ES2253443T3 - Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas. - Google Patents
Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas.Info
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Abstract
Uso de la antiprogestina 11-(4-acetilfenil)-17-hidroxi- 17-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetil)-estra-4, 9-dien-3-ona o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado del grupo de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, mieloma, infertilidad no ovulatoria y/o meningoma en un mamífero.
Description
Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas.
La presente invención se relaciona con el uso de
antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
dependientes de hormonas, en particular el cáncer de mama. La
presente invención se relaciona además con composiciones
farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden
antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
dependientes de hormonas, en particular el cáncer de mama. Una
antiprogestina particularmente preferida para el uso en la
invención es la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
La terapia endocrina representa un pilar
principal del tratamiento paliativo, mínimamente tóxico, efectivo
para el cáncer de mama metastásico. Como un tratamiento paliativo
estándar de los carcinomas mamarios no operables así como para la
terapia adyuvante después del tratamiento primario de carcinomas
mamarios es usado predominantemente el antiestrógeno tamoxifen. Sin
embargo, el tamoxifen no puede curar el cáncer de mama. Así, los
inhibidores de aromatasa o las progestinas para terapia secundaria
son comúnmente usados. En la ovariectomía de las mujeres
premenopáusicas, el tamoxifen y los análogos de LHRH (hormona
liberadora de la hormona luteinizante) logran resultados comparables
(H.T. Mouridson y otros, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24, pp.
99-105, 1988).
Aunque el tamoxifen es ampliamente usado para la
terapia adyuvante del cáncer de mama, su uso como un agente
quimio-preventivo es problemático, ya que ha sido
demostrado que el tratamiento resulta en un incremento de la
incidencia de cánceres endometriales (I.N. White,
Carcinogenesis, 20(7):1153-60,
1999).
Las antiprogestinas representan una clase
relativamente nueva y prometedora de agentes terapéuticos que
pudieran tener un impacto significativo en el tratamiento del cáncer
de mama. Aunque las antiprogestinas fueron originalmente creadas
con vistas a la terminación no quirúrgica medicinal del embarazo (EP
129499), ciertas antiprogestinas han ganado recientemente
importancia en la terapia endocrina de aquellos cánceres de mama que
involucran receptores de progesterona (T. Maudelonde y otros, en:
J.G.M. Klijn y otros, Manipulación Hormonal del Cáncer: Péptidos,
Factores de Crecimiento y Nuevos Agentes (Anti) Esteroides,
Raven Press, Nueva York, 1987, pp 55-59). Esta nueva
estrategia en la terapia endocrina está basada en la actividad
antitumoral de las antiprogestinas en las líneas celulares del
cáncer de mama humano positivo al receptor de progesterona in
vitro y en varios tumores mamarios dependientes de hormonas del
ratón y la rata in vivo. En particular, el mecanismo
antitumoral de las antiprogestinas onapristona y mifepristona (RU
486) fue investigado usando el modelo de tumor mamario MXT
dependiente de hormonas del ratón así como los modelos de tumor
mamario inducido por NMU y DMBA de la rata (M. R. Schneider y
otros, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., Vol. 25, No. 4, pp.
691-701, 1989); H. Michna y otros, Investigación
y Tratamiento del Cáncer de Mama 14:275-288,
1989; H. Michna, J. Steroid. Biochem. Vol. 34, Nos
1-6, pp. 447-453, 1989). Sin
embargo, debido a la baja actividad y efectos colaterales adversos
involucrados con por ejemplo la mifepristona este compuesto pudiera
no ser recomendado como un agente simple en el manejo del cáncer de
mama (D. Perrault y otros, J. Clin. Oncol. 1996 Oct,
14(10), pp.2709-2712).
Los compuestos de antiprogestina son apropiados
para iniciar los abortos y así para uso en el control de la
fertilidad postcoital, como anticonceptivo para mujeres
(WO-A 93/23020, WO-A 93/21927) y
además para el tratamiento de las irregularidades hormonales, para
iniciar la menstruación y para iniciar el trabajo de parto.
Indicaciones adicionales son en el campo de la terapia de
sustitución de hormonas (WO-A 94/18983), el
tratamiento de aflicciones relacionadas a la dismenorrea y el
tratamiento de la endometriosis (EP-A 0 266 303)
así como de miomas.
Los
17\alpha-fluoroalquilesteroides que tienen una
fuerte actividad antiprogestina así como métodos para producir los
mismos son descritos en WO 98/34947.
