ES2253364T3 - Complejos de inclusion de alprazolam y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Complejos de inclusion de alprazolam y sus composiciones farmaceuticas.

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ES2253364T3 ES01921692T ES01921692T ES2253364T3 ES 2253364 T3 ES2253364 T3 ES 2253364T3 ES 01921692 T ES01921692 T ES 01921692T ES 01921692 T ES01921692 T ES 01921692T ES 2253364 T3 ES2253364 T3 ES 2253364T3
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Abstract

Un complejo de inclusión de (a) alprazolam y (b) una 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina soluble en agua con un grado de sustitución entre 3, 9 y 5, 1 grupos de hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.

Description

Complejos de inclusión de alprazolam y sus composiciones farmacéuticas.
Esta invención se refiere a un complejo de inclusión de alprazolam y una 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y a composiciones farmacéuticas que contienen un complejo de ese tipo, en particular para la administración por vía de la mucosa bucal, nasal o rectal, para el tratamiento de ansiedad y ataque de pánico.
El alprazolam se conoce también como 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepina.
El alprazolam está indicado para el tratamiento a corto plazo del Trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y tiene utilidad particular como agente para el tratamiento de trastornos de pánico (con o sin agorafobia).
En un estado agudo tal como un ataque de pánico, es deseable un inicio de la acción rápido. Aunque el alprazolam se absorbe bien a partir de una formulación en comprimido tras la administración orogástrica convencional, los niveles máximos en plasma se producen entre 0,7 y 1,8 horas después de la administración. El inicio de la ansiólisis se correlaciona con la obtención de los niveles máximos en plasma. La velocidad de absorción por lo tanto, a menudo no es lo suficientemente rápida para proporcionar un alivio sintomático inmediato en una crisis de ansiedad. La absorción de alprazolam desde el estómago además se ve afectada de forma adversa por la presencia de comida y antiácidos, cuyo uso este último está asociado frecuentemente a los síndromes relacionados con el estrés. La rápida absorción de alprazolam de forma que pudiera evitar estas complicaciones y evitar la necesidad de administrar la forma farmacéutica con un líquido tendría ventajas claras.
La vía mucosa de administración de fármacos, en particular las vías de administración por la mucosa sublingual o nasal, ofrecen una alternativa útil a la administración parenteral cuando se desea un rápido efecto terapéutico. El uso sublingual de las formas farmacéuticas de alprazolam en comprimidos orales disponibles comercialmente no ofrece beneficios significativos comparado con la administración orogástrica convencional en cuanto a la velocidad de inicio [véase J.M. Scavone y cols., J. Clin. Psychopharmacol., 1987, 7, 332-335]. La formulación de alprazolam de una forma que permita la rápida captación a través de la mucosa sublingual, nasal o rectal tendría una clara utilidad en el alivio de emergencia de los síntomas de la ansiedad.
Las cavidades bucal, nasal y rectal presentan varias ventajas como sitios para la administración sistémica de fármacos, en particular la evitación del metabolismo presistémico. Sin embargo, la baja permeabilidad de las membranas que tapizan las cavidades bucal y nasal provocan un flujo bajo de fármaco. Por lo tanto, existe una necesidad de potenciar la solubilidad y la penetración de los fármacos para mejorar la biodisponibilidad tras la administración a través de la mucosa bucal o nasal.
Existen varios procedimientos conocidos en la técnica para administrar fármacos a las mucosas bucal, nasal y rectal. Estos incluyen comprimidos o pastillas bucales y sublinguales, parches adhesivos, geles, soluciones o pulverizadores (en polvo, líquido o aerosol) para la cavidad bucal y soluciones o pulverizadores (en polvo, líquido o aerosol) para la cavidad nasal y supositorios para la administración rectal.
La absorción de fármacos a partir de las membranas mucosas puede potenciarse (i) aumentando la solubilidad del fármaco, (ii) modificando el pH para favorecer la forma no ionizada del fármaco, (iii) añadiendo agentes mucoadhesivos para mejorar el contacto entre el sistema de administración y la membrana y (iv) incorporando los así llamados potenciadores de la penetración.
Existen numerosos potenciadores de la penetración que se sabe que influyen en la permeabilidad de los fármacos a través de las membranas epiteliales (para una revisión reciente, véase Walker, R.B. y Smith, E.W. Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 18, 295-301).
