ES2251168T3 - Agente antiviral en combinacion con radioterapia para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Agente antiviral en combinacion con radioterapia para el tratamiento del cancer.Info
- Publication number
- ES2251168T3 ES2251168T3 ES99402748T ES99402748T ES2251168T3 ES 2251168 T3 ES2251168 T3 ES 2251168T3 ES 99402748 T ES99402748 T ES 99402748T ES 99402748 T ES99402748 T ES 99402748T ES 2251168 T3 ES2251168 T3 ES 2251168T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antiviral
- cancer
- virus
- treatment
- phosphonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 116
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 66
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 49
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 45
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 32
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 31
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- -1 nucleoside phosphonate analog Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 9
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 26
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- YXQUGSXUDFTPLL-LURJTMIESA-N 4-amino-1-[[(5s)-2-hydroxy-2-oxo-1,4,2$l^{5}-dioxaphosphinan-5-yl]methyl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C[C@@H]1OCP(O)(=O)OC1 YXQUGSXUDFTPLL-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 2
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 208000012498 virus associated tumor Diseases 0.000 description 2
- RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N (2r)-n-(6-aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)NCCCCCCN RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-diaminopurin-9-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(CCOCP(O)(O)=O)C2=N1 XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000004449 DNA Virus Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 101150113776 LMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010023849 Laryngeal papilloma Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000009000 laryngeal papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220002645 rs104894309 Human genes 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017015 squamous papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilización de un análogo de fosfonato de nucleósido antiviral, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento del cáncer, en la que dicho fármaco se utiliza en combinación con radioterapia anticancerosa.
Description
Agente antiviral en combinación con radioterapia
para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere al campo del
tratamiento del cáncer y especialmente conlleva la utilización de
agentes antivirales para el tratamiento del cáncer. La invención se
refiere al tratamiento del cáncer asociado a virus o del cáncer no
asociado a virus.
Al estudiar varias líneas celulares tumorales
humanas derivadas de cánceres asociados a virus, los inventores han
demostrado que los agentes antivirales utilizados en combinación con
otros agentes terapéuticos, pueden proporcionar una nueva forma de
tratamiento del cáncer, con éxito mejorado en el control del
desarrollo del tumor. Los inventores han demostrado también que
dicha combinación de un agente antiviral con otro agente terapéutico
puede utilizarse también ventajosamente en el tratamiento de
cánceres no asociados a virus.
Aunque no haya existido relación directa
demostrada entre una infección vírica detectada y la aparición del
cáncer en humanos, los estudios han demostrado en el pasado que la
infección vírica puede ser un cofactor asociado frecuentemente a la
carcinogénesis en células infectadas y como consecuencia puede estar
ligada al desarrollo de la lesión maligna y en general relacionada
con el desarrollo del cáncer.
En estas situaciones en las que una infección por
un virus puede correlacionarse con el desarrollo del cáncer
especialmente en el cuerpo humano, se cree que pueden también estar
implicados otros factores contribuyentes.
Hasta la fecha, parece que los cánceres humanos,
asociados con la infección vírica están representados principalmente
por los linfomas y los carcinomas. Por ejemplo, se ha detectado la
infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) en
carcinomas nasofaríngeos, linfomas de Burkitt y otros, se ha
demostrado que la infección por papilomavirus (HPV) está implicada
en algunos carcinomas craneal y cervical y los carcinomas del cuello
uterino, infecciones por virus de hepatitis B o C han estado
asociados con la aparición de hepatocarcinomas.
Estos cánceres asociados a virus, en los que la
infección vírica es un cofactor implicado en la carcinogénesis del
cáncer humano representan del 15 al 20% del número total de cánceres
en el mundo (26, 27).
Desde un punto de vista general, los cánceres,
incluyendo los cánceres asociados a virus, se tratan de diferentes
maneras. Es especialmente bien conocido que el tratamiento del
cáncer comprende cirugía, radiación y quimioterapia. Más
recientemente se ha introducido la inmunoterapia como un régimen
adicional de tratamiento disponible. Se advierte asimismo que los
cánceres pueden tratarse, si procede, con una combinación de varios
de estos tratamientos disponibles. Por consiguiente, puede
observarse que los regímenes de tratamiento citados anteriormente
constituyen una terapia primaria o, dependiendo de casos
específicos, una terapia adyuvante.
En cuanto a los cánceres asociados a virus se
refiere, se observa que los tratamientos convencionales del tipo de
tratamiento citado anteriormente, han demostrado un nivel de
ineficacia relativamente alto para curar o mejorar la situación de
los pacientes, especialmente en la enfermedad localmente avanzada
(40 a 60% de ineficacia en la etapa III-IV de
carcinoma nasofaríngeo y en la etapa III de carcinoma del cuello
uterino (27)).
Por consiguiente, son deseables nuevos métodos de
tratamiento terapéutico de cánceres. Dicha posibilidad alternativa o
complementaria de tratamiento de cánceres es proporcionada por los
inventores mediante la definición de medios que conllevan la
utilización de agentes antivirales.
Es interesante que la eficacia que ha sido
observada por los inventores en el control de los tumores asociados
a la infección vírica, cuando se utilizan agentes antivirales, se ha
demostrado también de forma inesperada en los cánceres no asociados
a virus.
En una publicación (1), Andrei G. et al.
("Inhibiting Effect of Cydofovir (HPMPC) on the Growth of the
Human Cervical Carcinoma (SiHa) Xenografts in Athymic Nude
Mice"), ha dado a conocer que en vista de la fuerte asociación
percibida entre la infección con virus genitales específicos (virus
HPV) y el desarrollo del cáncer cervical, se realizó un ensayo, para
tratar las líneas celulares procedentes del carcinoma cervical
humano con HPMPC
([(S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonomatoxi)propil]citosina,
Cidofovir) que es conocido por ser un agente antiviral.