Las antiprogestinas del arte anterior probadas o
usadas previamente debido a su actividad antitumoral frecuentemente
exhibieron ciertas desventajas.
Por ejemplo, a pesar del hecho de que las
antiprogestinas del arte previo exhibieron actividad
antigestacional, estos compuestos no resultaron tratamientos
apropiados para las enfermedades dependientes de hormonas tales como
el cáncer de mama. En particular, los compuestos del arte previo
estuvieron asociados con efectos colaterales, por ejemplo la
mifepristona exhibe fuertes efectos colaterales antiglucocorticoides
(cf. L.M. Kettel y otros, Fertil. Steril. 1991 Sep,
56(3), pp. 402-407; X. Bertagna,
Psychoneuroendocrinology 1997; 22 Suppl. 1, pp.
51-55) y además esta mostró solamente actividad
moderada en los ensayos clínicos (ver otra vez D. Perrault y otros,
J. Clin. Oncol. 1996 Oct, 14(10),
pp.2709-2712). Con relación a los efectos
colaterales de otras terapias basadas en hormonas, como ya se
mencionó anteriormente, la administración de tamoxifen puede
resultar en un incremento en la incidencia de cánceres endometriales
(I.N. White, Carcinogenesis,
20(7):1153-60, 1999).
Otro problema con las antiprogestinas del arte
anterior fue la pobre biodisponibilidad cuando son administradas
oralmente. Así, ellas generalmente tuvieron que ser administradas en
dosis altas, elevando los posibles efectos colaterales indeseables.
Por otra parte, la administración oral es deseada con respecto a la
conveniencia y condescendencia del paciente.
Además, existe aún una necesidad de compuestos
que sean activos no solamente en el tratamiento, sino también en la
profilaxis del cáncer de mama y de otras enfermedades dependientes
de hormonas. La incrementada incidencia del cáncer endometrial
asociado con el tamoxifen tiende a mostrar que este compuesto es
inapropiado para el tratamiento profiláctico de las mujeres sanas, y
no hay otros compuestos apropiados disponibles (cf. L. Bergman y
otros, The Lancet, Vol.356, Sept. 9, 2000;
881-887).
Es un objeto de la presente invención prevenir o
reducir las desventajas de los métodos del arte anterior para
prevenir o tratar enfermedades dependientes de hormonas, tales como
el cáncer de mama. Es especialmente deseado que un medio de prevenir
y tratar enfermedades dependientes de hormonas, tales como el cáncer
de mama, por medio de la administración de agentes altamente
efectivos que sea superior a los métodos y agentes conocidos,
incluyendo la ovariectomía, sea proporcionado. De esta forma, es
además especialmente deseado proporcionar un tratamiento de
enfermedades dependientes de hormonas, tal como el cáncer de mama,
que prevenga la seria y riesgos a cirugía involucrada con la
ovariectomía. Es adicionalmente deseado proporcionar un agente para
usar de acuerdo a la invención que exhiba menos efectos colaterales
que los métodos sugeridos o previamente conocidos para tratar y
prevenir las enfermedades dependientes de hormonas tal como el
cáncer de mama.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden agentes
antitumorales altamente efectivos para la profilaxis y el
tratamiento del cáncer de mama y otras enfermedades dependientes de
hormonas.
Estos objetivos son sorprendentemente logrados
con el uso de antiprogestinas de acuerdo a la presente invención y
con las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que
comprenden tales antiprogestinas. Particularmente preferida en este
sentido es la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar antiprogestinas, tal como la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, que
son particularmente apropiadas para la administración oral.
La presente invención está basada en la nueva e
inesperada observación que ciertas antiprogestinas, en particular la
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, son
excepcionalmente activas en la prevención y reducción del
crecimiento del tumor en modelos de cáncer de mama inducidos por la
NMU(N-metilnitrosourea) y el DMBA
(7,12-dimetilbenzantraceno). De hecho, la
antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
(I) resultó ser distintivamente más potente que el tamoxifen y la
ovariectomía en la prevención del desarrollo del cáncer de
mama.
De esta forma, la presente invención proporciona
el uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una
antiprogestina, en particular la
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona,
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para
la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento
del cáncer de mama y otras enfermedades dependientes de hormonas en
mamíferos, en particular humanos.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden una antiprogestina, en
particular la
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una cantidad suficiente para la profilaxis o el tratamiento del
cáncer de mama u otras enfermedades dependientes de hormonas.