Las ciclodextrinas y sus derivados han encontrado aplicación extensa como solubilizadores y estabilizadores debido a su capacidad de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de compuestos (véase J. Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press) y (J. Szejtli y K. H. Fromming, Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press). Las ciclodextrinas se han usado para potenciar la absorción intestinal de fármacos, principalmente a través del aumento de la solubilidad. Recientemente, se ha demostrado que las ciclodextrinas presentan efectos positivos y negativos sobre la penetración transdérmica de fármacos (véase Loftsson, T. y cols. International Journal of Pharmaceutics 1995, 115, 255-258), (Vollmer, U. y cols. International Journal of Pharmaceutics 1993, 99, 51-58), (Legendrre, J. Y. y cols. European Journal of Pharmaceutics 1995, 3, 311-322) y (Vollmer, U. y cols. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1994, 46, 19-22). Las ciclodextrinas pueden mejorar la absorción nasal de los fármacos (véase Merkus, F. W. y cols. Pharmaceutical Research 1992, 9, 1157-1163) y potenciar la absorción a partir de la administración sublingual de complejos de fármacos y ciclodextrinas. Las ciclodextrinas también protegen la mucosa nasal de ser dañadas por los potenciadores de la penetración (véase Jabbal Gill, I. y cols. European Journal of Pharmaceutical Sciences 1994, 1 (5), 229-236).
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con forma de cono solubles en agua que contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa. El interior o "cavidad" del cono es hidrófoba mientras que el exterior es hidrófilo. El tamaño de la cavidad aumenta al aumentar el número de unidades de glucosa. Se han preparado varios derivados de ciclodextrina tales como éteres de alquilo, hidroxialquilo y sulfoalquilo con solubilidad mejorada (véase J. Szejtli y K. H. Fromming, Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press) y (Stella, V.J. y cols. Pharmaceutical Research 1995, 12 (9) S205). Las moléculas "huéspedes" hidrófobas de tamaño adecuado pueden introducirse en la cavidad "hospedadora" formando un "compuesto de inclusión" o "complejo de inclusión" clásico de hospedador y huésped bien incluyendo toda la molécula huésped o sólo una parte de la misma. El mecanismo que impulsa la formación de complejos de inclusión de las ciclodextrinas es la afinidad de la molécula huésped hidrófoba por la cavidad de la molécula hospedadora de la ciclodextrina con desplazamiento de las moléculas de agua de la cavidad a un estado termodinámicamente más estable. El término "estabilidad del complejo" o estabilidad de un complejo de inclusión dado se refiere al equilibrio de asociación y disociación del hospedador y el huésped en solución. La estabilidad del complejo depende del número de interacciones de los enlaces intermoleculares entre el hospedador y el huésped. Las fuerzas de Van der Waals y las interacciones hidrófobas son las interacciones principales que estabilizan los complejos de inclusión (Bergeron, R. J. y cols., Journal of the American Chemical Society 1977, 99, 5146). Dependiendo de la naturaleza y posición de las funciones de los enlaces de hidrógeno de un huésped dado, pueden existir enlaces de hidrógeno entre el huésped y los grupos hidroxilo de la ciclodextrina u otros grupos de enlace de hidrógeno en el caso de los derivados de ciclodextrina. También son posibles las interacciones iónicas entre el hospedador y el huésped en el caso de las ciclodextrinas iónicas tales como éteres de sulfobutilo (Stella, V.J. y cols., Pharmaceutical Research 1995, 12 (9), S205).
Los complejos de inclusión de ciclodextrina pueden prepararse en base a reacciones en estado líquido, estado sólido o estado semisólido entre los componentes (J. Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press). La primera se logra disolviendo la ciclodextrina y el huésped en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados y subsiguientemente aislando el complejo en estado sólido mediante cristalización, evaporación, secado por pulverización o hidrofilización. En el procedimiento de estado sólido, los dos componentes pueden tamizarse a un tamaño de partícula uniforme y mezclarse meticulosamente, después de lo cual se muelen en un molinillo a alta energía con calentamiento opcional, se tamizan y se homogenizan. En el estado semisólido, los dos componentes se amasan en presencia de pequeñas cantidades de un disolvente adecuado y el complejo así formado se seca, se tamiza y se homogeniza.
