ES2253381T3 - Vehiculo de administracion semi-solida y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Vehiculo de administracion semi-solida y composiciones farmaceuticas.

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ES2253381T3
ES2253381T3 ES01935418T ES01935418T ES2253381T3 ES 2253381 T3 ES2253381 T3 ES 2253381T3 ES 01935418 T ES01935418 T ES 01935418T ES 01935418 T ES01935418 T ES 01935418T ES 2253381 T3 ES2253381 T3 ES 2253381T3
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Steven Y. Ng
Hui-Rong Shen
Jorge Heller
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    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

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Abstract

Un vehículo de suministro semi-sólido, que comprende (a) un poliortoéster de fórmula I o fórmula II en donde: R es un enlace, -(CH2)a-, o -(CH2)b-O-(CH2)c; en donde a es un número entero de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5; R* es un alquilo C1-4; n es un número entero de por lo menos 5; y A es R1, R2, R3 o R4, donde R1 es: en donde: p es un número entero de 1 a 20; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R6 es: en donde: s es un número entero de 0 a 30; t es un número entero de 2 a 200; y R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es: R3 es: en donde: x es un número entero de 0 a 30; y es un número entero de 2 a 200; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R9 y R10 son independientemente alquileno C1-12; R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 y R12 es alquilo C1-6; o R11 y R12 juntos son alquileno C3-10; y R4 es un diol que contiene por lo menos un grupo funcional elegido, independientemente, entre grupos de amida, imida, urea y uretano; en donde por lo menos 0, 1 mol por ciento de las unidades A tienen la fórmula R1, y (b) un excipiente líquido poliortoéster-compatible farmacéuticamente aceptable, elegido entre derivados de polietilenglicol éter que tienen un peso molecular entre 200 y 4000, copolímeros de polietilenglicol con un peso molecular entre 400 y 4000, mono-, di-, o tri-glicéridos de un ácido carboxílico alifático C1-19 o una mezcla de estos ácidos, alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y sus alquil éteres C1-4 y ésteres de ácido carboxílico alifáticos C2-19 y aceites biocompatibles.

Description

Vehículo de administración semi-sólida y composiciones farmacéuticas.
Origen del invento Campo del invento
Este invento se refiere a vehículos de suministro semi-sólidos que comprenden un poliortoéster y un excipiente, y a composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden el vehículo de suministro y una gente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar forma de una formulación tópica, aplicable con jeringa o inyectable para suministro controlado local del agente activo.
Descripción del arte anterior
Una amplia clase de agentes activos tal como antibióticos, antisépticos, corticosteroides, anti-neoplásticos, y anestéticos locales pueden administrarse a la piel o membrana mucosa mediante aplicación tópica o mediante inyección. El agente activo puede actuar localmente o sistémicamente. El suministro tópico puede llevarse a cabo a través del uso de composiciones tales como ungüentos, cremas, emulsiones, soluciones, suspensiones y similares. Inyecciones para el suministro de agentes activos incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Todos estos preparados se han utilizado extensivamente para suministro de agentes activos durante años. Sin embargo, estos preparados sufren la desventaja de que tienen una corta acción y por tanto con frecuencia han de administrarse varias veces al día para mantener un nivel de dosis terapéuticamente efectivo en la corriente sanguínea en los sitios en donde se requiere actividad/tratamiento.
En los años recientes se ha llevado un gran progreso para desarrollar formas de dosificación que, después de su administración, proporcionen una respuesta terapéutica de plazo prolongado. Estos productos pueden obtenerse mediante microencapsulación, tal como liposomas, microcápsulas, microesferas, micropartículas y similares. Para este tipo de formas de dosificación los agentes activos son atrapados o encapsulados típicamente en microcápsulas, liposomas o micropartículas que luego se introducen en el cuerpo vía inyección o en forma de un implante. Se controla el ratio de liberación del agente activo de este tipo de formas de dosificación lo que elimina la necesidad de frecuente dosificación. Sin embargo, su preparación es engorrosa lo que con frecuencia resulta en altos costos. En adición en muchos casos tienen una baja reproductibilidad y consiguientemente carencia de fiabilidad en sus patrones de liberación. Además, si se utiliza un disolvente orgánico en el proceso de preparación pueden producirse residuos de disolvente orgánicos en las composiciones que pueden ser altamente tóxicos. El empleo de un disolvente orgánico es también indeseable por motivos ambientales y de riesgo de combustión.
El interés por polímeros biodegradables sintéticos para el suministro de agentes terapéuticos empezó a los inicios de 1970 con el trabajo de Yolles et al., Polymer News, 1, 9-15 (1970) utilizando poli(ácido láctico). Desde dicho tiempo se han preparado e investigado numerosos de otros polímeros como matrices biodegradables para la liberación controlada de agentes activos. Patentes estadounidenses núms. 4.079.038, 4.093.709, 4.131.648, 4.138.344, 4.180.646, 4.303.767, 4.946.931 y 5.968.543 describen varios tipos de polímeros biodegradables o bioerosionables que pueden utilizarse para el suministro controlado de agentes activos. Muchos de estos polímeros pueden aparecer en forma de un semisólido. Sin embargo, los materiales de polímero semisólidos son excesivamente pegajosos. Como resultado, los agentes activos no pueden con frecuencia liberarse fácilmente y de forma segura de los materiales de polímero semi-sólidos.
Sumario del invento
Un primer objeto del presente invento es proporcionar un vehículo de suministro semi-sólido que comprende un poliortoéster y un excipiente. El excipiente es fácilmente miscible con el poliortoéster y el vehículo de suministro semi-sólido resultante tiene una textura suave y fluible. Los poliortoésteres apropiados para el invento están representados por la fórmula I y fórmula II que siguen.
Otro objeto del presente invento es proporcionar una composición farmacéutica semisólida de liberación controlada para suministro controlado local de un agente activo. La composición comprende un agente activo y el vehículo de suministro semi-sólido.
Otro objeto del presente invento es proporcionar una composición administrable con jeringa o inyectable para el suministro controlado de agentes activos que actúan localmente, en particular anestésicos locales.
El poliortoéster puede mezclarse de modo homogéneo con el excipiente a temperatura ambiente sin empleo de un disolvente. El vehículo de suministro semi-sólido resultante y composiciones farmacéuticas de liberación controladas tienen una textura y viscosidad útiles, y el ratio de suministro del agente activo de las composiciones pueden ajustarse también de forma conveniente y fiable para acomodar el efecto terapéutico deseado.
