ES2253266T3 - Compuestos de 2,4-diaminopirimidina utiles como inmunosupresores. - Google Patents
Compuestos de 2,4-diaminopirimidina utiles como inmunosupresores.Info
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la **fórmula** o una/uno de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos, en que cada aparición de A se selecciona independiente entre CH ó N; X se selecciona entre el grupo que consta de -CH2-, -O-, -NH-, alquil (C1-C6)-amino, alquil (C1-C6)-amino-carbonil- amino, alquil (C1-C6)-carbonil-amino, alquil (C1-C6)- sulfonil-amino, fenil-sulfonil-amino, -NH-C(O)-, N-alquil (C1-C6), S(O)y en que y es 0, 1 ó 2; n en -(CH2)n- es 1, 2 ó 3; R1 se selecciona entre los grupos que consisten en arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9).
Description
Compuestos de
2,4-diaminopirimidina útiles como
inmunosupresores.
El presente invento se refiere a la modulación
terapéutica de procesos celulares mediados por células T. Las
células T (células "derivadas del timo") son responsables de
numerosas funciones inmunitarias mediadas por células, e
indirectamente, por estimulación de células B, contribuyen a la
producción de anticuerpos. La membrana celular de una célula T
contiene numerosas moléculas de receptores y proteínas accesorias
que facilitan la activación de células T, la diferenciación de
células T en diversos subtipos, y la interacción de células T con
otras células o otros componentes de células.
Aunque las respuestas inmunitarias mediadas por
células T comportan normalmente un gran beneficio, hay
circunstancias en las que es apropiado suprimir o modular de otra
manera una respuesta inmunitaria mediada por células T activadas.
Un ejemplo importante es el trasplante de órganos, tejidos o
células, en que es esencial la supresión de una respuesta
inmunitaria contra el trasplante (ya sea un
alo-injerto o un xeno-injerto).
Ejemplos adicionales incluyen el tratamiento de una alergia, de una
enfermedad auto-inmunitaria y de estados morbosos
que implican una inflamación. Puesto que las células T están
implicadas en tan gran número de procesos mediados por inmunidad, y
dichos procesos implican generalmente un uso solapado de diversas
proteínas de células T y funciones de señalización, ha resultado
muy difícil modular solamente ciertas funciones de las células T,
sin afectar desfavorablemente a otros deseables procesos celulares.
El presente invento se dirige a una clase de compuestos terapéuticos
que interfieren selectivamente con ciertos sucesos de señalización
que ocurren durante la activación de células T, permitiendo con
ello la regulación selectiva de una respuesta inmunitaria.
Las células T se diferencian y proliferan como
respuesta al reconocimiento de antígenos (generalmente,
macromoléculas ajenas) con el fin de llevar a cabo diversos
procesos inmunitarios mediados por células T. A este reconocimiento
de un antígeno, seguido por cambios funcionales y morfológicos en la
célula T, se le denomina activación. Entre las funciones llevadas a
cabo por células T diferenciadas se encuentran (1) la aniquilación
de células propias infectadas por virus, (2) la aniquilación de
células ajenas, (3) la activación de otras células (por ejemplo,
macrófagos) que son capaces de engolfar (absorber) partículas ajenas
(tales como bacterias y virus), y a su vez tratar sus
macromoléculas para la presentación a, y la activación de, células T
adicionales, (4) la supresión de una respuesta inmunitaria de
células B y células T a un antígeno, que, por ejemplo, puede actuar
para establecer una tolerancia inmunitaria, (5) la activación de
otras células T, y (6) una vez que estas mismas han sido activadas
por un antígeno, ayudar a las células B para que respondan a los
antígenos ajenos de manera tal que se puedan producir anticuerpos.
En algunos casos, estos efectos se llevan a cabo por contacto
directo de células T con sus dianas, y en otros casos, las células T
segregan una diversidad de sustancias (denominadas genéricamente
linfocinas) con el fin de activar células dianas a una cierta
distancia, o pueden estar implicados ambos mecanismos.
Como antes se ha mencionado, una enfermedad
auto-inmunitaria, el rechazo de un trasplante, una
alergia y una inflamación representan estados morbosos en los que
la indeseada activación de células T específicas para un antígeno
aparece como necesaria para la inducción y/o la progresión del
estado clínico indeseado. Por ejemplo, la necesaria liberación de
algunas linfocinas (tales como \gamma-interferón)
por células T puede dar lugar a que las células de macrófagos no
solamente emigren a un sitio de infección o daño para un tejido,
sino que además liberen otros factores solubles que lentamente
desencadenen una indeseada inflamación (por ejemplo, en una
hipersensibilidad de tipo retardado). Correspondientemente, se
espera que los compuestos farmacéuticos que interrumpan la
activación de células T, o específicos sucesos de señalización
corriente abajo, sean de un gran valor terapéutico. Véase, por
ejemplo, la cita de J.H. Hanke y colaboradores, Inflammation
Research, 44, páginas 357-371, 1995.
Las células T reconocen a un antígeno a través de
los receptores de glicoproteínas de membranas, denominados TcR, que
son, en parte, similares en cuanto a estructura y secuencias a los
anticuerpos de células B. Los elementos genéticos a partir de los
que se expresan las dos clases de proteínas son indudablemente de
origen común. En general, las células T solamente reconocen a un
antígeno que ha sido presentado a ellas, en forma tratada, sobre la
superficie de otras células. De modo parecido a las células B
productoras de anticuerpos, cada célula T progenitora individual
solamente reconoce a una secuencia particular de aminoácidos o
hidratos de carbono y/o a otra estructura molecular (a la que se
denomina un epítopo) en el antígeno tratado, cuya estructura es
usualmente singular para el antígeno. Dicho reconocimiento
específico de un antígeno permite una respuesta contra una amplia
gama de macromoléculas ajenas, y es una característica necesaria de
mecanismos con los que se evitan normalmente respuestas
inmunitarias frente a moléculas propias.
A continuación de la fijación de un antígeno a la
superficie de una célula T, deben ocurrir numerosos sucesos en la
membrana de la célula y dentro de la célula T para completar su
activación. Como se ha recopilado en la cita de Hanke y
colaboradores, la activación de la célula T implica una
asociación de otras glicoproteínas de membranas celulares, tales
como las tomadas entre CD4, CD8, CD3 y CD28, con el TcR, y también
la fosforililación de residuos del aminoácido tirosina en estas
proteínas (véase C.H. June y colaboradores, Journal of
Immunology, 144, páginas 1.591-1.599 (1990), y
D.B. Strauss y colaboradores, Cell, 70, páginas
585-593, 1992). La fosforilación de residuos del
aminoácido tirosina se lleva a cabo por una clase de enzimas que son
conocidas como cinasas de tirosina de proteínas (PTK's de
protein tyrosine kinases). Se ha mostrado que la inhibición
de la fosforilación por cinasas de tirosina modula la activación de
células T, y numerosos procesos inmunitarios mediados por células T
(véase, por ejemplo, C.H. June y colaboradores, Proceedings of
the National Academy of Sciences, USA, 87, páginas
7.722-7.726, 1990). Correspondientemente, ha
presentado un interés particular la regulación de la activación de
células T (o de subsiguientes sucesos de transducción de señales)
por inhibición selectiva de PTK's particulares.
Sin embargo, la fosforilación de residuos de
tirosina en proteínas fijadas a membranas y citoplasmáticas es un
mecanismo general. Ésta desempeña un cometido importante en
numerosas rutas de señalización, no meramente en las confinadas al
sistema inmunitario. La fosforilación de tirosina se produce, por
ejemplo, como respuesta a la fijación de factores de crecimiento
tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento
nervioso (NGF), y también insulina. Dada la presencia de un gran
número de procesos celulares dependientes de la fosforilación de
tirosina, resultará inmediatamente evidente que se deberán diseñar
compuestos preferidos para la inhibición de la activación de
células T, y/o subsiguientes sucesos de señalización del sistema
inmunitario, para inhibir solamente a una de las
tirosina-cinasas (o a lo sumo a muy pocas de ellas),
para evitar de esta manera interferir con una amplia gama de otras
rutas metabólicas celulares.
Adicionalmente, puesto que no se puede ensayar
prácticamente la especificidad de un compuesto inhibidor particular
contra todas las tirosina-cinasas, y desde luego
quedan por descubrir numerosas cinasas, es sumamente preferido
proporcionar compuestos que son altamente específicos para una
tirosina-cinasa particular. Una discusión en
términos generales acerca de cinasas de tirosina de proteínas, que
se conoce que están asociadas con la activación de células T, se
proporciona en la cita de J.H. Hanke y colaboradores, 1995.
Las cinasas de tirosina (PTK's) implicadas en la regulación de la
activación de células T incluyen:
(a) lck (una proteína de peso molecular
(P.M.) 56.000, también conocida como p56^{lck}) que está asociada
con el complejo de TcR, y que se encuentra en la familia de las
src-cinasas;
(b) fyn que se encuentra también en la
familia de las src-cinasas;
(c) Zap-70 y syk, que comparten
una homología limitada con src-cinasas;
(d) la cinasa itk, que puede ser asociada
con el receptor de CD28; y
(e) las cinasas similares a csk, y que pueden
regular también negativamente la función de otras PTK's.
Una evidencia considerable apoya a la implicación
de la lck en la activación de células T, y sugiere que la
inhibición de la actividad de lck es un punto importante de
intervención terapéutica. D.B. Strauss y colaboradores, en
1992, determinaron que células Jurkat mutantes (JcaM1) que no habían
sido capaces de mostrar un aumento en los niveles de calcio como
continuación de la estimulación de receptores, carecían de
expresión de la tirosina-cinasa lck
funcional. T.J. Molina y colaboradores, Nature, 357, páginas
161-164, 1992, generaron una mutación nula de
lck por recombinación homóloga en células madre embrionarias
murinas. Ratones deficientes en lck evidenciaron una
pronunciada atrofia tímica, y se detectaron pocos timocitos CD4+,
CD8+, o CD4+/CD8+. Adicionalmente F.D. Goldman y colaboradores, en
Journal of Clinical Investigation, 102, páginas
421-429, 1998, han informado de un paciente infantil
que presentaba un fenotipo de SCID (de severe combined immune
defficiency = deficiencia inmunitaria combinada grave) en que
las cinasas p59fyn y ZAP-70 eran expresadas
a niveles normales, aunque se observaba una señalada disminución en
el nivel de lck. De modo interesante, fue identificado en el
paciente un transcrito de lck alternativamente empalmado, que
carecía del dominio de codificación de cinasa, proporcionado por el
exón 7 del gen de lck.
Existen informes en la bibliografía científica de
compuestos que modulan la función inmunitaria mediada por células
T, y/o que inhiben a tirosina-cinasas (PTK's) de los
tipos de receptor y no receptor. Por ejemplo, los documentos de
solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 98/54156 y WO
98/54157 describen compuestos de quinolina y quinoxalina que
inhiben al factor de crecimiento derivado de plaquetas PTK y/o
lck, y son útiles para afectar a la activación y la
proliferación de células T. Adicionalmente, el documento WO 97/40019
describe compuestos de
5-amino-pirazol que son útiles como
inhibidores selectivos de lck. La descripción dada en el
documento WO 98/11095 cita a
2-pirimidino-aminas sustituidas, y a
su uso como inhibidores de proteína-cinasas tales
como ZAP-70, la proteína-cinasa C y
lck. Los compuestos se describen como útiles con respecto a
enfermedades o condiciones que implican al sistema inmunitario o a
la hiper-proliferación celular. Publicaciones
adicionales que se han de señalar incluyen los documentos WO
99/24035, WO 98/41525, WO 97/19065, WO 98/28281 y WO 98/18782.
El presente invento proporciona compuestos
farmacéuticos útiles para el tratamiento de condiciones clínicas que
implican a la activación inapropiada de células T. En particular, se
describen inhibidores altamente específicos de la
tirosina-cinasa lck.