Como resultado de este trabajo experimental,
Andrei et al. (1) han demostrado que la proliferación celular
de estas líneas celulares se inhibió en función de la concentración
y del tiempo. Ellos informan además de que se han observado los
efectos de HPMPC sobre el crecimiento de los xenotrasplantes de
carcinoma cervical en ratones lampiños atímicos, permitiendo
concluir que los animales que fueron inyectados por vía intratumoral
con HPMPC a una dosis determinada, han presentado reducción
estadísticamente significativa en el tamaño del tumor en comparación
con un grupo placebo o con un grupo de animales tratados con otro
agente antiviral específico. Ellos manifiestan además que, cuando se
administraba HPMPC por vía tópica o por vía general, no se observó
ninguna reducción del crecimiento tumoral cuando se utilizaban
concentraciones no tóxicas del compuesto.
Dentro del marco de la presente invención, los
inventores han observado que contrariamente a la conclusión a la que
han llegado Andrei et al. en la publicación citada
anteriormente, HPMPC, entre otros agentes antivirales puede
utilizarse para el tratamiento del cáncer y especialmente utilizando
concentraciones generales no tóxicas. Tanto los cánceres asociados a
virus como los cánceres no asociados a virus pueden ser tratados
mediante la utilización de un agente antiviral en condiciones
apropiadas definidas en la presente invención.
Los inventores proporcionan medios para el
tratamiento del cáncer, que comprenden la utilización de agentes
antivirales en combinación con grupos conocidos de agentes
anticancerosos, permitiendo dicha combinación que se produzca un
efecto sinérgico entre el agente antiviral y el agente
anticanceroso. Se afirma que los agentes anticancerosos implicados
en la producción de este efecto sinérgico incluyen agentes
anticancerosos convencionales entre los utilizados para la terapia
convencional anticancerosa citada en la presente memoria
anteriormente.
Según la invención, la expresión "efecto
sinérgico" significa que el efecto obtenido con la combinación de
varios agentes comprendidos dentro del alcance de la invención es
mayor que el efecto que se obtiene con sólo uno de estos agentes o,
ventajosamente el efecto que se obtiene con la combinación de dichos
agentes anteriores es mayor que la adición de los efectos obtenidos
con cada uno de estos agentes utilizados por separado.
Por consiguiente, los inventores han demostrado
que los agentes antivirales pueden utilizarse en combinación con los
tratamientos de irradiación utilizados como agentes anticancerosos
para el tratamiento del cáncer y especialmente para el tratamiento
de los cánceres asociados a virus, produciendo por ello un efecto
mejorado sobre el desarrollo del tumor.
En la presente invención, la expresión "agentes
antivirales" se refiere a los agentes que presentan un efecto de
interacción y por ejemplo un efecto inhibidor sobre la infección de
las células por un virus. Dentro de los posibles efectos de dichos
agentes antivirales, puede incluirse la capacidad del agente
antiviral para inhibir la infección de las células huésped por el
virus y/o para inhibir la replicación del virus o la proliferación
del virus en las células huésped. Además o como alternativa, los
agentes antivirales de la invención son agentes que pueden tener un
efecto directo sobre las células huésped infectadas incluyendo por
ejemplo contra su transformación hacia un estado maligno.
La expresión "agente anticanceroso"
significa según la presente invención, cualquier agente conocido o
agente que debe desarrollarse que presenta, en condiciones
apropiadas, una actividad sobre la formación de una lesión maligna
y/o sobre el crecimiento o sobre la propagación de la lesión maligna
formada hacia la formación, crecimiento y propagación del tumor.
En otras palabras, se observa que, según la
invención, un agente anticanceroso puede interferir en el proceso de
transformación maligna de una célula normal y/o en el desarrollo o
propagación del tumor. En algunos cánceres, los agentes
anticancerosos pueden interferir en la diferenciación de células
anormales o metástasis.
Se hace también hincapié en que la definición del
agente anticanceroso se aplica a agentes que presentan efectos sobre
el control de las bases biológica y/o bioquímica para la enfermedad
del cáncer, o sobre el control de la evolución clínica de la
enfermedad o de la recaída de la misma. En una forma de realización
particular, el agente anticanceroso es capaz de curar el cáncer.
La expresión "tratamiento del cáncer" según
la invención, puede considerarse que se refiere al efecto que se
pretende normalmente con un agente anticanceroso, definido
anteriormente. Ventajosamente, comprende el efecto que puede
obtenerse sobre células malignas o sobre tumores desarrollados,
siguiendo la administración de la combinación del agente antiviral y
del agente anticanceroso. Especialmente comprende la reducción del
tamaño del tumor, que puede medirse según los ensayos proporcionados
en los ejemplos de esta solicitud de patente.
La palabra "combinación" que se utiliza
según la invención, designa la utilización del agente antiviral y
del agente anticanceroso en el tratamiento de un cáncer detectado,
ya sea un cáncer asociado a virus o un cáncer no asociado a virus.
En una forma de realización determinada de la invención, abarca la
utilización asociada de ambos agentes si pueden utilizarse
conjuntamente, por ejemplo en la misma composición.
Alternativamente, designa la administración por separado de estos
agentes. Dicha administración "por separado" incluye la
administración simultánea, concurrente o sucesiva en el tiempo, ya
sea como consecuencia de la diferencia en la naturaleza física o
química de los agentes o como resultado del régimen o programa de
tratamiento que requiere el agente que debe utilizarse por separado
en el tiempo o que debe utilizarse por vías separadas de
administración.
Como consecuencia se proponen agentes antivirales
o agentes anticancerosos para su utilización en el tratamiento del
cáncer cuando son capaces, en combinación, de producir un efecto de
interacción en la aparición o en el desarrollo de una lesión maligna
y/o en la aparición o en el desarrollo del tumor resultante.
Según una forma de realización determinada, la
invención se refiere a la utilización de un agente antiviral que
responde a una o varias de las diversas definiciones proporcionadas
en la presente solicitud para la preparación de un fármaco destinado
al tratamiento de un cáncer, ya sea de un cáncer asociado a virus o
de un cáncer no asociado a virus, en la que dicho fármaco se utiliza
en combinación con un agente anticanceroso.