Así pues, un primer aspecto, este invento proporciona un vehículo de suministro semi-sólido, que comprende:
\newpage
(a) un poliortoéster de fórmula I o fórmula II
1
en donde:
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, o -(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}; en donde a es un número entero de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5;
R^{*} es un alquilo C_{1-4};
n es un número entero de por lo menos 5; y
A es R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}, donde
R^{1} es:
2
en donde:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
R^{6} es:
3
en donde:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es:
4
R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
5
en donde:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son independientemente alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{12} es alquilo C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es un diol que contiene por lo menos un grupo funcional elegido, independientemente, entre grupos de amida, imida, urea y uretano;
en donde por lo menos 0,1 mol por ciento de las unidades A tienen la fórmula R^{1}, y
(b) un excipiente líquido poliortoéster-compatible farmacéuticamente aceptable, elegido entre derivados de polietilenglicol éter que tienen un peso molecular entre 200 y 4000, copolímeros de polietilenglicol con un peso molecular entre 400 y 4000, mono-, di-, o tri-glicéridos de un ácido carboxílico alifático C_{1-19} o una mezcla de estos ácidos, alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y sus alquil éteres C_{1-4} y ésteres de ácido carboxílico alifáticos C_{2-19} y aceites biocompatibles.
En un segundo aspecto este invento proporciona una composición farmacéutica semisólida de liberación controlada que comprende:
(a)
un agente activo, y
(b)
como vehículo de suministro, el vehículo de suministro semi-sólido antes descrito
En un tercer aspecto, este invento proporciona un método para el tratamiento de un estado de enfermedad tratable con administración local de liberación controlada de una gente activo, en particular tratamiento de dolor con administración de un anestésico local, que comprende administrar localmente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo en forma de la composición farmacéutica antes descrita.
Descripción detallada del invento Definiciones
A menos que se indique de otro modo en esta descripción, todos los términos técnicos y científicos se utilizan aquí de conformidad con sus definiciones convencionales como se utilizan comúnmente y se entiende por los expertos en el arte de la química sintética, farmacología y cosmetología.
"Agente activo" incluye cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado beneficioso o útil. Agentes activos se distinguen de componentes tales como vehículos, portadores, diluentes, lubricantes, ligantes y otros adyuvantes de formulación, y componentes encapsulantes o de otro modo protectores. Ejemplos de agentes activos son agentes farmacéuticos, agrícolas o cosméticos. Agentes farmacéuticos apropiados incluyen agentes farmacéuticamente activos que actúan localmente o de forma sistémica que pueden administrarse a un sujeto mediante aplicación tópica o intralesional (incluyendo, por ejemplo, aplicar a piel descarnada, laceraciones, heridas de punciones, etc., así como en incisiones quirúrgicas) o mediante inyección, tal como inyección subuctánea, intradermal, intramuscular, intraocular, o intra-articular. Ejemplos de estos agentes incluyen, pero sin limitación, antiinfectivos (incluyendo antibióticos, antivirales, fungicidas, escabicidas o pendiculicidas), antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, acetato de mafenida, cloruro de metil-bencetonio, nitrofurazona, nitromersol y similares), esteroides (por ejemplo estrógenos, progestinas, andrógenos, adrenocorticoides y similares), polipéptidos terapéuticos (por ejemplo insulina, eritropoyetina, proteinas morfogénicas tal como proteína morfogénica de hueso y similares), analgésicos y agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, cetorolac, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, y similares), agentes quimioterapéuticos de cáncer (por ejemplo mecloretamina, ciclofosfinamida, fluorouracil, tioguanina, carmustina, lomustina, melfalan, clorambucil, estreptozocina, metotrexato, vincristina, beleomicina, vinblastina, vindesina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubina, tamoxifeno, y similares), narcóticos (por ejemplo morfina, meperidina, codeina y similares), anestésicos locales (por ejemplo los anestésicos locales de tipo amida o anilida tal como bupivacaina, dibucaina, mepivacina, plrocaina, lidocaina, tetracaina, y similares) agentes antiangiogénicos (por ejemplo, combrestatina, contortrostatina, anti-VEGF, y similares), polisacáridos, vacunas, antígenos, DNA y otros polinucleótidos, oligonucleótidos antisense, y similares. El presente invento puede aplicarse también a otros agentes activos que actúan localmente, tal como astringentes, antitranspirantes, irritantes, rubefacientes, vesicantes, agentes esclerosantes, caústicos, escaróticos, agentes ceratolíticos, filtros solares y una variedad de agentes dermatológicos incluyendo hipopigmentantes y antipruríticos. El término "agentes activos" incluyen también biocidas tal como fungicidas, pesticidas, y herbicidas, promotores del crecimiento de plantas o inhibidores, conservantes, desinfectantes purificadores de aire y nutrientes.
"Alquilo" denota un hidrocarbilo saturado lineal que tiene de uno al número de átomos de carbono designados, o un hidrocarbilo saturado ramificado o cíclico que tiene de uno al número de tres átomos de carbono designado (por ejemplo alquilo C_{1-4}). Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilmetilo y similares.
"Bioerosionable" y "bioerosionabilidad" se refiere a la degradación, desintegración o digestión del poliortoéster mediante la acción de un ambiente biológico, incluyendo la acción de organismos vivientes y mas notablemente a pH y temperatura fisiológicos. Un mecanismo principal para la bioerosión de los poliortoésteres del presente invento es la hidrólisis de enlaces entre y dentro de las unidades del poliortoéster.
"Comprendiendo" es un término inclusive interpretado para significar que contiene, abarca, cubre o incluye los elementos expuestos después del término, pero excluye otros elementos no citados.
"Liberación controlada", "liberación mantenida", y términos similares se utilizan para denotar un modo de suministro de agente activo que se produce cuando el agente activo se libera del vehículo de suministro a un ratio determinable y controlable durante un periodo de tiempo, en vez de dispersarse inmediatamente después de aplicación o inyección. La liberación controlada o mantenida puede extenderse durante horas, días o meses, y puede variar como una función de numerosos factores. Para la composición farmacéutica del presente invento el ratio de liberación dependerá del tipo del excipiente elegido y la concentración del excipiente en la composición. Otro determinante del ratio de liberación es el ratio de hidrólisis de los enlaces entre y dentro de las unidades del poliortoéster. El ratio de hidrólisis a su vez puede controlarse mediante la composición del poliortoéster y el número de enlaces hidrolizables en el poliortoéster. Otros factores que determinan el ratio de liberación del agente activo de la composición farmacéutica presente incluyen tamaño de partícula, acidez del medio (interna o externa a la matriz) y propiedades físicas y químicas del agente activo en la matriz.