La antiprogestina preferida
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
será en lo adelante referida como "antiprogestina (I)".
La Figura 1 muestra el efecto de prevención en el
desarrollo del tumor de la antiprogestina (I) en el carcinoma
mamario inducido por DMBA de la rata, comparado con un control,
tamoxifen y ovariectomía.
La Figura 2 muestra los efectos de inhibición del
crecimiento del tumor de la antiprogestina (I) en un estudio de
dosis-respuesta en el carcinoma mamario inducido por
DMBA de la rata, comparado con un control, la antiprogestina
onapristona así como la ovariectomía. El estudio fue llevado a cabo
con dosis de 0.5, 2.0, 5.0 y 10.0 mg/kg s.c de antiprogestina
(I).
La Figura 3 muestra el efecto de prevención en el
desarrollo del tumor de la antiprogestina (I) en el carcinoma
mamario inducido por NMU de la rata, comparado con un control, los
antiestrógenos raloxifen y tamoxifen, el letrozol inhibidor de
aromatasa así como la ovariectomía.
La figura 4 muestra el efecto de inhibición del
crecimiento del tumor de las dosis de 0.5 y 1.0 mg/kg de
antiprogestina (I) en el carcinoma mamario inducido por NMU de la
rata, comparado con un control, onapristona (5 mg/kg) y
ovariectomía.
La figura 5 muestra el efecto de inhibición del
crecimiento del tumor de la antiprogestina (I) en una dosis
de
10 mg/kg s.c. en el injerto heterólogo de células T47D humanas en ratones scid, comparado con un control así como la ovariectomía.
10 mg/kg s.c. en el injerto heterólogo de células T47D humanas en ratones scid, comparado con un control así como la ovariectomía.
La figura 6 muestra el efecto de inhibición del
crecimiento del tumor de la antiprogestina (I) en una dosis
de
10 mg/kg s.c. en el injerto heterólogo de células MCF7 humanas en ratones scid, comparado con un control así como la ovariectomía.
10 mg/kg s.c. en el injerto heterólogo de células MCF7 humanas en ratones scid, comparado con un control así como la ovariectomía.
La antiprogestina (I)
-11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona-
es representada a continuación por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
La antiprogestina (I) (o un análogo o derivado
farmacéuticamente aceptable de la misma que tiene actividad
comparable) es un agente farmacéutico valioso que tiene fuerte
actividad antiprogestina. La antiprogestina (I) puede ser usada de
acuerdo a la presente invención para la profilaxis y el tratamiento
del cáncer de mama y otras enfermedades dependientes de
hormonas.
El término "antiprogestina" en el contexto
de la presente invención es pretendido que comprenda principalmente
todos los compuestos que sean capaces de inhibir competitivamente
los receptores de progesterona. Sin embargo, debe también abarcar
compuestos capaces de inhibir la biosíntesis de las progestinas.
Un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable
de la antiprogestina (I) en el contexto de la presente invención
puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los compuestos inventivos
divulgados en WO 98/34947.
El término "enfermedades dependientes de
hormonas" en el contexto de la presente invención puede incluir,
pero no está limitado a, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer
endometrial, mieloma, infertilidad no ovulatoria, meningoma, es
decir enfermedades las cuales sustancialmente se originan o son
influenciadas por la presencia de receptores de hormona y/o de pasos
dependientes de hormonas.
Con respecto a la superioridad de la presente
invención sobre el arte anterior, es especialmente favorable que,
por ejemplo, en la antiprogestina (I) usada de acuerdo a la presente
invención los efectos colaterales endocrinos adicionales, tales como
por ejemplo el andrógeno, el estrógeno o la actividad
antiglucocorticoide son solamente muy débiles, si están presentes.
Debido a la alta biodisponibilidad de la antiprogestina (I) esta
puede ser administrada oralmente, haciendo de esta forma el
tratamiento para un paciente necesitado del mismo lo más
conveniente posible. Como una consecuencia favorable adicional, la
antiprogestina (I) es bien tolerada y puede ser administrada en
dosis relativamente bajas en comparación con los tratamientos
establecidos reduciendo de esta forma los efectos colaterales
indeseables, tal como un incremento en la incidencia de los cánceres
endometriales con la administración de tamoxifen (ver I.N. White,
Carcinogenesis, 20(7):1153-60, 1999;
L. Bergman y otros, The Lancet, Vol. 356, Sept. 9, 2000,
881-887) así como los efectos antiglucocorticoides y
ciertos efectos tóxicos colaterales relacionados con la
administración de mifepristona (ver D. Perrault y otros, J. Clin.
