ES2253877T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen el inhibidor de fosfolipasa((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1h-indol-4-il)oxi)acetato de sodio. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen el inhibidor de fosfolipasa((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1h-indol-4-il)oxi)acetato de sodio.

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ES2253877T3
ES2253877T3 ES99908612T ES99908612T ES2253877T3 ES 2253877 T3 ES2253877 T3 ES 2253877T3 ES 99908612 T ES99908612 T ES 99908612T ES 99908612 T ES99908612 T ES 99908612T ES 2253877 T3 ES2253877 T3 ES 2253877T3
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Hideaki Tai
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Eli Lilly and Co
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un método para preparar una composición liofilizada comprende las etapas sucesivas de: (a) disolver los ingredientes de la composición liofilizada que comprende [[3-(2-amino-1, 2- dioxoetil)-2-etil-1-1-fenilmetil)-1H-indol-4- il]oxi]acetato de sodio, COMO Ingrediente Activo; citrato de sodio como Solubilizante y manitol como Estabilizante; (b) enfriar la solución de tratamiento de la etapa (a) de -35ºC a -45ºC; (c) calentar el producto de la etapa (b) entre -5ºC y -25ºC; (d) enfriar el producto de la etapa (c) entre -35ºC y -45ºC; (e) calentar el producto de la etapa (d) a una temperatura por encima de -13ºC, bajo presión subatmosférica menor de 133 Pa durante un tiempo suficiente para eliminar el agua del disolvente acuoso y dar un producto sólido liofilizado, en la que en la etapa (a) la cantidad de Solubilizante es del 1 al 100% (p/p)de la cantidad de ácido equivalente de Ingrediente Activo y la cantidad de Estabilizante es del 50 al 200% (p/p) de la cantidad del ácido equivalente del Ingrediente Activo; las etapas (b), (c), (d) y (e) se realizan cada una durante un periodo de al menos media hora; y la etapa (e) se realiza a una presión subatmosférica menor de 133 Partícula (1000 miliTorr).

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen el inhibidor de fosfolipasa[[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenil-
metil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de fosfolipasa, más particularmente, a una composición farmacéutica más estable que contiene [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio como Ingrediente Activo y a un procedimiento para su preparación por liofilización.
El [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio (en lo sucesivo denominado Compuesto (I) o Ingrediente Activo en esta memoria) es un compuesto útil como inhibidor contra la fosfolipasa A2 secretora no pancreática humana (en lo sucesivo denominada sPLA2), como se da a conocer en el documento JP-A 7-285933, solicitud de patente europea nº 95302166.4 (publicación EP nº 0 675 110 A1) y en la patente U.S. nº 5.654.226.
Los medicamentos para inyectables se formulan normalmente no únicamente en emulsiones, suspensiones o soluciones, sino también en preparaciones liofilizadas que deben disolverse antes de su uso que son estables, pueden conservarse y se redisuelven fácilmente. Como es generalmente conocido por los expertos en la materia, es fácil mantener esterilizadas las preparaciones liofilizadas y eliminar la materia extraña insoluble de las preparaciones liofilizadas.
Con respecto a las preparaciones inyectables, el documento JP-A 7-285933 da a conocer una solución salina isotónica del Compuesto (I) a una concentración de 0,1 g/l y un método para infundir por vía intravenosa la solución salina pero no da a conocer ninguna composición como las de la presente invención. Se desea desde hace tiempo una preparación farmacéutica estable del Compuesto (I), en particular, una preparación inyectable estable del Compuesto (I) o una preparación liofilizada del Compuesto (I) para preparar preparaciones inyectables.
El almacenamiento de una composición farmacéutica del Compuesto (I) preparada por métodos conocidos puede conducir a la degradación de su contenido y a una coloración y un empeoramiento de sus propiedades de redisolución, especialmente en el caso de las inyecciones que deben disolverse antes de su uso. Es difícil proporcionar una composición farmacéutica del Compuesto (I) que tenga buena estabilidad y una propiedad de buena redisolución, especialmente para las inyecciones del Compuesto (I) que deben disolverse antes de su uso, después de almacenamiento prolongado a temperatura ambiente. Con más detalle, como el Compuesto (I) es un compuesto moderadamente soluble, es difícil obtener una solución transparente del Compuesto (I) solamente mezclando el Compuesto (I) con un disolvente, lo que hace deseable obtener una solución inyectable y una solución de tratamiento.