"Vehículo de suministro" denota una composición que tiene las funciones de incluir el transporte del agente activo a un sitio de interés, control del ratio de acceso, o la liberación del, agente activo mediante secuestro de otros medios, y facilitando la aplicación del agente a la región en donde es precisa su actividad.
"Matriz" denota la estructura física del poli-ortoéster o vehículo de suministro que retiene esencialmente el agente activo en una forma de impide la liberación del agente hasta que el poliortoéster se erosiona o descompone.
"Poliortoéster-compatible" se refiere a las propiedades de un excipiente que, cuando se mezcla con el poliortoéster, forma una fase simple y no causa ningún cambio físico o químico del poliortoéster.
"Semi-sólido" denota el estado mecano-físico de un material que es fluible bajo esfuerzo moderado. Mas concretamente el material semi-sólido debe tener una viscosidad entre alrededor de 10.000 y 500.000 cps, especialmente entre alrededor de 50.000 y 200.000 cps. De preferencia la formulación es fácilmente aplicable con jeringa o inyectable, significando que puede suministrase fácilmente a partir de un tubo convencional del tipo bien conocido para formulaciones tópicas u oftálmicas, a partir de una jeringa sin aguja, o a partir de una jeringa con una aguja de calibre 18 o menor.
"Secuestro" es el confinamiento o retención de un agente activo dentro del espacio interno de una matriz de poliortoéster. El secuestro de una gente activo dentro de la matriz puede limitar el efecto tóxico del agente, o prolongar el tiempo de acción del agente en una forma controlada, permitir la liberación del agente en una posición definida con precisión en un organismo, o proteger agentes inestables de la acción del ambiente.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de dicha enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye impedir que se produzca la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero no experimenta todavía o exhibe síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibiendo la enfermedad (retardando o anulando su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios (incluyendo tratamiento paliativo) y aliviando la enfermedad (causando regresión de la enfermedad). Para los fines de este invento una "enfermedad" incluye dolor.
Una "unidad" denota un segmento individual de una cadena poliortoéster, que está constituida por el residuo de una molécula de diceten acetal y el residuo de un poliol.
Una unidad "que contiene ácido \alpha-hidroxi" denota una unidad en donde A es R^{1}, o sea, en donde el poliol se prepara a partir de un ácido \alpha-hidroxi o cíclico respectivo y un diol de la fórmula HO-R^{5}-OH. La fracción del poliortoéster que es unidades que contienen ácido \alpha-hidroxi afecta el ratio de hidrólisis (o bioerosionabilidad) del poliortoéster, y a su vez, el ratio de liberación del agente activo.
Poliortoésteres
Los poliortoésteres tienen la fórmula I o fórmula II
6
en donde:
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o -(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}; en donde a es un número entero de 1 a 10 y b y c son independiente números enteros de 1 a 5;
R^{*} es un alquilo C_{1-4};
n es un número entero de por lo menos 5; y
A es R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}, donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
\newpage
R^{6} es
8
donde:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4;}
R^{2} es:
9
R^{3} es:
10
en donde
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son independientemente alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{12} es alquilo C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es un radical de un diol que contiene por lo menos un grupo funcional elegido, independientemente, entre amida, imida, urea, y grupos uretano;
en donde por lo menos 0,1 mol % de las unidades A tiene la fórmula R^{1}.
La estructura del poliortoéster útil para el presente invento, como se muestra en la fórmula I y fórmula II, es una de radicales alternantes de un diceten acetal y un diol, estando cada par adyacente de residuos de diceten acetal separados por el residuo de un poliol, de preferencia un diol.
En la presencia de agua el \alpha-hidroxiácido que contiene unidades se hidrolizan fácilmente a temperatura ambiente de 37ºC y un pH fisiológico, para producir los hidroxiácidos correspondientes. Estos hidroxiácidos actúan luego como catalizadores acídicos para controlar el ratio de hidrólisis del poliortoéster sin la adición de ácido exogéno. Cuando se utiliza el poliortoéster como un vehículo de suministro o matriz que atrapa un agente activo, la hidrólisis del poliortoéster causa liberación del agente activo.
Los poliortoésteres que tienen porcentaje molar superior de las unidades "que contienen ácido \alpha-hidroxi" tendrán un ratio superior de bioerosionabilidad. Los poliortoésteres preferidos son aquellos en donde el porcentaje molar de las unidades "que contienen ácido \alpha-hidroxi" está en la gama de alrededor de 1 a alrededor de 50 por ciento en moles, mas preferentemente de alrededor de 2 a alrededor de 30 por ciento en moles, por ejemplo entre alrededor de 5 y alrededor de 30 por ciento en moles, especialmente entre alrededor de 10 y alrededor de 30 por ciento en moles.
Poliortoéstres preferidos son aquellos en donde:
n es un número entero de 5 a 1000;
el poliortoéster tiene un peso molecular entre 1000 y 20.000, de preferencia entre 1000 y 10.000, mas preferentemente entre 1000 y 8000;
R^{5} es hidrógeno o metilo;
R^{6} es:
11
donde e es un número entero de 0 a 10, especialmente 1 a 4; s es un número entero de 2 a 30, especialmente 2 a 10; y R^{7} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es:
12
donde x es un número entero de 0 a 10, especialmente 1 a 4; y es un número entero de 2 a 30, especialmente 2 a 10; y R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{4} se elige del residuo de un diol alifático de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia 2 a 10 átomos de carbono, interrumpido por uno o dos grupos amida, imida, urea, o uretano;
la proporción de unidades en donde A es R^{1} es 1-50% molar, de preferencia 2-30% molar, mas preferentemente 5-30% molar;
la proporción de unidades en donde A es R^{2} es inferior a 20%, de preferencia inferior al 10%, especialmente inferior al 5%, y
la proporción de unidades en donde A es R^{4} es inferior al 20%, de preferencia inferior al 10%, especialmente inferior al 5%.
Si bien la presencia de cualquiera de estas preferencias resulta en un poliortoéster que es mas preferido que el mismo poliortoéster en donde no se encuentra la preferencia, las preferencias son generalmente independientes, y los poliortoésteres en donde se reúne un mayor número de preferencias resultará generalmente en un poliortoéster que es mas preferido que aquel en donde se reúne un menor número de preferencias.