Oncol. 1996 Oct, 14(10), pp.2709-2712;
L.M. Kettel y otros, Fertil. Steril. 1991 Sep, 56(3),
pp.402-407; X. Bertagna,
Psychoneuroendocrinology 1997, 22 Suppl. 1;
pp. 51-55).
pp. 51-55).
Una ventaja adicional de la presente invención
sobre el arte anterior es la provisión del uso de antiprogestina (I)
para la fabricación de medicamentos para la profilaxis de
enfermedades dependientes de hormonas tal como el cáncer de mama,
tales que pacientes con alto riesgo de desarrollar o
re-desarrollar enfermedades dependientes de hormonas
puedan ser tratados anticipadamente para evitar la incidencia de
tales enfermedades.
En un primer aspecto la presente invención se
relaciona con el uso de antiprogestina (I) para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer de mama y
otras enfermedades dependientes de hormonas, donde la antiprogestina
(I) o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma
es administrado en un mamífero, preferiblemente un humano,
necesitado de tal profilaxis o tratamiento.
En un aspecto adicional la presente invención se
relaciona con el uso de antiprogestinas como se definió
anteriormente, preferiblemente antiprogestina (I) o un análogo o
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, para la
fabricación de un medicamento, en particular para la profilaxis o el
tratamiento del cáncer de mama u otras enfermedades dependientes de
hormonas.
En otro aspecto la presente invención se
relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden al menos
una antiprogestina como se definió anteriormente, preferiblemente
antiprogestina (I) o un análogo o derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma. Opcionalmente la antiprogestina (I) puede ser
combinada con otros agentes farmacológicamente activos. Por ejemplo,
la antiprogestina puede ser también combinada con un agente
citotóxico para el tratamiento acoplándolo a un receptor de
hormona.
La fabricación de los medicamentos puede ser
llevada a cabo de acuerdo a métodos conocidos en el arte. Adyuvantes
comúnmente conocidos y usados así como portadores o diluentes
adicionales pueden ser usados. Los portadores y adyuvantes
apropiados pueden ser tales como los recomendados para la farmacia,
los cosméticos y campos relacionados en: Enciclopedia de Ullmann
de Química Técnica, Vol. 4, (1953), pp. 1-39;
Revista de Ciencias Farmaceúticas, Vol. 52 (1963), p. 918ff;
H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie
und angrenzende Gebiete", Pharm. Ind. 2, 1961, p.72ff; Dr.
H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg,
1971.
Antiprogestinas apropiadas para los propósitos de
la presente invención, preferiblemente la antiprogestina (I) o un
análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, pueden
ser incorporadas en las composiciones farmacéuticas de acuerdo a
métodos conocidos de preparar galénicos para aplicación oral o
parenteral, por ejemplo, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea
o percutánea. Ellas pueden ser también implantadas en el tejido. Los
implantes pueden comprender como materiales inertes por ejemplo
polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas tales
como por ejemplo caucho silicona.
Ellas pueden ser administradas en forma de
tabletas, píldoras, grageas, cápsulas de gel, gránulos,
supositorios, implantes, soluciones aceitosas o acuosas estériles
inyectables, suspensiones o emulsiones, pomadas, cremas, geles o por
sistemas intrauterinos (por ejemplo diafragmas, asas) o
intravaginales (por ejemplo anillos vaginales).
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas para la administración oral, las antiprogestinas
apropiadas para el propósito de la presente invención como se
definió anteriormente pueden ser mezcladas con portadores y
adyuvantes comúnmente conocidos y usados tales como por ejemplo,
goma arábica, talco, almidón, azúcares tales como por ejemplo,
manitosa, metil celulosa, lactosa, gelatina, agentes activos de
superficie, estearato de magnesio, excipientes acuosos o no acuosos,
derivados de parafina, agentes de reticulación, dispersantes,
emulsificadores, lubricantes, agentes conservantes y agentes
aromatizantes (por ejemplo aceites esenciales). En la composición
farmacéutica, la antiprogestina puede ser dispersada en una
composición de micropartícula, por ejemplo, una composición
nanoparticulada.