La invención se refiere también a la utilización
de un agente antiviral para la preparación de un fármaco adecuado
para el tratamiento por vía general de un cáncer, según las
definiciones proporcionadas anteriormente.
Entre los agentes antivirales que pueden
utilizarse según la invención, los agentes antivirales que no son
específicos para un virus particular o para un grupo de virus
determinado, son de particular interés.
En una forma de realización particular, la
invención se refiere a un agente antiviral definido según la
invención, para su utilización en condiciones apropiadas, en la que
este agente se selecciona de entre los compuestos o composiciones
que presentan una actividad antiviral de amplio espectro.
Los agentes antivirales pueden clasificarse en
varios grupos que pueden solaparse a veces, dependiendo de los
parámetros que se utilicen para la clasificación.
La especificidad del agente antiviral con
respecto a un determinado tipo de virus, o al contrario con respecto
a su actividad frente a un espectro amplio de virus, puede ser una
de las posibilidades de clasificación de estos agentes.
También se observa según la invención, que los
agentes antivirales pueden seleccionarse con respecto a su capacidad
para interactuar con el virus destinatario o con las células
huésped, especialmente cuando el cáncer tratado está asociado a la
infección vírica.
En una forma de realización determinada, la
invención se refiere a un agente antiviral que responde a uno o
varios aspectos de las definiciones proporcionadas anteriormente,
para su utilización en el tratamiento del cáncer, en la que este
agente antiviral presenta una actividad citotóxica en las células
infectadas por el virus.
Además o alternativamente, el agente antiviral
utilizado según la presente invención es un agente antiviral capaz
de inhibir las polimerasas víricas y/o las polimerasas
celulares.
Ventajosamente, la invención propone la
utilización de agentes antivirales para el tratamiento del cáncer,
en la que el agente presenta una actividad sobre la regulación del
ciclo celular de las células tumorales. Por ejemplo, esta actividad
se observa como una acción frente a la serie de reacciones que
involucran a las ciclinas; preferentemente el agente antiviral
interfiere con la ciclina A en las células tumorales. Los agentes
antivirales capaces de interferir con la serie de reacciones de las
ciclinas se seleccionan ventajosamente de entre las que responden a
una o varias de cualquiera de las características que se dan a
conocer en la presente solicitud de patente.
Según las definiciones anteriores, el agente
antiviral que se utiliza para la invención es un análogo de
fosfonato de nucleósido y en una forma de realización particular, es
un análogo de fosfonato de nucleósido acíciclo.
Según una forma de realización preferida los
análogos acíclicos de los nucleósidos son derivados
N-aquil sustituidos de bases heterocíclicas, en los
que el grupo azúcar del nucleósido se sustituye por una cadena de
carbonos sustituida que lleva grupos hidroxi. Una vez administrados
a un organismo, los análogos de nucleósido biológicamente activos
normalmente se modifican y dan lugar a la producción de 5'
monofosfatos, activos in vivo.
Los agentes antivirales preferidos referidos por
la invención son análogos de fosfonato de nucleósido acíclico. Se
observa que dichos análogos de fosfonato de nucleósido acíclico, se
caracterizan porque su actividad predominante se debe a la
inhibición de la ADN polimerasa. Ventajosamente, según la invención,
no dependen de la presencia de una tirosina cinasa viral para su
actividad. Numerosos de estos análogos de nucleótido se han
sintetizado y evaluado tanto in vitro como in vivo.
Ejemplos de éstos son los derivados de
[3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil]
de adenina (HPMPA) o citosina (HPMPC, cidofovir), HPMPC cíclico
(cHPMPC), derivados 9-(2-[fosfonilmetoxietil]) de adenina (PMEA,
adefovir) o guanina (PMEG), de 2-6 diaminopurina
(PMEDAP), ciclopropil PMEDAP (cPr-PMEDAP) y los
compuestos relacionados con actividades similares (29).
Los inventores han obtenido resultados
particularmente interesantes al utilizar HPMPC
[(S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfo-
nometoxi)propil]citosina] (denominado Cidofovir®). Este agente antiviral se ha descrito extensamente en la patente europea 0 253 412.
nometoxi)propil]citosina] (denominado Cidofovir®). Este agente antiviral se ha descrito extensamente en la patente europea 0 253 412.
Estos agentes antivirales presentan un modo de
actuación predominante que está dirigido al ADN viral y celular.
Esta actividad se dirige principalmente al ADN viral, aunque no
selectivamente ya que presentan también efectos celulares que
conducen a citotoxicidad, especialmente a concentraciones mucho más
elevadas que las necesarias para la inhibición viral.
Uno de los mecanismos predominantes implicados en
el efecto antiviral de los análogos del fosfonato de nucleósido es
la inhibición de la ADN polimerasa viral, a una concentración
generalmente de 10 a 1.000 veces inferior a la necesaria para
inhibir las ADN polimerasas alfa, beta, delta celulares y por
consiguiente la proliferación celular (28, 29).
Los elementos dados a conocer anteriormente que
se refieren a la serie de reacciones biológicas que explican la
actividad antiviral, no se considera que limiten la actividad que se
requiere especialmente para permitir la interacción del agente
antiviral, con el virus o con las células huésped. Por el contrario,
puede utilizarse cualquier agente antiviral que presente una
actividad en el tratamiento del cáncer a través de otra serie de
reacciones biológicas, siempre que se obtenga un resultado en el
tratamiento del cáncer.
En la presente solicitud, el agente antiviral de
la invención se utiliza en combinación con un agente anticanceroso
que comprende la administración de radioterapia.
Los inventores han observado realmente que la
asociación de un agente antiviral y de la terapia de radiación
contra los tumores inclusive contra los tumores asociados a virus o
los tumores no asociados a virus, permite que se produzca un efecto
sinérgico mejorando notablemente de este modo la probabilidad de
éxito del tratamiento y permitiendo además que se utilice el agente
antiviral según las modalidades de tratamiento que se presentaron en
la técnica anterior como inaceptables para la vía general de
tratamiento del cáncer.