\newpage
Preparación de los poliortoésteres
Los poliortoésteres se preparan de conformidad con los métodos descritos en las patentes US núms. 4.549.010 y 5.968.543. Concretamente los poliortoésteres se preparan mediante la reacción de un diceten acetal de fórmula III o de fórmula IV:
13
en donde L es hidrógeno o un alquilo C_{1-3},
con un diol de la fórmula HO-R^{1}-OH y por lo menos un diol de las fórmulas HO-R^{2}-OH, HO-R^{3}-OH y HO-R^{4}-OH.
Para formar el poliortoéster utilizando una mezcla de los dos tipos de los dioles, la mezcla se forma con proporciones seleccionadas basadas en las características deseadas del poliortoéster. El uso de cantidades en aumento de dioles en donde A es R^{1} aumenta la bioerosionabilidad del poliortoéster, y el empleo de dioles tales en donde R^{6} es una fracción de polietilenóxido o un alcano aumenta la blandura del polímero; el empleo de cantidades en aumento de dioles en donde A es R^{2} aumenta la dureza del poliortoéster (y por consiguiente no es generalmente deseable, si bien puede ser útil en especiales circunstancias; y el empleo de dioles en donde A es R^{3} aumenta la blandura del poliortoéster, especialmente cuando estos dioles son polietilenglicoles o dioles alifáticos de peso molecular bajo. El empleo de dioles en donde A es R^{4} aumenta también generalmente la dureza del poliortoéster debido a que la unión de hidrógeno entre cadenas adyacentes del poliortoéster, y puede o no ser deseable, dependiendo de los otros dioles utilizados.
La preparación de los diceten acetales de los tipos de fórmula III y fórmula IV se describe en las patentes estadounidenses núms. 4.304.767, 4.532.335 y 5.968.543; y será conocido por un experto en el arte. Un método típico es la condensación de un bis(diol) de fórmula V (o sea pentaeritritol) de fórmula VI:
14
con dos equivalentes de un 2-halocarboxaldehido dialquil acetal, tal como 2-bromoacetaldehido dietil acetal, seguido de deshidrohalogenación para dar el diceten acetal. La condensación de un glicol con dietilbromoacetales se describe en Roberts et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1247-1254 (1958), y la deshdirohalogenación se describe en Beyerstedt et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 529-553 (1936).
Los diceten acetales pueden prepararse también mediante la isomerización de divinil acetales. Así pues, por ejemplo, 3,9-di(etiliden)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano (DETO-SU) puede prepararse mediante la isomerización de 3,9-vinil-2,4,8,10-tgetraoxaspiro[5.5]undecano, utilizando n-butil-litio en etilendiamina. La isomerización del doble enlace se describe en Corey et al., J. Org. Chem., 38, 3224 (1973). Los divinil acetales pueden prepararse mediante la condensación del bis(diol) de fórmula V o fórmula VI con dos equivalentes de un aldehido vinílico, tal como acroleina o crotonaldehido, o sus dialquil acetales, tal como acrolein dimetil acetal, y estas reacciones de condensación son bien conocidas.
El bis(diol) de fórmula VI en donde R es un enlace es eritritol. El bis(diol) de fórmula VI en donde R es
-(CH_{2})_{a}- puede prepararse mediante la oxidación de un \alpha,\omega-dieno, tal como 1,3-butadieno o 1,5-hexadieno, con un reactivo oxidante tal como tetróxido de osmio/peróxido de hidrógeno o con otros métodos conocidos en el arte, para dar el bis(diol). El bis(diol) de fórmula VI donde R es
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-, puede prepararse mediante la reacción de una \omega-hidroxi-\alpha-olefina, tal como alil alcohol, con un \omega-haloalquiloxirano, tal como epiclorhdirina, para formar una \omega-epoxi- \alpha-olefina con el esqueleto interrumpido por un átomo de oxígeno, tal como 2-alililoximetiloxirano, que se oxida luego con un reactivo oxidante tal como tetróxido de osmio/peróxido de hidrógeno, o con otros métodos conocidos en el arte, para dar el bis(diol).
Los dioles de las fórmulas HO-R^{1}-OH, HO-R^{2}-OH, HO-R^{3}-OH y HO-R^{4}-OH se preparan de conformidad con métodos conocidos en el arte, y como se describe, por ejemplo, en las patentes estadounidenses núms. 4.549.010 y 5.968.543. Algunos de los dioles se encuentran en el comercio. El diol de la fórmula HO-R^{1}-OH que comprende una fracción poliéster puede prepararse haciendo reaccionar un diol de la fórmula HO-R^{6}-OH con entre 0,5 y 10 equivalentes molares de un diéster cíclico de un ácido \alpha-hidroxi, tal como lacturo o glicoluro, y dejando que la reacción se desarrolle entre 100 y 200ºC durante unas 12 horas a alrededor de 48 horas. Si bien no se requieren disolventes particulares para esta reacción pueden utilizarse disolventes orgánicos tales como dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo, pirrolidona, tetrahidrofurano y metilbutiléter. La preparación de dioels, en particular el diol de la fórmula HO-R^{3}-OH se describe, generalmente, en Heller et al., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980),haciendo reaccionar un divinil éter apropiado con un exceso de un diol apropiado. Los dioles de la fórmula HO-R^{4}-OH incluyen dioles en donde R^{4} es R'CONR''R' (amida, R'CONR''COR' (imida), R'NR''CONR''R' (urea), y R'OCONR''R' (uretano), en donde cada R' es independientemente un hidrocarbilo de cadenal lineal o ramificada alifático, aromático o aromático/alifático, especialmente un alquilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 22 átomos de carbono, especialmente 2 a 10 átomos de carbono, y mas especialmente 2 a 5 átomos de carbono y R'' es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, especialmente hidrógeno o metilo, mas especialmente hidrógeno. Algunos dioles representativos de la fórmula HO-R^{4}-OH incluyen N,N'-bis-(2-hidroxietil)tereftalamida, diimida N,N'-bis-(2-hidroxietil)piromelítica, 1,1'-meti-lendi(p-fenilen)-bis-[3-(2-hdiroxietil)urea], N,N'-bis-(2-hidroxietil)oxamida, 1,3-bis(2-hidroxietil)urea, 3-hidroxi-N-(2-hidroxietil)propionamida, 4-hidroxi-N-(3-hidroxipro-pil)butiramida, y bis(2-hdiroxietil)etilendicarbamato. Estos dioles son conocidos para el arte en síntesis reveladas y pueden encontrarse en el comercio. Dioles representativos de la fórmula HO-(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{m}-OH donde n es un número entero de 2 a 6 y m es un número entero de 2 a 5 se obtienen mediante la reacción de 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, 4-aminobutanol, 5-aminopentanol, o 6-aminohexanol con \beta-propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, o \varepsilon-caprolactona. Dioles representativos de la fórmula HO-(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{m}-OH donde n es un número entero de 2 a 6 se obtienen mediante la reacción de los mismos aminoalcoholes recién citados con carbonatos cíclicos de la fórmula
15
tal como etilen carbonato. Bis-amida dioles de la fórmula HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH se preparan mediante la reacción de un diácido, opcionalmente en forma activada, tal como el diacildihaluro, con dos equivalentes de una hidroxiamina. Otros métodos de preparación de los dioles de la fórmula HO-R^{4}-OH son conocidos en el arte.