\newpage
Correspondientemente, se proporcionan compuestos
de acuerdo con la fórmula I
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos o hidratos, en
que
cada aparición de A se selecciona
independientemente entre CH ó N;
X se selecciona entre el grupo que consta de
-CH_{2}-, -O-, -NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-carbonil-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino,
fenil-sulfonil-amino,
-NH-C(O)-, N-alquil
(C_{1}-C_{6}), S(O)_{y} en que y
es 0, 1 ó 2;
n en -(CH_{2})_{n}- es 1, 2 ó 3;
R^{1} se selecciona entre los grupos que
consisten en arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), aril
(C_{6}-C_{10})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
(R^{4})sulfinilo, (R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
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(C_{1}-C_{9})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
(R^{4})carbonilo,
(R^{4})oxi-carbonilo,
(R^{4})amino-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})oxi-carbonilo,
aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})oxi-carbonilo,
y heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})amino-carbonilo,
en que R^{4} se selecciona entre los grupos que
constan de
(a) alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en que los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi,
halo, amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6});
(b) cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en que el grupo cicloalquilo
está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino,
trifluorometilo, hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alqui-
lo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}); o
lo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}); o
(c) heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en que el grupo
heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo,
amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
en que cualquiera de dichos grupos arilo
(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) de R^{1} puede estar
opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados
entre:
(a) deuterio, hidroxi, halo, amino,
trifluorometilo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}),
acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), o nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluoro-
metilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{2}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{2}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
metilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{2}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{2}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
(b) R^{5}OCO-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en que R^{5} está seleccionado
entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-alquilo
(C_{1}-C_{6}); o
(c) R^{6}-alquilo
(C_{0}-C_{6}) en que R^{6} se selecciona entre
el grupo que consta de piperazino, acil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperazino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperazino,
alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
morfolino, acil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
tio-morfolino, acil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril
(C_{6}-C_{10})-tio-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-morfolino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
piperidino, acil
(C_{1}-C_{6})-piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperidino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperidino,
pirrolidino, acil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-pirrolidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-pirrolidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-arilo
(C_{6}-C_{10}), y (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} representa de uno a cuatro sustituyentes
opcionales, estando seleccionado cada uno de ellos
independientemente entre los miembros de los grupos (a) hasta
(f)
(a) deuterio, halo, hidroxi, carboxi, amino,
trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino,
ciano-alquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalcoxi
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
amino-CO-NH, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-CO-NH-carboxi,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
bencil-oxi-carbonil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO,
acil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, acil
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo,
(alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino,
trihalometilo, trihalometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-dihalometileno,
alquil
(C_{1}-C_{3})-(dihalometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{3})-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
(b) arilo (C_{6}-C_{10}),
heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril
(C_{6}-C_{10})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
(R^{4})sulfinilo, (R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4}) sulfinilo, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
(R^{4})carbonilo,
(R^{4})oxi-carbonilo,
(R^{4})amino-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})oxi-carbonilo,
aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})amino-carbonilo,
en que R^{4} es como antes se ha definido, y en que cualquiera de
dichos grupos arilo (C_{6}-C_{10}) o
heteroarilo (C_{1}-C_{9}) R^{2} puede estar
opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados
independientemente entre:
- (i)
- hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{2}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{2}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
- (ii)
- R^{5}OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}) en que R^{5} está seleccionado entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6});
- (iii)
- R^{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}) en que R^{6} se selecciona entre el grupo que consta de piperazino, acil (C_{1}-C_{6})-piperazino, aril (C_{6}-C_{10})-piperazino, heteroaril (C_{5}-C_{9})-piperazino, alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino, morfolino, acil (C_{1}-C_{6})-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil (C_{1}-C_{6})-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-morfolino, tio-morfolino, acil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-tio-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-tio-morfolino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, piperidino, acil (C_{1}-C_{6})-piperidino, aril (C_{6}-C_{10})-piperidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-piperidino, alquil (C_{1}-C_{6})-piperidino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperidino, pirrolidino, acil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril (C_{6}-C_{10})-pirrolidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-pirrolidino, alquil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-arilo (C_{6}-C_{10}), y (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6});
(c) R^{7}, ó R^{7}Y, en que R^{7} se
selecciona entre el grupo que consta de piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperazino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperazino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
tio-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-morfolino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-piperidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-piperidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-pirrolidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-pirrolidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
e Y, si está presente, se selecciona entre el grupo que consta de
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), amino, oxígeno, tio, sulfinilo,
sulfonilo, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), e hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6});
(d) ZR^{8}, en que R^{8} se selecciona entre
el grupo que consta de piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperazino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperazino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
tio-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-morfolino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-piperidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-piperidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-pirrolidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-pirrolidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
y Z se selecciona entre el grupo que consta de alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), amino, oxígeno, tio, sulfinilo,
sulfonilo, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) e hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6});
(e) dos o más de los R^{2}, cuando son vecinos,
forman conjuntamente uno o más anillos adicionales de 4, 5, 6 ó 7
átomos miembros, seleccionados entre el grupo que consta de fenilo,
naftilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo,
pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzoxazolinilo, y en que dicho(s) anillo(s) está(n)
opcionalmente sustituido(s) con uno o más grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), amino, halo, hidroxi, carboxi,
tiol, nitro, ciano, sulfónico, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) e hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}); y
(f) dos o más de los R^{2}, cuando son vecinos,
forman conjuntamente uno o más anillos adicionales de 3, 4, 5, 6 ó
7 átomos miembros, seleccionados entre el grupo que consta de:
- (i)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), que contiene de cero a dos niveles de insaturación, seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,3-ciclobutadienilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.1]heptano, la forma insaturada norborn-2-eno de éste, y similares, en que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano, nitro, carboxi, tiol, sulfonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- (ii)
- heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}) seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, piranilo, tio-piranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tio-morfolinilo, 1,2-tetrahidro-tiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidro-tiazin-3-ilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidro-diazin-2-ilo, 1,3-tetrahidro-diazin-1-ilo, tetrahidro-azepinilo, piperazinilo, cromenilo, cromanilo, en que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano, nitro, carboxi, tiol, sulfonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6});
en que cualquiera de los grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) o heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) que son, o comprenden una porción
de, dichos uno a cuatro sustituyentes R^{2} opcionales, están por
sí mismos opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxi, amino,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y acil
(C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{3} representa uno o más sustituyentes
opcionales en un átomo de carbono de anillo, inclusive junto a X
cuando X es -CH_{2}-, seleccionado entre los grupos que constan de
alquilo (C_{1}-C_{6}),
trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
que es preferiblemente trifluorometilo, deuterio, y flúor.
De acuerdo con la práctica del invento, con
respecto al componente estructural de compuestos de fórmula (I) que
se representa por
ejemplos preferidos incluyen
aquéllos en los que la estructura anular es aportada por
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
(a la que también se denomina
2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina);
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
2,3-dihidro-1H-indol;
y
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina,
respectivamente, como se describen
seguidamente
Ejemplos preferidos de las seis anteriores
estructuras incluyen
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-benciloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
1-fenilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina; y
3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol.
En realizaciones adicionales del invento, la
estructura
es definida, por ejemplo,
por
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]
[1,2,3]triazina; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]-[1,2,3]triazina; 1,4,5,7-tetraaza-indano; 1,4,6,7-tetraaza-indano; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazina; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pteridina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-c]piridazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pteridina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[2,3-d]piridazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-c]piridazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,3]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-d][1,2,3]triazina; 2,3-dihidro-1H-4-
oxa-1,5-diaza-naftaleno; 2,3-dihidro-1H-4-oxa-1,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,5-diaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,8-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,6,7-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,5-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,5,8-triaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazina; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]-[1,4]tiazina; 2,3-dihidro-1H-4-tia-1,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,8-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6,7-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazina; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,5,8-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,4,8-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido
[3,2-d]pirimidina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]piridazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-d][1,2,3]triazina; y 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d][1,2,3]triazina.
[1,2,3]triazina; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]-[1,2,3]triazina; 1,4,5,7-tetraaza-indano; 1,4,6,7-tetraaza-indano; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazina; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina; 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pteridina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-c]piridazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pteridina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[2,3-d]piridazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-c]piridazina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,3]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-d][1,2,3]triazina; 2,3-dihidro-1H-4-
oxa-1,5-diaza-naftaleno; 2,3-dihidro-1H-4-oxa-1,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,5-diaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,8-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,6,7-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,5-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,5,8-triaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazina; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]-[1,4]tiazina; 2,3-dihidro-1H-4-tia-1,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,8-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6,7-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazina; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,5,8-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,4,8-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido
[3,2-d]pirimidina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]piridazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-d][1,2,3]triazina; y 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d][1,2,3]triazina.
Se prefiere adicionalmente que uno o más de los
sustituyentes R^{2} se seleccione entre los grupos que constan
de
(a) alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) que es preferiblemente
trifluorometilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
amino, ciano, y halo; y
(b) bencil-oxi,
fenil-sulfonilo,
fenil-amino-carbonilo, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo, y
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre
el grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}),
trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
que es preferiblemente trifluorometilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
y halo.
De acuerdo con la práctica del invento, ejemplos
preferidos de R^{1} incluyen arilo
(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) en que dicho grupo R^{1} está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno de ellos
seleccionado independientemente entre hidroxi, halo, amino, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) que es preferiblemente
trifluorometilo, alquinilo (C_{2}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, y acil
(C_{1}-C_{6})-amino.
En una realización preferida del invento, R^{1}
es un grupo heteroarilo (C_{1}-C_{9})
seleccionado entre el grupo que consta de piridilo, indazolilo,
indolilo,
1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
tienilo, oxazolilo, 2H-pirazolilo,
1H-pirazolilo, isooxazolilo, tiazolilo (fijo,
nombre), e isotiazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre
hidroxi, halo, amino, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
que es preferiblemente trifluorometilo, alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, y acil
(C_{1}-C_{6})-amino.
En una realización adicionalmente preferida del
invento, R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a
cinco sustituyentes, que se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre hidroxi, halo, amino, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) que es preferiblemente
trifluorometilo, alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, y acil
(C_{1}-C_{6})-amino.
Ejemplos particularmente preferidos de R^{1}
incluyen 3,4,5-trimetoxi-fenilo;
2,3-dimetil-1H-indol-5-ilo;
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo;
y
6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo.
Compuestos representativos del invento
incluyen:
(a)
1-[(2-anilino)-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(b)
1-[2-[(4-bromo-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(c)
1-[2-[(4-metoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(d)
1-[2-[(1H-indazol-5-il)]-4-pirimidil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(e)
1-[2-[(4-fenoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(f)
1-[2-[(3,4-dimetoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(g)
1-[2-[(3,4,5-trimetoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(h)
1-[2-[(4,N-fenil-amino-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(i)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina;
(j)
5-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
(k)
(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(l)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(m)
(6-metoxi-piridin-3-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(n)
(4-fluoro-3-metil-fenil)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(o)
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(p) 4-bencil-N
3-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-1H-pirazol-3,5-diamina;
(q)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina;
y
(r)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
Compuestos preferidos adicionales del invento
incluyen
[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-amina;
(1-ciclopentil-1H-indol-6-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-oxazol-4-il-amina;
(3,4-dicloro-fenil)-[4-(6-metil-
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina; y [4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-isotiazol-3-il-amina.
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina; y [4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-isotiazol-3-il-amina.
Compuestos preferidos adicionales del invento
incluyen:
2-({5-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-pirimidin-2-il-amino]-piridin-2-il}-metil-amino)-etanol;
N-{5-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-piridin-2-il}-acetamida;
3-cloro-N-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-pirimidin-2-il]-benzamida;
[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-pirimidin-2-il]-oxazol-4-il-amina;
N-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-benceno-sulfonamida;
[4-(5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pirimidin-2-il]-(2-trifluorometil-fenil)-amina;
6-metoxi-1-[2-(piridazin-3-il-amino)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona;
2-{5-[4-(3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-indol-1-il}-etanol;
(2H-pirazol-3-il)-[4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
1-[4-(3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-il)-pirimidin-2-il]-3-etil-urea:
1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-pirimidin-2-il]-3-(2-etoxi-etil)-urea;
éster terc.-butílico de ácido
[4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirimidin-2-il]-carbámico;
3-ciano-N-[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-pirimidin-2-il]-benzamida;
isoxazol-4-il-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(3,4-dicloro-fenil)-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazepin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(6-aziridin-1-il-piridin-3-il)-[4-(5-metanosulfonil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirimidin-2-il]-amina
N^{2}-ciclopropil-N^{5}-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-piridina-2,5-diamina;
y
[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amida
de ácido
benzo-[1,3]dioxol-5-dicarboxílico.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
de este invento incluyen todos los isómeros de conformación de
compuestos de la fórmula I (p.ej., isómeros cis y trans,
indiferentemente de que impliquen o no dobles enlaces). Los
compuestos del invento incluyen todos los isómeros ópticos de los
compuestos de la fórmula I (p.ej., enantiómeros y
diastereoisómeros), así como mezclas racémicas, diastereoisoméricas
y de otros tipos de todos dichos isómeros. Este invento se refiere
además a tautómeros y estereoisómeros de los compuestos de la
fórmula (I) y mezclas de cualquiera de las formas antes
mencionadas.