En realidad, los inventores han demostrado que
las dosis de agentes antivirales que son menores que las dosis que
se ensayaron en la técnica anterior para tratar de obtener un efecto
terapéutico, pueden utilizarse según la invención, permitiendo
obtener un efecto inesperado con respecto al resultado que se había
obtenido acumulando los efectos de la administración individual del
agente antiviral con la misma dosis por una parte o del agente
anticanceroso por otra parte.
Por consiguiente, los agentes antivirales que
habrían sido descuidados para el tratamiento del cáncer
especialmente por la vía sistémica del tratamiento, porque las dosis
que se habían requerido para obtener un efecto terapéutico no eran
admisibles desde el punto de vista de la toxicidad, en vista de los
resultados descritos en la técnica anterior se ha demostrado que
presentan un interés según la presente invención, cuando se utilizan
en combinación con otro agente anticanceroso.
Especialmente la utilización combinada de estos
agentes antivirales con agentes anticancerosos tal como la
radiación, proporciona un efecto en los tumores o en las células
malignas procedente de la cooperación de ambos agentes y en ausencia
de aparición de efectos tóxicos, llegando a ser por esta razón
agentes adecuados para el tratamiento del cáncer, bien de cáncer
asociado a virus o de cáncer no asociado a virus.
El efecto sinérgico se ha mostrado especialmente
en los tumores que presentaban reacciones escasas cuando se tratan
solamente mediante radiación, o mediante el agente antiviral solo,
incluyendo cuando la administración antitumoral de los agentes
antivirales no presenta ningún efecto o poco efecto sobre el
crecimiento del tumor.
Los inventores han demostrado por el contrario
que la combinación del agente antiviral y de la radiación provoca o
permite un efecto significativo sobre el crecimiento del tumor,
permitiendo incluso la remisión completa del tumor durante un
periodo de tiempo de más de cuarenta días.
Este efecto se ha demostrado en el contexto de la
invención, ya sea tras la administración intratumoral del agente
antiviral o tras la administración subcutánea de dicho agente. En
este último caso, las dosis que pueden administrarse fueron menores
que las dosis que se dieron a conocer en la técnica anterior, por su
toxicidad para el organismo.
Se observa que el tratamiento convencional
disponible para el cáncer, independientemente de la presencia o
ausencia de un virus asociado puede estar también combinado, y puede
utilizarse radiación además del tratamiento mediante el agente
antiviral.
El agente antiviral que se utiliza según la
invención para el tratamiento del cáncer asociado a virus o del
cáncer no asociado a virus o para la preparación de un fármaco
destinado a dicho tratamiento puede utilizarse ya sea por vía
general, intratumoral o tópica, y por consiguiente puede formularse
de manera apropiada dependiendo de la vía de administración.
Es preferible la administración parenteral que
incluye las vías intravenosa, intradérmica, intramuscular,
intratecal y otras vías de administración parenteral.
La invención también se refiere a las
composiciones que comprenden un agente antiviral que son adecuadas
para la administración al cuerpo humano que comprende la utilización
de un agente antiviral a dosis que no son tóxicas para el organismo
cuando se administran por vía sistémica y especialmente cuando son
capaces de producir el efecto pretendido. Estas dosis se determinan
según la práctica habitual en este campo.
Dicha composición de la invención es apropiada
para el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento
del cáncer en un paciente humano, y en una forma de realización
particular cuando se combina con la utilización de otro protocolo de
tratamiento que incluye la radiación.
En los ejemplos siguientes se proporcionan otras
características de la invención y ventajas de la utilización de
agentes antivirales según la invención.
Cuando un virus está asociado a la aparición del
cáncer que requiere tratamiento terapéutico, puede ser en particular
una diana del tratamiento como ADN virus.
Dentro del grupo de cánceres asociados a la
infección por ADN virus, la invención se refiere al tratamiento de
los cánceres asociados a virus en los que la aparición del cáncer
está ligada a la infección por un virus seleccionado de entre herpes
virus, adenovirus (21), poliomavirus, papilomavirus (HPV) (2, 3, 4,
9, 10, 20, 22), virus de Epstein-Barr (5, 15, 23),
virus ADN de hepatitis (HBV o HCV).
En los párrafos anteriores, se han citado algunos
cánceres específicos que son conocidos por estar asociados a la
infección por determinados virus o cepas de virus.
La invención se refiere especialmente a la
utilización de agentes antivirales en las condiciones descritas
anteriormente y siguientes en el tratamiento de los cánceres
asociados a HPV, cánceres asociados a EBV o cánceres asociados a
HBV, cánceres asociados a HCV.
Se hace hincapié en que el efecto que se cree que
utilizan los agentes antivirales para el tratamiento de los cánceres
asociados a virus no depende del tipo celular de las células
malignas o depende del tumor y es inesperadamente eficaz incluso en
ausencia de virus.
La invención también se refiere a la asociación,
por ejemplo en un kit, de un agente antiviral y de un agente
anticanceroso.
Dicho agente antiviral y dicho agente
anticanceroso pueden utilizarse, dependiendo de su naturaleza, ya
sea conjuntamente, incluyendo en la misma composición para la
administración al paciente, o pueden estar físicamente separados
para su utilización simultánea o concurrente. Alternativamente, el
agente antiviral y el agente anticanceroso pueden utilizarse
sucesivamente durante la administración del tratamiento.
La Figura 1 presenta el efecto de la combinación
del fosfonato de nucleósido HPMPC (Cidofovir) y la irradiación sobre
la supervivencia de las células clonógenas en 3 líneas celulares de
cáncer humano. El efecto de cidofovir solo se sustrajo en cada punto
de medición. El aumento de destrucción celular obtenido mediante el
tratamiento combinado se observó tanto en las células cancerosas
relacionadas con el virus (Raji y HTB33) como en las células
cancerosas no relacionadas con el virus (HTB31).
La Figura 2 presenta el efecto de la combinación
de la inyección intratumoral de cidofovir y la irradiación sobre el
crecimiento tumoral de varios cánceres de xenotrasplante humano en
ratones lampiños.
