ES2253214T3

ES2253214T3 - Proceso para preparar complejos amina-platino.

Info

Publication number: ES2253214T3
Application number: ES00918620T
Authority: ES
Inventors: Ernest S. Y. Wong; Christen M. Giandomenico
Original assignee: Anormed Inc
Current assignee: Anormed Inc
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2020-04-11
Also published as: IS2709B; CA2368849A1; ZA200107965B; CZ20013648A3; EE200100536A; AU3951000A; BG65429B1; SK286374B6; NO330429B1; CN1916009A; CA2368849C; WO2000061590A1; BG106090A; PL202731B1; IS2711B3; HK1039336A1; NO20014957L; IS6092A; SK14682001A3; US6518428B1

Abstract

Método para preparar un complejo cisplatino de **fórmula** que comprende la etapas de: a) someter a reacción [PtA4]2- o una sal del mismo con L en un primer disolvente aprótico a una temperatura de 30ºC a 100ºC para formar [PtA3(L)]-; con la condición de que cuando el primer disolvente sea DMF, la temperatura se encuentre por debajo de 60ºC; b) que se evapore el primer disolvente, someter a reacción el [PtA3(L)]- con L¿ en un segundo disolvente para formar cis-[PtA2(L¿)(L)]; c) cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib e Y es hidroxilo o un halógeno, someter a reacción el cis-[PtA2(L¿)(L)] formado en la etapa b) con H2O2 cuando Y es hidroxilo o con un halógeno que contiene oxidante cuando Y es un halógeno para formar c, t, c-[PtA2Y2(L¿)(L)]; y d) cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib e Y es carboxilato, carbamato o carbonato éster, formar primero [PtA2OH2(L¿)(L)] a partir de [PtA2(L¿)(L)] mediante reacción del cis-[PtA2(L¿)(L)] formado en la etapa b) conH2O2 y luego someter a reacción el [PtA2OH2(L¿)(L)] con un agente acilante para formar [PtA2Y2(L¿)(L)]; donde L y L¿ son distintos y son cada uno una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o NRR¿R¿ donde R, R¿ y R¿ son, independientemente, hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con la condición de que solamente L¿ puede ser NH3; y donde A puede ser igual o distinto y es un grupo saliente haluro o no haluro; y donde Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

Description

Proceso para preparar complejos amina-platino.

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de los medicamentos de platino. En particular, se refiere a un proceso mejorado para preparar complejos de platino de fórmula general (Ia) o (Ib):

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donde:

L y L' son distintos y son cada uno una amina o amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un
{}\hskip0,7cm átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o amina heteroaromática o NRR'R'' en la cual R, R' y R''
{}\hskip0,7cm son, independientemente, hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos
{}\hskip0,7cm alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con la condición de que solamente L'
{}\hskip0,7cm puede ser NH_{3};

A: puede ser el mismo o diferente y es un grupo saliente haluro o no haluro;

Y: es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

Preferentemente L es una amina sustituida en la cual el sustituyente impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una hebra de ADN celular, preferentemente una célula tumoral.

Preferentemente A puede ser igual o distinto y es un halógeno o un grupo saliente seleccionado de entre hidroxilo, alcoxi, carboxilato, fosfonato y sulfato y puede ser igual o diferente o formar un carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato.

Antecedentes de la técnica

Las Patentes de Estados Unidos No. 4.329.299 y 5.665.771 describen compuestos de platino y su utilidad como medicamentos antitumorales. Ambas patentes describen complejos de platino que abarcan aquellos complejos de fórmula cis-[PtA_{2}(L')(L)] y c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(L')(L)], donde A es un grupo saliente tal como halógeno, hidroxilo o carboxilato, L es una amina coordinada a través del átomo de nitrógeno y L' es un amonio o una amina sustituida. El proceso para preparar estos complejos descritos en dichas patentes son conocidos en la técnica (Hydes, P.C. US Patent 4.329.299 (1982); Murrer, B.A. US Patent 5.665.771 (1997); Braddock, P.D.; Connors, T.A.; Jones, M.; Khokhar, A.R.; Melzack, D.H.; Tobe, M.L. Chem.-Biol. Interactions 1975, 11, 145-161; y Giandomenico, C.M.; Abrams, M.J.; Murrer, B.A.; Vollano, J.F.; Rheinheimer, M.I.; Wyer, S.B.; Bossard, G.E.; Higgins (III), J.D. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021). Este proceso se ilustra en la Figura 1 con la síntesis de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] y c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(L)] como ejemplos. A partir de la materia prima fácilmente disponible y comúnmente utilizada K_{2}[PtCl_{4}], la síntesis de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] implica cuatro etapas y la síntesis de c,t,c-[PtCl_{2}Y_{2}(NH_{3})(L)] requiere cinco etapas. La síntesis de estos complejos de acuerdo con el proceso conocido en la técnica proporciona un rendimiento global bajo. La Patente de Estados Unidos No. 4.329.299 revela un rendimiento global a partir de K_{2}[PtCl_{4}] inferior al 8%, mientras que se han comunicado rendimientos globales del 20-30% en la Patente de Estados Unidos No. 5.665.771 y en los documentos (Khokhar et al. y Giandomenico et al.). El bajo rendimiento global se debe a las numerosas etapas que implica el proceso y a la dificultad y escasa conversión en la producción de [PtCl_{2}(NH_{3})_{2}] a [PtCl_{3}(NH_{3})]^{-}, que requiere la utilización de un caro catalizador de Pt. La síntesis de K[PtCl_{3}(NH_{3})] a partir de [PtCl_{2}(NH_{3})_{2}] tampoco es particularmente fuerte y el rendimiento de la síntesis a gran escala de K[PtCl_{3}(NH_{3})] de alta calidad es difícil de conseguir. El proceso descrito anteriormente requiere además la utilización de iones plata y yoduro y genera residuos contaminantes de plata y yoduro.

La Patente de Estados Unidos 4.533.502 y la Patente del Reino Unido GB 2137198A revelan un proceso de síntesis para preparar [PtX_{2}(L)(L')] donde L y L' son ligantes enlazados a través de nitrógeno amina y L\neqL' (Rochon, F.D.; Kong, P.-C. UK Patent GB2137198A (1984) y Rochon, F.D.; Kong, P.-C. US Patent 4533502 (1985)). El proceso es conocido en la técnica y los detalles de este proceso sintético se han publicado (Courtot, P.; Rumin, R.; Peron, A.; Girault, J.P.J. Organometallic Chem. 1978, 145, 343-357 y Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1986, 64, 1894-1896). La Figura 2 ilustra el proceso con [PtCl_{2}(L)(L')] como ejemplo. A partir de K_{2}[PtCl_{4}], el proceso revelado en la Patente de Estados Unidos 4.533.502 y en GB 2137198A implica 4 etapas y el aislamiento de 3 productos intermedios. El producto oligomérico intermedio se representa como [PtLl_{2}]_{x} donde x = 2 a 4; son posibles múltiples especies de oligómeros. El rendimiento global a partir de K_{2}[PtCl_{4}] no se citaba en la patente. Se utilizan en el proceso iones plata y yoduro y se generan los correspondientes residuos contaminantes de plata y yoduro.

El [PtCl_{3}L]^{-}, donde L es una amina distinta de NH_{3}, representa un intermedio en la presente invención. Se conoce la preparación de [PtCl_{3}L]^{-} a partir de una solución diluida de K_{2}[PtCl_{4}] en dimetilformamida (DMF) donde L es piridina y derivados de piridina (Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445 y Rochon, F.D.; Beauchamp, A.L.; Bensimon, C. Can J. Chem. 1996, 74, 2121-2130). No se ha informado de la preparación de [PtCl_{3}L]^{-} en disolventes distintos de DMF o H_{2}O, o con una amina distinta de piridina y derivados de piridina. La síntesis de K[PtCl_{3}L] en DMF tal como se menciona en los documentos se realizó a 65-80ºC y los rendimientos del producto aislado oscilaban entre el 40% y el 90%, según el derivado de piridina. La síntesis de [PtCl_{3}L]^{-} en DMF puede producir complejos DMF Pt reactivos o inestables que podrían dificultar reacciones posteriores o descomponerse para dar impurezas insolubles de Pt negro. Por ejemplo, en Can. J. Chem. 1978, 56, 441, (véase también Chemical Abstracts V. 89 (julio 1978), Abstract No. 35686) Rochon et al. comunicaban la precipitación de material negro insoluble cuando se disolvía K[PtCl_{3}(2,6-dimetilpiridina)] en una solución acuosa. Se comunicaba también que se obtenía una pasta aceitosa que contenía [PtCl_{2}(DMF) (derivado de piridina)] y demás impurezas durante el aislamiento de K[PtCl_{3}(4-metilpiridina)] y K[PtCl_{3}(piridina)]. Se conocen ejemplos de complejos [PtCl_{2}(DMF)L] (Kong, P.-C.; Rochon, F.D.; Can. J. Chem. 1979, 57, 682-684; Rochon, F.D.; Kong, P.-C.; Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97-101; y Rochon, F.D.; Melanson, R; Doyon, M.; Butler, L.S. Inorg. Chem. 1994, 33, 4485-4493).