El presente invento se refiere también a las
sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de
compuestos de la fórmula (I). Los ácidos que se usan para preparar
las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos bases antes mencionados de este invento, son los que
forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las
sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato,
citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metano-sulfonato,
etano-sulfonato, benceno-sulfonato,
p-tolueno-sulfonato y pamoato [es
decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El presente invento se refiere también a las
sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables de
compuestos de la fórmula (I). Las bases químicas que se pueden usar
como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida, son las que forman sales de bases no tóxicas con dichos
compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero no se
limitan a, las que se derivan de cationes farmacológicamente
aceptables tales como cationes de metales alcalinos (p.ej.,
potasio y sodio) y cationes de metales
alcalino-térreos (p.ej., calcio y magnesio),
amonio o sales por adición de aminas solubles en agua tales como
N-metil-glucamina (meglumina), y las
sales de alcanol inferior-amonio y otras sales de
bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El invento en cuestión incluye también compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la
fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos se han
reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número
atómico diferente de la masa atómica o del número atómico que
usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que
se pueden incorporar en compuestos del invento, incluyen isótopos
de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos del presente invento,
sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos
antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro
del alcance de este invento. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente del presente invento, por ejemplo aquéllos en los
que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en análisis de distribución de fármacos y
substratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, con
^{3}H, y con carbono-14, es decir, ^{14}C, son
particularmente preferidos por su facilidad de preparación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo una semi-vida in
vivo aumentada o requisitos reducidos de dosificación y, por lo
tanto, se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos
marcados isotópicamente de la fórmula (I) de este invento y de sus
profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y en
las Preparaciones que se presentan más adelante, reemplazando a un
reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado
isotópicamente que esté fácilmente disponible.
En la práctica del invento, de modo preferible el
paciente mamífero es un ser humano, pero el invento es aplicable en
términos amplios al tratamiento de otros mamíferos, tales como
animales de granja y animales de compañía.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de condiciones en
un paciente mamífero, en las que se consigue un beneficio
terapéutico regulando en sentido descendente una respuesta
inmunitaria mediada por células T, que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, y un vehículo
farmacéutico.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención del rechazo de un
trasplante en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I, y un vehículo
farmacéutico.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
auto-inmunitaria en un mamífero, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, y un
vehículo farmacéutico.
El presente invento se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I, y un vehículo
farmacéutico.
El presente invento se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una alergia en un
mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I, y un vehículo farmacéutico.
El presente invento se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de leucemias de
células T y linfomas de células T en un mamífero, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, y un
vehículo farmacéutico.
El presente invento se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades en un
mamífero, en la que este tratamiento se puede efectuar inhibiendo la
activación de células T, o los resultados de dicha activación, que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, y un vehículo farmacéutico.
El presente invento se refiere a un método para
tratar o prevenir el rechazo de un trasplante en un mamífero.
El presente invento se refiere además a un método
para tratar o prevenir una enfermedad
auto-inmunitaria en un mamífero.
El presente invento se refiere además a un método
para tratar o prevenir una enfermedad alérgica en un mamífero.
El presente invento se refiere además a un método
para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un
mamífero.
El presente invento se refiere además a la
inhibición de una respuesta inmunitaria mediada por células T en un
paciente mamífero, en que esto es beneficioso para el mamífero a
pesar de que dicha función inmunitaria estaba dentro del margen
normal.
En la práctica de dichos métodos, se administra
una composición farmacéutica del invento, que comprende un
compuesto de acuerdo con la fórmula I, y un vehículo
farmacéutico.
Una realización adicional del invento incluye un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un
solvato, o un hidrato de cualquiera de dichos compuestos, en
combinación con uno o más agentes adicionales que tienen un efecto
anti-inflamatorio, o que por sí mismos pueden
modular a uno o más componentes o procesos del sistema inmunitario
de un mamífero.
En conexión con la práctica del invento, se
aplicarán en términos generales las siguientes definiciones.
El término "tratar", como se usa en el
presente contexto, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el
progreso de, o prevenir el trastorno o la condición a que se aplica
dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o de dicha
condición. El término "tratamiento", como se usa en el presente
contexto, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido
"tratar" inmediatamente arriba.
El término "trasplante" se refiere a
células, tejidos, y órganos o porciones de órganos, que se han
trasplantado. El término "trasplante" se refiere también a
macromoléculas que normalmente están asociadas con las células, los
tejidos, y los órganos, que se han trasplantado, indiferentemente de
que sean de naturaleza intracelular, asociada a membranas, o
extracelular. A este respecto, una categoría de macromoléculas que
presenta un interés particular, se refiere a las que están
asociadas con la matriz extracelular de un tejido trasplantado. Una
respuesta inmunitaria mediada por células T contra dichas
macromoléculas puede causar un fallo del trasplante como un todo.
El "trasplante" incluye tanto alo-injertos como
xeno-injertos.
El término "alquilo", como se usa en el
presente contexto, a menos que se indique otra cosa distinta,
incluye radicales hidrocarbilo monovalentes saturados que tienen
restos lineales, ramificados o cíclicos, o sus combinaciones.
Similarmente, los términos "alquenilo" y "alquinilo"
definen radicales hidrocarbilo que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos en los que está presente por lo menos un
doble enlace, o por lo menos un triple enlace, respectivamente.
Dichas definiciones se aplican también cuando el grupo alquilo,
alquenilo o alquinilo está presente dentro de otro grupo tal como
alcoxi o alquil-amino.
El término "alcoxi", como se usa en el
presente contexto, incluye grupos O-alquilo, en los
que "alquilo" es como se ha definido anteriormente.
El término "halo", como se usa en el
presente contexto, a menos que se indique otra cosa distinta,
incluye fluoro, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "arilo" como se usa en el presente
contexto, a menos que se indique otra cosa distinta, incluye un
radical orgánico que se deriva de un compuesto hidrocarburo
aromático (C_{6}-C_{10}) monocíclico o bicíclico
por eliminación de un radical de hidrógeno desde un carbono de
anillo del compuesto arílico. Un grupo arilo está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, en los que, a menos que se
indique otra cosa distinta, la selección de cada sustituyente
opcional es independiente de la selección de cualesquiera otros
sustituyentes opcionales, y preferiblemente el número de los
sustituyentes opcionales está comprendido entre 0 y 3, más
preferiblemente entre 0 y 2. Se apreciará que el número preferido de
los sustituyentes es determinado en parte por la facilidad de
síntesis. Grupos arilo representativos son fenilo y naftilo.
Un grupo "heteroarilo" como se usa en el
presente contexto, a menos que se indique otra cosa distinta,
incluye un radical orgánico que se deriva de un compuesto
heterocíclico aromático (C_{1}-C_{9})
monocíclico o bicíclico por eliminación de un radical de hidrógeno
desde un átomo de anillo del compuesto heteroarílico, permaneciendo
inalterado dicho átomo de anillo en dicho compuesto. Un grupo
heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, en los que, a menos que se indique otra cosa
distinta, la selección de cada sustituyente opcional es
independiente de la selección de cualesquiera otros sustituyentes
opcionales, y preferiblemente el número de los sustituyentes
opcionales está comprendido entre 0 y 3, más preferiblemente entre
0 y 2. Se apreciará que el número preferido de los sustituyentes es
determinado en parte por la facilidad de síntesis. Grupos
heteroarilo representativos incluyen los de furilo, tienilo,
tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo,
pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
y benzoxazinilo; y otros similares.
Un grupo "cicloalquilo" como se usa en el
presente contexto, a menos que se indique otra cosa distinta,
incluye un radical orgánico que se deriva de un compuesto
cicloalquílico (C_{3}-C_{10}) monocíclico, por
eliminación de un radical de hidrógeno desde un carbono de anillo
del compuesto cicloalquílico. Un grupo cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en los que, a
menos que se indique otra cosa distinta, la selección de cada
sustituyente opcional es independiente de la selección de
cualesquiera otros sustituyentes opcionales, y preferiblemente el
número de los sustituyentes opcionales está comprendido entre 0 y 3,
más preferiblemente entre 0 y 2. Se apreciará que el número
preferido de los sustituyentes es determinado en parte por la
facilidad de síntesis. Grupos cicloalquilo representativos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, 1,3-ciclobutadienilo,
1,3-ciclopentadienilo,
1,3-ciclohexadienilo,
1,4-ciclohexadienilo,
1,3-cicloheptadienilo,
1,4-cicloheptadienilo,
biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.1.]heptano y
la forma insaturada norborn-2-eno de
éste. Así, el término cicloalquilo incluye también grupos
cicloalquenilo que tienen uno o dos dobles enlaces.
Un grupo "heterocicloalquilo" como se usa en
el presente contexto, a menos que se indique otra cosa distinta,
incluye un radical orgánico que se deriva de un compuesto
heterocicloalquílico (C_{3}-C_{10}) monocíclico
por eliminación de un radical de hidrógeno desde un átomo de anillo
del compuesto heterocicloalquílico. Un grupo heterocicloalquilo
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en los
que, a menos que se indique otra cosa distinta, la selección de
cada sustituyente opcional es independiente de la selección de
cualesquiera otros sustituyentes opcionales, y preferiblemente el
número de los sustituyentes opcionales está comprendido entre 0 y
3, más preferiblemente entre 0 y 2. Se apreciará que el número
preferido de los sustituyentes es determinado en parte por la
facilidad de síntesis. Grupos heterocicloalquilo representativos
incluyen pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo,
dihidro-furanilo,
tetrahidro-piranilo, piranilo,
tio-piranilo, aziridinilo, oxiranilo,
metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidinilo,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidinilo, tio-morfolinilo,
1,2-tetrahidro-tiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidro-tiazin-3-ilo,
tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo,
1,2-tetrahidro-diazin-2-ilo,
1,3-tetrahidro-diazin-1-ilo,
tetrahidro-azepinilo, piperazinilo, y
cromanilo.
En conexión con los términos de grupo
"arilo", grupo "heteroarilo", grupo "cicloalquilo" y
grupo "heterocicloalquilo", como aquí se definen, el término
"opcionalmente sustituido" significa que uno o más
grupo(s) funcional(es) química y farmacéuticamente
aceptable(s) puede(n) estar unido(s) a ellos.
Dicho grupo contribuye con propiedades útiles a la producción, al
almacenamiento, o al uso de los compuestos del invento como
compuestos farmacéuticos, o al menos no anula sustancialmente su
actividad farmacológica. Dichos sustituyentes apropiados se pueden
determinar por las personas expertas en el sector de la técnica.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes apropiados incluyen, pero no
se limitan a, hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{2}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
piperazinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-tio-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), aril
(C_{6}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{2}-C_{6}),
piperazinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-tio-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}).
El presente invento, y realizaciones adicionales
del mismo, se describen adicionalmente en la descripción detallada
del invento que sigue directamente.
Caracterizado en su sentido más amplio, el
presente invento se refiere al reconocimiento de condiciones en las
que se puede conseguir un beneficio terapéutico regulando en sentido
descendente una respuesta inmunitaria mediada por células T.
Dependiendo de la condición clínica implicada, una respuesta
inmunitaria que se regula en sentido descendente puede ser normal o
anormal, o beneficiosa por lo demás. En una realización preferida
del invento, la modulación terapéutica de procesos mediados por
células T se consigue en un paciente mamífero por medio de la
administración de compuestos que interfieren con, o modifican de
otra manera a, la activación de células T, y/u otras funciones de
células T que resultan de tal activación. Hablando en términos
generales, dichos sucesos implican la fijación de un antígeno
(inclusive un auto-antígeno) a una célula T.
Las respuestas inmunitarias mediadas por células
T están implicadas, por ejemplo, en una hipersensibilidad de tipo
retardado, la lisis de células de tumores o de células que expresan
antígenos víricos, resistencia a patógenos intracelulares,
dermatitis alérgica por contacto, rechazo de
alo-injertos y xeno-injertos,
reacciones de injerto frente a hospedante, ciertas enfermedades
auto-inmunitarias, y diversos tipos de alergias. El
recurso de prevenir la activación de células T representa por tanto
un importante punto de intervención para respuestas inmunitarias
mediadas por células, cuando esto es terapéuticamente apropiado.
Con finalidades de descripción, las condiciones
clínicas que se pueden tratar de acuerdo con la práctica del
presente invento, se pueden dividir en tres categorías
principales:
(1) la prevención del rechazo de un trasplante,
cuando se han trasplantado a un paciente células, tejidos u órganos
(o partes de ellos), y se debe evitar la respuesta inmunitaria
normal y apropiada por lo demás, contra el trasplante;
(2) el tratamiento de diversos estados morbosos
en los que una acción "normal" del sistema inmunitario
conduce, directa o indirectamente, a manifestaciones clínicas que no
se desean, por ejemplo en circunstancias que implican una
inflamación dañina, y una alergia; y
(3) diversos estados morbosos, caracterizados en
su totalidad o en parte como enfermedades
auto-inmunitarias, en las que se monta una
respuesta inmunitaria contra los tejidos propios del cuerpo.
El presente invento se practica con respecto a
todas las enfermedades, condiciones clínicas, y similares, que se
debaten a continuación.