El efecto se expresa en % del volumen del tumor
inicial en función del tiempo posterior al tratamiento (días). Para
cada línea celular, se utilizó un grupo de referencia así como un
grupo de irradiación sólo (IR), irradiación + cidofovir (IR+VIT) y
cidofovir solo (VIT). Los resultados presentan en todos los casos un
efecto mayor del crecimiento tumoral en el grupo que combina los 2
agentes (HEP2, HTB33, C15, Raji). Para los experimentos con C15 se
presenta también el efecto de la inyección subcutánea de 50 mg/kg de
cidofovir en combinación con la irradiación (VSC+IR), demostrando
que las administraciones intratumorales y subcutáneas de cidofovir
producían, en combinación con la irradiación, un efecto antitumoral
de la misma magnitud.
Una línea celular de carcinoma nasofaríngeo
humano EBV+ típica como la C15 (30) se utilizó in vivo. Se
utilizaron unas líneas celulares de linfoma EBV+ (Raji) EBV+ y 2
líneas de carcinoma celular escamoso HPV+, 1 de las cuales se
originó en el cuello uterino (HTB33) y 1 en la cabeza y el cuello
(HEP2, HPV18+).
Se utilizaron también un panel de 3 líneas
celulares de cáncer humano del mismo origen de tejido, pero que
carecían de infección vírica; a saber 2 células SCC97 (cabeza y
cuello) de carcinoma escamoso HPV-, HTB31 (cuello del útero) y
células de linfoma de Ramos EBV-.
Las líneas celulares Raji
(CCL-86), Ramos (CRL-1596), Hep2
(CCL-23), C33A (HTB-31) y
Me-180 (HTB-33) están disponibles en
el catálogo ATCC (American Type Culture Collection).
Las células se cultivaron en medio MEM
enriquecido con suero de ternero fetal al 15%,
penicilina/estreptomicina y glutamina 2 mM en CO_{2} al 5%.
Se enjaularon ratones nu/nu suiss hembra
en todos los experimentos en jaulas aisladas esterilizadas y se
alimentaron a discreción con pienso irradiado (UAR,
Villemoisson/Orge, Francia) y agua filtrada. Los experimentos se
realizaron según la normativa nº 86/609/CEE de la Comunidad Europea.
Las líneas celulares se crearon in vivo en ratones Swiss
atímicos mediante inyección subcutánea de 5\times10^{6} células
en el costado derecho por animal y posteriormente se mantuvieron
in vivo mediante pasos sucesivos en animales de 6 a 8 semanas
de vida. Se utilizaron los ratones lampiños que padecen tumores de
500 a 1.000 mm^{3} para los experimentos in vivo. Se
utilizaron dos tipos de referencia incluyendo ambas inyecciones de
PBS (intratumoral e intravenosa (IV)), irradiación sola o
quimioterapia sola.
Se realizó la irradiación de las células
utilizando una fuente de rayos \gamma de ^{137}Cs a una dosis de
1,45 Gy.min^{-1}. En resumen, se obtuvieron curvas de
supervivencia irradiando las células (0 a 6 Gy). Se utilizó el
modelo cuadrático lineal para suavizado de las curvas de
supervivencia. Se obtuvo cuantificación de radiosensibilidad
mediante la fracción de supervivencia a 2 Gy (SF2). Se evaluó
también la supervivencia celular utilizando pruebas de proliferación
(incorporación de timidina tritiada y MTT). La irradiación de los
animales se realizó utilizando un aparato de 200 kv.
Este aspecto se estudió principalmente utilizando
inmunotransferencias Western o citometría de flujo (FACS) para el
análisis de expresión proteica y análisis de coprecipitación
proteica (inmunoprecipitación).
Algunos ejemplos de interacción entre los
análogos de fosfonato de nucleósido acíclico y los agentes
citotóxicos se presentan incluidos en la presente memoria:
Ejemplo nº
1
El ejemplo presentado incluido en la presente
memoria se refiere a la combinación de cidofovir con irradiación,
que se evaluó in vitro en varios cánceres humanos
relacionados con virus y no relacionados con virus.
Se estudió en células C15 de carcinoma humano
EBV+, células Raji de linfoma EBV+, 2 líneas celulares HTB33 y HEP2
de carcinoma HPV+. El efecto de la combinación se estudió también en
3 líneas celulares humanas que carecen de infección vírica, es decir
células HTB31 de Ramos (linfoma) y SCC97 (carcinoma).
Para cada línea celular, se utilizaron varias
concentraciones de cidofovir in vitro en combinación con
irradiación (entre 1 y 10 \mug/ml). El efecto del tratamiento
combinado se evaluó utilizando tanto una prueba de proliferación
como un ensayo clonógeno de supervivencia celular. Estos dos métodos
proporcionaron resultados convergentes demostrando en todas las
líneas celulares EBV+ y HPV+, que la adición de cidofovir a la
irradiación producía una radiosensibilización pronunciada como se
demuestra por la disminución drástica de la SF2 (fracción de
supervivencia a 2 Gy). Este efecto radiosensibilizante marcado no se
limitó a las líneas celulares que presentan una infección vírica ya
que las células Ramos que no contienen virus, HTB31 y SCC97 fueron
radiosensibilizadas también notablemente por el cidofovir (véase los
ejemplos en la Figura 1).
Ejemplo nº
2
El ejemplo presentado incluido en la presente
memoria se refiere además a la combinación de cidofovir con
irradiación, que se evaluó in vitro en varios cánceres
humanos relacionados con virus y no relacionados con virus. El
efecto de cidofovir solo o combinado con irradiación se estudió
in vivo en ratones lampiños que padecen xenotrasplantes de
tumor de 500 a 1.000 mm^{3}. El tratamiento consistió en 60 mg/kg
al día de inyección intratumoral de cidofovir durante 5 días. En el
grupo combinado, la irradiación (7 Gy) se efectuó el día 3 y 5 de
cidofovir. Como se muestra en la Figura 2, tanto la irradiación sola
como cidofovir solo produjo una débil disminución del crecimiento,
mientras que la asociación concurrente de ambos agentes redujo
drásticamente la disminución del crecimiento para los tumores
positivos al virus (C15, Raji, HEP2, HTB33...), así como para los
tumores ensayados producidos no mediante virus. En todos los casos,
en el grupo que recibe el tratamiento combinado, casi todos se
observó que los tumores estaban en completa remisión, 30 a 40 días
después del tratamiento, lo que sugiere la existencia de una
interacción mayor entre los 2 agentes.
