente un total de 2 \mug para un stent de 3 x 20 mm GR II™). También fue demostrado que en un sistema de flujo in vitro (10 ml/min, 1% BSA en PBS) aproximadamente la mitad del anticuerpo cargado permaneció en el stent aproximadamente 10 días después de la perfusión.

Se piensa que los mecanismos por los cuales el stent es cargado con el fármaco incluyen la adsorción sobre la superficie de la capa de polímero y/o la absorción dentro del polímero.

Estudios precedentes con similar carga y liberación de AZ1 de los stents de acero inoxidable revestidos con celulosa mostraron inhibición de la agregación plaquetaria y redujeron los regímenes de trombosis en un modelo de conejo de daño arterial severo. (Aggarwal y otros, Antithrombotic Potential of Polymer-Coated Stents Eluting Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Antibody, American Heart Association Circulation Vol. 94 No. 12, Diciembre 15, 1996, pp3311-3317).

En otro ejemplo, el c7E3 Fab como capa de material bioactivo 18 está unido a la capa de revestimiento 16 del polímero. El material bioactivo c7E3 Fab es un anticuerpo monoclonal quimérico que actúa con la integrina Gp IIa/IIIb sobre las plaquetas para inhibir su agregación. Este anticuerpo o bloqueador del receptor puede ser usado en humanos de manera intravenosa para prevenir la trombosis durante la angioplastia coronaria. Este bloqueador del receptor es también conocido como ReoPro™ disponible por Eli Lilly, Indianápolis, IN. La capa de material bioactivo 18 del anticuerpo antiplaquetario GP IIb/IIIa (c7E3 Fab) fue pasivamente cargada sobre la capa de polímero adsorbente 16. Los stents de acero inoxidable revestidos con polímero fueron sumergidos durante aproximadamente 24 horas en una solución acuosa buffer del anticuerpo c7E3 Fab (1 mg/ml, pH = 7.2) a 37ºC. El c7E3 Fab es un inhibidor de los trombos plaquetarios en humanos. Usando el c7E3 Fab radio marcado, se demostró que aproximadamente 0.010 \mug del anticuerpo fue cargado por mm^{2}del área de superficie del stent (aproximadamente 10 \mug del total para un stent de 3 x 20 mm GR II™). También se demostró que en un sistema de flujo in vitro (10 ml/min, 1% BSA en PBS) aproximadamente la mitad del anticuerpo cargado permaneció sobre el stent aproximadamente 10 días después de la perfusión.

La Fig. 12 representa aún otro aspecto del dispositivo 10 de la Fig. 11. En esta realización, una capa de promoción de adhesión de parileno 30 es primero aplicada al material base de acero inoxidable 14 de la estructura 12. A modo de ejemplo, la capa de promoción de adhesión 30 es una capa delgada de silano que tiene un espesor en el rango de, por ejemplo, 0.5 a 5,000 \ring{A} y preferiblemente, 2 a 50 \ring{A}. Esta capa de promoción de silano es preferiblemente silano A-174 incluyendo un gamma-metacriloxipropiltrimetoxisilano, la que está disponible por Specialty Coating Systems Inc., Indianápolis, IN. Al preparar la superficie externa del material base 14, ésta es primero limpiada con alcohol isopropílico. El stent es entonces sumergido en el silano para aplicar una capa muy delgada del mismo a la superficie externa del material base. La capa de revestimiento con polímero 16 de parileno es entonces aplicada a la capa de silano. Otros métodos de preparar la superficie externa del material base 14 incluyen el grabado por plasma y el decapado con abrasivo. La preparación incluye limpiar la superficie exterior del material base con alcohol isopropílico, grabar por plasma la superficie externa del material base y aplicar el silano a la superficie grabada por plasma. Mediante el método de decapado con abrasivo, la superficie externa del material base es decapada y luego limpiada con alcohol isopropílico, entonces el silano es aplicado a la superficie limpia decapada con abrasivo.