Desde luego, dada la compleja naturaleza de
muchos estados morbosos o condiciones clínicas, más de una de las
categorías anteriores pueden ser relevantes en circunstancias
particulares. Se debe poner énfasis en que estas categorías son
arbitrarias y meramente descriptivas. Por ejemplo, con respecto a la
diabetes dependiente de insulina (juvenil / del tipo I) (véase más
adelante), el tratamiento al comienzo es caracterizado óptimamente
como una prevención de la enfermedad
auto-inmunitaria, mientras que la supresión de la
inmunidad en la enfermedad madura puede realizarse con la finalidad
de proteger a células beta pancreáticas trasplantadas.
Una categoría adicional se refiere a la supresión
de una respuesta inmunitaria contra una macromolécula terapéutica
que es administrada a (o expresada en) un paciente, en que dicha
macromolécula es por lo demás ajena al paciente. Ejemplos de ésta
incluyen proteínas expresadas procedentes de una terapia génica y
proteínas modificadas covalentemente, tales como proteínas
modificadas con radicales PEG (``PEGiladas). Deberá señalarse que,
en alguna ocasión, puede producirse también una respuesta
inmunitaria incluso contra una proteína que tenga una secuencia de
aminoácidos que sea idéntica a la codificada por el genoma propio de
un paciente. En estas circunstancias, la proteína puede haber sido
expresada en el cuerpo a niveles, o en sitios, que sean atípicos, o
en una combinación atípica con otras macromoléculas, o la respuesta
inmunitaria puede producirse por razones desconocidas.
En una elaboración de estas categorías
demostrativas, ejemplos de circunstancias en las que es apropiado
evitar la activación de células T, y/o regular en sentido
descendente una respuesta inmunitaria mediada por células T, son
como sigue.
(1) Los trasplantes de órganos, tejidos y células
entre individuos de la misma especie (trasplantes de
alo-injertos) constituyen un procedimiento médico
importante para el que frecuentemente no existe ningún sustitutivo,
puesto que no se pueden reproducir (duplicar) las complicadas
funciones del riñón, del corazón, de la médula ósea, de los
pulmones o del hígado, por ejemplo. Desafortunadamente, los
trasplantes entre individuos terminan con mucha frecuencia en el
rechazo del trasplante. Por ejemplo, si un
alo-injerto de piel de un donante se coloca en una
zona extirpada de un paciente receptor, el injerto al principio se
vascularizará y proliferará satisfactoriamente. Sin embargo,
después de un breve período de tiempo (posiblemente
7-10 días), el sitio resulta típicamente sujeto a
graves inflamaciones, y la piel trasplantada se marchita y se muda.
Un trasplante repetido procedente del mismo donante está sujeto a
un rechazo más rápido. Es bien conocido que tales sucesos son
mediados por antígenos de trasplante que incluyen al complejo de
histo-compatibilidad principal de glicoproteínas
(MHC, que también se denomina HLA en seres humanos) que son
expresados a partir de posiblemente 20 genes. Los productos de
proteínas de HLA, cuando se expresan en superficies celulares,
desempeñan un cometido principal en presentar fragmentos de
péptidos de un antígeno a células T junto a sus receptores
específicos para el antígeno, los TcR. Las glicoproteínas de HLA
varían tremendamente de un individuo a otro, y cuando han sido
reconocidas por células T receptivas, son responsables de un rechazo
típicamente completo del tejido del donante. El recurso de
interferir con la activación de las células T permitirá que se
realice satisfactoriamente una variedad más amplia de
procedimientos de trasplante.
Los trasplantes de xeno-injertos
están sujetos también a rechazo. Ejemplos importantes de trasplantes
de este tipo incluyen los de "primate a ser humano" y de
"cerdo a ser humano", e implican a numerosos órganos y tejidos
que incluyen, sin limitación, al corazón y a la válvula cardíaca, al
riñón, a la piel, al páncreas, y a otros órganos similares.
(2) Es bien conocido que los antígenos pueden
producir respuestas inflamatorias que tienen una intensidad que no
necesariamente se correlaciona con el nivel de anticuerpos
circulantes. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado
(DTH de delayed-type hypersensibility) son un
ejemplo de tales respuestas, en las que participan células T
activadas.
En un sentido general, una inflamación es una
respuesta protectora a una lesión local o a otra condición anormal,
e implica a vasos sanguíneos, a células que circulan en los vasos
sanguíneos, y al tejido conjuntivo cercano. La fase temprana de una
respuesta inflamatoria comienza típicamente con hiperemia, edema, y
marginación de glóbulos blancos circulantes. Los glóbulos blancos
(inclusive leucocitos fagocíticos, y linfocitos) penetran entonces
entre las células endoteliales de la pared de los vasos sanguíneos,
y entran en el tejido. El derrame de agua y proteína dentro de la
zona dañada (= edema) permite también la entrada de anticuerpos,
facilita la eliminación por lavado de sustancias tóxicas y
desechos, y permite el contacto directo de glóbulos blancos
defensores, inclusive células fagocíticas, con agentes infecciosos.
Las respuestas inflamatorias locales están asociadas también con
cambios sistémicos que incluyen fiebre, y un aumento del número de
leucocitos circulantes.
Un gran número de componentes celulares
adicionales participan en una respuesta inflamatoria. A este
respecto, se deberá mencionar el sistema del complemento. El
complemento consta de aproximadamente 25-30
proteínas, algunas de las cuales circulan en el plasma sanguíneo, y
algunas otras de las cuales están fijadas a membranas. Algunas
proteínas del complemento se fijan, en una sucesión ordenada, a
complejos de antígenos y anticuerpos en células dianas, facilitando
la lisis de células. Otras proteínas del complemento facilitan el
aclaramiento de complejos de anticuerpos y antígenos desde el
cuerpo, otras de ellas impiden una lisis celular o una inflamación
excesiva, mientras que los fragmentos de péptidos de otras proteínas
del complemento estimulan una inflamación.
Actividades pro-inflamatorias
particulares de proteínas activadas del complemento (y de sus
fragmentos) incluyen: liberar histamina y otros mediadores
vaso-activos desde células cebadas para aumentar la
permeabilidad de los capilares en un sitio afectado; atraer
leucocitos polimorfonucleares y macrófagos a sitios de inflamación
e intensificar la actividad de éstos; lisar bacterias
gram-negativas, y dañar a las membranas de muchos
otros tipos de células puestas como dianas, inclusive células
propias, que son portadoras de antígenos ajenos; y facilitar la
adherencia de leucocitos y macrófagos a la superficie de células
puestas como dianas para ingestión (tales como bacterias y virus, o
células propias) a través de complejos de antígenos y
anticuerpos.
Las interrelaciones generales entre el sistema
inmunitario, el sistema del complemento y las condiciones
inflamatorias han sido bien reconocidas en el sector de la técnica.
Por ejemplo, es conocido que las células T CD4+ liberan linfocinas,
tales como \lambda-interferón, que estimulan a los
macrófagos a liberar sustancias que aumentan una inflamación en un
sitio afectado, permitiendo la destrucción de patógenos invasores.
Por lo tanto, es evidente que la respuesta inflamatoria, y procesos
inmunitarios mediados por células, reflejan un complejo conjunto de
mecanismos interrelacionados, que permiten una respuesta a una
lesión, y una infección. Desafortunadamente, las rutas componentes
de este sistema complejo trabajan ocasionalmente de maneras
desfavorables para el cuerpo, impidiendo una respuesta apropiada a
estados morbosos, o causando realmente los estados morbosos
propiamente dichos. Como resultado, la especificidad de los
compuestos del invento contribuye a su valor terapéutico.
Enfermedades inflamatorias particulares, que se
pueden tratar de acuerdo con la práctica del invento, incluyen
psoriasis, y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal,
tales como colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.
Una categoría adicional de una respuesta
inmunitaria inapropiada incluye los procesos que implican a
reacciones de hipersensibilidad (de tipo intermedio) mediadas por
anticuerpos (las cuales típicamente implican a anticuerpos IgE), y
que con frecuencia se denominan alergias. Hablando en términos
generales, una alergia o hipersensibilidad se puede definir como un
estado alterado, inducido por un antígeno, en el que se pueden
producir subsiguientemente reacciones patológicas por exposición a
ese antígeno, o a sustancias estructuralmente similares. Ejemplos
representativos incluyen asma, fiebre del heno, urticaria, eccema
infantil, dermatitis atópica y perturbaciones gastrointestinales.
Las células T activadas están implicadas también en estas respuestas
inmunitarias inapropiadas.
(3) Un número considerable de estados morbosos
implican circunstancias en las que un individuo produce anticuerpos
y células T reactivas contra sus propias proteínas o células. Tales
circunstancias constituyen una importante excepción del principio
general de auto-tolerancia, según el cual las
moléculas propias no desencadenan una respuesta inmunitaria. Se ha
reconocido un número importante de mecanismos, mediante los cuales
se puede desencadenar una respuesta auto-inmunitaria
a un auto-antígeno. Los
auto-antígenos pueden representar proteínas propias
que son desnaturalizadas o modificadas de otra manera después de
haber sido producidas en ribosomas, exponiendo de esta manera
nuevos epítopos (dominios reconocidos inmunitariamente, típicamente
cortas secuencias de péptidos o hidratos de carbono) que luego son
recogidos y tratados por células presentadoras de antígenos y
puestos a disposición para células T receptivas. La pérdida de
función del tiroides como continuación de una inflamación crónica
del tiroides (enfermedad de Hashimoto) puede implicar a dicha ruta
auto-inmunitaria. Otra patología del tiroides, una
tiroiditis seguida por un hipertiroidismo, se puede explicar por un
reconocimiento inmunitario del receptor de superficie de células
para la hormona estimuladora del tiroides, pero con el resultado
menos típico de que la fijación de un anticuerpo a las células
reconocidas da como resultado su estimulación, no su muerte.
Similarmente, una respuesta
auto-inmunitaria puede ser montada contra una
distribución alterada de un auto-antígeno. Por
ejemplo, un auto-antígeno procedente de un órgano
puede ser expuesto solamente después de una lesión grave, y una
inflamación mediada por inmunidad (véase más adelante) puede
entonces intensificar y perpetuar la respuesta primaria. Las
infecciones víricas persistentes pueden desencadenar también una
enfermedad de tipo auto-inmunitario. No es
desacostumbrado que anticuerpos hospedantes se fijen a partículas
víricas sin neutralizarlas, y es posible que los resultantes
complejos de virus y anticuerpos puedan dar como resultado, a lo
largo del tiempo, la producción de lo que aparecen ser
anti-anticuerpos propios. Adicionalmente, se
considera que ciertas células T denominadas Células Supresoras
(T_{s}) pueden actuar suprimiendo una respuesta inmunitaria a
auto-antígenos particulares. La producción
defectuosa de dichas células T_{s} podría permitir la activación
de células T auto-reactivas cuya acción necesitaría
ser suprimida por una intervención terapéutica.
Finalmente, muchas de las enfermedades
auto-inmunitarias más propagadas y graves pueden
tener su origen en el fenómeno del mimetismo antigénico. Los
epítopos (dominios reconocidos inmunitariamente) de antígenos de
bacterias y virus infecciosas/os pueden guardar una considerable
semejanza con motivos estructurales similares (por ejemplo
secuencias de péptidos) en proteínas de mamíferos. Por lo tanto, una
respuesta inmunitaria que se pretenda sea específica contra
características estructurales de un patógeno invasor, puede
desafortunadamente dirigirse como dianas también a elementos
estructurales macromoleculares idénticos o casi idénticos de
proteínas propias.
Las infecciones con algunos virus están asociadas
estadísticamente con el comienzo de miastenia grave y la diabetes
dependiente de insulina (juvenil / del tipo I). En una enfermedad
diabética del tipo I, se destruyen selectivamente las células beta
pancreáticas (islotes) que producen insulina. La enfermedad humana
manifiesta depender de células T CD4+ activadas y se correlaciona
con la presencia heredada en los pacientes de alelos de HLA
específicos (por ejemplo, los homocigotos de DR3 ó DR4 y los
heterocigotos de DR4/DR3 tienen una alta probabilidad de contraer
la enfermedad). Aunque se desconocen los exactos
auto-antígenos y epítopo(s) de
auto-antígenos de células beta, se sospecha una
homología con la proteína del virus de Coxsackie B. Se ha propuesto
que en individuos susceptibles, que tienen alelos de HLA
particulares, la presentación de un antígeno vírico a células T
conduce desafortunadamente al reconocimiento cruzado de proteínas de
superficie de células beta por el sistema inmunitario, con el
resultado de la muerte gradual de toda la población de células
beta.