In vivo, el efecto de las dosis no tóxicas
de 25 a 75 mg/kg desde el día 1 al día 5 de los análogos de
fosfonato de nucleósido administrados por vía intraperitoneal o
subcutánea (C15, HTB33, etc. ...) se descubrió que era eficaz para
la inhibición del tumor (Figura 2), en comparación con el modo de
administración intratumoral. Las dosis utilizadas por vía
intraperitoneal y subcutánea estaban comprendidas en el intervalo
entre 0,5 y 1,66 veces las dosis utilizadas para las inyecciones
intratumorales.
Las bases moleculares de la interacción no están
aclaradas totalmente. En los tipos de cáncer no relacionados con
virus, se observó que el fosfonato de nucleósido interfiere en la
reparación del ADN, la apoptosis y la regulación del ciclo celular
(ciclina D1, E y A), lo que podría explicar la radiosensibilización
observada. Además de estos mecanismos, en los tipos de cáncer
asociados a virus, pudo observarse también una inhibición de las
oncoproteínas víricas. Por ejemplo, en las células Raji EBV+, los
análogos de fosfonato de nucleósido produjeron una regulación por
disminución de la oncoproteína vírica LMP1 y por consiguiente la
expresión del gen BcI2 antiapoptósico se reguló por disminución,
contribuyendo a aumentar la destrucción celular del tumor
radioinducida.
En conclusión, la combinación de un análogo de
fosfato de nucleósido antiviral y la irradiación descrita en este
ejemplo representa un método totalmente nuevo para el tratamiento de
los cánceres humanos asociados a virus y no asociados a virus. De
hecho, los resultados obtenidos demostraron un efecto mayor al
combinar este tipo de agente antiviral con la irradiación.
Ejemplo nº
3
Se realizaron experimentos similares combinando
un análogo de nucleósido con otros agentes citotóxicos aparte de la
irradiación (fármacos quimioterapéuticos, citocinas). El ejemplo
presentado en la presente memoria se refiere a la combinación de
cidofovir con fármacos quimioterapéuticos que se evaluó in
vitro e in vivo en varios cánceres humanos asociados a
virus y no asociados a virus. Se probaron dos fármacos, que
presentaban un efecto inhibidor sinérgico sobre el crecimiento
celular del tumor utilizando una combinación de un análogo de
fosfonato de nucleósido con cisplatino (2,5 \mug/ml, in
vitro) y VP16 (5 \mug/ml, in vitro).
1. Andrei G., Snoeck R.,
Piette J., Delvenne P., De Clercq E. Inhibiting
effects of cidofovir (HPMPC) on the growth of the human cervical
carcinoma (SiHa) xenografts in athymic nude mice. Oncol. Res.
1998; 10(10):533-9.
2. Andrei G., Snoeck R.,
Piette J., Delvenne P., De Clercq E.
Antiproliferative effects of acyclic nucleoside phosphonates on
human papillomavirus (HPV)-harboring cell lines
compared with HPV-negative cell lines. Oncol.
Res. 1998;10(10):523-31.
3. Johnson J.A., Gangemi J.
Selective Inhibition of human papillomavirus-induced
cell proliferation by
(S)-1-[3-hydroxy-2-(phosphonylmethoxy)propyl]cytosine.
Antimicrob. Agents Chemother. Mayo 1999;
43(5):1198-205.
4. Petersen B.L., Buchwald C.,
Gerstoft J., Bretlau P., Lindeberg. An
aggressive and invasive growth of juvenile papillomas involving the
total respiratory tract. J. Laryngol. Otol. Nov. 1998;
112(11):1101-4.
5. Boulanger Human herpesvirus 8 (HHV8). II.
Pathogenic role and sensitivity to antiviral drugs. Ann. Biol.
Clin. (París) Ene-Feb 1999;
57(1):19-28.
6. Simonart T., Noel J.C., De
Clercq E., Snoeck. Abatement of cutaneous Kaposi's
sarcoma associated with cidofovir treatment. Clin. Infect.
Dis. Dic. 1998; 27(6):1562.
7. Badlaga S., Parola P.,
Zandotti C., Brouqui. Successful treatment of Kaposi's
sarcoma with a combination of anti-viral drug
therapy and chemotherapy: two case reports. Clin. Infect.
Dis. Dic. 1998; 27(5):1558-9.
8. Arribas J.R., Arrizabalaga J.,
Mallolas J., Lopez-Cortes L. Advances
in the diagnosis and treatment of infections caused by herpesvirus
and JC virus. Enferm. Infect. Microbiol. Clin. 1998;
16 Supl. 1:11-9.
9. Zabawski E.J. Jr., Cockerell
C.J. Topical and intralesional cidofovir; a review of pharmacology
and therapeutic effects. J. Am. Acad. Dermatol. Nov.
1998; 39(5 Pt 1):741-5.
10. Gross G. Therapy of human
papillomavirus infection and associated epithelial tumours.
Intervirology 1997;
40(5-6):368-77.
11. Liekens S., Andrei G.,
Vandeputte M., De Clercq E., Neyts J. Potent
inhibition of hemangioma formation in rats by the acyclic nucleoside
phosphonate analogue cidofovir. Cancer Res. 15 Jun.
1998; 58(12):2562-7.
12. Simonart T., Noel J.C., De
Dobbeleer G., Parent D., Van Vooren J.P., De
Clercq E., Snoeck. Treatment of classical Kaposi's
sarcoma with intralesional injections of cidofovir: report of a
case. J. Med. Virol. Jul. 1998;
55(3):215-8.