En Chemical Abstracts, V. 126 (abril 1997), Extracto No. 194433 e Inorg. Chem. (1997), 36:854-861 se describe la utilización de [Pt(c-C_{6}H_{11}NH_{2})I_{2}]_{2} como materia de partida para formar Pt(NH_{3})(c-C_{6}H_{11}NH_{2})Cl_{2} (Figura 2). Sin embargo, esta reacción implicaba la disociación de un enlace Pt-A-Pt, con el grupo NH_{3} después de la formación de un intermedio con los mismos sustituyentes.

En Chemical Abstracts V. 108 (junio 1988), Extracto No. 215224 e Inorg. Chim. Acta (1988), 143:81-7 se describe la conversión de [Pt(Cl)_{4}]^{2-} en el intermedio [Pt(Cl)_{3}NH_{3}]^{1-} pero la adición de una amina cíclica sustituida a este intermedio.

Aludir a los documentos anteriores no pretende admitir que cualquiera de los anteriormente mencionados constituye una técnica anterior pertinente. Todas las afirmaciones en cuanto a la fecha o la representación en cuanto al contenido de estos documentos se basan en la información de la que disponen los solicitantes y no constituye ninguna admisión en cuanto a la exactitud de las fechas o contenidos de estos documentos. Además, todos los documentos mencionados en esta solicitud están incorporados en su totalidad como referencia aquí. En particular, la presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de la patente de Estados Unidos con número de serie 60/128.939, que se presentó el 13 de abril de 1999 y cuya solicitud provisional de patente está incorporada en su totalidad como referencia aquí.

Descripción de la invención

Esta invención proporciona un método para preparar un complejo cisplatino de fórmula general Ia o Ib

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que comprende las etapas de:

a): someter a reacción [PtA_{4}]^{2-}, o una sal del mismo, con L en un primer disolvente aprótico a una temperatura de 30ºC a 100ºC para formar [PtA_{3}(L)]^{-} con la condición de que cuando el primer disolvente sea DMF, la temperatura se encuentre por debajo de 60ºC;

b): sin que se evapore el primer disolvente, someter a reacción el [PtA_{3}(L)]^{-} con L' en un segundo disolvente para formar cis-[PtA_{2}(L')(L)];

c): cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib e Y es hidroxilo o un halógeno, someter a reacción el cis-[PtA_{2}(L')(L)] formado en la etapa b) con H_{2}O_{2} cuando Y es hidroxilo o con un halógeno que contiene oxidante cuando Y es un halógeno para formar c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(L')(L)]; y

d): cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib e Y es carboxilato, carbamato o carbonato éster, formar primero [PtA_{2}OH_{2}(L')(L)] a partir de [PtA_{2}(L')(L)] mediante reacción del cis-[PtA_{2}(L')(L)] formado en la etapa b) con H_{2}O_{2} y luego someter a reacción el [PtA_{2}OH_{2}(L')(L)] con un agente acilante para formar [PtA_{2}Y_{2}(L')(L)];

donde L y L' son distintos y son cada uno una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o amina heteroaromática o NRR'R'' donde R, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con la condición de que solamente L' puede ser NH_{3}; y

donde A puede ser igual o distinto y es un grupo saliente haluro o no haluro; y

donde Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

Esta invención proporciona también un método para preparar un complejo cisplatino de fórmula general Ia' ó Ib'

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que comprende las etapas de:

c): cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib' e Y es hidroxilo o un halógeno, someter a reacción el cis-[PtA_{2}(L')(L)] formado en la etapa b) con H_{2}O_{2} cuando Y es hidroxilo o con un halógeno que contiene oxidante cuando Y es un halógeno, para formar c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(L')(L)]; y

d): cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib' e Y es carboxilato, carbamato o carbonato éster, formar primero [PtA_{2}OH_{2}(L')(L)] a partir de [PtA_{2}(L')(L)] mediante reacción del cis-[PtA_{2}(L')(L)] formado en la etapa b) con H_{2}O_{2} y luego someter a reacción el [PtA_{2}OH_{2}(L')(L)] con un agente acilante para formar [PtA_{2}Y_{2}(L')(L)]; y

e): convertir un haluro original A en A', en el cual A' es un grupo saliente haluro o no haluro distinto seleccionado de entre el grupo compuesto por haluro, hidroxilo, alcoxi, carboxilato y carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato;

donde L y L' son distintos y son cada uno una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o amina heteroaromática o NRR'R'' en el cual R, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con la condición de que solamente L' puede ser NH_{3}; y

donde Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

Esta invención proporciona asimismo un complejo cisplatino de fórmula Ib

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donde L es 5, L' es NH_{3}, A, A es Cl, OH, e Y es OH.

En el método de la presente invención, se puede incluir una o más de las siguientes características preferentes/opcionales:

i): en la etapa (a) el [PtA_{4}]^{2-} tiene la forma de una sal de platino finamente molida.

ii): en la etapa (a) el primer disolvente aprótico se selecciona de entre el grupo formado por acetona, cloroformo, dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, N-metilpirolidinona y tetrahidrofurano, con más preferencia N-metilpirrolidona.

iii): en la etapa (a) se añade la amina L en pequeñas cantidades durante el curso de dicha etapa de reacción.

iv): la etapa (a) se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 40 y 70ºC, con más preferencia entre aproximadamente 50 y 65ºC.

v): la etapa (a) se realiza a una proporción de disolvente con respecto al platino inferior a aproximadamente 6:1 (ml de disolvente)/(mmol de platino), con más preferencia a una proporción inferior a aproximadamente 2:1,0.

vi): en la etapa (a) el primer disolvente contiene menos del 10% en peso de agua.

vii): en la etapa (b) el segundo disolvente es un disolvente acuoso.

viii): en la etapa (b) el segundo disolvente es una combinación de un disolvente acuoso y un disolvente orgánico.

ix): en la etapa (b) el segundo disolvente contiene entre aproximadamente 0,1 y 6 N de cloruro.

x): la etapa (b) se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 30 y 60ºC, con más preferencia entre aproximadamente 40 y 50ºC.

xi): la etapa (b) se realiza a un pH aproximadamente entre 7 y 14, con más preferencia entre aproximadamente 7 y 12, y en especial entre aproximadamente 8 y 10.

xii): la etapa (b) se realiza a una proporción de disolvente con respecto al platino inferior o igual a aproximadamente 5:1 (ml de disolvente)/(mmol de platino).

xiii): la etapa (b) se realiza a una proporción molar en forma de base libre de L' con respecto al platino de entre 3:1 y 1:1

xiv): en la preparación de los compuestos Ia' y Ib', A es cloruro.

xv): L es 2-picolina.

xvi): al menos uno de L es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R'', en el cual R, R' o R'' se seleccionan, independientemente, de entre el grupo forrmado por hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con más preferencia L' es NH_{3}; y preferentemente A además es cloruro.

xvii): en la preparación del compuesto de fórmula Ib, L es 5 y L' es NH_{3} A es Cl e Y es OH, o L es 6 y L' es NH_{3}, A es Cl e Y es OH; o L es 5 y L' es NH_{3}, A, A es Cl, OH e Y es OH; o L es 5 y L' es NH_{3}, A, A es Cl, OAc e Y es OAc; o L es 5 y L' es NH_{3}, A es Cl e Y es OAc.

La presente invención describe un proceso más eficaz y económico para preparar complejos de Pt bajo la forma cis-[PtA_{2}(L')(L)] (fórmula Ia) y c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(L')(L)] (fórmula Ib) directamente a partir de la materia prima de platino fácilmente disponible y barata, preferentemente tetrahaloplatinita como [PtCl_{4}]^{2-} ó [PtBr_{4}]^{2-} donde

L y L' pueden ser iguales o distintos, teniendo en cuenta que L' puede ser NH_{3}, pero L no puede ser NH_{3}; y

L y L' son cada uno una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R'', en el cual R, R' ó R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo formado por hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lienales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; y preferentemente L es una amina sustituida en la cual el sustituyente impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una hebra de ADN celular, preferentemente una célula tumoral; y

A puede ser igual o distinto y es un halógeno o un grupo saliente tal como hidroxilo, alcóxido, carboxilato y puede ser igual o distinto o formar un carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; e

Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

En una realización, el proceso de la presente invención para la preparación del compuesto de fórmula Ia es preferente.

Los términos tal como se utilizan aquí basan su significado según el reconocido en la técnica y a partir de la presente divulgación deben ser entendidos claramente por el técnico especializado. Para más claridad, los términos pueden tener también un significado particular tal como puede resultar claro a partir de su empleo en el contexto.