Así, según va progresando la enfermedad del tipo
I, el paciente se vuelve dependiente de insulina. Sin embargo, se
conocen en el sector de la técnica procedimientos de diagnóstico en
cuanto a la susceptibilidad a una enfermedad del tipo I, y el
paciente sometido a riesgo se puede someter a un programa de
supresión de la inmunidad a lo largo de toda su vida para impedir
el pleno comienzo de la enfermedad auto-inmunitaria
(protegiendo de esta manera a las células pancreáticas productoras
de insulina, sobrevivientes). En los casos en los que no sobrevivan
células productoras de insulina (plena enfermedad del tipo I), la
enfermedad se puede tratar por trasplante de células de islotes
pancreáticos. En tal caso, el enfoque del presente invento es
caracterizado óptimamente como una prevención del rechazo de un
trasplante.
Los mecanismos de provocación y progresión de una
artritis reumatoide parecen compartir características en común con
los de la diabetes del tipo I. En una artritis reumatoide, las
membranas sinoviales que encierran a espacios de articulaciones
están sujetas a una infiltración muy pronunciada por linfocitos,
macrófagos y otras células. En comparación con una población
testigo, los pacientes de artritis reumatoide tienden a expresar
con alta frecuencia los haplo-tipos de HLA DR4, DR1
y DRw10. Es nuevamente probable que la presentación de un péptido
propio por las moléculas de HLA de superficie particulares a células
T receptivas sea esencial para el desarrollo de la enfermedad.
Consiguientemente, la supresión de la activación resultante de
células T, y de sucesos de señalización corriente abajo, es una
estrategia importante para una intervención terapéutica.
Enfermedades auto-inmunitarias adicionales, que
pueden ser tratadas de acuerdo con la práctica del invento,
incluyen un lupus (inclusive el lupus eritematoso sistémico y el
lupus nefrítico), el pénfigo vulgar (en que el
auto-antígeno reconocido es encontrado en células
epidérmicas), la púrpura trombocitopénica (en que el nivel de
plaquetas funcionales desciende a niveles muy bajos), y la
esclerosis múltiple (en que una actividad desmielinizante puede
resultar de una infección del sistema nervioso por un virus,
poniendo al apropiado antígeno en contacto con células T).
El presente invento proporciona inhibidores
altamente específicos de la tirosina-cinasa
lck de células T. La administración de dichos compuestos
interfiere con la activación de células T, y con subsiguientes
sucesos de señalización, proporcionando de este modo unos medios
eficaces de intervención en las respuestas inmunitarias mediadas
por células, antes identificadas.
El presente invento proporciona también un método
para tratar o prevenir leucemias de células T, linfomas de células
T, y otras malignidades de células T, indiferentemente de que las
células afectadas sean primariamente circulantes o no circulantes.
En esta realización del invento, no es necesario que sean activadas
las células T implicadas.
El presente invento proporciona también un método
para tratar la patología con múltiples facetas de la enfermedad de
Alzheimer, y sus complicaciones.
Los compuestos del presente invento que son de
naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de
diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su
administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica
aislar inicialmente el compuesto del presente invento a partir de
la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y
luego simplemente convertir esta última de retorno en el compuesto
base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y
subsiguientemente convertir a esta última base libre en una sal por
adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición
de ácidos de los compuestos básicos de este invento se preparan con
facilidad, por ejemplo, por tratamiento del compuesto básico con
una cantidad sustancialmente equivalente del ácido inorgánico u
orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico apropiado, tal como metanol o etanol. Después de una
cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene con facilidad la
deseada sal sólida. La deseada sal de ácido se puede precipitar
también a partir de una solución de la base libre en un disolvente
orgánico añadiendo a esta solución un ácido inorgánico u orgánico
apropiado.
Los compuestos del presente invento que son de
naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales
incluyen las sales de metales alcalinos o de metales
alcalino-térreos y, particularmente, las sales de
sodio y potasio. Estas sales se preparan todas ellas por técnicas
convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para
preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de este
invento, son las que forman sales de bases no tóxicas con los
compuestos de carácter ácido del presente invento. Tales sales de
bases no tóxicas incluyen las que se derivan de cationes
farmacológicamente aceptables, tales como los de sodio, potasio,
calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar con
facilidad tratando los correspondientes compuestos de carácter ácido
con una solución acuosa que contiene los deseados cationes
farmacológicamente aceptables, y luego evaporando la solución
resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida.
Alternativamente, estas sales se pueden preparar también mezclando
conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos de
carácter ácido y el deseado alcóxido de metal alcalino, y luego
evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma manera
que anteriormente. En cualquiera de los casos, se emplean
preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin
de asegurar la compleción de la reacción y rendimientos máximos del
producto final deseado.
Las composiciones del presente invento se pueden
formular de una manera convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos
del invento se pueden formular para administración por vía oral,
bucal, intranasal, parenteral (p.ej., intravenosa,
intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma apropiada para
su administración por inhalación o insuflación. Los compuestos
activos del invento se pueden formular también para un suministro
prolongado.
Para la administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo,
tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (p.ej., almidón de maíz previamente
gelatinizado, poli(vinil-pirrolidona) o
hidroxipropil-metil-celulosa);
materiales de carga y relleno (p.ej., lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p.ej.,
estearato de magnesio o sílice); desintegrantes (p.ej.,
almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o
agentes humectantes (p.ej., lauril-sulfato de
sodio). Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien
conocidos en el sector de la técnica. Las preparaciones líquidas
para administración por vía oral pueden tomar la forma de, por
ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar
como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo
apropiado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden
producir por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes suspendedores (p.ej., jarabe de
sorbitol, metil-celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej., lecitina o goma
arábiga); vehículos no acuosos (p.ej., aceite de almendras,
ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (p.ej.,
los p-hidroxi-benzoatos de metilo o
propilo o ácido sórbico).
Para la administración por vía bucal, la
composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas rómbicas
formuladas de una manera convencional.
Los compuestos activos del invento se pueden
formular para la administración por vía parenteral por inyección,
inclusive usando técnicas convencionales de cateterización o una
infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
una forma de dosificación unitaria, p.ej., en ampollas o en
recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de un polvo para su reconstitución con
un vehículo apropiado, p.ej., agua estéril exenta de
pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos del invento se pueden
formular también en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, que, p.ej., contienen bases
convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.
Para la administración por vía intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos del invento
se suministran convenientemente en la forma de una solución o
suspensión a partir de un recipiente de proyección con bomba, que
es exprimido o bombeado por el paciente en una presentación de
proyección de aerosoles a partir de un recipiente puesto a presión
o un nebulizador, con el uso de un agente propulsor apropiado,
p.ej.,
dicloro-difluoro-metano,
tricloro-fluoro-metano,
dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido
de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol puesto a
presión, la unidad de dosificación se puede determinar
proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida
dosificada. El recipiente puesto a presión o nebulizador puede
contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las
cápsulas y los cartuchos (que se hacen, por ejemplo, de gelatina)
para su uso en un inhalador o insuflador, se pueden formular de
manera que contengan una mezcla de polvos de un compuesto del
invento y una base en polvo apropiada, tal como lactosa o
almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos del
invento para su administración por vía oral, parenteral o bucal a
un ser humano adulto de término medio para el tratamiento de las
condiciones antes citadas (p.ej., artritis reumatoide) es de
0,1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que se
podrían administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones de aerosoles para tratamiento
de las condiciones antes citadas (p.ej., asma) en un ser
humano adulto de término medio están dispuestas preferiblemente de
manera tal que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol
contenga de 20 \mug a 1.000 \mug del invento. La dosis diaria
global con un aerosol estará dentro del margen de 0,1 mg a 1.000
mg. La administración puede efectuarse varias veces por día, por
ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
Como se reconoce bien, la dosis exacta, y el
método así como la temporización de la administración de ésta, son
capaces de determinación por los expertos en el sector de la
técnica, y dependen de numerosos factores inclusive la actividad
del compuesto terapéutico, las propiedades de la formulación de
éste, la naturaleza y situación del tejido diana, y las
particularidades del estado morboso como el que existe en un
paciente particular.
Un compuesto de fórmula (I) administrado en una
forma farmacéuticamente aceptable o bien a solas o en combinación
con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmunitario
de un mamífero, o con uno o más agentes
anti-inflamatorios. Tales agentes adicionales pueden
incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (p.ej. Sandimmune® o
Neoral®), rapamicina, FK-506 (Tacrolimus),
leflunomida, CD40L Ab, metotrexato, FTY720,
desoxi-espergualina y sus compuestos análogos,
micofenolato (p.ej. Cellcept®), azatioprine (p.ej. Imuran®),
daclizumab (p.ej. Zenapax®), OKT3 (p.ej. Orthocolone®), AtGam,
aspirina, acetaminofén, ibuprofén, naproxén, piroxicam, y esteroides
anti-inflamatorios (p.ej. prednisolona o
dexametasona). Dichos agentes se pueden administrar como parte de
las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación
separadas, a través de las mismas o diferentes rutas de
administración, y según los mismos o diferentes esquemas de
administración de acuerdo con una práctica farmacéutica
clásica.
Como ejemplos, el FK506 (Tacrolimus) se puede
administrar por vía oral a razón de 0,10-0,15 mg/kg
de peso corporal, cada 12 horas, dentro de las primeras 48 horas
después de una operación quirúrgica, por ejemplo. La dosis se
vigila por medición del Tacrolimus en suero a través de los
niveles.
La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa
de Sandimmune®, o solución oral o cápsulas de Neoral®) se puede
administrar por vía oral a razón de 5 mg/kg de peso corporal, cada
12 horas dentro de las 48 horas después de una operación
quirúrgica. La dosis se vigila por medición de la ciclosporina A en
sangre a través de los niveles.
Los compuestos del presente invento se pueden
formular para suministro prolongado de acuerdo con métodos bien
conocidos por los que poseen experiencia ordinaria en el sector de
la técnica. Ejemplos de dichas formulaciones se pueden encontrar en
las patentes de los Estados Unidos de América 3.538.214, 4.060.598,
4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397. Adicionalmente, los compuestos
del presente invento se pueden formular usando tecnologías que
proporcionan una dosificación continua a través del tracto digestivo
incluyendo, por ejemplo, sistemas osmóticos, tal como se describen
en la patente de los Estados Unidos de América 4.612.008.
\newpage
Los siguientes esquemas de reacciones ilustran la
preparación de compuestos del presente invento.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
Hablando en términos generales, los compuestos
del invento se preparan en un procedimiento de dos etapas. En primer
lugar, el átomo de nitrógeno reactivo del compuesto 4 (indicado
arriba por una flecha) desplaza de modo preferente al grupo
4-cloro de la
2,4-dicloro-pirimidina (compuesto 3)
en condiciones básicas para formar el compuesto 2. En una segunda
etapa, generalmente en la presencia de un catalizador ácido, el
compuesto 2 se trata con una amina para formar el compuesto 1, en el
que el nitrógeno amínico desplaza al átomo de cloro en posición 2 de
la pirimidina.
La reacción de los compuestos 4 y 3 se realiza
óptimamente en condiciones básicas (alcalinas). Ejemplos de
condiciones apropiadas incluyen poner a reflujo con una
trialquil-amina en el seno de un disolvente del tipo
de alcohol, tal como etanol. Como antes se menciona, el grupo
4-cloro en la
2,4-dicloro-pirimidina es desplazado
selectivamente en la formación de los compuestos 2.
El tratamiento subsiguiente de un compuesto 2 con
una amina proporciona el compuesto 1 como producto. La selección de
la amina apropiada es determinada por la requerida estructura del
producto. El disolvente para la reacción se escoge de modo que se
faciliten tanto la solubilidad de la amina, como su subsiguiente
reacción. Por ejemplo, en el caso de la anilina o de anilinas
sustituidas, la amina se puede disolver en una solución en acetona y
agua en la presencia de una cantidad catalítica de HCl, seguido por
calentamiento durante 18 horas a 50ºC, por ejemplo. Las mezclas de
THF (tetrahidrofurano) y agua proporcionan también combinaciones de
disolventes y condiciones de reacción que son generalmente útiles.
Se determinan con facilidad las condiciones adecuadas para la
reacción de cualquier amina en particular.
Algunos compuestos del invento se preparan en un
procedimiento de dos etapas mostrado en el Esquema II en el que, en
la primera etapa, el nitrógeno reactivo de un compuesto 4 desplaza
al grupo 4-cloro de la
2-amino-4-cloro-pirimidina
(compuesto 5) en condiciones básicas para formar el compuesto 6. En
una segunda etapa, opcionalmente en la presencia de una base del
tipo de amina terciaria tal como trietil-amina, el
compuesto 6 se trata con un agente apropiado, tal como un agente
acilante o sulfonilante para dar el compuesto 1. Ejemplos de
adecuados agentes acilantes incluyen, pero no se limitan a, cloruros
de ácidos, cloruros de sulfonilo tales como cloruros de aril- o
heteroaril-sulfonilo, cloruros de carbamoílo,
cloroformiatos, e isocianatos, o un ácido carboxílico en la
presencia de un apropiado agente de acoplamiento tal como
hidrocloruro de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida
en un apropiado disolvente tal como THF. A este respecto, se
entiende que el agente acilante se escoge de manera tal que se
suministre el R^{1} de acuerdo con la fórmula general I.