La reacción en estado líquido generalmente proporciona condiciones óptimas para que se complete la reacción. Dependiendo de las condiciones del disolvente, el complejo de inclusión disuelto existe en equilibrio entre el hospedador y el huésped sin formar complejos y el hospedador y el huésped formando complejos.
Se ha descrito el uso de ciclodextrinas para aumentar la solubilidad de alprazolam. En un artículo en Acta Pharm. Nord. 3(4), 1991, 215-217, Loftsson y cols. describen el efecto del derivado de ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina sobre la solubilidad en agua de 13 fármacos diferentes, incluido el alprazolam. Se reseña una potenciación por un factor de 16 de la solubilidad de alprazolam en una solución al 20% de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. No se describen complejos sólidos.
En un artículo subsiguiente publicado en J. Pharm. 1994, 110, 169-177, Loftsson y cols. describen el efecto de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina sobre la solubilidad en agua de alprazolam en presencia y ausencia de polímeros solubles en agua. Se obtiene una solubilidad potenciada de alprazolam después de calentar una solución de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y un polímero soluble en agua en un recipiente sellado a 120ºC durante 20 minutos. No se describen complejos sólidos.
El documento JP 07165616 de Hisamitsu Pharmaceutical Company, Japón de forma similar reivindica la formación de complejos de inclusión de fármacos con ciclodextrina en presencia de polímeros solubles en agua para mejorar la solubilidad y estabilidad.
Loftsson y cols. [véase Int. J. Pharm. 1998, 162(2), 115-121] han reseñado también una potenciación de la solubilidad y han demostrado una capacidad mejorada de formación de complejos para \beta-ciclodextrina en soluciones de fármacos que contienen polímeros solubles en agua, que incluyen el fármaco alprazolam. No se describen complejos sólidos.
Los documentos DE 44 28 986 A1 de KRKA, Eslovenia enseña la formulación de formas farmacéuticas sólidas de disolución rápida para la administración orogástrica de alfa, beta o gamma ciclodextrinas que contienen alprazolam cuando se emplean como vehículos solubles en agua. El alprazolam se deposita sobre el vehículo mediante secado por pulverización antes de incorporarlo a un comprimido.
Las patentes de Estados Unidos n 5 288 497 y 5 785 989 de Stanley, T. H. y cols. (The University of Utah) que se titula "Compositions of Oral Dissolvable Medicaments" y "Compositions and Methods of Manufacturing of Oral Dissolvable Medicaments", respectivamente, citan en sus reivindicaciones una forma farmacéutica que contiene fármaco (en la que el fármaco es benzodiazepina) que permite su absorción a través de los tejidos de la mucosa de la boca. La forma farmacéutica se denomina "aparato o portador" que contiene el fármaco disperso en un carbohidrato, grasa, proteína, cera u otra matriz que puede disolverse.
El documento WO 99/42111 de Cyclops, describe que es necesario aumentar la solubilidad y la eficacia de formación de complejos de una benzodiazepina tal como alprazolam con ciclodextrina. En esta referencia, los inventores recurren a la especial capacidad de las benzodiazepinas de adoptar una forma de anillo abierto en soluciones acuosas al reducir el pH de la solución a un valor inferior a 5. Una primera desventaja de una formación de ese tipo con un pH inferior a 5 para la administración transmucosa de un ingrediente activo es que el pH más bajo puede provocar irritación de la mucosa provocando una producción aumentada de saliva, que afecta de forma adversa a la administración sublingual de fármacos y disminuyendo la aceptación del paciente debido a la irritación de la mucosa al usar la formulación sublingual. Una desventaja adicional es que, con el uso, la presencia de la forma de anillo abierto de alprazolam de hecho influenciará negativamente el transporte a través de las membranas mucosas dado que está bien establecido que la absorción de fármacos a través de las membranas mucosas se potencia favoreciendo la forma no ionizada (o de anillo cerrado).
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un complejo de inclusión de (a) alprazolam y (b) una 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina soluble en agua con un grado de sustitución entre 3,9 y 5,1 grupos de hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
El complejo de inclusión preferiblemente tiene una estequiometría entre (a) y (b) de 1:1 mol/mol a 1:10 mol/mol inclusive y más preferiblemente 1:7 mol/mol inclusive.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para la administración transmucosa que comprende un complejo de inclusión de (a) alprazolam y (b) una 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina soluble en agua con un grado de sustitución entre 3,9 y 5,1 grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
La composición farmacéutica preferiblemente es para usar en el tratamiento de Trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y tiene utilidad particular como agente para el tratamiento de trastornos de pánico.