Para mejorar adicionalmente la biodisponibilidad
del agente activo, las antiprogestinas apropiadas para los
propósitos de la presente invención como se definió anteriormente
pueden también ser formuladas como ciclodextrinas clatratos
reaccionando las mismas con \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o derivados de las mismas de
acuerdo al método descrito en PCT/EP95/02656.
Para la administración parenteral las
antiprogestinas apropiadas para el propósito de la presente
invención como se definió anteriormente pueden ser disueltas o
suspendidas en un diluente fisiológicamente aceptable, tal como por
ejemplo, aceites con o sin solubilizadores, agentes activos de
superficie, dispersantes o emulsificadores. Como aceites por ejemplo
y sin limitación, el aceite de oliva, el aceite de maní, el aceite
de semilla de algodón, el aceite de soya, el aceite de castor y el
aceite de sésamo pueden ser usados.
La cantidad a ser administrada (es decir, "una
cantidad farmacéuticamente aceptable") varia dentro de un amplio
rango y depende de la condición a ser tratada y del modo de
administración. Puede cubrir cualquier cantidad eficiente para el
tratamiento pretendido. Determinar "una cantidad farmacéuticamente
aceptable", está dentro de la competencia de la persona versada
en el arte.
Una dosis unitaria puede representar alrededor de
0.1 a 100 mg de agente(s) activo(s). Para la
administración a humanos, la dosis diaria de agente(s)
activo(s) es de 0.1 a 400 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg,
más preferiblemente 50 mg.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la
presente invención pueden ser también administradas por medio de una
inyección depot, una preparación para implante o un DIU (dispositivo
intra-uterino), opcionalmente para la entrega
sostenida del(los) agente(s) activo(s).
El modo preferido de administración es la
administración oral. Las antiprogestinas para uso de acuerdo a la
invención, y en particular, la antiprogestina (I) o un análogo o
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma son
particularmente apropiadas para la administración oral.
De acuerdo a todos los aspectos de la presente
invención es posible también combinar al menos una antiprogestina
como se definió anteriormente, en particular la antiprogestina (I) o
un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, con
al menos un antiestrógeno, porque muchas enfermedades dependientes
de hormonas, en particular el cáncer de mama, no sólo exhiben
receptores de progesterona, sino también receptores de estrógeno. El
antiestrógeno puede ser administrado tanto de manera simultánea con
o de manera secuencial a la antiprogesterona, y en particular con/a
la antiprogestina (I) o un análogo o derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma. La cantidad de antiprogestina y antiestrógeno
puede ser igual o un componente puede ser más predominante que el
otro, de manera que en una proporción antiprogestina:antiestrógeno
de 1:50 a 50:1, preferiblemente 1:30 a 30:1, y más preferiblemente
1:15 a 15:1.
Ejemplos de antiestrógenos apropiados para el uso
de acuerdo a la invención son los antiestrógenos no esteroides,
tales como el tamoxifen y la nafoxidina así como el raloxifen y el
EM800 y el antiestrógeno esteroide faslodex. Ejemplos de
antiestrógenos no esteroides incluyen aquellos divulgados en EP 0
348 341 A y aquellos divulgados en WO 98/07740, en particular, el
11\beta-fluoro-7\alpha{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio-propilamino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol,
o aquellos divulgados en WO 99/33855, en particular el
11\beta-fluoro-7\alpha{5-[metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nanofluoro-decil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-diol
o análogos o derivados farmacéuticamente aceptable de la mismos. Los
inhibidores de aromatasa que tienen un efecto antiestrogénico, tales
como aquellos divulgados en las páginas 7 a 8 de EP 0 495 825 B1
pueden también ser usados como anties-
trógenos.
trógenos.
La invención es ilustrada adicionalmente en los
ejemplos.
Ratas Sprague-Dawley hembras
inmaduras (49 - 51 días de edad; 10 animales/grupos) fueron usadas
en este estudio. El carcinógeno
7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA)
fue dado como una administración oral simple (10 mg). El tratamiento
fue comenzado 20 días después como sigue: 1) control de solvente, 2)
ovariectomía al inicio del tratamiento, 3) tamoxifen, 1 mg/kg s.c.,
4) antiprogestina (I), 3 mg/kg, s.c., 6 días/semana. Las ratas
fueron examinadas semanalmente para los tumores de mama por
palpitación. Como un parámetro para el efecto profiláctico fue
determinada la incidencia del tumor (número de animales/grupo con
tumores en %). Para una descripción y evaluación adicional de los
modelos de prevención DMBA y NMU, ver R.G. Metha, Revista Europea
del Cáncer 36 (2000), pp. 1275-1282.