Por ejemplo, un ligando es un ión o molécula enlazada y considerada enlazada a un átomo o ión metálico. Monodentado significa que tiene una posición a través de la cual se pueden formar enlaces covalentes o coordinados con el metal. Bidentado significa que tiene dos posiciones a través de las cuales se pueden formar enlaces covalentes o coordinados con el metal. La presente invención es preferentemente una coordinación monodentada de la amina L y L' a través del átomo de nitrógeno a Pt. Además, "impedido estéricamente" se utiliza de acuerdo con el uso común en este campo. "Amina impedida estéricamente", por tanto, se refiere a un componente de amina que, debido a su tamaño o masa, impide o dificulta la rotación u otra función o propiedad de cualquier otro componente de los complejos de Pt revelados aquí. Los procesos de la presente invención se utilizan preferentemente para preparar los compuestos descritos en US 5.665.771 (en particular las aminas impedidas estéricamente que derivan de la fórmula Ia en la patente `771). Por el término "sustituido" se quiere decir aquí, cuando uno se refiere tanto a L como a L' como amina(s) heteroaromática(s) o amina(s) heterocíclica(s) nitrógeno ligando, que un grupo sustituyente se selecciona, independientemente, de entre el grupo formado por hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; y preferentemente L es una amina sustituida, el sustituyente impide estéricamente por este medio el acceso del átomo de Pt a una hebra de ADN celular, preferentemente una célula tumoral. Los ejemplos de L ó L' sustituido incluyen alquilaminas que pueden incluir: metilamina; dimetilamina; tributilamina; diisopropilamina; arilaminas que pueden incluir anilina, toluidina, aminonaftaleno y aminoantraceno; aminas heterocíclicas que pueden incluir piperidina, piperazina y pirrolidina; y aminas heteroaromáticas que pueden incluir piridina, pirazoles, imidazoles, oxazoles, isooxazoles; pirimidina y pirazina. Otros sustituyentes están a la disposición del técnico especializado que puede valorar fácilmente otros sustituyentes que pueden emplearse en la presente invención de una forma coherente con la presente divulgación.

De forma más específica, por ejemplo, en el caso de las aminas cíclicas sustituidas, el sustituyente puede ser alcoxi o alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o metoxi), halo (especialmente cloro o bromo) o arilo (especialmente benzilo). El sustituyente puede estar sustituido a su vez con halo o alquilo inferior. Por el término "alquilo inferior" se quiere decir un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. La amina cíclica puede llevar otros sustituyentes bien adyacentes al átomo de nitrógeno de coordinación o en otro sitio del anillo. Otros sustituyentes incluyen los sustituyentes aceptores de electrones o donantes de electrones tal como nitro y alcoxi, por ejemplo metoxi. Si la amina cíclica es un sistema de anillos condensados en el cual el anillo condensado es un anillo aromático en las posiciones 2 y 3 de la amina cíclica, no se necesita ningún sustituyente, aunque puede estar presente un sustituyente. Se puede plantear asimismo que esta invención pueda ser utilizada para realizar isómeros trans. En la realización preferente, esta invención se utiliza para fabricar isómeros cis.

Para ilustrar la invención, se utilizan como ejemplos las síntesis de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] y c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}(NH_{3})
(L)] a partir de [PtCl_{4}]^{2-}. Los congéneres cis-[PtBr_{2}(NH_{3})(L)] y c,t,c-[PtBr_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(L)] pueden prepararse también de la misma forma a partir de [PtBr_{4}]^{2-}.

Para la preparación de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)], el proceso mejorado implica dos etapas, siendo la primera etapa la conversión de una suspensión o solución concentrada de [PtCl_{4}]^{2-} en [PtCl_{3}L]^{-} en disolventes apróticos. La segunda etapa convierte una suspensión o solución concentrada de [PtCl_{3}L]^{-} en cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] en una solución de hidróxido de amonio. En comparación con los procesos sintéticos habitualmente utilizados en la técnica, el proceso mejorado tiene menos etapas sintéticas, menos productos aislados, requiere volúmenes más pequeños de disolventes ecológicamente nocivos, genera menos residuos metálicos contaminantes y produce cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] con rendimientos globales mayores. Tampoco requiere la utilización de iones plata y yoduro, y no genera residuos contaminantes de plata y yoduro. Todas las etapas en el proceso son fuertes, reproducibles y generan consistentemente productos de la misma calidad.

La primera etapa del proceso mejorado es la reacción de [PtCl_{4}]^{2-} con la amina L, en condiciones adecuadas, en un primer disolvente para formar [PtCl_{3}L]^{-}. Se emplea comúnmente la sal de potasio de [PtCl_{4}]^{2-}, que es la más disponible. Sin embargo, se podrían utilizar también otras sales de [PtCl_{4}]^{2-}. Las condiciones apropiadas aquí son aquellas condiciones de reacción que favorecen y facilitan la reacción química tal como se divulga y reivindica. De forma específica, la presente invención prevé que estas condiciones apropiadas incluyan la temperatura, el pH, la concentración de reactivos, el grado de agitación, el tamaño de red de los reactivos y demás condiciones que faciliten las reacciones químicas divulgadas. Sin embargo, otras condiciones apropiadas serán aquellas que familiares al técnico especializado que resultan en las etapas de las reacciones químicas divulgadas. Para ayudar en la disolución del K_{2}[PtCl_{4}], se prefiere utilizar polvo de K_{2}[PtCl_{4}] finamente molido. Se prefiere que K_{2}[PtCl_{4}] tenga un tamaño inferior o igual a aproximadamente 240 \muM. En especial un tamaño de K_{2}[PtCl_{4}] inferior o igual a aproximadamente 100 \muM. En la reacción, de 1 a 1,3 equivalentes de la amina se hacen reaccionar con 1 equivalente de K_{2}[PtCl_{4}]. Con más preferencia, se utilizan de 1 a 1,2 equivalentes de amina. En especial de 1,05 a 1,15 equivalentes de amina reaccionan con 1 equivalente de K_{2}[PtCl_{4}]. Al utilizar más equivalentes de amina se incrementa la velocidad de la reacción pero podría incrementarse también la formación de productos secundarios y disminuir el rendimiento de la reacción. Además, se añade la amina L a la mezcla de reacción en pequeñas cantidades durante un período de tiempo. Preferentemente, se añade la amina en dos o más partes iguales, en especial en 4 o más partes.

La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 30-100ºC, en especial a aproximadamente 40-70ºC. en particular, se utiliza un rango de temperaturas de aproximadamente 50-65ºC. En general, cuanto más alta es la temperatura de reacción más alta es la velocidad de reacción entre el [PtCl_{4}]^{2-} y la amina. Sin embargo, una alta temperatura de reacción podría incrementar la formación de productos secundarios o permitir la formación de impurezas reactivas e inestables de Pt. En disolventes capaces de coordinarse con átomos metálicos como el DMF, una temperatura de reacción superior o igual a aproximadamente 60ºC puede promover la formación de complejos de Pt en disolventes, que descompondrían o dificultarían la siguiente etapa del proceso.

La reacción se realiza en disolventes apróticos. Se prefiere que el disolvente contenga menos del 25% aproximadamente de agua, en especial un contenido en agua inferior a aproximadamente el 10%. En particular, se desea un contenido en agua inferior a aproximadamente el 3%. La reacción puede realizarse en disolventes apróticos tales como acetona, cloroformo, diclorometano, dimetilacetamida, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona y tetrahidrofurano. La N-metilpirrolidinona es el disolvente más preferente.

La primera etapa de reacción se realiza a una proporción inferior a aproximadamente 15 ml de disolvente/1 mmol de platino. Una realización preferente de la presente invención considera una proporción de disolvente (ml) con respecto a Pt (mmol) de aproximadamente 3-6:1. Sin embargo, en una realización especialmente preferente del presente método, la primera etapa de reacción se realiza a una proporción de disolvente con respecto a Pt de aproximadamente 1-2:1.

La síntesis de [PtCl_{3}L]^{-} en dimetilformamida (DMF) donde L es piridina o derivados de piridina es conocida en la literatura (Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445; Rochon; F.D.; Beauchamp, A.L.; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130). Para la síntesis de K[PtCl_{3}(L)], se utiliza K[PtCl_{3}(2-picolina)] como ejemplo ilustrativo para comparar el método publicado con el método revelado en esta invención. En el método publicado, el aislamiento de K[PtCl_{3}(2-picolina)] requiere dos etapas separadas durante cada una de las cuales se evaporan los disolventes bajo presión reducida. En la evaporación bajo presión reducida del DMF, se necesita un calentamiento a 40ºC. En la síntesis industrial a gran escala, la evaporación de los disolventes bajo presión reducida, particularmente con calentamiento, es un procedimiento caro y que lleva tiempo. En nuestro procedimiento preferente, la síntesis y aislamiento de K[PtCl_{3}(2-picolina)] no requieren la evaporación de los disolventes y no necesitan el traslado del material de un disolvente a otro. El método revelado en esta invención es más eficaz y se adapta mejor a la producción industrial a gran escala del compuesto. Los dos métodos producen K[PtCl_{3}(2-picolina)] con rendimientos y calidades comparables. Los datos espectroscópicos NMR e infrarrojo de K[PtCl_{3}(2-picolina)] obtenidos por métodos conocidos en la técnica y con el método revelado en esta invención vienen indicados en las Figuras 4 y 5. La síntesis de [PtCl_{3}L]^{-}
en otros disolventes apróticos como acetona, cloroformo, diclorometano y N-metilpirrolidinona ha sido demostrada en este invención.