La composición farmacéutica preferiblemente está adaptada a la administración a través de la mucosa bucal, nasal o rectal.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un complejo de inclusión que comprende formar una solución acuosa de (a) alprazolam y (b) una ciclodextrina soluble en agua en agua desionizada purificada, en la que la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con un grado de sustitución entre 3,9 y 5,1 grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
El alprazolam y la ciclodextrina típicamente tienen una estequiometría entre 1:1 mol/mol y 1:10 mol/mol inclusive, preferiblemente entre 1:1 mol/mol y 1:7 mol/mol inclusive.
La Figura 1 representa el efecto de concentraciones variables de beta-ciclodextrina (BCD) sobre la solubilidad acuosa de alprazolam a 25ºC.
La Figura 2 representa el efecto de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (triángulos) sobre la solubilidad acuosa de alprazolam a 25ºC.
La Figura 3 representa la velocidad de disolución de alprazolam a partir de una mezcla física (cuadrados negros) de alprazolam y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y el complejo correspondiente (diamantes blancos) obtenido en el Ejemplo 3 y realizado de acuerdo con el Ejemplo 4.
El núcleo de la invención es un complejo de inclusión de (a) alprazolam y (b) una 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina soluble en agua con un grado de sustitución entre 3,9 y 5,1 grupos de hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina, y composiciones farmacéuticas que contienen el complejo de inclusión para la administración transmucosa.
El complejo de inclusión de la invención puede prepararse a partir de soluciones, suspensiones o pastas acuosas de alprazolam y ciclodextrina de acuerdo con procedimientos convencionales. La relación molar entre alprazolam y ciclodextrina puede variar entre 1:1 y 1:10 inclusive, pero más preferiblemente entre 1:1 y 1:7 inclusive. Las soluciones se preparan disolviendo la ciclodextrina en una cantidad suficiente de agua desionizada purificada. El alprazolam se añade a la solución agitando hasta que se disuelve. La solución puede usarse en la preparación de sistemas de administración líquidos tales como gotas, pulverizadores o aerosoles. Cuando se desee un complejo de inclusión sólido, la solución o suspensión puede secarse mediante secado por pulverización o liofilización.
De forma alternativa, se mezclan el alprazolam y la ciclodextrina. La mezcla en polvo se humedece con agua mientras se mezcla vigorosamente hasta que se forma una pasta. La pasta se mezcla durante 0,25 a 2 horas y se seca en un horno o a vacío a temperatura elevada. El complejo seco se pulveriza y se tamiza al tamaño de partícula deseado.
El tamaño de partícula del complejo es preferiblemente al 95% menor de 100 micrómetros y lo más preferiblemente al 95% menor de 50 micrómetros, para facilitar el humedecimiento de una formulación sólida.
El segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un complejo de inclusión tal como se describe anteriormente.
La composición farmacéutica de la invención es de aplicación particular en el tratamiento de TAG y en el tratamiento de trastornos de pánico.
Además, la composición farmacéutica de la invención preferiblemente está adaptada a la administración a través de la mucosa bucal, nasal o rectal.
La administración de un fármaco ansiolítico a través del tejido mucoso de la nariz, boca o recto evita los problemas asociados a la administración oral de alprazolam (es decir, inicio lento de la acción, biodisponibilidad baja y conformidad deficiente asociada).
La absorción del fármaco a partir de la composición farmacéutica de la invención es rápida tal que el fármaco alcanza la circulación sistémica casi tan rápido como a través de una inyección y apreciablemente más rápido que mediante la administración oral, lo que es altamente ventajoso para el alivio rápido de la ansiedad.
Además, se reducen el sabor desagradable y las propiedades irritantes del principio activo al presentar el fármaco a la membrana mucosa nasal o rectal en forma de un complejo de inclusión de ciclodextrina.