Tanto el compuesto 3
(2,4-dicloro-pirimidina) como el
compuesto 5
(2-amino-4-cloro-pirimidina)
se preparan fácilmente y están disponibles comercialmente.
Los compuestos 4 se preparan también fácilmente,
o están disponibles comercialmente, y pueden contener uno o más
sustituyentes R^{2} opcionales, y uno o más sustituyentes R^{3}
opcionales (cuando se entienda que el grupo R^{3} está unido a un
carbono de anillo (inclusive en X, si X es un grupo metileno), como
se indica seguidamente.
Estructuras anulares representativas para el
compuesto 4 incluyen las de
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona(=2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina);
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina(=3,4-2H-benzo(1,4)oxazin-6-ol);
2,3-dihidro-1H-indol;
y
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina,
respectivamente, como se muestra seguidamente.
Las estructuras 4a hasta 4f anteriores, por
ejemplo, están disponibles comercialmente en los casos de que
R^{2} y R^{3} sean hidrógeno. Especies químicas adicionales, que
están fácilmente disponibles en el comercio, incluyen
7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona;
6-metoxi-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona;
2-metil-2,3-dihidro-1H-indol;
2,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol;
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol;
5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol;
5-metanosulfinil-2,3-dihidro-1H-indol;
5-metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol;
y 2,3-dihidro-benzotiazol.
Con respecto a estructuras del tipo 4, enfoques
de síntesis adicionales incluyen lo siguiente:
(1) con respecto a la síntesis del sistema anular
de
2,3-dihidro-1H-indol
se describen métodos en la cita de
E.C. Taylor y colaboradores, Tetrahedron, 43, página 5.145
(1987).
(2) con respecto a la síntesis del sistema anular
de
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
se describen métodos en las citas
de R.W. Holley, y colaboradores, J.A. Chem Soc., 74, página 3.069,
1952 y de R.E. TenBrink, J. Med. Chem. 37, página 758,
1994;
(3) con respecto a la síntesis del sistema anular
de 1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridina
se describen métodos en la cita de
C. E. Neipp y colaboradores, Tetrahedron Letters, 38, página
7.499,
1997;
(4) con respecto a la síntesis del sistema anular
de
6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,3-b]azepina
se describen métodos en la cita de
E.M. Hawes y colaboradores, Tetrahedron, 10, página 39,
1973;
(5) con respecto a la síntesis del sistema anular
de
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina
se describen métodos en la cita de
S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, página 2.835, 1973, e
implican a la reacción de
\delta-valero-lactama con
formamida;
(6) con respecto a la síntesis del sistema anular
de
5,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina
se describen métodos en la cita de
S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, página 2.835, 1973, e
implican a la reacción de
\gamma-butiro-lactama con
formamida;
(7) están disponibles comercialmente una amplia
serie de piridopirinas que se pueden reducir para dar las
correspondientes aminas cíclicas usando métodos conocidos de
reducción, inclusive los que se citan en N. Inekawa, y
colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 6, página 408, 1958; W.L.
Armarego, J. Chem. Soc. (C). VIOL?, página 377, 1967, y H.
Rapoport y colaboradores, J. Org. Chem., página 1.753, 1963.
Por ejemplo,
(8) están disponibles comercialmente una amplia
serie de amidas y diamidas cíclicas que se pueden reducir con
hidruro de litio y aluminio, u otros agentes reductores apropiados
como se reconocen en el sector de la técnica, para dar las
correspondientes aminas. Por ejemplo,
Como antes se ha mencionado, los grupos R^{3}
preferidos incluyen halo, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y bencil-oxi, por
ejemplo, y los compuestos 4 en los Esquemas I y II, que los
contienen, están comercialmente disponibles o se sintetizan con
facilidad.
Adicionalmente, en el caso en que el compuesto 4
sea una
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina (4b),
uno de sus átomos de nitrógeno de anillo se puede reemplazar por
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, o
fenil-sulfonilo, y similares. En tales casos se
puede preferir el recurso de unir este sustituyente después de la
compleción de todas las otras operaciones químicas, usando por
ejemplo un bromuro de alquilo (C_{1}-C_{6}),
cloruro de alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, o
cloruro de fenil-sulfonilo.
El presente invento es evidenciado por los
siguientes Ejemplos.
Se añadió
6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
(33,7 mmol) a una mezcla de
2,4-dicloro-pirimidina (33,5 mmol)
y trietil-amina (37 mmol) en EtOH (62 ml). La mezcla
de reacción se puso a reflujo durante 3 h, se enfrió a la
temperatura ambiente, y los materiales volátiles se eliminaron por
evaporación rotatoria. El sólido remanente se extrajo con una
mezcla de EtOAc y H_{2}O. Las capas de EtOAc se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y los materiales volátiles
se eliminaron luego por evaporación rotatoria. El sólido residual
se recristalizó en una mezcla de EtOAc y hexano para dar el
compuesto 6, que se describe seguidamente,
1-(2-cloro-pirimidin-4-il)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina.
[^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 8,87
(d, J=6, 1H) 7,28 (d, J=8, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,00 (d, J=8, 1H) 6,93
(d, J=6, 1H) 3,79 (m, 2H) 2,65 (m, 2H) 1,85 (m, 2H): m/z 260 (M+1)].
El grupo 4-cloro existente en la
2,4-dicloro-pirimidina fue
desplazado selectivamente.
El tratamiento subsiguiente del compuesto 8 con
la apropiada amina (en este caso anilina) proporciona el producto
7, en el que el átomo de cloro situado en posición 2 en la
pirimidina ha sido reemplazado por el sustituyente pretendido. Se
añadió anilina (0,173 mmol) a la
1-(2-cloro-pirimidin-4-il)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
(0,154 mmol) en 3 ml de una mezcla de acetona, agua y ácido
clorhídrico (10:15:0,2) y se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla
de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y luego el sólido
precipitado se filtró y recristalizó en acetato de etilo para dar
la
1-[(2-anilino)-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
[^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 7,95
(d, J=8, 1H) 7,54 (d, J=8, 2H) 7,35 (m, 3H) 7,14 (m, 1H) 7,08 (m,
2H) 6,60 (d, J=8, 1H) 3,91 (m, 2H) 2,67 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 1,93
(m, 2H). m/z: 317 (M+1)].
En los Ejemplos 2-8 siguientes,
los procedimientos de síntesis fueron muy similares, excepto en lo
referente a la selección de la amina apropiada para que reaccione
en la posición de 2-cloro en el anillo de
pirimidina.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 7,96 (d, J=7, 1H) 7,53 (m, 4H) 7,31
(d, J=8, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,07 (d, J=7, 1H) 6,60 (d, J=8, 1H) 3,90
(m, 2H) 2,66 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 1,91 (m, 2H). m/z: 395, 397
(M+1).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 7,88 (b, 1H) 7,41 (d, J=8, 2H) 7,30
(d, J=8, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,06 (d, J=8, 1H) 6,95 (d, J=8, 2H) 6,55
(d, J=8, 2H) 3,89 (m, 2H) 3,74 (s, 3H) 2,67 (m, 2H) 2,28 (s, 3H)
1,91 (m, 2H). m/z: 347 (M+1).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 9,11 (s, 1H) 8,17 (s, 1H) 7,95 (d,
J=6, 1H) 7,84 (s, 1H) 7,49 (d, J=8, 1H) 7,35 (d, J=8, 2H) 7,27 (d,
J=8, 1H) 6,99 (s, 1H) 6,96 (d, J=8, 1H) 6,34 (d, J=7, 1H) 3,83 (m,
2H) 2,64 (m, 2H) 2,22 (s, 3H) 1,85 (m, 2H). m/z: 357 (M+1).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 9,20 (s, 1H) 7,94 (d, J=8, 1H) 7,71
(d, J=9, 2H) 7,31 (m, 2H) 7,24 (d, J=8, 1H) 7,03 (t, J=8, 1H) 6,98
(s, 1H) 6,95 (d, J=8, 1H) 6,90 (m, 4H) 6,37 (d, J=7, 1H) 3,83 (m,
2H) 2,64 (m, 2H) 2,22 (s, 3H) 1,85 (m, 2H). m/z: 409 (M=1).
m/z: 377 (M+1)
m/z: 407 (M+1)
m/z: 408 (M+1)
m/z: 403 (M+1)
m/z: 373 (M+1)
m/z: 384 (M+1)
m/z: 321 (M+1)
m/z: 348 (M+1)
m/z: 349 (M+1)
m/z: 347 (M+1)
m/z: 338 (M+1)
m/z: 321 (M+1)
La capacidad de los compuestos de fórmula (I)
para regular en sentido descendente la función del sistema
inmunitario se demuestra mediante los siguientes ejemplos
adicionales.
El presente análisis mide la
interleucina-2 (IL-2) segregada a
partir de células T estimuladas como continuación de una fijación a
las células (en el TcR) por agonistas conocidos, anticuerpos
anti-CD3 y anti-CD28. Los compuestos
inhibidores de PTK impiden la señalización corriente abajo y la
activación de las células dianas inhibiendo la fosforilación de
polipéptidos de células T que es necesaria para los sucesos de
señalización corriente abajo (como continuación de la fijación al
TcR) que en caso contrario resultarían de la fijación del
antígeno.
En el análisis, células Jurkat se incuban con el
fármaco candidato durante una hora y luego se estimulan con
anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28
proporcionados sobre perlas magnéticas recuperables. Después de
estimulación durante 18 horas, los materiales sobrenadantes
celulares se analizan en cuanto a interleucina-2 por
inmunoanálisis. Los siguientes reactivos se usan en el
análisis:
(a) perlas Dynabeads7 M-450
revestidas con IgG de cordero anti-ratón (Dynal Co.,
Nº de producto 110.02);
(b) un anticuerpo monoclonal
anti-CD3 tal como el "OKT3", que es capaz de
señalizar a través del complejo con el receptor de células T cuando
está reticulado;
(c) un anticuerpo monoclonal
anti-CD28, que es capaz de señalizar a través del
complejo con el receptor de células T cuando está reticulado;
(d) un medio RPMI (Gibco);
(e) un medio RPMI suplementado, al que se ha
añadido un suero de ternero fetal al 10%, aminoácidos no esenciales
(Gibco # 00467, la concentración final es de 1/100 la del material
de reserva), suficiente cantidad de penicilina / estreptomicina y,
opcionalmente, % (p/p = peso/peso) de
L-glutamina;
(f) estuche para análisis de IL-2
humana, (R&D Systems, Nº de catálogo D2050);
(g) dimetil-sulfóxido (DMSO),
Sigma Chemical Co., Nº de catálogo D2650;
(h) placas de fondo plano con 96 pocillos
(Costar, Nº de catálogo 3596); y
(i) placas de polipropileno con 96 pocillos (de
fondo en U, Costar Nº de catálogo 3365).
Las perlas Dynabeads7 se preparan para análisis
añadiendo 6 microgramos del anticuerpo anti-CD28 y
120 microgramos del anticuerpo anti-CD3 a
4x10^{8} perlas, en un volumen de 1 ml de una solución del medio
RPMI suplementado, seguido por incubación durante
1-3 horas a la temperatura ambiente con suave
volteo. Las perlas totalmente complejadas se lavan luego 3 veces
con 1 ml del medio RPMI y luego se diluyen hasta una densidad de
perlas de 2,5x10^{7}/ml en el RPMI suplementado. Las perlas se
pueden almacenar a 4ºC. Se apreciará que los antígenos de
superficie de las glicoproteínas CD3 y CD28 humanas pueden tener
epítopos contra los que se pueden generar anticuerpos monoclonales,
y que poseen afinidad suficiente para permitir un desarrollo
apropiado del análisis. Generalmente, se prefiere que los
anticuerpos tengan una constante K_{A} de aproximadamente
10^{-8} o menor. Se conocen en el sector de la técnica y/o están
disponibles para su adquisición, anticuerpos
anti-CD3 humana y anti-CD28
adicionales.
Antes del análisis, se deben preparar también
placas para diluciones del fármaco. Los compuestos de ensayo son
diluidos en serie (en triplicado) en concentraciones desde 960
micromolar a 960 nanomolar en placas de polipropileno con 96
pocillos usando diluciones de 2 log. Las soluciones diluyentes
contienen DMSO en concentraciones apropiadas para asegurar que los
compuestos en ensayo sean mantenidos a 9,6% de DMSO (v/v =
volumen/volumen) durante las diluciones. El análisis propiamente
dicho es inhibido por DMSO y es esencial que la concentración de
DMSO sea mantenida constante.