Como se muestra en la Fig. 2, el dispositivo 10 no está limitado a la inclusión de una capa única de material bioactivo 18. El dispositivo 10 puede, por ejemplo, comprender una segunda capa 22 de material bioactivo depositada encima de la estructura 12. El material bioactivo de la segunda capa 22 puede ser, pero no necesariamente necesita ser, diferente del material bioactivo de la primera capa de material bioactivo 18, sólo que ella no sea depositada sobre la misma superficie del dispositivo 10 sin la capa porosa intermedia 24. El uso de diferentes materiales en las capas 18 y 22 permite al dispositivo 10 realizar más de una simple función terapéutica.

El dispositivo 10 puede además comprender una capa porosa adicional 24 de polímero depositada entre cada una de las capas 18 y 22 del material bioactivo. Se reitera que el material bioactivo 18 está sobre una superficie de la estructura 12. La otra superficie puede estar libre de material bioactivo o puede comprender uno o más materiales bioactivos diferentes. La capa porosa adicional 24 puede otorgar a los materiales bioactivos en las capas 18 y 22 diferentes regímenes de liberación. Simultáneamente, o alternativamente, el dispositivo 10 puede emplear materiales bioactivos en las dos capas 18 y 22 las cuales son diferentes una de la otra y tienen diferentes solubilidades. En tal caso, es ventajoso y preferido posicionar la capa 22 que contiene el material bioactivo menos soluble encima de la capa 18 que contiene el material bioactivo más soluble. Alternativamente, el material bioactivo 18 puede estar contenido en agujeros, pozos, canales y similares que están presentes dentro de la superficie del stent como es ilustrado en las Figs. 8-10 y serán posteriormente discutidas con más detalle.

El dispositivo 10 no necesita incluir la capa porosa adicional 24 cuando dos o más capas 18 y 22 de material bioactivo están presentes. Como se muestra en la Fig. 3, las capas 18 y 22 no tienen que estar separadas por una capa porosa, sino que por el contrario pueden descansar directamente una contra la otra. Es aún ventajoso en esta realización posicionar la capa 22 que contiene el material bioactivo relativamente menos soluble encima de la capa 18 que contiene el material bioactivo relativamente más soluble.

Si la capa porosa adicional 24 está o no presente, es preferido que las capas 18 y 22 contengan alrededor de 0.05 a 2.0 mg de cada una, heparina y dexametasona, respectivamente, por 1 cm^{2} del área de superficie bruta de la estructura 12. La cantidad total de material bioactivo depositado en las capas 18 y 22 encima de la estructura 12 está así preferiblemente en el rango de alrededor de 0.1 a 10 mg/cm^{2}.

La estructura particular del dispositivo 10 descrito puede ser adaptada a usos específicos en una variedad de formas. Por ejemplo, el dispositivo 10 puede incluir capas adicionales del mismo o de diferentes materiales bioactivos. Estas capas adicionales de material bioactivo pueden o no pueden estar separadas por capas porosas adicionales, como sea conveniente o deseado. Alternativamente, capas porosas adicionales pueden separar sólo algunas de las capas adicionales del material bioactivo. Además, un material bioactivo puede ser colocado sobre una porción de la estructura 12 del dispositivo 10, y otro material bioactivo colocado sobre una porción diferente de la estructura 12 del dispositivo 10.

Alternativamente, el dispositivo 10 no necesita incluir para nada las capas de recubrimiento 16. Tal configuración es mostrada en la Fig. 4, en la cual la capa de material bioactivo 18 está depositada directamente encima del material base 14 de la estructura 12. En tal caso, puede ser altamente ventajoso para el proceso de la superficie o de la activación de la superficie del material base 14, promover la deposición o la adhesión del material bioactivo sobre el material base. El procesamiento de la superficie o activación de la superficie puede también selectivamente alterar el rango de liberación del material bioactivo. Tal procesamiento puede también ser usado para promover la deposición o la adhesión de una capa adicional de recubrimiento 16, si está presente, sobre el material base 14. La capa de recubrimiento adicional 16 por sí misma, o cualquier segunda capa o capa adicional porosa 24 por sí misma, pueden similarmente ser procesadas para promover la deposición o la adhesión de la capa de material bioactivo 18, o para controlar adicionalmente el rango de liberación del material bioactivo.

Métodos útiles de procesamiento de la superficie pueden incluir cualquiera de una variedad de tales procedimientos, incluyendo: limpieza; modificaciones físicas tales como grabado, perforado, corte, o abrasión; y modificaciones químicas tales como tratamiento con solventes, la aplicación de recubrimientos con capas de imprimación, la aplicación de agentes surfactantes, tratamiento con plasma, bombardeo de iones y enlace covalente.