Incluso si se obtuviese una solución transparente del Compuesto (I) cambiando las condiciones tal como la temperatura y similares, se produciría la degradación de una solución del Compuesto (I) y un enturbiamiento tras el almacenamiento prolongado, dando como resultado la degradación y contenidos no uniformes del Compuesto (I) en la solución o en la preparación inyectable liofilizada del Compuesto (I). Uno de los problemas que debe ser resuelto por la presente invención consiste en mantener el Compuesto (I) estable en excipientes acuosos.
La preparación de productos liofilizados por los métodos de la técnica anterior a veces produce problemas de calidad. Estos problemas incluyen una sublimación de algunos ingredientes que coinciden con la del agua, el contenido de los ingredientes disminuye en el producto liofilizado, una solidificación parcial del producto, las preparaciones liofilizadas se cuartean y se contraen y pueden presentar una capa fina en la parte superior de la torta, adherencia a la parte superior de los viales y salpicaduras, y aspecto no uniforme de las tortas liofilizadas. Los farmacéuticos y semejantes necesitan inyecciones que deben disolverse en una solución de infusión antes de su uso, por ejemplo, una inyección liofilizada debería tener buenas propiedades de redisolución.
Otro problema que debe ser resuelto por la presente invención es proporcionar una preparación liofilizada excelente del Compuesto (I) de buena calidad con un aspecto uniforme, buena redisolución y ninguna degradación de su contenido durante el almacenamiento.
Compendio
Los inventores de la presente invención estudiaron varios agentes aditivos para las preparaciones del Compuesto (I) para resolver los problemas mencionados anteriormente. Como resultado, añadiendo citrato de sodio como solubilizante y manitol como estabilizante en una preparación con el Compuesto (I) y sometiéndolo a liofilización como se indica en las reivindicaciones adjuntas los presentes inventores descubrieron preparaciones mejoradas del Compuesto (I) con las calidades deseadas tal como no degradación de los contenidos, buena estabilidad, aspecto uniforme y propiedad de redisolución buena.
Esta invención es una composición liofilizada sólida estable al almacenamiento del Compuesto (I) adecuada para hacer un líquido útil para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias (incluyendo la asepsia) en mamíferos.
Esta invención permite por lo tanto la provisión de una solución acuosa de una composición liofilizada del Compuesto (I) útil para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias(incluyendo la asepsia) en mamíferos.
Esta invención es también un método de preparación de una composición estable al almacenamiento y liofilizada fácilmente redisuelta del Compuesto (I).
Esta invención también proporciona una base para un método de tratamiento mejorado de enfermedades inflamatorias en mamíferos utilizando la composición liofilizada del Compuesto (I).
Esta invención puede utilizarse también para proporcionar una bolsa o botella con la dosis unitaria IV que contiene una composición liofilizada del Compuesto (I) disuelto en medio acuoso a una concentración adecuada para la inyección directa en un mamífero para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (incluyendo la asepsia).
Esta invención es un recipiente sellado concentrado de la dosis que contiene una composición liofilizada sólida del Compuesto (I).
Definiciones
La expresión "composición o composiciones liofilizadas" se refiere a la composición sólida liofilizada de material preparado mediante el procedimiento de esta invención y que comprende como ingredientes esenciales: (1) [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio; (2) citrato de sodio como solubilizante; y (3): manitol como estabilizante.
La expresión "Ingrediente Activo" (también denominado "Compuesto (I)") se refiere al compuesto [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio, compuesto representado por la fórmula:
1
El término "mamífero" incluye al hombre así como a las especies veterinarias importantes relacionadas de mamíferos, cuadrúpedos domesticados tales como monos, perros, gatos, caballos, ovejas, cerdos, cabras y vacas.