En el grupo control las ratas desarrollaron
tumores mamarios dentro de las 10 semanas después del inicio del
tratamiento (incidencia 100%) y fue observado un crecimiento
progresivo del tumor. El tratamiento profiláctico con la
antiprogestina (I) previno el desarrollo del tumor por 12 semanas
completamente, y al final del experimento, después de 22 semanas, en
sólo una rata un tumor fue detectado (incidencia 10%). Después de la
ovariectomía al final del experimento 40% de las ratas habían
desarrollado tumores. En comparación, el tratamiento con el
antiestrógeno tamoxifen redujo la incidencia del tumor solamente al
60% (ver fig. 1).
En el modelo de tumor mamario inducido por DMBA
en la rata, la antiprogestina (I) suprimió completamente el
desarrollo del tumor en los animales intactos por más de 12 semanas
después del inicio del tratamiento. La Figura 1 muestra claramente
la superioridad en la actividad de la antiprogestina (I) sobre el
reactivo contra el cáncer de mama convencional tamoxifen e incluso
sobre la terapia de privación con estrógeno estándar (ovariectomía)
con respecto al tratamiento profiláctico. La antiprogestina (I) es
de esta forma superior a la terapia estándar establecida para
prevenir el cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollar
la enfermedad (terapia profiláctica con
tamoxifen).
tamoxifen).
Estos y los siguientes resultados indican que el
uso de antiprogestina (I) para la profilaxis y el tratamiento de
cáncer de mama es superior a los tratamientos estándares
establecidos.
Ratas Sprague-Dawley hembras
inmaduras (49 - 51 días de edad; 10 animales/grupos) fueron usadas
en este estudio. Los tumores mamarios fueron inducidos por una
administración oral simple de 10 mg de
7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA,
Serva/Heidelberg). Las ratas con al menos un tumor establecido con
un tamaño de más de 150 mm^{2} fueron tratadas durante 4 semanas
por 1) control de solvente, 2) ovariectomía al inicio del
tratamiento, 3) antiprogestina (I), 0,5 mg/kg s.c., 4)
antiprogestina (I), 2 mg/kg s.c., 5) antiprogestina (I), 5 mg/kg
s.c., 6) antiprogestina (I),
10 mg/kg s.c., y 7) onapristona, 5 mg/kg, s.c., diariamente. Como un parámetro para la inhibición del crecimiento fue usado el cambio del área del tumor (en % con respecto al tamaño inicial del tumor) determinado por mediciones caliper semanalmente. Para análisis estadísticos de las diferencias inter-grupos de los valores promedios la prueba de Kruskal-Wallis fue usada.
10 mg/kg s.c., y 7) onapristona, 5 mg/kg, s.c., diariamente. Como un parámetro para la inhibición del crecimiento fue usado el cambio del área del tumor (en % con respecto al tamaño inicial del tumor) determinado por mediciones caliper semanalmente. Para análisis estadísticos de las diferencias inter-grupos de los valores promedios la prueba de Kruskal-Wallis fue usada.
En los animales de control intactos, fue
observado un crecimiento progresivo del tumor, mientras que la
ovariectomía provocó una regresión considerable del tumor en 90% de
los animales. El tratamiento con antiprogestina (I) a dosis de o por
encima de 2 mg/kg resultó en una inhibición significativa del
crecimiento del tumor en comparación con el control (ver fig. 2).
Hubo una clara relación dosis-respuesta. Mientras
que el tratamiento con 0.5 mg/kg de antiprogestina (I) no previno
significativamente el crecimiento del tumor, a 2 mg/kg fue observada
una inhibición del crecimiento máxima. En este grupo una regresión
completa del tumor fue observada en 50% de las ratas. El efecto de
la dosis mayor de antiprogestina (I) probada en este experimento (10
mg/kg), fue comparable con aquella de 2 mg/kg. La onapristona (5
mg/kg, s.c.) fue distintivamente menos efectiva que la
antiprogestina (I) a dosis comparables.