La coordinación de las moléculas del disolvente con el Pt, que causa la formación de especies de Pt reactivas o inestables, plantea un problema al proceso descrito en esta invención. En el método publicado (Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445), se menciona la aparición de [PtCl_{2}(DMF) (derivado de piridina)] y demás impurezas en la síntesis del [PtCl_{3} (derivado de piridina)]. En esta invención, revelamos un rango de temperatura en el cual se minimiza la formación de especies no deseadas, tal como [PtCl_{2}(DMF) (derivado de piridina)]. La formación de un precipitado negro durante el aislamiento del producto indica la presencia de impurezas de Pt reactivas. Al utilizar la síntesis de K[PtCl_{3}(2-picolina)] en dimetilformamida como ejemplo, no se observan precipitados negros cuando se realiza la síntesis por debajo de aproximadamente 60ºC. En nuestro procedimiento más preferente, se utiliza una temperatura de reacción de aproximadamente 50-65ºC en la primera etapa de reacción. Sin embargo, en el presente método se contempla cualquier temperatura a la cual se minimice (<10%) o elimine la formación no deseada de especies o impurezas de productos de reacción como [PtCl_{2}(DMF) (derivado de piridina)].

La conversión de [PtCl_{3}L]^{-} en [PtCl_{2}(NH_{3})L] en hidróxido de amoniaco acuoso se utiliza para ilustrar la etapa 2 de la presente invención. La etapa 2 es la reacción de una suspensión o solución concentrada de [PtCl_{3}L]^{-} con NH_{3} en un segundo disolvente para producir [PtCl_{2}(NH_{3})L]. La síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})L] se realiza a aproximadamente 30-60ºC, en una solución de hidróxido de amonio. Se prefiere llevar a cabo la reacción a aproximadamente 35-55ºC, aunque en especial se prefiere una temperatura de reacción de aproximadamente 40-50ºC. En general, una temperatura de reacción más alta acorta el tiempo de reacción pero podría también promover la formación de productos secundarios amínicos/multiamínicos de Pt. Una mayor formación de productos secundarios disminuye el rendimiento de la reacción.

La reacción se realiza a un pH de aproximadamente 7-14. Se prefiere un pH de aproximadamente 7-12, en especial un pH de 8-10. La realización de la reacción a pH > 10 aproximadamente puede dar como resultado de nuevo rendimientos más bajos debido a la mayor formación de productos secundarios multiamínicos de Pt.

La reacción se lleva a cabo a una concentración de 1 g de K[PtCl_{3}L] por cada 3-10 ml de disolvente. Una concentración de 1 g de K[PtCl_{3}L] por cada 4-8 ml de disolvente tiene mayor preferencia, en especial una concentración de 1 g de K[PtCl_{3}L] por cada 5-7 ml de disolvente. No se esperaba que la realización de la reacción a una concentración alta generaría eficazmente producto con un rendimiento alto. La reacción podía realizarse a una concentración mucho más diluida pero el rendimiento de la reacción disminuía debido a la formación de productos secundarios. Mayores volúmenes de disolventes y una concentración más diluida requiere también la evacuación de grandes volúmenes de disolventes y residuos ecológicamente nocivos. Se prefiere realizar esta reacción en soluciones estrictamente acuosas. Sin embargo, se puede utilizar también una combinación de disolventes orgánicos y acuosos. El segundo disolvente puede contener cloruro entre aproximadamente 0,1 y 6 N. De forma específica, el presente método prevé que la segunda etapa de reacción 1b) se realice a una proporción de disolvente con respecto al platino inferior o igual a aproximadamente 5:1 (ml de disolvente/(mmol de platino). La segunda etapa del proceso se realiza con un rango de proporciones NH_{3}/Pt de aproximadamente 3 a 7. Preferentemente una proporción NH_{3}/Pt de aproximadamente 4 a 6, en especial una proporción NH_{3}/Pt de aproximadamente 4,5 a 5,5. El presente método prevé que la segunda etapa de reacción 1b) se realice a una proporción molar en forma de base libre de L' con respecto al platino de entre aproximadamente 3:1 y 1:1. Un mayor exceso de NH_{3} disminuye el tiempo de reacción pero puede incrementar también la formación de productos secundarios amínicos/multiamínicos de Pt.

A partir de cis-[PtA_{2}(NH_{3})(L)] se puede preparar c,t,c-[PtA_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(L)] mediante la reacción de una suspensión de cis-[PtA_{2}(NH_{3})(L)] con peróxido de hidrógeno. Otros complejos de Pt(IV), de fórmula c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(NH_{3})(L)], se pueden preparar a partir de c,t,c-[PtA_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(L)] utilizando los métodos conocidos en la técnica, siendo Y un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster distintos de cuando ambos Y son hidróxido.

Los ejemplos utilizados para ilustrar la preparación de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] y c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(L)] pueden utilizarse también para preparar los compuestos de fórmula general cis-[PtA_{2}(L)(L')] y c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(L)(L')] donde L y L' pueden ser iguales o diferentes, donde L' puede ser NH_{3}, pero L no puede ser NH_{3}; y L y L' son, cada uno, una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno y es un amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R'', donde R, R' ó R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo formado por hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; y preferentemente L es una amina sustituida en la cual el sustituyente impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una hebra de ADN celular, preferentemente una célula tumoral. A puede ser igual o diferente y puede ser un halógeno o un grupo saliente tal como hidroxilo, alcóxido, carboxilato o formar un carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; e Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

Para los complejos Ia ó Ib, se conocen métodos en la técnica para convertir el Ligante A en distinto(s) grupo(s) saliente(s) tales como haluro, hidroxilo, alcóxido, o carboxilato monodentado o carboxilato bidentado, o fosfonocarboxilato bidentado o fosfonato bidentado, o sulfato bidentado. Los ejemplos de estas transformaciones están descritos en la Ecuación 1 y la Ecuación 2. Se puede concebir muchas otras permutaciones y combinaciones de conversiones del grupo saliente, lo que conduciría a complejos útiles. El método de preparación de los intermedios revelados sería útil para la preparación de todos estos compuestos.

Ecuación 1

Método para preparar un complejo de fórmula Ia en el cual los dos grupos salientes A son haluros y son distintos

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7

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Ecuación 2

Conversión de ambos ligantes A (donde A = haluro) para formar un nuevo compuesto donde ambos A son iguales y para formar un carboxilato bidentado

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8

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Habiendo descrito ahora de forma general la invención, se entenderá la misma más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración y que no pretenden ser limitativos de la presente invención, salvo que se especifique.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: ilustra la síntesis de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(L)] y c,t,c-[PtX_{2}Y_{2}(NH_{3})(L)] vía K[PtCl_{3}(NH_{3})].

Figura 2: ilustra la síntesis de [PtCl_{2}(L)L'] vía el oligómero [PtI_{2}(L)]_{x}.

Figura 3: ilustra la síntesis de [PtA_{2}(L')L] vía el método de la presente invención.

Figura 4: ilustra los datos espectrométricos de la resonancia magnética nuclear e infrarrojo para [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método revelado en esta invención. Figura 4A: Espectro Infrarrojo de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método revelado en esta invención. Figura 4B: Espectro ^{195}Pt-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método revelado en esta invención. Figura 4C: Espectro ^{1}H-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método revelado en esta invención.

Figura 5: ilustra los datos espectrométricos de la resonancia magnética nuclear e infrarrojo para [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica tal como se ilustra en la Figura 1. Figura 5A: Espectro Infrarrojo de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica tal como se ilustra en la Figura 1. Figura 5B: Espectro ^{195}Pt-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica tal como se ilustra en la Figura 1. Figura 5C: Espectro ^{1}H-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica tal como se ilustra en la Figura 1.

Ejemplos

En los ejemplos ilustrados a continuación, los compuestos fueron analizados por espectroscopía ^{1}H-NMR y ^{195}Pt-NMR, por análisis elemental y HPLC. Se registraron los espectros NMR en un espectrómetro Bruker Avance 300 (^{1}H- y ^{195}Pt-NMR) en DMF-d^{7} y se compararon con los espectros de los compuestos de referencia sintetizados según los métodos conocidos en la técnica. El Análisis Elemental (%C, %H, %N) se en un analizador Perkin Elmer 2400 o Carlo Erba 1108. El contenido en % de Cl fue determinado por valoración con nitrato de plata. Se utilizaron dos métodos HPLC (métodos aniónico y catiónico HPLC) para analizar los compuestos ilustrados en los ejemplos a continuación. En cuanto al método aniónico HPLC, los tiempos de retención de K[PtCl_{3}(2-picolina)] y [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] fueron de 21,9 minutos y 4,2 minutos, respectivamente. En cuanto al método catiónico, los tiempos de retención de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] fueron de 3 minutos. Los tiempos de retención de HPLC de los compuestos sintetizados se compararon con los tiempos de retención de los compuestos de referencia preparados por medio de métodos conocidos en la técnica. Las condiciones de operación de los métodos aniónico y catiónico HPLC son las
siguientes:

Método Catiónico HPLC

Columna:: Hichrom-RPB, 5 \mum, 100 mm x 4,6 mm, 100 \ring{A}, ser # HIRPB3374.