La presente invención logra estas ventajas mediante la encapsulación molecular del fármaco en una ciclodextrina, formando así un complejo de inclusión molecular que puede usarse en forma sólida para la preparación de comprimidos sublinguales o bucales, parches bucales, polvos para inhalación nasal (insuflaciones), supositorios o aerosoles en polvo para la aplicación nasal o pulmonar. El complejo de inclusión puede usarse en estado líquido para la preparación de pulverizadores dosificados, gotas o aerosoles presurizados para la administración nasal u oral. El complejo de acuerdo con la invención puede incorporarse en una matriz shearform diseñada para la liberación inmediata tal como se describe en Fuisz Technologies Ltd. Patents (solicitud de patente europea EP 95-650038 y solicitud de patente internacional PCT WO 95/34293).
Los complejos solubles en agua de alprazolam de acuerdo con la invención pueden incorporarse en matrices de liberación controlada para la liberación mantenida tras la administración oral de un comprimido de matrices. La matriz puede estar compuesta por cualquier matriz erosionable adecuada tal como celulosas sustituidas y similares. De forma alternativa, los complejos pueden aplicarse a esferas non-pareil mediante procedimientos de recubrimiento conocidos en la técnica. Las esferas recubiertas opcionalmente pueden recubrirse con polímeros de liberación controlada tales como poliacrilatos y similares.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado que el alprazolam se incluye en la cavidad de las ciclodextrinas formando complejos de inclusión de moléculas. Los complejos de inclusión de alprazolam pueden prepararse por lo tanto de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica tales como secado por pulverización, liofilización y amasado, tal como se describe anteriormente. Los complejos de acuerdo con la invención pueden incorporarse también en microesferas por procedimientos apreciados en la técnica. Los complejos de acuerdo con la invención son estables y muy solubles en agua.
Pueden usarse potenciadores de la penetración para promover el paso de alprazolam a través de las membranas mucosas. Potenciadores de la permeación típicos incluyen ácidos grasos y sus sales tales como caprato sódico, caprilato sódico y oleato sódico, laurato sódico y sales biliares tales como glicodesoxicolato sódico, glicocolato sódico, colato sódico, laurato sódico y laurodesoxicolato sódico. Otros potenciadores de la penetración pueden incluir tensioactivos, iónicos tales como laurilsulfato sódico o no iónicos tales como hidroxiesterato de polietilenglicol 660 o polioxietilen lauril éteres, fusidatos tales como taurodihidrofusidato sódico. Otros potenciadores específicos incluyen azona y quitosana. También pueden usarse combinaciones de potenciadores de la permeación tales como polioxietilen-8-lauril éter y glicocolato sódico o micelas mixtas tales como caprato sódico y glicocolato sódico. Los potenciadores de la penetración también pueden usarse combinados con derivados de sulfoalquilo. Concentraciones típicas de potenciadores de la permeación están entre 0,1% y 5%, más preferiblemente entre 0,25% y 3% en peso de la composición.
Las composiciones líquidas adecuadas para la administración nasal u oral pueden contener una cantidad adecuada de agentes de modificación de la viscosidad tales como hipromelosa o carbopol 934P y agentes conservantes tales como cloruro de benzalconio, gluconato de clorhexidina o tiomersal.
Las composiciones orales pueden contener agentes aromatizantes y edulcorantes adecuados tales como cereza, menta, hierbabuena, vainilla, sacarosa, xilitol, sacarina y similares.
Los comprimidos sublinguales o bucales típicos pueden incluir lubricantes tales como estearato magnésico, estearato cálcico y estearilfumarato sódico para facilitar la compresión de los comprimidos, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz y similares y agentes mucoadhesivos tales como quitosana, carbopol 934P e hidroxipropilcelulosa y similares.
Disgregantes típicos para potenciar la disgregación sublingual de comprimidos pueden incluir carboximetilcelulosa sódica, almidónglicolato sódico, poliplasdona XL, y almidón seco.
Pueden formularse supositorios típicos de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica que se describen en el Pharmaceutical Codex 12ª Edición, The Pharmaceutical Press, páginas 170-176 o Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª Edición, Mack Publishing Company, páginas 1609-1614.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
Se añade un exceso de alprazolam a soluciones acuosas de concentraciones variables de beta-ciclodextrina. Las mezclas se agitan durante 24 horas y se filtran. El filtrado se analiza mediante espectrometría ultravioleta para determinar la concentración de alprazolam. La concentración de alprazolam se representa en una gráfica en función de la concentración de beta-ciclodextrina en la Figura 1.