La expresión "enfermedades inflamatorias" se refiere a enfermedades tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, asepsia, choque séptico, síndrome de disnea aguda del adulto, pancreatitis, choque producido por traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, espondiloartrosis, espondiloartritis, síndrome de Reiter, artropatía psoriásica, espondilitis entérica, artropatía juvenil o espondiloartritis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o post-infecciosa, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada a "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodular, vasculitis con hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, artritis de las células del ligamento, artropatía de deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo del tenista), síndrome del túnel carpiano, lesión por utilización repetitiva (mecanografía), formas variadas de artritis, artropatía neuropática (charcot y articulación), hemoartrosis (hemoartrósica), púrpura de Schoniein-Henoch, osteoartropatía hipertrófica, reticuloistiocitis multicéntrica, artritis asociada a determinadas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, depranocitosis y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso diseminado o policondritis recidivante y enfermedades relacionadas incluidas o mantenidas por la liberación mediada por sPLA_{2} de ácidos grasos y la cascada de ácido araquidónico y us productos nocivos.
La expresión "temperatura de desplome" describe la temperatura de transición al cristal para los sólidos amorfos o la temperatura eutéctica para los sólidos cristalinos. La temperatura de desplome es la temperatura por encima de la cual el producto no está completamente congelado. La microscopía con liofilización permite la medición de la temperatura a la cual las soluciones congeladas comienzan a perder su estructura rígida durante un proceso de sublimación. Para las soluciones congeladas de [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio, la temperatura de desplome antes del templado se ha medido en aproximadamente -33ºC mientras que la temperatura de desplome después del templado es aproximadamente -13ºC.
El término "solubilizante" se refiere al citrato de sodio que actúa como agente quelante. Se utiliza en una cantidad que permite al Ingrediente Activo formar soluciones acuosas estables adecuadas para su utilización médica.
El término "estabilizante" se refiere al manitol. Se utiliza en una cantidad que permite a la composición liofilizada disolverse fácilmente para formar soluciones acuosas adecuadas para su utilización médica.
La expresión "concentrado de la dosis" se refiere a una solución de la formulación farmacéutica. El concentrado de la dosis puede mantenerse en el recipiente en el que se formó añadiendo el disolvente acuoso a la formulación farmacéutica o puede eliminarse y mantenerse externamente. El concentrado de la dosis puede utilizarse tal cual, pero generalmente se diluye más a una concentración de la dosis unitaria para la administración a un mamífero. El volumen completo del concentrado de la dosis o alícuotas del mismo puede utilizarse para preparar dosis unitaria(s) para el tratamiento por el método de la presente invención.
La expresión "el ácido equivalente del Ingrediente Activo" o "el ácido equivalente del Composición (I)" significa el ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético. En esta memoria, el peso del Ingrediente Activo está representado por el peso existente del [(3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio. Al presentar la proporción (% en peso) del Ingrediente Activo, sin embargo, se calcula basándose en el ácido equivalente del Ingrediente Activo. Por lo tanto los pesos de Ingrediente Activo deben multiplicarse por el factor 100/105,8 para calcular el peso equivalente del ácido equivalente.
Métodos de preparación del ingrediente activo
El Compuesto (I) que debe utilizarse en la presente invención puede sintetizarse por el procedimiento conocido descrito en el documento JP-A 7 285933 y puede utilizarse para las composiciones y preparaciones de la presente invención en cualquier estado, incluyendo el cristalino, amorfo, hidrato, solvato o una mezcla de dichas formas. Asimismo, el Compuesto (I) puede prepararse mediante los esquemas de síntesis dados a conocer en la patente U.S. nº 5.654.326; cuya exposición se incorpora en la presente memoria como referencia. Otro método de preparación del Compuesto (I) se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 09/105381, presentada el 26 de junio de 1998 y titulada "Process for Preparing 4-substituted 1-H-indole-3-glyoxyamides" cuya exposición completa está incorporada a la presente memoria como referencia.