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Fase Móvil:: A: 0,02 M H_{3}PO_{4} (99,999%, Aldrich 34524-5), 5 mM ácido hexanosulfónico (Sigma 39705-9), ajustado a un pH 2,7 con NaOH concentrado.

\quad: B: Metanol (grado HPLC Fisher).

\newpage

Gradiente:: 0 min {}\hskip1,1cm 95% A {}\hskip0,5cm 5% B

\quad: 6 min {}\hskip1,1cm 95% A {}\hskip0,5cm 5% B

\quad: 20 min {}\hskip0,9cm 50% A {}\hskip0,5cm 50% B

\quad: 25 min {}\hskip0,9cm 50% A {}\hskip0,5cm 50% B

\quad: 25,01 min {}\hskip0,5cm 95% A {}\hskip0,5cm 5% B

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Tiempo de Proceso Total:: 35,01 min.

Caudal:: 1,0 ml/min

Temperatura:: 25ºC

Detector:: DAD @ 267 nm

Inyección:: 10 \mul

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Método Aniónico HPLC

Columna:: Hichrom-RPB C_{8}/C_{18}, 5 \mum, 100 mm x 4,6 mm, 100 \ring{A}, ser # HIRPB3265.

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Fase Móvil:: A: 0,02 M H_{3}PO_{4} (99,999%, Aldrich 45228-9), 5 mM hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (Sigma 39683-4), ajustado a un pH 2,5 con NaOH concentrado.

\quad: B: Metanol (grado HPLC Fisher).

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Gradiente:: 0 min {}\hskip1,1cm 95% A {}\hskip0,5cm 5% B

\quad: 5 min {}\hskip1,1cm 95% A {}\hskip0,5cm 5% B

\quad: 22 min {}\hskip0,9cm 65% A {}\hskip0,5cm 35% B

\quad: 23 min {}\hskip0,9cm 50% A {}\hskip0,5cm 50% B

\quad: 28 min {}\hskip0,9cm 50% A {}\hskip0,5cm 50% B

\quad: 30 min {}\hskip0,9cm 95% A {}\hskip0,5cm 5% B

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Tiempo de Proceso Total:: 40 min

Caudal:: 1,0 ml / min

Temperatura:: 35ºC

Detector:: DAD @ 230 nm

Inyección:: 15 \mul

Los ejemplos 1-9 ilustran la primera etapa del proceso.

Ejemplo 1) Síntesis de K[PtCl_{3}(2-picolina)] en N-metilpirrolidinona

Se trituró K_{2}[PtCl_{4}] en un polvo muy fino con un mortero y triturador. En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 3,5047 g (8,443 mmol) de K_{2}[PtCl_{4}] y se añadieron 6-7 ml de NMP seco. Se colocaron 0,8648 g (9,286 mmol) de 2-picolina en 3-4 ml de NMP y se dividió en 5 partes iguales. Se añadió la primera parte de 2-picolina a la mezcla de Pt. Se sumergió completamente la mezcla en un baño de aceite a 60ºC y se agitó a 1.200 rpm. Se añadieron, con 30-35 minutos de intervalo, las siguientes partes de 2-picolina. La velocidad de adición de 2-picolina era del 20% cada 30-35 minutos. Después de añadir la última parte, se dejó continuar la reacción durante 50 a 60 minutos más. La solución de reacción era de color naranja al final de la reacción. Se dejó enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de cloruro de metileno a la reacción a temperatura ambiente. La adición de cloruro de metileno provocó la precipitación de K[PtCl_{3}(2-picolina)] y KCl. Se recogió el precipitado por filtración a vacío mediante frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 5 ml), seguidamente con dietil éter (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó.

Rendimiento: 3,8440 g (86,8%)

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{7}N_{1}Cl_{3}KPt\cdot1,2 K_{1}Cl_{1}: C,13,74 (13,54); H, 1,35 (1,39); N, 2,67 (2,59); Cl, 28,51 (28,32).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 9,12 (d, 1 piridina H); 7,90 (t, 1 piridina H); 7,61 (d, 1 piridina H); 7,40 (t, 1 piridina H); 3,40 (s, 3 metilo H).

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): conforme al espectro ^{195}Pt-NMR de K[PtCl_{3}(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica.

HPLC (método aniónico HPLC): el tiempo de retención es conforme al tiempo de retención para el compuesto de referencia.

Ejemplo 2) Síntesis de K[PtCl_{3}(2,6-lutidina)] en N-metilpirrolidinona

Se trituró K_{2}[PtCl_{4}] en un polvo muy fino con un mortero y triturador. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se colocaron 1,9427 g (4,68 mmol) de K_{2}[PtCl_{4}] y se añadieron 4 ml de NMP seco. Se colocaron 0,5501 g (5,13 mmol) de 2,6-lutidina en 3-4 ml de NMP y se dividió en 5 partes iguales. Se añadió la primera parte de 2-picolina a la mezcla de Pt. Se sumergió completamente la mezcla en un baño de aceite a 60ºC y se agitó a 1.200 rpm. Se añadieron a 30-35 minutos de intervalo las partes siguientes de 2-picolina. La velocidad de adición de 2-picolina fue del 20% cada 30-35 minutos. El tiempo de reacción total fue de 24 horas. La solución de reacción era de color naranja al final de la reacción. Se dejó enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente. Se añadieron 200 ml de cloruro de metileno a la reacción a temperatura ambiente. La adición de cloruro de metileno provocó la precipitación de K[PtCl_{3}(2-picolina)] y KCl. Se recogió el precipitado por filtración al vacío en una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 5 ml), seguidamente con dietil éter (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó.

Rendimiento: 2,1415 g (84,7%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{7}H_{9}N_{1}Cl_{3}KPt\cdot1,24 K_{1}Cl_{1}: C,15,57 (15,40); H, 1,68 (1,72); N, 2,59 (2,60); Cl, 27,83 (27,70).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 7,6 (t, 1 piridina H); 7,28 (d, 2 piridina H); 3,51 (s, 3 metilo H); 3,43 (s, 3 metilo H).

Ejemplo 3) Síntesis de K[PtCl_{3}(2-picolina)] en dimetilformamida a 50ºC

Se trituró K_{2}[PtCl_{4}] en un polvo muy fino con un mortero y triturador. En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 2,6461 g (6,375 mmol) de K_{2}[PtCl_{4}] y se añadieron 6 ml de DMF seco. Se añadieron 0,6233 g (6,693 mmol) de 2-picolina a la solución de Pt. Se sumergió la reacción en un baño de aceite a 50ºC y se dejó proseguir durante aproximadamente 120 minutos. La solución de reacción era de color naranja al final de la reacción. Se dejó enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de cloroformo a la reacción a temperatura ambiente. La adición de cloroformo provocó la precipitación de K[PtCl_{3}(2,6-lutidina)] y KCl. Se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 5 ml), seguido de dietil éter (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó. No se observó ningún precipitado negro cuando se disolvió el producto en la solución acuosa.

Rendimiento: 2,8565 g (84%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{7}N_{1}Cl_{3}KPt\cdot1,3 K_{1}Cl_{1}: C,13,58 (13,65); H, 1,33 (1,31); N, 2,67 (2,64); Cl, 28,73 (28,78).

HPLC (método aniónico HPLC): tiempo de retención conforme al tiempo de retención para el compuesto de referencia.

Ejemplo 4) Síntesis de K[PtCl_{3}(2,6-lutidina)] en dimetilformamida a 50ºC

Se trituró K_{2}[PtCl_{4}] en un polvo muy fino con un mortero y triturador. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se colocaron 1,0900 g (2,62 mmol) de K_{2}[PtCl_{4}] y se añadieron 2-3 ml de DMF seco. Se colocaron 0,3078 g (2,87 mmol) de 2,6-lutidina en 1-2 ml de DMF y se dividió en 5 partes iguales. Se añadió la primera parte de 2-picolina a la mezcla de Pt. Se sumergió completamente la mezcla en un baño de aceite a 50ºC y se agitó a 1.200 rpm. Se añadieron a 30-35 minutos de intervalo las partes siguientes de 2-picolina. La velocidad de adición de 2-picolina fue del 20% cada 30-35 minutos. El tiempo de reacción total fue de 72 horas. La solución de reacción era de color naranja al final de la reacción. Se dejó enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se añadieron 100 ml de cloruro de metileno a la reacción a temperatura ambiente. La adición de cloruro de metileno provocó la precipitación de K[PtCl_{3}(2,6-lutidina)]. Se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 5 ml), seguidamente con dietil éter (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó. No se observó ningún precipitado negro cuando se disolvió el producto en la solución acuosa.