Ejemplo 2
Se añade un exceso de alprazolam a soluciones acuosas de concentraciones variables de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Las mezclas se agitan durante 24 horas y se filtran. El filtrado se analiza mediante espectrometría ultravioleta para determinar la concentración de alprazolam. La concentración de alprazolam se representa en una gráfica en función de la concentración de beta-ciclodextrina en la Figura 2.
Ejemplo 3
Se mezcla alprazolam (6,53 g) y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (200,4 g). Se añade agua purificada desionizada (70 ml) amasando vigorosamente formando una pasta uniforme con calentamiento opcional. Se continúa amasando durante 5 horas y la pasta se seca a vacío a 80ºC. El complejo seco se pulveriza y se pasa a través de un tamiz de 250 micrómetros.
Ejemplo 4
Se evaluaron la disolución de los complejos de inclusión preparados en los Ejemplos 3 y 4 y sus mezclas físicas correspondientes en tampón de fosfato a pH 6,8 usando el Aparato I según la USP (cesta, 100 rpm, 500 ml, 37ºC). Se prepararon discos comprimidos (200 mg) que contenían una cantidad de complejo de inclusión o mezcla física equivalente a 1 mg de alprazolam usando un único troquel y punzón. La velocidad de disolución de alprazolam a partir de los sistemas se muestra en la Figura 3.
Los complejos del Ejemplo 3 proporcionan una velocidad de disolución significativamente más rápida en los 20 primeros minutos comparados con la mezcla física.
Ejemplo 5
La composición unitaria de un comprimido sublingual que contiene el equivalente a 1,0 mg de alprazolam es la siguiente:
Complejo de alprazolam y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (del Ejemplo 3) 32,7 mg
Lactosa FN 19 mg
Estearilfumarato sódico 0,6 mg
El complejo se mezcla con lactosa y el lubricante. Se da forma de comprimidos sublinguales a la mezcla mediante compresión a 10-30 N.
Ejemplo 6
Los complejos de inclusión en polvo de acuerdo con el Ejemplo 3 se almacenaron en un horno a 60ºC. El análisis cromatográfico mostró que los complejos eran químicamente estables después de un mes almacenados a 60ºC.

Claims (14)

1. Un complejo de inclusión de (a) alprazolam y (b) una 2-hidroxipropil-beta-iclodextrina soluble en agua con un grado de sustitución entre 3,9 y 5,1 grupos de hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
2. Un complejo de inclusión de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el complejo de inclusión tiene una estequiometría entre (a) y (b) de 1:1 mol/mol a 1:10 mol/mol inclusive.
3. Un complejo de inclusión de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el complejo de inclusión tiene una estequiometría entre (a) y (b) de 1:1 mol/mol a 1:7 mol/mol inclusive.
4. Una composición farmacéutica para la administración transmucosa que comprende un complejo de inclusión de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el complejo de inclusión tiene una estequiometría entre (a) y (b) de 1:1 mol/mol a 1:10 mol/mol inclusive.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el complejo de inclusión tiene una estequiometría entre (a) y (b) de 1:1 mol/mol a 1:7 mol/mol inclusive.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que la composición farmacéutica comprende una solución del complejo de inclusión de alprazolam y la ciclodextrina en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, formulada para administrar en forma de gotas, un pulverizador o un aerosol.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el complejo de inclusión de alprazolam y la beta-ciclodextrina es un sólido mezclado o incorporado en un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, formulada en forma de comprimidos sublinguales, comprimidos bucales, parches bucales, polvos de inhalación nasal, supositorios y aerosoles en polvo.
11. El uso del complejo de inclusión de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada o en el tratamiento de trastornos de pánico.
12. Un procedimiento para preparar el complejo de inclusión de la reivindicación 1 que comprende formar una solución acuosa de (a) alprazolam y (b) una ciclodextrina soluble en agua en agua desionizada purificada, en la que la ciclodextrina es una 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con un grado de sustitución entre 3,9 y 5,1 grupos de hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el alprazolam y la ciclodextrina tienen una estequiometría desde 1:1 mol/mol a 1:10 mol/mol inclusive.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el alprazolam y la ciclodextrina tienen una estequiometría desde 1:1 mol/mol a 1:7 mol/mol inclusive.
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