Una síntesis ilustrativa del Compuesto (I) es la siguiente en las etapas (A) hasta (F):
Preparación de [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio, compuesto representado por la fórmula:
2
Etapa A
Preparación de 2-etil-4-metoxi-1H-indol
Una solución de 140 ml (0,18 moles) de sec-butil litio en ciclohexano se añadió lentamente a N-terc-butoxi-carbonil-3-metoxi-2-metilanilina (21,3 g, 0,09 moles) en 250 ml de THF manteniendo la temperatura por debajo de
-40ºC con un baño de nieve carbónica-etanol. Se retiró el baño y se dejó aumentar la temperatura a 0ºC y a continuación se sustituyó el baño. Una vez la temperatura bajó a -60ºC, se añadió gota a gota 18,5 g (0,18 moles) de N-metoxi-N-metilpropanamida en un volumen igual de THF. La mezcla de reacción se agitó 5 minutos, se retiró el baño de refrigeración y se agitó otras 18 horas. Se vertió a continuación en una mezcla de 300 ml de éter y 400 ml de HCl 0,5 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar 25,5 g de un producto en bruto de 1-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxifenil]-2-butanona. Este material se disolvió en 250 ml de cloruro de metileno y 50 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante un total de 17 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua al aceite restante. El acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió tres veces sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para dar 13,9 g de 2-etil-4-metoxi-1H-indol.
Etapa B
Preparación de 2-etil-4-metoxi-1-(fenilmetil)-1H-indol
Se disolvió 2-etil-4-metoxi-1H-indol (4,2 g, 24 mmoles) en 30 ml de DMF y se añadieron 960 mg (24 mmoles) de NaH al 60%/aceite mineral. Después de 1,5 horas, se añadieron 2,9 ml (24 mmoles) de bromuro de bencilo. Después de 4 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con aceite de etilo. El acetato de etilo combinado se lavó con salmuera, se secó MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 20%/hexano para dar 3,1g (rendimiento del 49%) de 2-etil-4-metoxi-1-(fenilmetil)-1H-
indol.
Etapa C
Preparación de 2-etil-4-hidroxi-1-(fenilmetil)-1H-indol
3,1 g (11,7 mmoles) de 2-etil-4-metoxi-1-(fenilmetil)-1H-indol se O-desmetilaron tratándolo con 48,6 ml de BBr_{3} 1 M en cloruro de metileno en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas seguido de concentración a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a presión reducida, se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para dar 1,58 (54% de rendimiento) de 2-etil-4-hidroxi-1-(fenilmetil)-1H-indol.
Etapa D
Preparación del éster metílico del ácido [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético
Se añadió 2-etil-4-hidroxi-1-(fenilmetil)-1H-indol (1,56, 6,2 mmoles) a una mezcla de 248 mg (6,2 mmoles) de NaH al 60%/aceite mineral en 20 ml de DMF y se agitó durante 0,67 horas.
A continuación se añadieron 0,6 ml (6,2 mmoles) de bromoacetato de metilo y se continuó agitando durante 17 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano, para dar 1,37 g (69% de rendimiento) del éster metílico del ácido [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético.
Etapa E
Preparación del éster metílico del ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético
Se añadió cloruro de oxalilo (0,4 ml, 4,2 mmoles) a 1,36 g (4,2 mmoles) del éster metílico del ácido [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético en 10 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se absorbió el residuo en 10 ml de cloruro de metileno. Se barboteó amoniaco anhidro durante 0,25 horas, se agitó la mezcla durante 1,5 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó con 20 ml de acetato de etilo y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para dar 1,3 g de una mezcla del éster metílico del ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético y cloruro de amonio. Esta mezcla fundió entre 172 y 187ºC.
Etapa F
Preparación de la sal sódica del ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético
Una mezcla de 788 mg (2 mmoles) del éster metílico del ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acético, 10 ml de NaOH y 30 ml de MeOH se calientan para mantener el reflujo durante 0,5 horas, se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentra a presión reducida.
Identidad y proporción de ingredientes en las composiciones farmacéuticas y en las composiciones liofilizadas de la invención
En una forma de realización, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I) como Ingrediente Activo y citrato de sodio como Solubilizante. El citrato de sodio está disponible como citrato trisódico anhidro, citrato trisódico dihidratado y citrato trisódico pentahidratado, pero lo más conveniente y preferible es utilizarlo en forma de citrato trisódico dihidratado (peso molecular 294,10).