El diol de la fórmula HO-R^{1}-OH, y el(los) diol(es) de la(s) fórmula(s) HO-R2-OH, HO-R3-OH, y HO-R4-OH una vez obtenido(s), se mezclan con el diceten acetal de fórmula III o fórmula IV, en una proporción ligeramente inferior a 1:1 (por ejemplo 0,5:1 - 0,9:1) del número total de moles de diceten acetal hasta el número total de moles de dioles, en un disolvente apropiado a temperatura ambiente. La reacción de condensación entre el diceten acetal y los dioles se lleva a cabo bajo condiciones que se describen en, por ejemplo, patentes estadounidenses núms. 4.304.767, 4.549.010 y 5.968.543, y son bien conocidas por los expertos en el arte; y también resultarán fácilmente evidentes a partir de las estructuras de los propios reactivos. Los disolventes apropiados son disolventes apróticos, tales como dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, pirrolidona, tetrahidrofurano, y éter metilbutílico y similares. Para esta reacción no se requieren catalizadores pero cuando se utilizan los catalizadores apropiados son yodo en piridina, ácido p-toluensulfónico; ácido salicíclico, ácidos Lewis (tal como tricloruro de boro, trifluoruro de boro, tricloruro de boro eterato, trifluoruro de boro eterato, oxicloruro estánnico, oxicloruro de fósforo, cloruro de zinc, pentacloruro de fósforo, pentafluoruro de antimonio, octoato estañoso, cloruro estánnico, dietil zinc, y sus mezclas); y catalizadores Bronsted (tales como ácido polifosfórico, ácido poliestiren sulfónico reticulado, gel de sílice acídico, y sus mezclas). Una cantidad típica de catalizador utilizada es de alrededor de 0,2% en peso respecto al diceten acetal. Pueden utilizarse cantidades menores o mayores, tales como de 0,005% a alrededor de 2,0% en peso respecto al diceten acetal. Una vez completada la reacción se deja enfriar la mezcla reaccional y se concentra mediante rotoevaporación bajo vacío. La mezcla concentrada puede secarse luego bajo vacío a una temperatura elevada.
Los poliortoésteres pueden prepararse también mediante reacción del diceten acetal con el (los) diol(es) elegi-
do(s) bajo condiciones de reacción similares, pero en presencia de un "detentor de cadena" (un reactivo que termina la formación de cadena de poliortoérster. Detentores de cadena apropiados son alcanoles C_{5-20}, especialmente alcanoles C_{10-20}. El detentor de cadena está presente, de preferencia, entre 1 y 20 mol % basado en el diceten acetal. Los poliortoésteres así preparados tienen bajos pesos moleculares con una dispersión del peso molecular inferior a los preparados mediante la reacción de los diceten acetales con solo dioles, y por consiguiente son especialmente apropiados para este invento.
Los excipientes
Los excipientes apropiados para el presente invento son materiales farmacéuticamente aceptables y poliortoester-compatibles. Estos son líquidos a temperatura ambiente y son fácilmente miscibles con los poliortoésteres.
Excipientes apropiados incluyen derivados de poli(etilenglicol)éter que tienen un peso molecular de entre 200 y 4000, tal como poli(etilen glicol)mono- o di-alquil éteres, de preferencia poli(etilenglicol)monometil éter 550 o poli(etilenglicol)dimetil éter 250; poli(etilenglicol)-copolímeros que tienen un peso molecular de entre 400 y 4.000 tal como poli(etilenglicol)copolímeros que tienen un peso molecular de entre 400 y 4.000 tal como poli(etilen-glicol-co-polipropilen glicol); propilen glicol mono- o di-ésteres de un ácido carboxílico alifático C_{2-19} o una mezcla de estos ácidos, tal como dicaprilato o dicaprato de propilenglicol; mono-, di- o tri-glicéridos de un ácido carboxílico alifático C_{2-19} o una mezcla de estos ácidos, tal como gliceril caprilato, gliceril caprato, gliceril caprilato/caprato, gliceril caprilato/caparato/laurato, glicofurol y alcoholes de tetrahidrofurfurilo etoxilados similares y sus alquil éteres C_{1-4} y ésteres de ácido carboxílico alifático C_{2-19}; y aceites biocompatibles tal como aceite de girasol, aceite de sésamo y otros aceites vegetales no hidrogenados o parcialmente hidrogenados.
La mayoría de estos materiales se encuentran en el comercio, por ejemplo, a partir de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), y a partir de Abitec Corporation (Columbus, OH), LIPO Chemicals Inc. (Paterson, NJ), y Jarchem INdustries, Inc. (Newark, NJ).
El vehículo de suministro
El vehículo de suministro comprende un poliortoéster y un excipiente elegido entre los descritos en las secciones precedentes.
Las concentraciones del poliortoéster y el excipiente en el vehículo de suministro pueden variar. Por ejemplo, la concentración del excipiente en el vehículo puede estar en la gama de 1-99% en peso, de preferencia 5-80% en peso, especialmente 25-60% en peso del vehículo.
Si bien se utiliza la forma singular para describir el poliortoéster y excipiente en esta solicitud, se entiende que puede utilizarse en el vehículo de suministro mas de un poliortoéster y excipiente elegido de los grupos antes descritos.
El vehículo de suministro preparado mezclando o combinando entre sí el poliortoéster y el excipiente. La mezcla o combinación puede llevarse a cabo con cualquier método a una temperatura inferior a alrededor de 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente, en ausencia de disolventes, utilizando cualquier dispositivo apropiado para obtener una mezcla semi-sólida homogénea, fluible y no pegajosa a temperatura ambiente.