Se ha encontrado particularmente ventajoso tratar con plasma la capa adicional de recubrimiento 16 (por ejemplo, de parileno) antes de depositar la capa de material bioactivo 18 encima de ella. El tratamiento con plasma mejora la adhesión del material bioactivo, incrementa la cantidad de material bioactivo que puede ser depositado, y permite al material bioactivo ser depositado en una capa más uniforme. Realmente, es muy difícil depositar un agente higroscópico tal como la heparina sobre una superficie de parileno no modificada, la cual es hidrofóbica y pobremente humectante. Sin embargo, el tratamiento con plasma convierte la superficie del parileno en humectante, permitiendo a la heparina depositarse fácilmente sobre ella.

Con referencia ahora a la Fig. 5, un ejemplo del dispositivo 10 es allí mostrado en el cual un enlace mecánico o conector 26 está provisto entre (a) cualquiera de las capas porosas 20 y 24, y (b) todas o cualquiera de las otras capas porosas 20 y 24, la capa de recubrimiento adicional 16 y el material base 14. El conector 26 asegura de forma confiable las capas 16, 20 y/o 24 unas a otras, y o al material base 14. El conector 26 proporciona integridad estructural al dispositivo 10, particularmente después que la capa o las capas de material bioactivo 18 y/o 20 han sido completamente liberadas dentro del paciente.

Por razones de simplicidad, el conector 26 es mostrado en la Fig. 5 como una pluralidad de proyecciones del material base 14 que asegura una capa porosa simple 20 al material base 14. El conector 26 puede alternativamente extenderse desde la capa porosa 20, a través de la capa de material bioactivo 18, y hasta el material base 14. En cualquier caso, una capa simple 18 de material bioactivo, dividida en varios segmentos por el conector 26, está depositada entre la capa porosa 20 y el material base 14. Los conectores pueden también tener la función de partición de los diferentes agentes bioactivos en regiones diferentes de la superficie del dispositivo.

El conector 26 puede ser proporcionado en una variedad de formas. Por ejemplo, el conector 26 puede ser formado como una pieza simple con el material base 14 durante su fabricación inicial o moldeo dentro de la estructura 12. El conector 26 puede también estar formado como un elemento distinto, tal como un puente, poste, espiga o perno adicionado a la estructura existente 12. El conector 26 puede también estar formado como una superficie compuesta, hombro, meseta, canaleta, cubeta sobre el material base 14. Alternativamente, una porción del material base 14 entre las locaciones deseadas de los conectores plurales 26 puede ser eliminado por grabado, abrasión mecánica, o semejante, y la capa de material bioactivo 18 depositada entre ellas. El conector 26 también puede estar formado de manera que se extienda hacia abajo hacia el material base 14, mediante enjuague o grabado de una porción de una capa de material bioactivo 18 previamente aplicada, y permitiendo que la capa porosa 20 se deposite mediante deposición al vapor o deposición al plasma directamente en las porciones desnudas del material base 14. Otras formas de exponer una porción del material base 14 a la conexión directa con la capa porosa 20 será evidente para aquellos expertos en esta área.

En otro ejemplo, como se ilustra en las Figs. 6A, 6B y 7, un material bioactivo 18 es depositado sobre la única superficie del material base 14 que conforma la estructura 12 en la Fig. 6A. La Fig. 7 muestra un stent 10 en su estado plano o extendido antes de ser enrollado y mostrando la capa porosa 20 aplicada a su superficie más externa. Las Figs. 6A y 6B son vistas en sección a lo largo de la línea 6-6 de la Fig. 7. El material bioactivo 18 depositado sobre la única superficie del material base 14 en la Fig. 6A puede ser un número de agentes de diagnóstico o terapéuticos diferentes. Por ejemplo, el dispositivo 10 puede ser un stent el cual es colocado en el cuerpo de un paciente cerca de un tumor para suministrar un agente quimioterapéutico, tal como el citrato de tamoxifeno o Taxol®, directamente al tumor. Una capa porosa 20 es depositada sobre el material bioactivo 18 para proporcionar una superficie más suave así como una liberación más controlada del material bioactivo 18. Como adicionalmente se ilustra en la Fig. 6A, la superficie opuesta del dispositivo puede tener, por ejemplo, heparina 18' enlazada de manera covalente a una capa porosa 20, particularmente donde esta superficie se enfrenta, por ejemplo, al lumen de un vaso sanguíneo, para proporcionar efecto antitrombótico y compatibilidad sanguínea. Se señala, como ha sido discutido aquí, que un tercer pero diferente material bioactivo puede ser depositado (no mostrado) sobre la superficie opuesta del material base 14 del primer material bioactivo 18 y sobre la misma cara del material base 14 como la heparina enlazada de manera covalente u otro material bioactivo cualquiera que incluya otros materiales bioactivos enlazados de manera covalente y separados por la capa porosa 20.