Rendimiento: 0,6815 g (53,1%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{7}H_{9}N_{1}Cl_{3}KPt\cdot0,1K_{2}[PtCl_{4}]: C,17,19 (17,20); H, 1,85 (1,90); N, 2,86 (2,935); Cl, 24,64 (24,61).

Ejemplo 5) Síntesis de [PtCl_{3}(2-picolina)] en acetona, diclorometano o cloroformo

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 1,0040 g (2,419 mmol) de K_{2}[PtCl_{4}] y se añadió 1 ml de acetona. Se disolvieron 0,67 g (2,4 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio en 2 ml de acetona y se añadió a la solución de K_{2}[PtCl_{4}]. Se disolvieron 0,2783 g (2,988 mmol) de 2-picolina en 2 ml de acetona y se añadió a la solución de Pt. Se calentó la reacción a 60ºC. El K_{2}[PtCl_{4}] se disolvió gradualmente durante una hora a medida que se iba convirtiendo en la sal de tetrabutilamonio más soluble de [PtCl_{4}]^{2-}. Se agitó la solución de reacción a 50ºC durante 16 horas. Se filtró la solución de reacción para eliminar el KCl y la acetona se eliminó a baja presión dando un color naranja aceitoso correspondiente al producto [PtCl_{3}(2-picolina)]^{1-}.

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 9,0 (d, 1 piridina H); 7,8 (t, 1 piridina H); 7,45 (d, 1 piridina H); 7,25 (t, 1 piridina H); 3,20 (s, 3 metilo H).

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMR-d^{6}): conforme a la referencia.

Se utilizó un procedimiento idéntico para preparar [PtCl_{3}(2-picolina)]^{1-} con cloroformo o diclorometano como disolvente. ^{1}H-NMR: conforme a la referencia.

Para aislar el [PtCl_{3}(2-picolina)]^{1-} como sal de potasio, se disolvió el aceite de color naranja en 2 ml de metanol. Se añadió acetato de potasio en metanol, lo que provocó la precipitación de K[PtCl_{3}(2-picolina)]. Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó.

Rendimiento: 0,5762 g (55%).

Ejemplo 6) Síntesis de [PtCl_{3}(tributilamina)] a partir de tetracloroplatinato de tetrabutilamonio en acetona

Se disolvieron en acetona 0,2715 g (0,33 mmol) de tetracloroplatinato de tetrabutilamonio. Se añadieron a la solución de Pt 0,1323 g (0,7135 mmol) de tributilamina. La solución de reacción se calentó a 60ºC durante toda la noche. Se filtró la solución de reacción para eliminar el KCl y se eliminó la acetona a presión reducida para producir un aceite de color naranja correspondiente al producto [PtCl_{3}(tributilamina)].

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMR-d^{6}): conforme a la referencia.

Para aislar [PtCl_{3}(tributilamina)]^{2-} como sal de potasio, se disolvió el aceite de color naranja en 2 ml de metanol. Se añadió acetato de potasio disuelto en metanol, lo que provocó la precipitación de K[PtCl_{3}(tributilamina)]. Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó. Rendimiento: 0,1577 g (64%).

Ejemplo 7) Síntesis de K[PtCl_{3}(2,5-dimetilpirazina)] en N-metilpirrolidinona (NMP)

Se trituró K_{2}PtCl_{4} hasta un polvo muy fino con un mortero y triturador. En un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargaron 1,0724 g (2,58 mmol) de K_{2}PtCl_{4} y se añadieron \sim5 ml de NMP. Se agitó el recipiente de reacción a \sim700 rpm y se sumergió en un baño de aceite a 65ºC. Se mezclaron 0,3196 g (2,96 mmol) de 2,5-dimetilpirazina con \sim1 ml de NMP. Se añadieron aproximadamente cuatro partes iguales de la solución de 2,5-dimetilpirazina a la mezcla de reacción a intervalos de 30 minutos. Después de la última adición, se dejó que la reacción prosiguiera durante 60 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 150 ml de cloruro de metileno a la mezcla de reacción. La adición de cloruro de metileno provocó la precipitación del producto. Se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 30 ml), y dietil éter (3 x 10 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16 horas y se pesó.

Rendimiento: 1,0507 g (66,3%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{8}N_{2}Cl_{3}KPt\cdot2,2KCl: C,11,73 (11,50); H, 1,31 (1,50); N, 4,56 (4,27); Cl, 30,14 (29,86).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 9,11 (s, 1 pirazina H); 8,68 (s, 1 pirazina H); 3,31 (s, 3 metilo H); 2,68 (s, 3 metilo H).

Ejemplo 8) Síntesis de K[PtCl_{3}(4,6-dimetilpirimidina)] en NMP

Se trituró K_{2}PtCl_{4} hasta un polvo muy fino con un mortero y triturador. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargaron 0,5277 g (1,27 mmol) de K_{2}PtCl_{4} y se añadieron \sim3 ml de NMP. Se agitó el recipiente de reacción vigorosamente y se sumergió en un baño de aceite a 65ºC. Se mezclaron 0,1549 g (1,43 mmol) de 4,6-dimetilpirimidina con \sim1 ml de NMP. Se añadió la solución de 4,6-dimetilpirimidina a la mezcla de reacción en aproximadamente cuatro partes iguales a intervalos de 30 minutos. Después de la última adición, se dejó que la reacción prosiguiera durante 60 minutos; luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue enfriada rápidamente con \sim80 ml de cloruro de metileno, lo que provocó la precipitación de los sólidos. Se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 30 ml) y dietil éter (3 x 10 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16 horas y se pesó.

Rendimiento: 0,4353 g (76,3%).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 9,58 (s, 1 pirimidina H); 7,65 (s, 1 pirimidina H); 3,32 (s, 3 metilo H); 2,65 (s, 3 metilo H).

Ejemplo 9) Síntesis de [PtCl_{3}(diisopropilamina)] a partir de tetracloroplatino de tetrabutilamonio en acetona

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 0,7961 g (0,9687mmol) de tetracloroplatinato de tetrabutilamonio y se añadieron 8 ml de acetona. Se disolvieron 0,1699 g (1,679 mmol) de diisopropilamina en 2 ml de acetona y se añadió a la solución de Pt. Se sumergió la reacción en un baño de aceite a 60ºC y se agitó durante 60 horas. El rojo [PtCl_{4}] se convirtió en naranja [PtCl_{3}(diisopropilamina)]^{-} tal como lo confirmó la espectroscopia ^{195}Pt-NMR. La [PtCl_{3}(diisopropilamina)]^{-} pudo utilizarse para preparar [PtCl_{2}(NH_{3})(diisopropilamina)] directamente sin aislamiento como sal de potasio o de tetrabutilamonio.

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): conforme al espectro ^{195}Pt-NMR de [PtCl_{3}(diisopropilamina)]^{-} preparado según el método conocido en la técnica.

Los Ejemplos 10 - 18 ilustran el paso 2 del proceso.

Ejemplo 10) Síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] en solución acuosa

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 6,819 g (12,50 mmol) de K[PtCl_{3}(2-picolina)\cdot1,5KCl y se añadieron 10 ml de una disolución 2,5 N de KCl. Se disolvieron 8,2688 g (63,12 mmol) de trihidrato de acetato amónico en 25 ml de una disolución de hidróxido de amonio 2,5 N y se añadieron a la mezcla de Pt agitando. El volumen total de la reacción era de \sim35 ml. Se sumergió la mezcla de color naranja en un baño de aceite a 45ºC y se agitó durante 1 hora en oscuridad a >1.000 rpm. La mezcla de color naranja se transformó gradualmente en una mezcla de color amarillo. Se recogió el precipitado amarillo por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente

\hbox{durante 16-24 horas
y se pesó.}

Rendimiento: 3,8996 g (83%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{10}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 19,16 (19,25); H, 2,68 (2,72); N, 7,45 (7,43); Cl, 18,85 (18,81).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 9,19 (d, 1 piridina H); 8,03 (t, 1 piridina H); 7,15 (d, 1 piridina H); 7,51 (t, 1 piridina H); 4,39 (bs, 3 NH_{3} H); 3,34 (s, 3 metilo H).

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): conforme al espectro ^{195}Pt-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica. HPLC (método de HPLC catiónico): tiempo de retención conforme al tiempo de retención para el compuesto de referencia.

Ejemplo 11) Síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})(2,6-lutidina)] en solución acuosa

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 1,7412 g (3,224 mmol) de K[PtCl_{3}(2,6-lutidina)]\cdot1,24KCl y se añadieron 3 ml de una solución 2,5 N de KCl. Se disolvieron 1,3478 g (17,48 mmol) de acetato amónico en 6,4 ml de una disolución de hidróxido de amonio 2,5 N y se añadieron a la mezcla de Pt agitando. El volumen total de la reacción era de \sim9,5 ml. Se sumergió la mezcla de color naranja en un baño de aceite a 45ºC y se agitó durante 40 horas en oscuridad a >1.000 rpm. La mezcla de color naranja se transformó gradualmente en una mezcla de color amarillo. Se recogió el precipitado amarillo por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó.