Composiciones farmacéuticas semi-sólidas
En caso que el agente activo sea de por sí un líquido o semi-sólido, puede mezclarse con el vehículo de suministro de igual modo que se formó el vehículo de suministro, o sea mezclando de forma convencional formulaciones semi-sólidas. Sin embargo, el agente activo es típicamente un sólido. Es deseable que el tamaño de partícula del agente activo sea suficientemente pequeño (por ejemplo 1-100 \mum, especialmente 5-50 \mum) de modo que la composición resultante sea suave. Por consiguiente, a menos que el agente activo esté ya en forma de polvo de tamaño micro, se moltura generalmente primero para obtener partículas finas de preferencia inferior a 100 \mum y se tamiza antes de mezclarse con los otros ingredientes. El procedimiento de mezclado mecánico se lleva a cabo a temperatura ambiente, de preferencia bajo vacío con el fin de evitar burbujas de aire. La ulterior reducción del tamaño de las partículas del agente activo puede llevarse a cabo pasando la mezcla semi-sólida a través de un molino de bolas o molino de rodillos para obtener una composición farmacéutica homogénea y uniforme.
El agente activo puede mezclarse con el vehículo de suministro ya formado o mezclado directamente junto con el poliortoéster y el excipiente.
El agente activo está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para proporcionar un efecto biológico o terapéutico deseado. Debido a la naturaleza de liberación mantenida de las composiciones el agente activo está presente, usualmente, en una cantidad que es superior a la dosis simple convencional. La concentración del agente activo en la composición de poliortoéster semi-sólida puede variar sobre una amplia gama (por ejemplo de 0,1 a 80% en peso, basado en la composición como un conjunto) dependiendo de una variedad de factores, tal como el perfil de liberación de la composición, la dosis terapéuticamente efectiva del agente activo, y la longitud deseada del periodo de tiempo durante el cual se libera el agente activo.
La concentración del poliortoéster puede ser de 1-99% en peso, de preferencia 5-40% en peso, de la composición. La concentración total del excipiente es 1-90% en peso, de preferencia 5-60% en peso, mas preferentemente 10-50% en peso, de la composición.
Se entiende también que si bien no es requerido, otros agentes inertes farmacéuticamente aceptables tal como agentes colorantes y conservantes pueden incorporarse asimismo en la composición.
La composición farmacéutica semi-sólida del presente invento tiene una textura mejorada que no es pegajosa y fluible. Por consiguiente, la composición puede aplicarse, convenientemente, a la piel o membrana mucosa en forma de una crema o gel convencional. De preferencia la formulación es fácilmente administrable con jeringa o inyectable, significando que puede suministrarse fácilmente a partir de un tubo convencional del tipo bien conocido para formulaciones tópicas u oftálmicas, a partir de una jeringa sin aguja, o a partir de una jeringa con una aguja de calibre 18 o inferior, e inyectarse de forma subcutánea, intradermal o intramuscular.
Después de aplicación o administración tópica mediante inyección el agente activo se libera de la composición en una forma mantenida y controlada. El ratio de liberación puede regularse o controlarse en una variedad de formas para acomodar el efecto terapéutico deseado. El ratio puede aumentarse o disminuirse alterando el porcentaje molar del ácido \alpha-hidroxi conteniendo unidades en el poliortoéster, o seleccionando un excipiente particular, o alterando la cantidad del excipiente seleccionado, o su combinación.
Las composiciones son también estables. Los ratios de liberación del agente activo no se afectan por irradiación para esterilización.
Composiciones particulares y sus empleos
Composiciones ejemplificativas de este invento y sus empleos, incluyen:
(1) composiciones que contienen anestésicos locales, opcionalmente en combinación con glucocorticosteroides tal como dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, beclometasona, betametasona, flusinolido, fluocinolona acetonida, fluocinonida, triamcinolona, y similares, para el alivio prolongado de dolor local o un bloqueo nervioso prolongado. Este uso se amplia a continuación;
(2) composiciones que contienen agentes quimioterapéuticos para cáncer, tal como los expuestos antes bajo "Agentes activos", para deposición mediante jeringa o mediante inyección en tumores o sitios operativos de los que se ha extirpado un tumor, para el control de tumores o tratamiento y/o supresión de redesarrollo del tumor a partir de células tumorales residuales después de la extirpación del tumor;
(3) composiciones que contienen progestogenes, tal como fluorogestona, medroxiprogesterona, norgestrel, norges-timate, noretindrona, y similares, para sincronización del estro o contracepción;
(4) composiciones que contienen antimetabolitos tal como fluorouracil y similares, como un coadyuvante a cirugía de filtración de glaucoma; composiciones que contienen agentes antiangiogénicos tal como combrestatina, para el tratamiento de degeneración macular y angiogenesis retinal; y otras composiciones para la liberación controlada de fármacos oftálmicos al ojo;
(5) composiciones que contienen polipéptidos terapéuticos (proteinas), tal como insulina, antagonistas de LHRH, y similares, para el suministro controlado de estos polipéptidos, evitando la necesidad de inyección diaria u otra frecuente;
(6) composiciones que contienen agentes anti-inflamatorios tal como NSAIDs, por ejemplo ibuprofen, naproxen, inhibidores de COX-1 o COX-2 y similares, o glucocorticosteroides, para inyección intra-articular;
(7) composiciones que contienen antibióticos, para la prevención o tratamiento de infección, especialmente para deposición en sitios quirúrgicos para suprimir infección post-operativa, o en heridas o sobre estas, para la supresión de infección (por ejemplo de cuerpos extraños en la herida);
(8) composiciones que contienen proteinas morfogénicas tales como proteína morfogénica osea; y
(9) composiciones que contienen DNA u otros polinu-cleótidos, tal como oligonucleótidos antisense.
Suministro de anestésicos locales de liberación controlada mediante inyección
Los anestésicos locales inducen un bloqueo de conducción nerviosa temporal y proporcionan alivio del dolor que dura desde unos pocos minutos a unas pocas horas. Se utilizan con frecuencia para prevenir el dolor en procedimientos quirúrgicos, manipulaciones dentales o lesiones.