La cantidad de Solubilizante es del 1 al 100% (p/p) de la cantidad del ácido equivalente del Compuesto (I). El peso de Solubilizante preferentemente es del 25% al 100% (p/p) de la cantidad del ácido equivalente del Compuesto (I).
La composición farmacéutica descrita en el párrafo anterior también tiene una cantidad eficaz de un Estabilizante. El Estabilizante es manitol.
La cantidad de Estabilizante es del 50% a 200% (p/p) de la cantidad del ácido equivalente del Compuesto
(I).
Sin apartarse del objetivo ni del alcance de la presente invención, pueden añadirse opcionalmente otros agentes aditivos farmacéuticamente aceptables a las preparaciones de la presente invención. Cuando se prepara una solución para inyectables, puede añadirse a ésta un agente isotónico, un agente calmante u otros aditivos.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente están exentas de sales excepto el Ingrediente Activo, el solubilizante y el estabilizante.
Composiciones liofilizadas de la invención
Las composiciones farmacéuticas descritas en el apartado anterior están liofilizadas y se preparan en una etapa de templado empleando la temperatura de desplome característica del Compuesto (I).
La composición liofilizada contiene solubilizada del 1 al 100% (p/p) de la cantidad del ácido equivalente del Compuesto (I). Cuando el solubilizante es citrato trisódico dihidratado se utiliza preferentemente del 10% al 100% del compuesto del Ingrediente Activo.
La Tabla 1 lista las composiciones liofilizadas preferidas específicas de la invención (todas las cantidades en miligramos)
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
A.I. Citrato Na Manitol EDTA
105,8 50 200 -
105,8 100 200 -
105,8 75 200 -
\begin{minipage}[t]{160mm} A.I. = Ingrediente Activo, citrato Na = citrato trisódico dihidratado, EDTA = sal disódica del ácido etilendiamintetraacético. \end{minipage} 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente las composiciones sólidas liofilizadas de la invención están sustancialmente exentas de sales, excepto para el Compuesto (I) y el estabilizante y el solubilizante contenidos en éstas.
La formulación farmacéutica liofilizada puede disolverse en un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua esterilizada, agua esterilizada que opcionalmente contiene solución salina y/o agua esterilizada que contiene azúcares. Por ejemplo, para la inyección intravenosa las composiciones de la invención pueden disolverse en una concentración de 2 mg/ml en una solución acuosa de dextrosa al 4%/citrato Na al 0,5%.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "composiciones liofilizadas", "composiciones farmacéuticas" y "preparaciones farmacéuticas" se refieren a todas las preparaciones descritas en "reglas generales de preparación" en la Farmacopea Japonesa, preferiblemente aquellas que son soluciones y preparaciones inyectables, más preferentemente soluciones para inyectables y preparaciones liofilizadas para inyectables.
Método de preparación de composiciones liofilizadas de la invención
Las composiciones liofilizadas de la presente invención se refieren a una preparación preparada liofilizando una solución que contiene el Compuesto (I), que se somete a un proceso de tratamiento térmico y que se seca a alto vacío para sublimar el agua como se indica en las reivindicaciones adjuntas. Dichas preparaciones liofilizadas incluyen las preparaciones liofilizadas para inyectables tal como se mencionó anteriormente. La preparación liofilizada puede producirse por métodos convencionales incluyendo los métodos de liofilización en platos, liofilización por atomización y liofilización en frascos. La liofilización en frascos presenta ventajas para preparar unidades multidosis de la invención como se describe más adelante.
A fin de obtener una preparación liofilizada del Compuesto (I) mediante el procedimiento de la presente invención, en primer lugar, se prepara una solución de tratamiento antes de la liofilización. La solución de tratamiento antes de la liofilización es una solución preparada mezclando y agitando el Compuesto (I), el solubilizante y el estabilizante y un disolvente hasta que la mezcla se vuelve transparente. Para la secuencia de adición de los ingredientes al disolvente es muy preferible disolver en primer lugar el solubilizante y el estabilizante y a continuación disolver el Compuesto (I). El disolvente es preferentemente un disolvente acuoso tal como agua, agua purificada, agua para inyectables, solución de cloruro de sodio isotónica o glucosa inyectable tal como se describe en la Farmacopea Japonesa, y más preferiblemente un disolvente acuoso exento de sales tal como agua, agua para inyectables o glucosa inyectable. La solución de tratamiento antes de la liofilización del Compuesto (I) puede contener el Compuesto (I) a una concentración del 0,5% al 2% (p/p).