En el modelo de cáncer mamario inducido por DMBA
en la rata, la antiprogestina (I) suprimió completamente el tamaño
del tumor en los animales intactos. Se encontró que 2 mg/kg de
antiprogestina (I) tiene un efecto máximo sobre el crecimiento del
tumor. La antiprogestina (I) fue distintivamente superior a la
onapristona.
Los tumores fueron inducidos mediante una
inyección intravenosa simple de NMU (nitrosometilurea, 50 mg/kg) en
ratas Sprague-Dawley hembras (obtenidas de Tierzucht
Schönwalde, edad 50-55 días). El tratamiento fue
iniciado 10 días después como sigue: 1) control de solvente, 2)
ovariectomía al inicio del tratamiento, 3) tamoxifen, 3 mg/kg s.c.,
4) antiprogestina (I), 3 mg/kg, s.c., 5) letrozol, 3 mg/kg s.c., 6)
raloxifen, 3 mg/kg s.c., 6 días/semana. Las ratas fueron examinadas
semanalmente para los tumores de mama por palpitación. Como un
parámetro para el efecto profiláctico fue determinada la incidencia
del tumor (número de animales/grupo con tumores en %). Para una
descripción y evaluación adicional de los modelos de prevención DMBA
y NMU, ver R.G. Metha, Revista Europea del Cáncer 36 (2000),
pp. 1275-1282.
En el grupo control las ratas desarrollaron
tumores mamarios dentro de las 10 semanas después del inicio del
tratamiento (incidencia 100%; ver fig. 3) y fue observado un
crecimiento progresivo del tumor. El tratamiento profiláctico con la
antiprogestina (I) previno el desarrollo del tumor por 12 semanas
completamente, y al final del experimento, después de 27 semanas, en
sólo una rata un tumor fue detectado (incidencia 10%). En
comparación, el tratamiento con los otros antiestrógenos o el
letrozol inhibidor de aromatasa la incidencia del tumor fue reducida
solamente a
20 - 60%. Después de la ovariectomía al final del experimento 20% de las ratas habían desarrollado tumores.
20 - 60%. Después de la ovariectomía al final del experimento 20% de las ratas habían desarrollado tumores.
En el modelo de cáncer mamario inducido por NMU
en la rata, la antiprogestina (I) suprimió completamente el
desarrollo del tumor en los animales intactos por más de 12 semanas
después del inicio del tratamiento. El efecto del tratamiento
profiláctico mediante la antiprogestina (I) fue superior a aquel de
los antiestrógenos convencionales para la terapia del cáncer de mama
(es decir, raloxifen, tamoxifen) y el letrozol inhibidor de
aromatasa y a la terapia de privación de estrógeno estándar
(ovariectomía) en relación con la incidencia del tumor y el
crecimiento del tumor.
Como en el modelo inducido por DMBA (ver Ejemplo
1), estos resultados indican que la antiprogestina (I) efectivamente
previene el desarrollo de los tumores de mama en una manera que es
superior al tratamiento profiláctico estándar, por ejemplo con
tamoxifen.
Los tumores fueron inducidos mediante una
inyección intravenosa simple de NMU (nitrosometilurea, 50 mg/kg) en
ratas Sprague-Dawley hembras (obtenidas de Tierzucht
Schönwalde, edad 50-55 días). Comenzando 10 días
después, las ratas con al menos un tumor establecido fueron tratadas
durante 4 semanas por: 1) control de solvente, 2) ovariectomía al
inicio del tratamiento, 3) antiprogestina (I), 1.0 mg/kg/día, 4)
antiprogestina (I), 0.5 mg/kg/día, y 5) onapristona, 5 mg/kg/día.
Como un parámetro para la inhibición del crecimiento fue usado el
cambio del área del tumor (en % del tamaño inicial del tumor)
determinado por mediciones caliper semanalmente. Para análisis
estadísticos de las diferencias entre grupos de los valores promedio
la prueba de Kruskal-Wallis fue usada.
En los animales de control intactos, fue
observado un crecimiento progresivo del tumor, mientras que la
ovariectomía provocó una inhibición completa en el crecimiento del
tumor. El tratamiento con antiprogestina (I) a dosis de 0.5 o 1.0
mg/kg resultó en una inhibición significativa del crecimiento del
tumor comparado con el control (ver fig. 4). La onapristona (5
mg/kg) fue distintivamente menos efectiva que la antiprogestina (I)
a una dosis mucho más baja de
0.5 mg/kg.