El protocolo de ensayo es luego como sigue. En un
análisis típico, se transfieren 5 microlitros del compuesto de
ensayo (el margen de concentraciones en las placas de dilución
finales está situado en concentraciones desde 960 micromolar a 960
nanomolar) desde la placa con la dilución final a una placa de
ensayo de células Jurkat (placa de fondo plano con 96 pocillos) que
se lleva hasta un volumen final de 150 microlitros con el RPMI
suplementado. A la dilución resultante de 1 a 30, la concentración
final de DMSO es de 0,32% (v/v). Luego se añaden 1,25x10^{5}
células Jurkat a cada pocillo (a través de 125 microlitros del medio
RPMI suplementado que contiene las células a una densidad en éste
de 1x10^{6}/ml). Las células se incuban con los compuestos
inhibidores de ensayo durante 1 hora a 37ºC.
Después de esta incubación, se añade a cada
pocillo de ensayo una cantidad de 20 microlitros de la suspensión
de perlas (con una densidad de perlas de 2,5x10^{7}/ml en el RPMI
suplementado) plenamente complejadas (como resultado, se usan
5x10^{5} perlas/pocillo), y se continúa la incubación durante 18
horas a 37ºC. Los materiales sobrenadantes procedentes de cada
pocillo se transfieren a placas de fondo en V con 96 pocillos con el
fin de sedimentar las células y las perlas. Luego los materiales
sobrenadantes se analizan en cuanto a interleucina-2
con el estuche para IL-2 humana (R&D, # D2050)
de acuerdo con las instrucciones allí contenidas.
El análisis no discrimina específicamente entre
una inhibición de la activación de células causada por inhibición
de las enzimas PTK lck, ZAP-70 y itk,
o cualquier combinación de ellas, pero sirve como un útil escrutinio
de compuestos prometedores.
Se analizan los datos por regresión polinómica y
se analizan usando un programa MACRO.
En el siguiente análisis, se determina la
potencia de un compuesto de ensayo como un valor de CI_{50}, es
decir, la concentración de compuesto que se necesita, en condiciones
de análisis, para inhibir el 50% de la actividad de fosforilación de
lck. El presente análisis, el substrato de lck es
"PGT", poli(glu-tyr) en forma de la sal
de sodio. En el análisis se usan los siguientes reactivos:
(a) DMSO (Sigma, Nº de catálogo D2650);
(b) medio de Dulbecco diluido a 1:1 con PBS
(Sigma, Nº de catálogo 14.190-136);
(c) detergente Tween-20 (Sigma,
Nº de catálogo P1379);
(d) albúmina de suero bovino (Sigma, Nº de
catálogo A-7030);
(e) ATP (Sigma, Nº de catálogo A5394);
(f) PGT (Sigma, Nº de catálogo
P-0275);
(g) placas Nunc Maxisorp (Van Waters &
Rogers, Nº de catálogo 62409-004);
(h) la enzima lck-GST (una proteína de
fusión de lck y glutatión S-transferasa,
expresada a partir de un sistema de vector de Baculovirus, y
purificada en una columna de afinidad con glutatión);
(i) tampón para revestimiento de placas (100
\mug/ml de PGT en PBS);
(j) tampón para bloqueo (albúmina de suero bovino
al 3% en PBS);
(k) tampón para fosforilación (Hepes 50 mM, de pH
7,4, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM);
(l) tampón para análisis (ATP 0,3 \muM en el
tampón (k));
(m) tampón para lavado (Tween-20
al 0,05% en PBS);
(n) para el anticuerpo de detección, el
anticuerpo anti-fosfotirosina,
PY-20, proporcionado como un conjugado con
peroxidasa de rábano rusticano ("HRP") (ICN, Nº de catálogo
69-151-1);
(o) substrato TMB Microwell Peroxidase
(Kirkegaard y Perry, Nº de catálogo
50-76-05);
(p) solución para detención (H_{2}SO_{4} 0,09
M); y
(q) placas de polipropileno de 96 pocillos
(Costar, fondo en U, Nº de catálogo 3365).
Los compuestos de ensayo se solubilizan en DMSO
(al 100%) y se llevan a 10 mM como soluciones de reserva. En este
diseño representativo, cada placa para diluciones de fármaco, hecha
de polipropileno, con 96 pocillos contiene 3 compuestos que son
diluidos en serie 8 veces, con un factor de dilución de cuatro para
cada dilución. Las diluciones se realizan en DMSO al 50% y se
ajustan de manera tal que cada dilución en serie se haga en
triplicado.
Antes de la dilución 1, el compuesto de ensayo
está presente a 250 \muM (preparada añadiendo 5 \mul del
compuesto 10 mM a 195 \mul de DMSO al 50%). Desde este punto, se
hacen diluciones cuádruples consecutivas. Por ejemplo, la dilución 2
se hace mezclando 25 \mul de la dilución 1 con 75 \mul de DMSO
al 50%, y la dilución 3 se hace mezclando 25 \mul de la dilución 2
con 75 \mul de DMSO, y así sucesivamente de modo similar. De esta
manera, se harán consecutivas diluciones cuádruples en serie a 250
\muM, 62,5 \muM, 15,6 \muM, 3,9 \muM, 0,98 \muM, 0,24
\muM, 0,06 \muM y 0,015 \muM. Correspondientemente, para el
compuesto de ensayo 1, las diluciones en serie consecutivas avanzan
por los pocillos desde A(1-3), a
A(4-6), a A(7-9), a
A(10-12), a B(1-3), a
B(4-6), a B(7-9), a
B(10-12). Para el compuesto de ensayo 2, las
diluciones en serie consecutivas avanzan por los pocillos desde
C(1-3), a C(4-6), a
C(7-9), a C(10-12), a
D(4-6), a D(10-12), a
E(1-3), a E(4-6). Para
el compuesto de ensayo 3, las diluciones en serie consecutivas
avanzan por los pocillos desde E(7-9), a
E(10-12), a F(1-3), a
F(4-6), a F(7-9), a
F(10-12), a G(1-3), a
G(4-6). Adicionalmente, los pocillos
D(1-3) y D(7-9)
contienen solamente DMSO al 50% (sin compuesto) y se usan como
testigos positivos y negativos. Todos los otros pocillos en la
placa, G(7-12) y
H(1-12) se dejan sin usar. Luego, se realiza
una dilución adicional a 25 veces cuando las muestras de compuestos
de ensayo resultantes (de 5 \mul) se transfieren desde la placa
para diluciones de fármaco a los pocillos de la placa para análisis
(véase seguidamente), conteniendo cada uno de ellos 120 \mul de
componentes de análisis. Así, las concentraciones de los compuestos
de ensayo en el presente análisis son 10 \muM, 2,5 \muM, 0,625
\muM, 0,156 \muM, 0,039 \muM, 0,0098 \muM, 0,0024 \muM y
0,0006 \muM. A continuación de las preparaciones anteriores, el
propio análisis se realiza de la siguiente manera.
Las placas para análisis Maxisorp se revisten con
100 \mul de un tampón para revestimiento de placas, se cubren
para evitar la evaporación, y se incuban durante una noche a 37ºC.
Se deberá hacer observar que la concentración de PGT usada es la de
saturación. A continuación de la incubación durante una noche, las
placas para análisis se enjuagan 3 veces con un tampón para lavado
(350 \mul/enjuagado).
A partir de la placa para el compuesto de ensayo,
se añaden muestras de 5 \mul de la solución del compuesto de
ensayo a los pocillos apropiados. Luego, se añaden a cada pocillo
100 \mul del tampón para análisis (el tampón para análisis se
prepara añadiendo ATP al tampón para fosforilación justamente antes
de realizar el análisis). Finalmente, una cantidad apropiada de
LCK, determinada por valoración y titulación, se añade a cada
pocillo en un volumen de 20 \mul (generalmente, el nivel de LCK
deberá ser próximo al valor superior del margen de respuesta
lineal, es decir alrededor de 80% de éste). Las placas para análisis
cargadas se agitan luego suavemente (no es necesario su
cubrimiento) a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después
de lo cual las placas se lavan de nuevo tres veces con el tampón
para lavado.
A cada pocillo de las placas se le añaden 150
\mul del tampón para bloqueo, y se realiza un bloqueo durante 30
minutos a 37ºC, durante cuyo tiempo las placas son agitadas y
cubiertas para evitar la evaporación. Las placas se lavan de nuevo
3 veces con el tampón para lavado.
La solución de reserva del anticuerpo para
detección se diluye luego a 1:2.000 en el tampón para bloqueo, y se
añade una cantidad de 50 \mul de éste a cada pocillo, después de
lo cual las placas se agitan de nuevo (a la temperatura ambiente
durante 25 min), pero no se necesita cubrimiento. El proceso de
lavado de los pocillos con el tampón para lavado se repite tres
veces.
Se añaden luego a cada pocillo 50 \mul del
substrato TMB Microwell Peroxidase y se deja que se revele y
desarrolle el color azul (aproximadamente 1-5
minutos) hasta que el valor de DO (densidad óptica) para el testigo
positivo (a 450 nm) sea de aproximadamente 1,0. En este punto, se
añaden 50 \mul de una solución de detención a cada pocillo y se
lee la placa en un lector de placas (Softmax Pro) a 450 nm.
Los valores de CI_{50} se determinan por
regresión polinómica y se analizan usando un programa MACRO. Se
prefiere un valor de la CI_{50} de menos que aproximadamente 3
\muM.