Si se desea, la solución de tratamiento antes de la liofilización puede someterse a un proceso de filtración. El proceso de filtración comprende, por ejemplo en el caso de preparaciones inyectables, una filtración esterilizante y/o una ultrafiltración de la solución de tratamiento antes de la liofilización para eliminar los microorganismos u otra materia contaminante procedente de la solución de tratamiento antes de la liofilización.
Si se desea, la solución de tratamiento antes de la liofilización puede someterse a un proceso de distribución. El proceso de distribución comprende, por ejemplo, en el caso de liofilizaciones en frasquitos, un proceso que distribuye un volumen adecuado de la solución de tratamiento antes de la liofilización en frasquitos teniendo en cuenta la concentración del Compuesto (I) a fin de que los productos del vial lleven una cantidad deseada del Compuesto
(I).
La composición liofilizada se prepara mediante un procedimiento de calentamiento y enfriamiento sucesivos. Un procedimiento para preparar una composición liofilizada comprende las etapas sucesivas de:
(a)
disolver los ingredientes de la composición liofilizada que comprende [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-1-fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio, Solubilizante y Estabilizante en un disolvente acuoso;
(b)
enfriar la solución de tratamiento de la etapa (a) de -35ºC a -45ºC.
(c)
calentar el producto de la etapa (b) entre -5ºC y -25ºC
(d)
enfriar el producto de la etapa (c) entre -35ºC y -45ºC
(e)
calentar el producto de la etapa (d) a una temperatura por encima de -13ºC, bajo presión subatmosférica menor de 133 Pa durante un tiempo suficiente para eliminar el agua del disolvente acuoso y dar un producto sólido liofilizado.
Cada una de las etapas (b), (c), (d) y (e) se efectúa preferentemente durante un periodo de al menos una hora y media.
En la etapa d) el Compuesto (I) se congela por enfriamiento entre -35ºC y -45ºC. Esta etapa de enfriamiento se realiza preferentemente durante 2 a 4 horas. Este proceso se denomina en lo sucesivo "proceso de congelación primaria".
En la etapa c), la solución congelada obtenida en el proceso de congelación primaria se calienta a continuación entre -5ºC y -25ºC, preferiblemente entre -10ºC y -20ºC. Esta etapa de calentamiento se realiza durante 3 horas, preferiblemente de 5 a 10 horas. Este proceso en lo sucesivo se denomina "proceso de tratamiento térmi- co".
La composición obtenida en el proceso de tratamiento térmico se vuelve a congelar, en la etapa d) entre -35ºC y -45ºC. Esta etapa de enfriamiento se realiza preferentemente durante 2 a 4 horas. Este proceso se denomina en lo sucesivo "proceso de recongelación".
La composición obtenida mediante el proceso de congelación primario, el proceso de tratamiento térmico y el proceso de recongelación, se seca a alto vacío sublimando el agua según los métodos conocidos por los expertos en la materia. De este modo, se obtiene una preparación liofilizada de la presente invención. Si se desea, pueden realizarse dos etapas de secado en las que la temperatura y el grado de vacío son diferentes para eliminar el agua completamente. Este proceso se denomina en la presente memoria proceso de "secado primario" y proceso de "secado secun- dario".
El proceso de liofilización elimina la mayor parte del agua presente originalmente, pero la composición final liofilizada del producto puede contener algo de agua libre. Típicamente, el contenido de agua puede variar desde el 0,5% hasta el 5,0% en peso. Más típicamente, el contenido de agua varía desde el 0,8% hasta el 2,0%.