Los anestésicos locales sintéticos pueden dividirse en dos grupos: los compuestos ligeramente solubles y los compuestos solubles. Convencionalmente, los anestésicos locales solubles pueden aplicarse tópicamente y mediante inyección, y los anestésicos locales ligeramente solubles se utilizan solo para aplicación superficial. Los anestésicos locales administrados convencionalmente mediante inyección pueden dividirse también en dos grupos, ésteres y no ésteres. Los ésteres incluyen (1) ésteres de ácido benzoico (piperocaina, meprilcaina e isobucaina); (2) ésteres de ácido para-amino benzoico (procaina, tetracaina, butetamina, propoxicaina, cloroprocaina); (3) ésteres de ácido meta-aminobenzoico (metabutetamina, primacaina); y (4) éster de ácido para-etoxibenzoico (paretoxicaina). Los no ésteres son anilidas (amidas o no ésteres) que incluyen bupivacaina, lidocaina, mepivacaina, pirrocaina y prilocaina.
Muchos de los anestésicos locales se utilizan convencionalmente en forma de sus sales de adición de ácido, ya que esto proporciona solubilidad en medios de inyección acuosos. Sin embargo, debido a la presencia de la gran cantidad de ácido dentro de una sal de adición de ácido anestésica local de esta índole que resultará en degradación mas rápida de los poliortoésteres y liberación del anestésico local, es generalmente deseable utilizar los anestésicos locales en forma de base libre, o con solo una pequeña proporción de la sal de adición de ácido presente (adición de pequeñas cantidades de la sal de adición de ácido pueden proporcionar, si se desea, liberación mejorada).
La forma inyectable semi-sólida de un anestésico local del presente invento se prepara incorporando el anestésico local en el vehículo de suministro en forma como se ha descrito antes. La concentración del anestésico local puede variar entre 1 - 60% en peso, de preferencia 5 - 30% en peso, por ejemplo alrededor de 10% en peso. La composición semi-sólida se llena luego en una jeringa con una aguja del calibre 18-25, y se inyecta en sitios que son dolorosos o que están sujetos a procedimientos quirúrgicos. La composición inyectable semi-sólida del presente invento puede utilizarse para el suministro controlado de anestésicos locales ligeramente solubles y solubles.
Debido a que la duración de la acción de un anestésico local es proporcional al tiempo durante el cual está en contacto actual con los tejidos nerviosos, el presente sistema de suministro de inyectable puede mantener la localización del anestésico en el nervio durante un periodo prolongado de tiempo que prolongará en gran manera el efecto del anestésico.
Una serie de autores, incluyendo Berde et al., patente estadounidense nº 6.046.187 y patentes afines, han sugerido que la co-administración de un glucocorticosteroide puede prolongar o de otro modo favorecer el efecto de anestésicos locales, especialmente anestésicos locales de liberación controlada; y las formulaciones que contienen un anestésico local y un glucocorticosteroide, y sus empleos para la anestesia local de liberación controlada, están dentro del alcance de este invento.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de poliortoésteres
Las síntesis que siguen ilustran la preparación de poliortoésteres representativos. Los materiales de partida se encuentran en el comercio o pueden prepararse como se describe en las secciones precedentes y en las patentes estadounidenses núms. 4.549.010 y 5.968.543.
(a) El poliortoester en este ejemplo se preparó a partir de 3,9-di(etiliden)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecano (DETOSU), trietilenglicol (TEG), y monoglicoluro de trieti-lenglicol (TEG-mGL). La relación molar de los tres componentes (DETOSU:TEG:TEG-mGl) fue 65:95:5.
Bajo condiciones rigurosamente anhidras, se pesó DETOSU (6,898 g., 32,5 mmol), TEG (7,133 g, 47,5 mmol) y TEG-mGL (0,521 g, 2,5 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml, y se disolvió la mezcla en acetato de etilo anhidro (16 ml). A esta solución se adicionó una solución de ácido salicíclico en acetato de etilo (12 gotas, 10 mg/ml) para iniciar la polimerización. La solución empezó a hervir dentro de unos pocos minutos. Se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente, luego se concentró mediante rotoevaporación a 40-50ºC. Se transfirió el matraz a un horno de vacío, y se secó a 40ºC durante 2 horas seguido de secado a 70ºC durante 3 horas adicionales. El material fue semi-sólido con un peso molecular de alrededor de 4000.
1(b) El poliortoéster de este ejemplo se preparó a partir de DETOSU, TEG, y diglicoluro de trietilenglicol (TEG-diGL). La relación molar de los tres componentes (DETOSU:TEG-diGL) fue de 65:80:20. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(a) se dejó reaccionar DETOSU (6,898 g, 32,5 mmol), TEG (6,007 g, 40 mmol) y TEG-diGL (2,662 g, 10 mmol). La reacción dio un material semi-sólido con un peso molecular de alrededor de 2000.
1(c) El poliortoéster de este ejemplo se preparó a partir de DETOSU, TEG, y (TEG-diGL). La relación molar de los tres componentes (DETOSU:TEG-diGL) fue de 60:70:30. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(a) se dejó reaccionar DETOSU (25,470 g, 120 mmol), TEG (21,024 g, 140 mmol) y TEG-diGL (15,973 g, 60 mmol). La reacción dio un material semi-sólido con un peso molecular de alrededor de 2000.
De modo similar se preparan otros poliortoésteres, por ejemplo los que contienen diceten acetales de fórmula IV y/o los que contienen otros dioles de las fórmulas HO-R^{1}-OH, HO-R^{2}-OH, HO-R^{3}-OH y HO-R^{4}-OH.
Ejemplo 2 Preparación de composiciones farmacéuticas
Se prepararon composiciones farmacéuticas semi-sólidas con bupivacaina como el agente activo moliendo primero la bupivacaina en finas partículas y tamizándolo, antes de la mezcla con cantidades seleccionadas de un poliortoéster y un excipiente. Este procedimiento de mezcla se llevó a cabo a temperatura ambiente bajo vacío. Se llevó a cabo ulterior reducción de tamaño de las partículas de bupivacaina pasando la composición semi-sólida a través de un molino de bolas.
A.
60% en peso de poliortoester (DETOSU/TEG/TEG-mGL 60:95:5)
40% en peso de bupivacaina. (control)
B.
40% en peso de poliortoester (DETOSU/TEG/TEG-mGL 60:95:5)
40% en peso de bupivacaina.
20% en peso de monometil éter de polietilenglicol 550.
C.
60% en peso de poliortoester (DETOSU/TEG/TEG-diGL 60:80:20)
40% en peso de bupivacaina. (control)
D.
40% en peso de poliortoester (DETOSU/TEG/TEG-diGL 60:80:20)
40% en peso de bupivacaina.