Claims (28)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o una/uno de sus sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos, en
que
cada aparición de A se selecciona independiente
entre CH ó N;
X se selecciona entre el grupo que consta de
-CH_{2}-, -O-, -NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-carbonil-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino,
fenil-sulfonil-amino,
-NH-C(O)-, N-alquil
(C_{1}-C_{6}), S(O)_{y} en que y
es 0, 1 ó 2;
n en -(CH_{2})_{n}- es 1, 2 ó 3;
R^{1} se selecciona entre los grupos que
consisten en arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), aril
(C_{6}-C_{10})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
(R^{4})sulfinilo, (R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
(R^{4})carbonilo,
(R^{4})oxi-carbonilo,
(R^{4})amino-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})oxi-carbonilo,
aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})oxi-carbonilo,
y heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})amino-carbonilo,
en que R^{4} se selecciona entre los grupos que
constan de
(a) alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en que los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi,
halo, amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6});
(b) cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en que el grupo cicloalquilo
está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino,
trifluorometilo, hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alqui-
lo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}); o
lo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}); o
(c) heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en que el grupo
heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo,
amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), o nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
en que cualquiera de dichos grupos arilo
(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) de R^{1} puede estar
opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados
entre:
(a) deuterio, hidroxi, halo, amino,
trifluorometilo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}),
acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, ciano,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), o nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{3})-(difluoro-
metilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{2}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{2}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
metilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{2}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{2}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
(b) R^{5}OCO-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en que R^{5} está seleccionado
entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-alquilo
(C_{1}-C_{6}); o
(c) R^{6}-alquilo
(C_{0}-C_{6}) en que R^{6} se selecciona entre
el grupo que consta de piperazino, acil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperazino,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-piperazino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
morfolino, acil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
tio-morfolino, acil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril
(C_{6}-C_{10})-tio-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-morfolino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
piperidino, acil
(C_{1}-C_{6})-piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperidino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperidino,
pirrolidino, acil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-pirrolidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-pirrolidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-pirrolidino,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-arilo
(C_{6}-C_{10}), y (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} representa de uno a cuatro sustituyentes
opcionales, estando seleccionado cada uno de ellos
independientemente entre los miembros de los grupos (a) hasta
(f)
(a) deuterio, halo, hidroxi, carboxi, amino,
trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino,
ciano-alquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalcoxi
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
amino-CO-NH, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-CO-NH,
carboxi, carboxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
bencil-oxi-carbonil-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO,
acil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), acilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, acil
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo,
(alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino,
trihalometilo, trihalometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-dihalometileno,
alquil
(C_{1}-C_{3})-(dihalometilen)-alquilo
(C_{1}-C_{3}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{3})-oxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
(b) arilo (C_{6}-C_{10}),
heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril
(C_{6}-C_{10})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heteroaril
(C_{1}-C_{9})-arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo,
(R^{4})sulfinilo, (R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfinilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-aril
(C_{6}-C_{10})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-heteroaril
(C_{1}-C_{9})-oxi-carbonilo,
(R^{4})carbonilo,
(R^{4})oxi-carbonilo,
(R^{4})amino-carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})carbonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-(R^{4})oxi-carbonilo,
aril (C_{6}-C_{10})-(R^{4})
amino-carbonilo, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})oxi-carbonilo,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(R^{4})amino-carbonilo,
en que R^{4} es como antes se ha definido, y en que cualquiera de
dichos grupos arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) R^{2} puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente
entre:
- (i)
- hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{2}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{2}-C_{6}), piperazinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-tio-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfinil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
- (ii)
- R^{5}OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}) en que R^{5} está seleccionado entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquilo (C_{1}-C_{6});
- (iii)
- R^{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}) en que R^{6} se selecciona entre el grupo que consta de piperazino, acil (C_{1}-C_{6})-piperazino, aril (C_{6}-C_{10})-piperazino, heteroaril (C_{5}-C_{9})-piperazino, alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazino, morfolino, acil (C_{1}-C_{6})-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil (C_{1}-C_{6})-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-morfolino, tio-morfolino, acil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-tio-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-tio-morfolino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-tio-morfolino, piperidino, acil (C_{1}-C_{6})-piperidino, aril (C_{6}-C_{10})-piperidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-piperidino, alquil (C_{1}-C_{6})-piperidino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-piperidino, pirrolidino, acil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril (C_{6}-C_{10})-pirrolidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-pirrolidino, alquil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, aril (C_{6}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil (C_{1}-C_{6})-pirrolidino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-arilo (C_{6}-C_{10}), y (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6});
(c) R^{7}, ó R^{7}Y, en que R^{7} se
selecciona entre el grupo que consta de piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperazino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperazino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
tio-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-morfolino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-piperidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-piperidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-pirrolidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-pirrolidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
e Y, si está presente, se selecciona entre el grupo que consta de
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), amino, oxígeno, tio, sulfinilo,
sulfonilo, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), e hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6});
(d) ZR^{8}, en que R^{8} se selecciona entre
el grupo que consta de piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-piperazino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-piperazino, alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-piperazino,
morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-morfolino, alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-morfolino,
tio-morfolino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-morfolino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-morfolino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-morfolino,
piperidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-piperidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-piperidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-piperidino,
pirrolidino, aril
(C_{6}-C_{10})-tio-pirrolidino,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-tio-pirrolidino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
aril (C_{6}-C_{10})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-alquil
(C_{1}-C_{6})-tio-pirrolidino,
y Z se selecciona entre el grupo que consta de alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), amino, oxígeno, tio, sulfinilo,
sulfonilo, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) e hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6});
(e) dos o más de los R^{2}, cuando son vecinos,
forman conjuntamente uno o más anillos adicionales de 4, 5, 6 ó 7
átomos miembros seleccionados entre el grupo que consta de fenilo,
naftilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo,
pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzoxazolinilo, y en que dicho(s) anillo(s) está(n)
opcionalmente sustituido(s) con uno o más grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), amino, halo, hidroxi, carboxi,
tiol, nitro, ciano, sulfónico, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) e hidroxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}); y
(f) dos o más de los R^{2}, cuando son vecinos,
forman conjuntamente uno o más anillos adicionales de 3, 4, 5, 6 ó 7
átomos miembros seleccionados entre el grupo que consta de:
- (i)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), que contiene de cero a dos niveles de insaturación, seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,3-ciclobutadienilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.1]heptano, la forma insaturada norborn-2-eno de éste, y similares, en que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano, nitro, carboxi, tiol, sulfonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- (ii)
- heterocicloalquilo (C_{3}-C_{10}) seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, piranilo, tio-piranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tio-morfolinilo, 1,2-tetrahidro-tiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidro-tiazin-3-ilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidro-diazin-2-ilo, 1,3-tetrahidro-diazin-1-ilo, tetrahidro-azepinilo, piperazinilo, cromenilo, cromanilo, en que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino, trifluorometilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano, nitro, carboxi, tiol, sulfonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) o nitro-alquilo (C_{1}-C_{6});
en que cualquiera de los grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) o heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) que son, o comprenden una porción
de, dichos uno a cuatro sustituyentes R^{2} opcionales, están por
sí mismos opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxi, amino,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y acil
(C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{3} representa uno o más sustituyentes
opcionales en un átomo de carbono de anillo, inclusive junto a X
cuando X es -CH_{2}-, seleccionado entre los grupos que constan de
alquilo (C_{1}-C_{6}),
trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
que es preferiblemente trifluorometilo, deuterio, y flúor.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que su componente estructural que se representa por
es aportado por
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona;
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
2,3-dihidro-1H-indol;
ó
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que comprende una estructura seleccionada entre el grupo que
consta de
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6-benciloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
1-fenilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina;
6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol;
1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina; y
3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es un grupo heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) seleccionado entre el grupo que
consta de piridilo, indazolilo, indolilo,
1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
tienilo, oxazolilo, 2H-pirazolilo,
1H-pirazolilo, isooxazolilo, tiazolilo(fijo,
nombre), e isotiazolilo; y está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre
hidroxi, halo, amino, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), trihalometilo, alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxi y acil
(C_{1}-C_{6})-amino.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a
cinco sustituyentes, que se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre hidroxi, halo, amino, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) que es preferiblemente
trifluorometilo, alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxi y acil
(C_{1}-C_{6})-amino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo que consta de
3,4,5-trimetoxi-fenilo;
2,3-dimetil-1H-indol-5-ilo;
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo;
y
6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno o más de los sustituyentes R^{2} se
selecciona(n) entre los grupos que constan de
(a) alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) que es preferiblemente
trifluorometilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, dialquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
amino, ciano, y halo; y
(b) bencil-oxi,
fenil-sulfonilo,
fenil-amino-carbonilo, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-sulfonilo, y
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-amino-carbonilo,
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre
el grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}),
trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
que es preferiblemente trifluorometilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
((C_{1}-C_{6})_{2})-amino,
y halo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno o más de los sustituyentes R^{3} se
selecciona(n) entre los grupos que constan de alquilo
(C_{1}-C_{6}), trihalo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), deuterio y flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en que R^{3} es trifluorometilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre el grupo que consta de:
(a)
1-[(2-anilino)-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(b)
1-[2-[(4-bromo-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(c)
1-[2-[(4-metoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(d)
1-[2-[(1H-indazol-5-il)]-4-pirimidil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(e)
1-[2-[(4-fenoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(f)
1-[2-[(3,4-dimetoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(g)
1-[2-[(3,4,5-trimetoxi-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(h)
1-[2-[(4,N-fenil-amino-fenil)amino]-4-pirimidinil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina;
(i)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina;
(j)
5-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
(k)
(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(l)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(m)
(6-metoxi-piridin-3-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(n)
(4-fluoro-3-metil-fenil)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(o)
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(p) 4-bencil-N
3-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-1H-pirazol-3,5-diamina;
(q)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina;
y
(r)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre el grupo que consta de:
(a)
[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-amina;
(b)
(1-ciclopentil-1H-indol-6-il)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(c)
[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-oxazol-4-il-amina;
(d)
(3,4-dicloro-fenil)-[4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
y
(e)
[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-isotiazol-3-il-amina.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre el grupo que consta de:
(a)
2-({5-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-pirimidin-2-il-amino]-piridin-2-il}-metil-amino)-etanol;
(b)
N-{5-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-piridin-2-il}-acetamida;
(c)
3-cloro-N-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-pirimidin-2-il]-benzamida;
(d)
[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-pirimidin-2-il]-oxazol-4-il-amina;
(e)
N-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-benceno-sulfonamida;
(f)
[4-(5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pirimidin-2-il]-(2-trifluorometil-fenil)-amina;
(g)
6-metoxi-1-[2-(piridazin-3-il-amino)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona;
(h)
2-{5-[4-(3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-pirimidin-2-il-amino]-indol-1-il}-etanol;
(i)
(2H-pirazol-3-il)-[4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(j)
1-[4-(3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-il)-pirimidin-2-il]-3-etil-urea:
(k)
1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-pirimidin-2-il]-3-(2-etoxi-etil)-urea;
(l) éster terc.-butílico de ácido
[4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirimidin-2-il]-carbámico;
(m)
3-ciano-N-[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-pirimidin-2-il]-benzamida;
(n)
isoxazol-4-il-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(o)
(3,4-dicloro-fenil)-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazepin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;
(p)
(6-aziridin-1-il-piridin-3-il)-[4-(5-metanosulfonil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirimidin-2-il]-amina
(q)
N^{2}-ciclopropil-N^{5}-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-piridina-2,5-diamina;
y
(r)
[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-pirimidin-2-il]-amida
de ácido
benzo-[1,3]dioxol-5-dicarboxílico.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es metileno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la estructura
comprende un grupo seleccionado
entre el grupo que consta de
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1,2,3]triazina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]-[1,2,3]triazina;
1,4,5,7-tetraaza-indano;
1,4,6,7-tetraaza-indano;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina;
6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina;
6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pteridina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirido-[2,3-b]pirazina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirido-[3,4-b]pirazina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirazino-[2,3-c]piridazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pteridina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[2,3-d]-piridazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-c]piridazina;
1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[2,3-b]pirazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,4]triazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-e][1,2,4]triazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-d][1,2,3]triazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-d][1,2,3]triazina;
2,3-dihidro-1H-4-oxa-1,5-diaza-naftaleno;
2,3-dihidro-1H-4-oxa-1,6-diaza-naftaleno;
3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,6-diaza-naftaleno;
3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,5-diaza-naftaleno;
7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,8-triaza-naftaleno;
3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,6,7-triaza-naftaleno;
6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,5-triaza-naftaleno;
3,4-dihidro-2H-1-oxa-4,5,8-triaza-naftaleno;
7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina;
6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazina;
6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno;
6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno;
7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina; 2,3-dihidro-1H-4-tia-1,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,8-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6,7-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazina; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,5,8-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,4,8-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-d]pirimidina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]piridazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-d][1,2,3]triazina; y 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d][1,2,3]triazina.
7,8-dihidro-6H-5-oxa-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina; 2,3-dihidro-1H-4-tia-1,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6-diaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,8-triaza-naftaleno; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,6,7-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]tiazina; 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazina; 3,4-dihidro-2H-1-tia-4,5,8-triaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,4,5-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,4,8-tetraaza-naftaleno; 7,8-dihidro-6H-5-tia-1,2,3,8-tetraaza-naftaleno; 6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,3,5-tetraaza-naftaleno; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-d]pirimidina; 1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]piridazina;
5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-e][1,2,4]triazina; 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,2-d][1,2,3]triazina; y 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d][1,2,3]triazina.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, y un vehículo farmacéutico.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento o la prevención de una
condición en un mamífero, en que se consigue un beneficio
terapéutico por modulación de un proceso celular mediado por células
T.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento o la prevención del
rechazo de un trasplante en un mamífero.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento o la prevención de una
enfermedad auto-inmunitaria en un mamífero.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento o la prevención de una
enfermedad inflamatoria en un mamífero.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento o la prevención de una
alergia en un mamífero.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento de una leucemia de células
T o un linfoma de células T en un mamífero.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, para el tratamiento de una enfermedad en un
mamífero, en que este tratamiento se puede efectuar inhibiendo la
activación de células T, o los resultados de dicha activación.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, que comprende además un agente adicional que
modula el sistema inmunitario de un mamífero o que es un agente
anti-inflamatorio.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, útil en el tratamiento o la prevención de un
trastorno o condición en un mamífero, que se selecciona entre el
grupo que consta de asma, fiebre del heno, urticaria, eccema
infantil, dermatitis atópica, y otras enfermedades alérgicas que
implican a reacciones de hipersensibilidad (de tipo intermedio)
mediadas por anticuerpos, rechazo de trasplantes, psoriasis, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, diabetes del tipo I, trastornos del tiroides
auto-inmunitarios, malignidades de células T
inclusive leucemia de células T y linfoma de células T, y la
enfermedad de Alzheimer.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, útil para inhibir a la
tirosina-cinasa Lck en un mamífero.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 15, en la que dicho compuesto es proporcionado
como una/uno de sus sales farmacéuticamente aceptable, solvatos o
hidratos.
27. Un compuesto, una sal, un solvato o un
hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14, para su uso en medicina.
28. El uso de un compuesto, una sal, un solvato o
un hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14 en la producción de un medicamento para el tratamiento de una
condición de un mamífero, en que se consigue un beneficio
terapéutico por modulación de un proceso celular mediado por células
T, del rechazo de un trasplante en un mamífero, de una enfermedad
auto-inmunitaria en un mamífero, de una enfermedad
inflamatoria en un mamífero, de una alergia en un mamífero, de una
leucemia de células T o de un linfoma de células T en un mamífero,
de una enfermedad en un mamífero, en que este tratamiento se puede
efectuar inhibiendo la activación de células T, o los resultados de
dicha activación, y de asma, fiebre del heno, urticaria, eccema
infantil, dermatitis atópica, y de otras enfermedades alérgicas que
implican a reacciones de hipersensibilidad (de tipo intermedio)
mediadas por anticuerpos, rechazo de trasplantes, psoriasis, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, diabetes del tipo I, trastornos del tiroides
auto-inmunitarios, malignidades de células T
inclusive leucemia de células T y linfoma de células T, y de la
enfermedad de Alzheimer.
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