Una variación del ejemplo mostrado en la Fig. 6A está ilustrado en la Fig. 6B donde dos materiales bioactivos 18 y 18' son depositados sobre la misma superficie que el material base 14 de la estructura 12. Una capa porosa 20 puede estar depositada sobre los materiales bioactivos 18 y 18' así como sobre la superficie libre de material bioactivo del material base 14. Este ejemplo ilustra una situación donde puede ser deseable suministrar dos agentes al tejido al cual la superficie particular del dispositivo 10 está expuesta, por ejemplo, un agente anti-inflamatorio y un agente antiviral. Además, la superficie opuesta del dispositivo libre de material bioactivo está disponible para depositar uno o más materiales bioactivos o agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antitrombótico.

Como ha sido anteriormente discutido, capas múltiples de materiales bioactivos y capas porosas pueden ser aplicadas al dispositivo 10 donde los factores limitantes son el espesor total del dispositivo, la adhesión de múltiples capas y semejantes.

En aún otro ejemplo, el dispositivo incluye aberturas dentro del dispositivo para contener el material bioactivo. Este ejemplo es ilustrado en las Figs. 8, 9, 10A, 10B, 10C y 10D. La Fig. 8 muestra un brazo del stent de la Fig. 7 donde el brazo incluye agujeros 28 dentro de los cuales el material bioactivo está contenido. La Fig. 9 muestra una sección del brazo del stent a lo largo de las líneas 9-9 de la Fig. 8. El material bioactivo 18 está contenido dentro del agujero 28 donde el material base 14 contiene el recubrimiento 16 y adicionalmente donde la capa porosa 20 forma la capa más externa para que el material bioactivo 18 se difunda. En una realización alternativa, los pozos 28' pueden ser cortados, grabados o estampados dentro del material base 14 del dispositivo en el cual un material bioactivo 18 puede estar contenido. Esta realización está ilustrada en las Figs. 10A, 10B, 10C y 10D que son Figs. en secciones tomadas a lo largo de la línea 10-10 de la Fig. 8. Los pozos 28' pueden también estar en forma de canales o ranuras en la superficie del material base 14 del dispositivo médico. Este ejemplo proporciona la ventaja de un mejor control de la cantidad total del material bioactivo 18 a ser suministrado así como el rango al cual es liberado. Por ejemplo, un pozo 28' en forma de V, como se ilustra en la Fig. 10D, contendrá menos cantidad de material bioactivo 18 y liberará el material a un rango geométrico en comparación con un pozo 28' de forma cuadrada, como se ilustra en la Fig. 10B, el cual tiene un rango de liberación lineal, más uniforme.

Los agujeros, pozos, canales, ranuras y similares, descritos anteriormente, pueden ser formados en la superficie del dispositivo 10 por una variedad de técnicas. Por ejemplo, tales técnicas incluyen perforar o cortar utilizando láser, máquina de haces electrónicos y similares o empleando procedimientos foto-resistentes y grabando las aberturas deseadas.

Todos los materiales bioactivos discutidos anteriormente que pueden ser revestidos sobre la superficie del dispositivo 10 pueden ser usados para estar contenidos dentro de las aberturas. De igual forma, capas de materiales bioactivos y capas porosas pueden ser aplicadas y formadas sobre las superficies exteriores del dispositivo como se describió precedentemente, por ejemplo, la heparina, puede estar enlazada de manera covalente a una superficie del dispositivo ilustrado en la Fig. 9.