Rendimiento: 0,9791 g (78%).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 7,87 (t, 1 lutidina H); 7,49 (d, 2 lutidina H); 4,28 (bs, 3 NH_{3} H); 3,49 (s, 6 metilo H).

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): conforme a la referencia.

Análisis Calculado (encontrado) para C_{7}H_{12}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 21,55 (21,70); H, 3,10 (3,13); N, 7,18 (7,07); Cl, 18,17 (18,28).

Ejemplo 12) Síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})(2,5-dimetilpirazina)] en solución acuosa

En un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargaron 0,5325 g (0,8665 mmol) de K[PtCl_{3}(2,5-dimetilpirazi-
na)]\cdot2,2KCl y se añadió 1,0 ml de una disolución 2,5 M de KCl. Se disolvieron 0,335 g (4,35 mmol) de acetato de amonio en 1,75 ml de una disolución 2,5 M (4,38 mmol) de hidróxido de amonio y se añadieron a la mezcla de reacción agitando. Se sumergió la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45ºC. A los 15 minutos, la mezcla se volvió de color amarillo. Después de 1 hora, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se recogió el precipitado amarillo por filtración a vacío en una frita de vidrio. Se lavó el precipitado con agua (2 x 10 ml) y acetona (1 x 10 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente.

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 9,16 (s, 1 pirazina H); 8,80 (s, 1 pirazina H); 4,70 (bs, 3 NH_{3} H); 3,26 (s, 3 metilo H); 2,69 (2,3 metilo H).

Ejemplo 13) Síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] en N-metilpirrolidinona/solución acuosa

Se disolvieron 1,84 g (14,0 mmol) de trihidrato de acetato amónico en 4,63 ml de hidróxido de amonio 2,9 N. Se añadió la solución acuosa a 2,68 mmol de [PtCl_{3}(2-picolina)] en 2,5 ml de N-metilpirrolidinona. Se agitó la solución de reacción a 45ºC durante 80 minutos. Se formó un precipitado amarillo. Se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas y se pesó.

Rendimiento: 0,3391 g (34%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{10}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 19,16 (19,22); H, 2,68 (2,69); N, 7,45 (7,23); Cl, 18,85 (18,83).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 9,2 (d, 1 piridina H); 8,0 (t, 1 piridina H); 7,2 (d, 1 piridina H); 7,5 (t, 1 piridina H); 3,4 (s, 3 metilo H).

Ejemplo 14) Síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] en dimetilformamida/solución acuosa

Se preparó [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] en dimetilformamida/solución acuosa tal como se describe en el Ejemplo 13).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{10}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 19,16 (19,30); H, 2,68 (2,62); N, 7,45 (7,18); Cl, 18,85 (18,59).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): 9,1 (d, 1 piridina H); 8,1 (t, 1 piridina H); 7,3 (d, 1 piridina H); 7,4 (t, 1 piridina H); 3,4 (s, 3 metilo H).

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): conforme al espectro ^{195}Pt-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(2-picolina)] preparado según el método conocido en la técnica.

Ejemplo 15) Síntesis de [PtCl_{2}(NH_{3})(diisopropilamina)] en acetona/ solución acuosa

Se añadieron 6 ml de hidróxido de amonio 2,5 N a [PtCl_{3}(NH_{3})(diisopropilamina)]^{-} (\sim2,69 mmol) en 2,5 ml de acetona. El pH de la solución era de 12. Se agitó la solución de reacción a 45ºC durante 48 horas. Se formó un precipitado amarillo. Se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y dietil éter (3 x 5 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16-24 horas.

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{18}N_{2}Cl_{2}Pt\cdot0,095C_{6}H_{30}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 20,00 (19,98); H, 4,90 (4,89); N, 7,16 (7,12); Cl, 18,11 (17,93).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 4,5 (bs, 1 diisopropilamina H); 3,9 (bs, 3 NH_{3} H); 3,3 (m, 2 H metina en diisopropilamina); 1,7 (d, 6 metilo H en diisopropilamina); 1,5 (d, 6 metilo H en diisopropilamina).

^{195}Pt-NMR (300 MHz, DMF-d^{6}): conforme al espectro ^{195}Pt-NMR de [PtCl_{2}(NH_{3})(diisopropilamina)] preparado según el método conocido en la técnica.

Ejemplo 16) Síntesis de [PtCl_{2}(2-picolina)(NH_{2}CH_{3})] en solución acuosa

En un matraz de fondo redondo de 15 ml se colocaron 0,5055 g (1,17 mmol) de K[PtCl_{3}(2-picolina)] y se añadió 1 ml de una disolución 2,5 M de KCl. Se sumergió la suspensión en un baño de aceite a 45ºC y se agitó a \sim1.000 rpm. A los cinco minutos, se añadió a la mezcla de reacción una solución compuesta de 0,1704 g de metilamina al 40% (2,19 mmol) y 1 ml de agua. El pH de la solución era de 12. El calentamiento fue discontinuo después un tiempo de reacción total de 1 hora. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se recogió un precipitado de color amarillo pálido por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 20 ml) y acetona (3 x 20 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16 horas.

Anal. Calcd (encontrado) para C_{7}H_{12}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 21,55 (21,73); H, 3,10 (3,09); N, 7,18 (7,14); Cl, 18,17 (18,20).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 9,24 (d, 1 piridina H); 8,06 (t, 1 piridina H); 7,75 (d, 1 piridina H); 7,55 (t, 1 piridina H); 5,22 (bs, 2 metilamina H); 3,35 (s, 3 metilo H de 2-picolina); 2,45 (t, 3 metilo H de metilamina).

Ejemplo 17) Síntesis de [PtCl_{2}(2-picolina)(NH(CH_{3})_{2})] en solución acuosa

En un matraz de fondo redondo de 15 ml se colocaron 0,5459 g (1,26 mmol) de K[PtCl_{3}(2-picolina)] y se añadieron 1,5 ml de una disolución 2,5 M de KCl. Se sumergió la suspensión en un baño de aceite a 45ºC y se agitó vigorosamente. A los cinco minutos, se añadió a la mezcla de reacción una solución compuesta de 0,1426 g de dimetilamina al 40% (1,27 mmol) y 1 ml de agua. El pH de la solución era de 12. Después de una hora de reacción el calentamiento fue discontinuo y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió un precipitado de color amarillo por filtración a vacío en una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 20 ml) y acetona (2 x10 ml). Se secó el precipitado a vacío a temperatura ambiente durante 16 horas.

Anal. Calcd (encontrado) para C_{8}H_{14}N_{2}Cl_{2}Pt: C, 23,77 (24,00); H, 3,48 (3,49); N, 6,93 (6,80); Cl, 17,54 (17,63).

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 9,31 (d, 1 piridina H); 8,09 (t, 1 piridina H); 7,78 (d, 1 piridina H); 7,58 (t, 1 piridina H); 6,06 (bs, 1 NH H); 3,37 (s, 3 metilo H de 2-picolina); 2,76 (d, 3 metilo H de dimetilamina); 2,70 (d, 3 metilo H de dimetilamina).

Ejemplo 18) Síntesis de [PtCl_{2}(2-picolina)(NBu_{3})] en solución acuosa

En un matraz de fondo redondo de 15 ml se colocaron 0,6289 g (1,45 mmol) de K[PtCl_{3}(2-picolina)] y se añadió 1,0 ml de una disolución 2,5 M de KCl. Se sumergió la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45ºC y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se disolvieron en 1,0 ml de agua 0,2735 g (1,47 mmol) de tributilamina y se añadió a la mezcla de reacción de color naranja. El pH de la solución era de 12. Después de una hora, el calentamiento fue discontinuo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogió el precipitado por filtración a vacío en una frita de vidrio. Los sólidos recogidos se secaron a vacío a temperatura ambiente.

^{1}H-NMR (300 MHz, DMF-d^{7}): 9,14 (d, 1 piridina H); 7,90 (t, 1 piridina H); 7,60 (d, 1 piridina H); 7,42 (t, 1 piridina H); 3,41 (s, 3 metilo H de 2-picolina); 3,28 (d, 2 metileno H de tributilamina); 1,88 (tt, 2 metileno H de tributilamina); 1,56 (m, 2 metileno H de tributilamina); 1,10 (t, 3 metilo H de tributilamina).

Los Ejemplos 19 - 23 ilustran las etapas adicionales del proceso.

Ejemplo 19) Síntesis de c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(2-picolina)]

Se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml del H_{2}O_{2} al 30% a una suspensión de 3,142 g de ZD0473 en 15-20 ml de heptano. Se agitó la mezcla y se calentó a \sim80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora en un baño de hielo. Se recogió el sólido de color amarillo vivo por filtración a vacío y se lavó con agua y metanol. Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante toda la noche.

Rendimiento: 2,975 g (87%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{12}N_{2}Cl_{2}O_{2}Pt: C, 17,57 (17,67); H, 2,95 (2,93); N, 6,83 (6,79); Cl, 17,29 (17,38).