0.5 mg/kg.
En el modelo de cáncer mamario inducido por NMU
en la rata, la antiprogestina (I) suprimió completamente el
crecimiento del tumor en los animales intactos. Se encontró que a
una dosis de 1.0 mg/kg e incluso a una dosis de solamente 0.5 mg/kg
la antiprogestina (I) tiene un efecto significativo sobre el
crecimiento del tumor. De esta forma, la antiprogestina (I) fue
superior a las antiprogestinas conocidas como la onapristona.
Ratones scid Fox Chase hembras (M&B) fueron
suplementados con píldoras de estradiol (Innovative Research of
America). Células del cáncer de mama T47D, obtenidas a partir del
cultivo de tejido y suspendidas en matrigel, fueron implantadas s.c.
en la región inguinal de los ratones. El tratamiento fue comenzado
cuando los tumores eran de 25 mm^{2} de tamaño. El tratamiento fue
continuado hasta la progresión de los tumores. Los grupos
experimentales fueron 1) control (vehículo), 2) ovariectomía, 3)
antiprogestina (I), 10 mg/kg s.c. El área del tumor fue determinada
por mediciones caliper. La prueba Kruskal Wallis fue usada para los
análisis estadísticos de diferencias inter-grupos de
los valores promedio.
En el modelo de cáncer de mama T47D, la
ovariectomía resultó en una inhibición considerable del crecimiento
del tumor, comparado con el crecimiento rápido en el control. La
Fig. 5 muestra que la aplicación s.c. de 10 mg/kg de antiprogestina
(I) también provocó una inhibición del crecimiento del tumor, casi
comparable al efecto de la terapia de privación con estrógeno
convencional (ovariectomía).
El efecto de la antiprogestina (I) en la
inhibición del crecimiento del cáncer de mama T47D humano injertado
de manera heteróloga en ratones scid Fox Chase es comparable al
efecto de la terapia de privación con estrógeno estándar
(ovariectomía) el cual es considerado como el método de máxima
efectividad para inhibir el crecimiento del cáncer de mama en este
modelo.
Ratones scid Fox Chase hembras (M&B) fueron
suplementados con píldoras de estradiol (Innovative Research of
America). Células del cáncer de mama MCF7, obtenidas a partir del
cultivo de tejido y suspendidas en matrigel, fueron implantadas s.c.
en la región inguinal de los ratones. El tratamiento fue comenzado
cuando los tumores eran de 25 mm^{2} de tamaño. El tratamiento fue
continuado hasta la progresión de los tumores. Los grupos
experimentales fueron 1) control (vehículo), 2) ovariectomía, 3)
antiprogestina (I), 10 mg/kg s.c. El área del tumor fue determinada
por mediciones caliper. La prueba Kruskal Wallis fue usada para los
análisis estadísticos de diferencias inter-grupos de
los valores promedio.
En el modelo de cáncer de mama MCF7, la
ovariectomía resultó en una inhibición considerable del crecimiento
del tumor, en comparación con el crecimiento rápido en el control.
La Fig. 6 muestra que la aplicación s.c. de 10 mg/kg de
antiprogestina (I) también provocó una inhibición del crecimiento
del tumor, casi comparable al efecto de la terapia de privación con
estrógeno convencional (ovariectomía).
El efecto de la antiprogestina (I) en la
inhibición del crecimiento del cáncer de mama MCF7 humano injertado
de manera heteróloga en ratones scid Fox Chase es comparable al
efecto de la terapia de privación con estrógeno estándar
(ovariectomía) el cual es considerado como el método de máxima
efectividad para inhibir el crecimiento del cáncer de mama en este
modelo.
Claims (7)
1. Uso de la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
o un análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma
para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado del grupo de cáncer de
mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, mieloma, infertilidad no
ovulatoria y/o meningoma en un mamífero.
2. Uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde
el mamífero es un humano.
3. Uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2,
donde el medicamento es administrado oralmente.
4. Uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la antiprogestina
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona
es administrada en un dosis diaria de 0,1 - 400 mg.
5. Uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el medicamento comprende
adicionalmente un antiestrógeno.
6. Uso de acuerdo a la reivindicación 5 donde el
antiestrógeno es un antiestrógeno no esteroide.
7. Uso de acuerdo a la reivindicación 5 donde el
antiestrógeno es un antiestrógeno esteroide.
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