13. Hammoud Z., Parenti D.M.,
Simon G. Abatement of cutaneous Kaposi's sarcoma associated
with cidofovir treatment. Clin. Infect. Dis. May.
1998; 26(5):1233.
14. Snoeck R., Wellens W.,
Desloovere C., Van Ranst M., Naesens L., De
Clercq E., Feenstra L. Treatment of severe laryngeal
papillomatosis with intralesional injections of cidofovir
[(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine].
J. Med. Virol. Mar. 1998;
54(3):219-25.
15. LoPresti A.E., Levine J.F.,
Munk G.B., Tal C.Y., Mendel D. Successful
treatment of an acyclovir- and foscarnet-resistant
herpes simplex virus type 1 lesion with intravenous cidofovir.
Clin. Infect. Dis. Feb. 1998; 26
(2):512-3.
(2):512-3.
16. Neyts J., Sadler R., De
Clercq E., Raab-Traub N.,
Pagano J. The anti-viral agent
cidofovir[(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)cytosine]
has pronounced activity against nasopharyngeal carcinoma grown in
nude mice. Cancer Res. 1 Feb. 1998;
58(3):384-8.
17. Zabawski E.J. Jr., Sands B.,
Goetz D., Naylor M., Cockerell C. Treatment of
verruca vulgaris with topical cidofovir. JAMA 15 Oct
1997.: 278(15):1236.
18. Medveczky M.M., Horvath E.,
Lund T., Medveczky P. In vitro
anti-viral drug sensitivity of the Kaposi's
sarcoma-associated herpesvirus. AIDS Sep.
1997; 11(11):1327-32.
19. Kedes D.H., Ganem D.
Sensitivity of Kaposi's sarcoma-associated
herpesvirus replication to antiviral drugs. Implications for
potential therapy. J. Clin. Invest. 1 May. 1997;
99(9):2082-6.
20. Baker G.E., Tyring S.
Therapeutic approaches to papillomavirus Infections. Dermatol.
Clin. Abr. 1997; 15(2):331-40.
21. de Oliveira C.B., Stevenson D.,
LaBree L., McDonnell P.J., Trousdale M.
Evaluation of Cidofovir (HPM/PC, GS-504) against
adenovirus type 5 infection in vitro and in a New Zealand
rabbit ocular model. Anti-viral Res. Jul.
1996; 31(3):165-72.
22. Van Cutsem E., Snoeck R., Van
Ranst M., Fiten P., Opdenakker G.,
Geboes K., Janssens J., Rutgeerts P.,
Vantrappen G., de Clercq E., et al. Successful
treatment of a squamous papilloma of the
hypopharynx-esophagus by local injections of
(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine.
J. Med. Virol. Feb. 1995;
45(2):230-5.
23. Snoeck R., Andrei G.,
Gerard M., Silverman A., Hedderman A.,
Balzarini J., Sadzot-Delvaux C.,
Tricot G., Clumeck N., De Clercq E. Successful
treatment of progressive mucocutaneous infection due to acyclovir-
and foscarnet-resistant herpes simplex virus with
(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine
(HPMPC). Clin. Infect. Dis. Abr. 1994;
18(4):570-8.
24. Connelly M.C., Robbins B.L.,
Fridland A. Mechanism of uptake of the phosphonate analog
(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmetoxypropyl)cytosine
(HPMPC) in Vero cells. Biochem. Pharmacol. 14 Sep.
1993; 46(6):1053-7.
25. Neyts J., Snoeck R.,
Balzarini J., De Clercq E. Particular characteristics
of the anti-human cytomegalovirus activity of
(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine
(HPMPC) in vitro. Anti-viral Res. Jul.
1991; 16(1):41-52.
26. Bourhis J., Cvitcovic E.,
Eschwege F., O'Malley B. Nasopharyngeal carcinoma. En:
Head and neck: a multidisciplinary approach. Harrison L., Roy B.,
Hong W.K., eds. Lippincott-Raven editores, págs.
639-667, 1998.
27. Howley P., Principle of
carcinogenesis: viral. In V; T. DeVita, S. Hellman, A. Rosenberg,
eds. Principle and practice in Oncology. 4ª Edición, pags.
182-95, 1993.
28. De Clerck E., Andrei G.,
Balzani J., Hatse S., Liekens S.,
Naesens L., Neyts J., Snoeck R. Antitumor
potential of acyclic nucleoside phosphonates. Nucleosides
Nucleotides 18:759-71, 1999.
29. De Clercq E. Toward an effective
chemotherapy of virus infection: therapeutic potential of cidofovir
(S-1-(3-hydroxy-2-phophonomethoxy)propyl)cytosine,
HPMPC, for the treatment of DNA virus infections. Collect. Czech.
Commun. 63:1998.
30. Busson et al., Int. J.
Cancer, 42, 599-606, 1988.
Claims (16)
1. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral, para la preparación de un fármaco destinado al
tratamiento del cáncer, en la que dicho fármaco se utiliza en
combinación con radioterapia anticancerosa.
2. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según la reivindicación 1, en la que el cáncer
es un cáncer asociado a virus.
3. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según la reivindicación 1, en la que el cáncer
es un cáncer no asociado a virus.
4. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en la que el análogo de fosfonato de nucleósido antiviral es un
virus no específico.
5. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en la que el análogo de fosfonato de nucleósido antiviral presenta
una actividad antiviral de amplio espectro.
6. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en la que el agente antiviral presenta una actividad citotóxica.
7. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
en la que el agente antiviral presenta una actividad inhibidora
contra las polimerasas víricas y/o celulares.
8. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
en la que el agente antiviral es un análogo de fosfonato nucleósido
acíclico.
9. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según la reivindicación 8, en la que el agente
antiviral es HPMPC
[(S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propil]citosina].
10. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
en la que el agente antiviral presenta una actividad contra la
regulación del ciclo celular, especialmente mediante ciclinas.
11. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10, en la que el agente antiviral es activo contra las ciclinas.
12. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento del
cáncer, en la que dicho fármaco se utiliza en combinación con
radioterapia anticancerosa y por lo menos otro agente anticanceroso
seleccionado de entre agentes quimioterapéuticos e
inmunoterapéuticos.
13. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento
sistémico del cáncer en humanos.
14. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento
intratumoral del cáncer en un ser humano.
15. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4
a 14, en la que el cáncer asociado a virus está asociado a una
infección por un virus seleccionado de entre virus del herpes,
adenovirus, poliomavirus, papilomavirus, virus de
Epstein-Barr o virus de ADN de hepatitis.
16. Utilización de un análogo de fosfonato de
nucleósido antiviral según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4
a 14, en la que el cáncer es un cáncer asociado a virus que implica
infección por virus EBV o HPV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99402748A EP1097720B1 (en) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | Antiviral agent in combination with radiation therapy for use in treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251168T3 true ES2251168T3 (es) | 2006-04-16 |
Family
ID=8242168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99402748T Expired - Lifetime ES2251168T3 (es) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | Agente antiviral en combinacion con radioterapia para el tratamiento del cancer. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6723712B2 (es) |
| EP (2) | EP1097720B1 (es) |
| AT (1) | ATE306281T1 (es) |
| AU (1) | AU2158601A (es) |
| DE (1) | DE69927688T2 (es) |
| ES (1) | ES2251168T3 (es) |
| WO (1) | WO2001032215A1 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
| US20050113324A1 (en) * | 2003-01-15 | 2005-05-26 | Bondarev Igor E. | Modulation of line-1 reverse transcriptase |
| HRP20150037T4 (hr) | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| ES2714198T3 (es) * | 2005-03-07 | 2019-05-27 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales |
| US8524731B2 (en) * | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| US20060107365A1 (en) * | 2006-01-31 | 2006-05-18 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Soybean variety XB37U06 |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
| WO2008080223A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating hyperproliferative disease |
| CL2008000905A1 (es) * | 2007-03-29 | 2008-08-22 | Progenics Pharm Inc | Compuestos derivados de morfina, antagonistas del receptor opioide periferico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para reducir los efectos de la actividad opioide endogena. |
| SI2565195T1 (sl) | 2007-03-29 | 2015-09-30 | Wyeth Llc | Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba |
| MX2009010550A (es) * | 2007-03-29 | 2009-12-14 | Progenics Pharm Inc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
| EP2240489A1 (en) * | 2008-02-06 | 2010-10-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| CA2676881C (en) * | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| EP2371369A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Institut Gustave Roussy (IGR) | EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer |
| WO2012006550A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Obetech Llc | Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions |
-
1999
- 1999-11-04 AT AT99402748T patent/ATE306281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 ES ES99402748T patent/ES2251168T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 EP EP99402748A patent/EP1097720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 DE DE69927688T patent/DE69927688T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-03 AU AU21586/01A patent/AU2158601A/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 WO PCT/EP2000/011246 patent/WO2001032215A1/en not_active Ceased
- 2000-11-03 EP EP00985025A patent/EP1237576A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-02 US US10/138,999 patent/US6723712B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-19 US US10/742,451 patent/US20040192637A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1097720B1 (en) | 2005-10-12 |
| US20040192637A1 (en) | 2004-09-30 |
| WO2001032215A1 (en) | 2001-05-10 |
| EP1237576A1 (en) | 2002-09-11 |
| US6723712B2 (en) | 2004-04-20 |
| US20020193339A1 (en) | 2002-12-19 |
| DE69927688T2 (de) | 2006-07-06 |
| AU2158601A (en) | 2001-05-14 |
| DE69927688D1 (de) | 2006-02-23 |
| EP1097720A1 (en) | 2001-05-09 |
| ATE306281T1 (de) | 2005-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2251168T3 (es) | Agente antiviral en combinacion con radioterapia para el tratamiento del cancer. | |
| Michel et al. | Phase I trial of palbociclib, a selective cyclin dependent kinase 4/6 inhibitor, in combination with cetuximab in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma | |
| US20150290235A1 (en) | Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections | |
| KR102418765B1 (ko) | 암 치료를 위한 Notch 및 CDK4/6 억제제의 조합 요법 | |
| Safrin et al. | Cidofovir: review of current and potential clinical uses | |
| JP2013224953A5 (es) | ||
| JP2014144962A5 (es) | ||
| JP2014513705A (ja) | 進行性固形腫瘍の治療方法 | |
| WO2022106711A1 (en) | Combination comprising abemaciclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| WO2019002542A1 (en) | COMBINATION OF AN INHIBITOR OF MPS1 AND A TAXANE COMPOUND, USES THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME | |
| ZA200502874B (en) | Therapeutic treatment. | |
| US20150297623A1 (en) | Methods for treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| CA3129832A1 (en) | Combination therapies for use in treating cancer | |
| CN102905709B (zh) | 同时、单独或相继用于治疗和/或预防和/或减轻癌症的egfr抑制剂和抗病毒剂 | |
| JP7822619B2 (ja) | 胆管癌の処置のためのパノビノスタットを含む併用療法 | |
| KR101893988B1 (ko) | 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| WO2021048419A1 (en) | Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| CN102665729A (zh) | 用于治疗病毒相关性疾病的方法 | |
| WO2011046901A2 (en) | Broad spectrum antiviral and methods of use | |
| Chang et al. | Methotrexate and leucovorin double-modulated 5-fluorouracil combined with cisplatin (MPFL) in metastatic/recurrent head and neck cancer | |
| OA20358A (en) | Combination therapies for use in treating cancer | |
| CN121925259A (zh) | 血液癌的新型联合疗法 | |
| Rosen et al. | 400 POSTER Early evidence of tolerability and clinical activity from a phase 1 study of TRC105 (anti-CD105 antibody) in patients with advanced refractory cancer | |
| CN117159577A (zh) | 用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物 | |
| CN119698276A (zh) | 用酰基富烯与依鲁替尼或硼替佐米的组合治疗癌症 |