20% en peso de monometil éter de polietilenglicol 550.
E.
20% en peso de poliortoester (DETOSU/TEG/TEG-diGL 60:70:30)
40% en peso de bupivacaina.
40% en peso de monometil éter de polietilenglicol 550.
Las composiciones que contienen otros poliortoésteres, por ejemplo las que contienen diceten acetales de fórmula IV y las que contienen otros dioles de fórmulas HO-R^{1}-OH, HO-R^{2}-OH, HO-R^{3}-OH y HO-R^{4}-OH y diferentes agentes activos, y/o en diferentes proporciones se preparan de modo similar.
Ejemplo 3 Perfiles de suministro de las composiciones farmacéuticas
Se pesaron las composiciones semi-sólidas del ejemplo 2, se dispusieron en botellas con tapón roscado. Se adicionó a cada botella 100 ml de PBS 50mM (pH 7,4). Se transfirieron las botellas de prueba a un incubador de 37ºC y se dispusieron sobre la parte superior de un sacudidor de rotor (36 rpm). En varios puntos de tiempo se extrajeron las botellas del incubador y se extrajeron y analizaron muestras de unos 5 ml respecto del contenido de bupivacaina mediante HPLC a 263 nm. Se extrajo el volumen restante del tampón y se sustituyó por 100 ml de tampón recién preparado.
La composición B tuvo un ratio aumentado de liberación sobre la composición A de control.
La composición D tuvo un ratio de liberación similar a la composición de control C.
Estos resultados de prueba demuestran que las composiciones farmacéuticas del presente invento tienen la ventaja de que los ratios de suministro de la composición pueden ajustarse y controlarse en una variedad de formas. Los ratios de suministro pueden ajustarse para acomodarse a un efecto terapéutico deseado alterando el porcentaje molar de las unidades que contienen \alpha-hidroxiácido en el poliortoéster como se describe en la patente estadounidense nº 5.968.543, o seleccionando un excipiente particular, o alterando la concentración del excipiente en la composición, o la combinación de todos estos factores.
Las composiciones pueden irradiarse y el ratio de suministro de la composición E antes y después de la irradiación no mostró diferencia significante sobre doce días utilizando la prueba antes descrita.
Lo que precede se ofrece principalmente para fines ilustrativos.

Claims (22)

1. Un vehículo de suministro semi-sólido, que comprende
(a) un poliortoéster de fórmula I o fórmula II
16
en donde:
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, o -(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}; en donde a es un número entero de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5;
R^{*} es un alquilo C_{1-4};
n es un número entero de por lo menos 5; y
A es R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}, donde
R^{1} es:
17
en donde:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
R^{6} es:
18
19
en donde:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es:
20
R^{3} es:
21
en donde:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son independientemente alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{12} es alquilo C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es un diol que contiene por lo menos un grupo funcional elegido, independientemente, entre grupos de amida, imida, urea y uretano;
en donde por lo menos 0,1 mol por ciento de las unidades A tienen la fórmula R^{1}, y
(b) un excipiente líquido poliortoéster-compatible farmacéuticamente aceptable, elegido entre derivados de polietilenglicol éter que tienen un peso molecular entre 200 y 4000, copolímeros de polietilenglicol con un peso molecular entre 400 y 4000, mono-, di-, o tri-glicéridos de un ácido carboxílico alifático C_{1-19} o una mezcla de estos ácidos, alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y sus alquil éteres C_{1-4} y ésteres de ácido carboxílico alifáticos C_{2-19} y aceites biocompatibles.
2. El vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 1, en donde la concentración del polior-toéster oscila entre 1% y 99% en peso.
3. El vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 1, en donde el poliortoéster tiene un peso molecular entre 1000 y 20.000.
4. El vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 1, en donde la fracción de las unidades A que tienen la fórmula R^{1} está entre 1 y 90 por ciento molar.
5. El vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 1, en donde el poliortoéster tiene la fórmula I, en donde
ninguna de las unidades tienen A igual a R^{2};
\newpage
R^{3} es:
22
donde
X es un número entero de 0 a 10;
y es un número entero de 2 a 30; y
R^{6} es
23
donde
s es un número entero de 0 a 10;
t es un número entero de 2 a 30; y
R^{5}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o metilo.
6. El vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 5, en donde;
R^{3} y R^{6} son ambos -(CH_{2}-CH_{2}-O)_{2}-(CH_{2}-CH_{2})-;
R^{5} es metilo; y
p es 1 o 2.
7. El vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 5, en donde;
R^{3} y R^{6} son ambos -(CH_{2}-CH_{2}-O)_{9}-(CH_{2}-CH_{2})-;
R^{5} es metilo; y
p es 1 o 2.
8. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) un agente activo; y
(b) como un vehículo de suministro, el vehículo de suministro semi-sólido de la reivindicación 1.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en donde la fracción del agente activo es de 1% a 30% en peso de la composición.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en donde la fracción del agente activo es de 5% a 30% en peso de la composición.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en donde la composición es en forma tópica, aplicable con jeringa o inyectable.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en donde el agente activo se elige entre anti-infectivos, antisépticos, esteroides, polipéptidos terapéuticos, agentes anti-inflamatorios, agentes quimioterapéuticos de cáncer, narcóticos, anestésicos locales, agentes antiangiogénicos, vacunas, antígenos, DNA, y aligonucleótidos antisense.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en donde el agente activo es un polipéptido terapéutico.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 en donde el agente activo es proteína morfogénica ósea.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en donde el agente activo es un anestésico local.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 que comprende adicionalmente un glucocorticosteroide.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en donde el agente activo es un agente antiangiogénico, agente terapéutico de cáncer, antibiótico o agente antiinflamatorio.
18. El empleo de una composición de vehículo de suministro semi-sólido de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento.
19. Un procedimiento para la preparación del vehículo de suministro de la reivindicación 1, que comprende mezclar los componentes (a) y (b).
20. El procedimiento de la reivindicación 19 que se lleva a cabo en ausencia de disolvente.
21. El procedimiento de la reivindicación 19 o 20 que se lleva a cabo a una temperatura inferior a 50ºC.
22. Un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el agente activo adopta forma sólida, que comprende:
(1) moler opcionalmente el agente activo para reducir el tamaño de partícula del agente activo;
(2) mezclar el agente activo y el vehículo de suministro; y
(3) molturar opcionalmente la composición para reducir el tamaño de partícula del agente activo.
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