El método de realizar el dispositivo 10 de acuerdo a los ejemplos de las Figures 1 a 10D puede ser ahora entendido. En su forma más simple, el método comprende los pasos de depositar la al menos una capa 18 de material bioactivo sobre la estructura 12, seguido de la deposición de la al menos una capa porosa 20, preferiblemente por deposición al vapor o deposición al plasma, sobre la al menos una capa de material bioactivo 18 sobre la única superficie de la estructura 12. La al menos una capa porosa 20 está compuesta de un polímero biocompatible y es de un espesor adecuado para proporcionar una liberación controlada del material bioactivo. Preferiblemente, la al menos una capa de revestimiento adicional 16 es primero depositada por deposición al vapor directamente sobre el material base 14 de la estructura 12. Tal deposición es llevada a cabo preparando u obteniendo di-p-xilileno o un derivado del mismo, sublimando y craqueando el di-p-xilileno o el derivado para producir p-xilileno monomérico o un derivado monomérico, y dejando que el monómero condense de manera simultánea y polimerice sobre el material base 14. El paso de deposición es llevado a cabo bajo vacío, y el material base 14 es mantenido a o cercano a la temperatura ambiente durante el paso de deposición. La deposición es llevada a cabo en ausencia de cualquier solvente o catalizador para el polímero, y en ausencia de cualquier otra acción de ayuda a la polimerización. Un derivado preferido para llevar a cabo el paso de deposición es el dicloro-di-p-xilileno. El parileno o el derivado de parileno es aplicado preferiblemente al espesor descrito anteriormente, para producir una capa de revestimiento 16 la cual es sustancialmente no porosa, pero en cualquier caso menos porosa que la al menos una capa porosa 20 a ser aplicada. Si se requiere por la composición de la capa de revestimiento 16, la superficie de la capa 16 es entonces procesada de una manera apropiada, por ejemplo, por tratamiento al plasma como se describió anteriormente.

La al menos una capa 18 de los materiales o material bioactivo deseado es entonces aplicada a la única superficie de la estructura 12, y en particular, sobre la capa de revestimiento adicional 16. Este paso de aplicación puede ser llevado a cabo en cualquiera de una variedad de formas convenientes, tales como por inmersión, laminado, aplicación a brocha o rociando una mezcla de fluido del material bioactivo sobre la capa de revestimiento adicional 16, o por deposición electrostática de la mezcla de un fluido o polvo seco del material bioactivo, o por cualquier otro método apropiado. Diferentes agentes bioactivos pueden ser aplicados a diferentes secciones o superficies del dispositivo.

Puede ser particularmente conveniente aplicar una mezcla de material o materiales bioactivos y un fluido volátil sobre la estructura, y luego eliminar el fluido por cualquier forma apropiada, por ejemplo, dejando que éste se evapore. Cuando la heparina y/o la dexametasona o sus derivados sirven como material(les) bioactivo(s), el fluido es preferiblemente alcohol etílico. El material bioactivo es preferiblemente aplicado en una cantidad como se describió anteriormente.

Otros métodos de depositar la capa de material bioactivo 18 sobre la estructura 12 serían igualmente útiles.

El material bioactivo puede, por supuesto, estar depositado sobre la única superficie de la estructura 12 como una película suave o una capa de partículas. Además, materiales bioactivos diferentes pero múltiples pueden estar depositados de manera que las diferentes superficies del dispositivo contengan diferentes agentes bioactivos. En el último caso, el tamaño de la partícula puede afectar las propiedades o las características del dispositivo 10, tal como la suavidad del revestimiento poroso superior 20, el perfil del dispositivo 10, el área de superficie sobre la cual la capa de material bioactivo 18 es depositada, el rango de liberación del material bioactivo, la formación de baches o irregularidades en la capa de material bioactivo 18, la uniformidad y fortaleza de la adhesión de la capa de material bioactivo 18, y otras propiedades o características. Por ejemplo, ha sido útil emplear materiales bioactivos micronizados, esto es, materiales que han sido procesados a un tamaño de partícula pequeño, típicamente menos que 10 \mum de diámetro. Sin embargo, el material bioactivo puede también ser depositado como partículas microencapsuladas, dispersadas en liposomas adsorbidas sobre o absorbidas en partículas portadoras pequeñas, o similares.