Ejemplo 20) Síntesis de c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(2,3-dimetilpirazina)]

Se añadieron 2,5 ml de agua y 3,5 ml de H_{2}O_{2} al 30% a una suspensión de 1,6731 g de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(2,3-dimetilpirazina)] en 10 ml de heptano. Se agitó la mezcla y se calentó a \sim80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora en un baño de hielo. Se enfrió el sólido de color amarillo vivo por filtración a vacío y se lavó con agua y metanol. Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante toda la noche.

Rendimiento: 1,1341 g (62%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{13}N_{3}Cl_{2}O_{2}Pt: C, 16,95 (16,81); H, 3,08 (3,12); N, 9,88 (9,66); Cl, 16,68 (16,44).

Ejemplo 21) Síntesis de PtCl(OH)_{3}(NH_{3})(2-picolina)]

Se disolvieron 0,246 g de LiOH\cdotH20 en 5 ml de agua. Se suspendieron en esta solución 2,402 g de c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}
(NH_{3})(2-picolina)]. Se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. El sólido amarillo se disolvió gradualmente durante toda la noche. El pH de la solución se ajustó a 7. Se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido amarillo. Para eliminar por lavado el LiCl resultante, se agitó el sólido en 10 ml de etanol durante 30 minutos. Se centrifugó la mezcla y el sobrenadante se decantó. Este proceso de lavado se repitió hasta eliminar el cloruro de litio. Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante toda la noche.

Rendimiento: 1,209 g (50%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{6}H_{13}N_{2}ClO_{3}Pt\cdot2H_{2}0\cdot0,12LiCl: C, 16,65 (16,45); H, 3,96 (4,04); N, 6,47 (6,75); Cl, 9,17 (9,47).

Ejemplo 22) Síntesis de PtCl(OAc)_{3}(NH_{3})(2-picolina)]

Se añadieron poco a poco 0,352 g de [PtCl(OH)_{3}(NH_{3})(2-picolina)] a 1,1 ml de anhídrido acético a 0ºC. Esta mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. A los 3 días, el sólido se disolvió dentro de la solución. Se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido amarillo. Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Rendimiento: 0,314 g (70%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{12}H_{19}N_{2}ClO_{6}Pt: C, 27,83 (27,93); H, 3,70 (3,66); N, 5,41 (5,34); Cl, 6,85 (7,00).

Ejemplo 23) Síntesis de PtCl_{2}(OAc)_{2}(NH_{3})(2-picolina)]

Se añadieron poco a poco 1,367 g de c,t,c-[PtCl_{2}(OH)_{2}(NH_{3})(2-picolina)] a 3,1 ml de anhídrido acético a 0ºC. Esta mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. A los 4 días, se recogió el sólido por filtración a vacío y se lavó con dietil éter. Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante toda la noche.

Rendimiento: 1,318 g (96%).

Anal. Calcd (encontrado) para C_{10}H_{16}N_{2}Cl_{2}O_{4}Pt: C, 24,30 (24,32); H, 3,26 (3,15); N, 5,67 (5,66); Cl, 14,35 (14,29).

TABLA 1 Sumario de los Ejemplos de la Etapa 1 del proceso para formar un intermedio [PtA_{3}(L)]^{1-} de fórmula Ia

9

TABLA 2 Sumario de los Ejemplos de la Etapa 2 del proceso para formar un complejo cisplatino de fórmula general Ia

\vskip1.000000\baselineskip

10

TABLA 3 Sumario de los Ejemplos de complejos de platino de fórmula general Ib

11

Esta invención ha sido descrita por medio de una descripción directa y ejemplos.

Claims

1. Método para preparar un complejo cisplatino de fórmula general Ia ó Ib

12

que comprende la etapas de:

a): someter a reacción [PtA_{4}]^{2-} o una sal del mismo con L en un primer disolvente aprótico a una temperatura de 30ºC a 100ºC para formar [PtA_{3}(L)]^{-}; con la condición de que cuando el primer disolvente sea DMF, la temperatura se encuentre por debajo de 60ºC;

b): que se evapore el primer disolvente, someter a reacción el [PtA_{3}(L)]^{-} con L' en un segundo disolvente para formar cis-[PtA_{2}(L')(L)];

donde L y L' son distintos y son cada uno una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o NRR'R'' donde R, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con la condición de que solamente L' puede ser NH_{3}; y

donde A puede ser igual o distinto y es un grupo saliente haluro o no haluro; y

donde Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

2. Método para preparar un complejo cisplatino de fórmula general Ia' ó Ib'

13

que comprende las etapas de:

a): someter a reacción [PtA_{4}]^{2-}, o una sal del mismo, con L en un primer disolvente aprótico a una temperatura de 30ºC a 100ºC para formar [PtA_{3}(L)]^{-}; con la condición de que cuando el primer disolvente sea DMF, la temperatura se encuentre por debajo de 60ºC;

c): cuando el complejo cisplatino tiene la fórmula general Ib' e Y es hidroxilo o un halógeno, someter a reacción el cis-[PtA_{2}(L')(L)] formado en la etapa b) con H_{2}O_{2} cuando Y es hidroxilo o con un halógeno que contiene oxidante cuando Y es un halógeno para formar c,t,c-[PtA_{2}Y_{2}(L')(L)]; y

e): convertir un haluro original A en A', en el cual A' es un grupo saliente haluro o no haluro distinto, seleccionado de entre el grupo formado por haluro, hidroxilo, alcoxi, carboxilato y carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato;

donde L y L' son distintos y son cada uno una amina o una amina sustituida que se coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o NRR'R'' donde R, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos; con la condición de que solamente

\hbox{L' puede ser NH _{3} ; y}

donde Y es un halógeno, hidroxilo, carboxilato, carbamato o carbonato éster.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la etapa a) el [PtA_{4}]^{2-} se encuentra en forma de una sal de platino finamente molida.

4. Método según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque en la etapa a) el primer disolvente aprótico se selecciona de entre el grupo formado por acetona, cloroformo, dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, N-metilpirrolidinona y tetrahidrofurano.

5. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho primer disolvente aprótico es N-metilpirrolidinona.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa a) se añade la amina L en pequeñas partes durante el curso de dicha etapa de reacción.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa a) se realiza a una temperatura entre aproximadamente 40 y 70ºC.

8. Método según la reivindicación 7, caracterizado porque la etapa a) se realiza a aproximadamente 50 a 65ºC.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa a) se realiza a una proporción de disolvente con respecto al platino inferior a aproximadamente 6:1 (ml de disolvente)/(mmol de platino).

10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa a) se realiza a una proporción de disolvente con respecto al platino inferior a aproximadamente 2:1,0 (ml de disolvente)/(mmol de platino).

11. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque en la etapa a) el primer disolvente contiene menos del 10% en peso de agua.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa b) el segundo disolvente es un disolvente acuoso.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en la etapa b) el segundo disolvente es la combinación de un disolvente acuoso y un disolvente orgánico.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa b) el segundo disolvente contiene entre cloruro aproximadamente 0,1 y 6 N.

15. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa b) se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 30 y 60ºC.

16. Método según la reivindicación 15, caracterizado porque la etapa b) se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 40 y 50ºC.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa b) se realiza a un pH entre aproximadamente 7 y 14.

18. Método según la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa b) se realiza a un pH entre aproximadamente 7 y 12.

19. Método según la reivindicación 18, caracterizado porque la etapa b) se realiza a un pH entre aproximadamente 8 y 10.

20. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa b) se realiza a una proporción de disolvente con respecto al platino inferior o igual a aproximadamente 5:1 (ml de disolvente)/(mmol de platino).

21. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa b) se realiza a una proporción molar en forma de base libre de L' con respecto al platino de entre 3:1 y 1:1.

22. Método según la reivindicación 2 o cualquier reivindicación cuando depende de la misma, caracterizado porque A es cloruro.

23. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque L es 2-picolina.

24. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos uno de L y L' es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representado por NRR'R'' donde R, R' o R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo formado por hidrógeno, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, grupos arilo, grupos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos.

25. Método según la reivindicación 24, caracterizado porque L' es NH_{3}.

26. Método según la reivindicación 25, caracterizado porque A es cloruro.

27. Método para preparar un complejo cis-platino de fórmula Ib, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque L es 5 y L' es NH_{3}, A es Cl e Y es OH.

28. Método para preparar un complejo de cis-platino de fórmula Ib, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque L es 6 y L' es NH_{3}, A es Cl e Y es OH.

29. Método para preparar un complejo de cis-platino de fórmula Ib, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque L es 5 y L' es NH_{3}, A es Cl, OH e Y es OH.

30. Método para preparar un complejo de cis-platino de fórmula Ib, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque L es 5 y L' es NH_{3}, A es Cl, OAc e Y es OAc.

31. Método para preparar un complejo de cis-platino de fórmula Ib, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque L es 5 y L' es NH_{3}, A es Cl e Y es OAc.

32. Complejo cis-platino de fórmula Ib

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donde L es 5, L' es NH_{3}, A es Cl, OH, e Y es OH.