En aún otra realización, el material bioactivo puede estar depositado sobre la única superficie de la estructura 12 en un modelo geométrico específico. Por ejemplo, las puntas o brazos de un stent pueden estar libres de material bioactivo, o el material bioactivo puede estar aplicado en líneas paralelas, particularmente cuando dos o más materiales bioactivos son aplicados a la misma superficie.

Cualquiera de las otras capas, tales como la segunda capa de material bioactivo 22 o la capa porosa adicional 24, son aplicadas en un orden apropiado y de la misma manera que se describió anteriormente. Los pasos del método son preferiblemente llevados a cabo con cualquiera de los materiales bioactivos, estructuras, y materiales base descritos anteriormente.

Por supuesto, la poliimida puede ser depositada como cualquiera o todas las capas de revestimiento adicional y porosas 20, 24 y/o 16 por deposición al vapor de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el parileno y sus derivados. Técnicas para la deposición al plasma de polímeros tales como el poli(óxido de etileno), poli(etileno glicol), poli(óxido de propileno), silicona, o un polímero de metano, tetrafluoroetileno o tetrametil-disiloxano sobre otros objetos son bien conocidas, y estas técnicas pueden ser útiles en la práctica de la presente invención.

En vista de lo descrito anteriormente, queda claro que el dispositivo médico implantable logra un control preciso sobre la liberación de uno más materiales bioactivos contenidos en el dispositivo. Además, la poliimida, el parileno, el derivado de parileno o las otras capas poliméricas 16, 20 y/o 24 pueden ser marcadamente delgadas, en comparación con el espesor requerido para otras capas de polímero. El volumen o la mayoría sustancial del revestimiento completo de la estructura 12 puede por lo tanto consistir de material bioactivo. Esto permite el suministro de cantidades relativamente grandes de material bioactivo al paciente, mucho mayor que las cantidades suministradas por los dispositivos anteriores. Estas cantidades de material bioactivo pueden ser suministradas a cualquiera de una amplia variedad de sitios dentro de un paciente durante o después de la realización del procedimiento médico, pero son especialmente útiles para prevenir el cierre abrupto y/o la restenosis del vaso sanguíneo mediante el suministro de un agente antitrombótico u otro medicamento a la región de éste que ha sido abierta por la PTA. La invención permite que el rango de liberación de un material bioactivo sea cuidadosamente controlado a corto y a largo plazo. Más importante, cualquier degradación del material bioactivo que pudiera ocurrir de otra forma por otras técnicas de revestimiento con polímeros es evitada.

Se considera que los otros detalles de la construcción o composición de los varios elementos de la realización descrita de la presente invención no son críticos para el logro de las ventajas de la presente invención, mientras que los elementos posean la fortaleza o flexibilidad necesaria para que los mismos actúen como se describió. Se cree que la selección de estos y otros detalles de la construcción está en la capacidad de una persona versada en esta área, en vista de la presente descripción.

Claims

1. Un dispositivo médico implantable (10) que incluye:

una estructura (12) adaptada para la introducción en un paciente, la estructura (12) teniendo al menos una superficie y estando compuesta de un material base (14);

al menos una capa de revestimiento (16) depositada sobre una superficie de la estructura (12); y

al menos una capa (18) de un material bioactivo depositada sobre la al menos una porción de la al menos una capa de revestimiento (16), caracterizado porque la al menos una capa (18) de material bioactivo forma la capa externa o más externa del dispositivo, y porque la liberación del material bioactivo dentro de un paciente es controlada por la dicha al menos una capa de revestimiento (16).

2. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, donde la al menos una capa de revestimiento (16) incluye un material no poroso o un derivado de parileno.

3. El dispositivo (10) de la reivindicación 2, donde la al menos una capa de revestimiento (16) tiene un espesor en un rango de 50,000 a 500,000 Angstroms, más preferiblemente de 100,000 a 500,000 Angstroms, o de manera más preferible un espesor de aproximadamente 200,000 Angstroms.

4. El dispositivo (10) de la reivindicación 2, donde el material no poroso es al menos uno de un material adsorbente y un material absorbente que tiene un espesor preferido de aproximadamente 230,000 Angstroms.

5. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, donde la capa de material bioactivo (18) incluye un anticuerpo antiplaquetario GP IIb/IIIa.

6. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, donde la capa de material bioactivo (18) incluye un anticuerpo monoclonal quimérico tal como preferiblemente un anticuerpo antiplaquetario GP IIb/IIIa.

7. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, donde la capa de material bioactivo (18) incluye al menos uno de: heparina, heparina covalente, u otro inhibidor de la trombina, hirudina, hirulog, argatroban, D-fenilalanil-L-poli-L-arginil clorometil cetona, u otro agente antitrombogénico, o mezclas de los mismos; urokinasa, estreptokinasa, un activador plasminógeno del tejido, u otro agente trombolítico, o mezclas de los mismos; un agente fibrinolítico; un inhibidor del vaso espasmo; un bloqueador del canal de calcio, un nitrato, óxido nítrico, un promotor de óxido nítrico u otro vasodilatador; un agente antimicrobiano o antibiótico; aspirina, ticlopidina, un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa u otro inhibidor de receptores de la glicoproteína de superficie, u otro agente antiplaquetario; colchicina u otro antimitótico, u otro inhibidor del microtúbulo, dimetil sulfóxido (DMSO), un retinoide u otro agente antisecretorio; citocalasina u otro inhibidor de la actina; o un inhibidor de remodelación; ácido desoxirribonucleico, un nucleótico conta-sentido u otro agente para la intervención genética molecular; metotrexato u otro agente antiproliferativo o antimetabolito; tamoxifeno citrato, Taxol® o los derivados del mismo, u otros agentes quimioterapéuticos anti-cancerígenos; dexametasona, dexametasona sodio fosfato, acetato de dexametasona u otro derivado de la dexametasona, u otro esteroide anti-inflamatorio o agente anti-inflamatorio no esteroide; ciclosporina u otro agente inmunosupresor; trapidil (un antagonista del PDGF), angiogenina, angiopeptina (un antagonista de la hormona de crecimiento), un factor de crecimiento o un anticuerpo del factor de anti-crecimiento, u otro antagonista del factor de crecimiento; dopamina, mesilato de bromocriptina, mesilato de pergolida u otro agonista de la dopamina; ^{60}Co, ^{192}Ir, ^{32}P, ^{111}In, ^{90}Y, ^{99m}Tc u otro agente radioterapéutico; compuestos que contienen yodo, compuestos que contienen bario, oro, tantalio, platino, tungsteno u otro metal pesado que funciona como un agente radiopaco; un péptido, una proteína, una enzima, un componente de matriz extracelular, un componente celular u otro agente biológico; captopril, enalapril u otra angiotensina que convierte el inhibidor de la enzima (ACE); ácido ascórbico, alfa tocoferol, superóxido dismutasa, deferoxamina, un 21-aminoesteroide (lazaroide) u otro limpiador de radicales libres, quelatante de hierro o antioxidante; una forma radiomarcada ^{14}C-, ^{3}H-, ^{131}I-,
^{32}P- o ^{36}S u otra forma radiomarcada de cualquiera de las precedentes; estrógeno u otra hormona sexual; AZT u otras antipolimerasas; aciclovir, famciclovir, hidrocloruro de rimantadina, ganciclovir sodio u otros agentes antivirales; ácido 5-aminolevulínico, meta-tetrahidroxifenilclorina, hexadecafluoro zinc ftalocianina, tetrametil hematoporfirina, rodamina 123 u otros agentes de terapia fotodinámica; un anticuerpo IgG2 Kappa contra la exotoxina A de la Pseudomona aeruginosa y reactiva con las células del carcinoma epidermoide A431, anticuerpo monoclonal contra la enzima noradrenérgica dopamina beta-hidrolasa conjugada a la saporina u otros agentes de terapia dirigida con anticuerpos; agentes de terapia génica; y enalapril u otros profármacos, o una mezcla de cualquiera de estos.

8. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde capas alternas de material de revestimiento (20) y material(es) bioactivo(s) son aplicadas a la superficie más externa de dicha capa bioactiva (18), la capa más externa siendo una capa bioactiva.

9. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 que incluye además al menos una capa de promoción de adhesión (30) depositada sobre una superficie de la estructura (12) de la cual la capa de revestimiento (16) está depositada sobre al menos una porción de la capa de adhesión (30).