Concentrado de dosis y configuraciones de la dosis unitaria de la invención
Una configuración de concentrado de dosis de la formulación de la invención es un recipiente sellado que contiene una cantidad de formulación farmacéutica liofilizada de la invención empleada durante un intervalo de tratamiento normal tal como 12 o 24 horas. La configuración del concentrado de la dosis se prepara colocado la composición liofilizada en un recipiente (p. ej., botellas de vidrio o de plástico, viales, ampollas) en una cantidad suficiente para tratar a un mamífero durante un periodo que varía desde 1 hora hasta 1 semana, preferentemente desde 4 horas hasta 48 horas. El recipiente contiene también preferentemente un espacio vacío de tamaño suficiente para permitir (i) la adición del disolvente acuoso más (ii) espacio adicional necesario que permita la agitación y la solución completa del efecto de la composición liofilizada en el disolvente acuoso añadido. El recipiente puede estar equipado con una parte superior penetrable, por ejemplo, un sello de caucho, para que pueda añadirse el disolvente acuoso penetrando el sello con una jeringuilla hipodérmica y eliminar el concentrado posteriormente por los mismos
medios.
Un ejemplo de una configuración de concentrado de la dosis es un vial de vidrio que posee una capacidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mililitros que contiene 50 a 5.000 miligramos de composición farmacéutica liofilizada. Un ejemplo específico, es una botella de vidrio de 20 con un sello de goma que tiene una composición farmacéutica liofilizada que contiene 105,8 mg del Compuesto (I), 50 mg de citrato trisódico dihidratado y 200 mg de manitol. El espacio vacío por encima de la composición sólida tiene una cámara amplia para la adición de un disolvente tal como agua esterilizada para inyectables más la cámara para agitar el contenido
total.
La adición del disolvente acuoso a la configuración del concentrado de la dosis produce un concentrado líquido que puede utilizarse convenientemente a continuación para formar dosis unitarias de las formulaciones farmacéuticas líquidas eliminando las porciones alícuotas o los contenidos completos para la dilución como se indica en el apartado siguiente.
Dosis unitaria
La solución concentrada de la composición liofilizada formada en el recipiente del concentrado de la dosis (típicamente de un color amarillo brillante) se añade a un recipiente IV (vía intravenosa) que contiene un disolvente acuoso adecuado. Los disolventes útiles son las soluciones patrón para inyectables como se describió anteriormente (p. ej., dextrosa al 5% o agua esterilizada para inyectables, etc.). Las bolsas IV de dosificación unitaria típicas son recipientes convencionales de vidrio o plástico con medios de entrada y salida y con capacidades normales (p. ej., 250 ml y 500 ml). La solución concentrada de la formulación farmacéutica liofilizada se añade a la bolsa IV de la dosis unitaria en una cantidad para conseguir una concentración de aproximadamente 0,05 a 2,0 mg del Compuesto (I) por ml y preferentemente del 0,2 al 0,8 mg por ml.
Sin apartarse del objetivo ni del alcance de la presente invención, pueden añadirse opcionalmente otros agentes aditivos farmacéuticamente aceptables a las preparaciones de la presente invención. Cuando la preparación liofilizada es para su uso en inyectables, puede añadirse a ésta un agente isotónico, un agente calmante u otros aditivos.
Uso de la composición de la invención para el tratamiento de enfermedades inflamatorias:
El método mejorado de tratamiento que utiliza la composición liofilizada puede ponerse en práctica de la forma siguiente:
Las formulaciones diluidas se administran en inyecciones, ya sea por vía subcutánea, en el interior del tejido muscular o por inyección en una vena. La inyección intravenosa es el modo preferido de administración al mamífero que está siendo tratado y ofrece la ventaja de un efecto rápido y de acceso rápido en el sistema circulatorio, particularmente en situaciones de emergencia.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica liofilizada de esta invención se diluye con un disolvente acuoso adecuado para inyectables y una forma galénica unitaria líquida preparada (es decir, la bolsa IV) para la administración a un mamífero. Una bolsa IV para uso pediátrico puede tener una capacidad de 100 ml.
Puede apreciarse que puede ser necesario hacer variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente. Esta dosis específica de un compuesto administrado según esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos, desde luego, se determinará por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y la enfermedad que se esté tratando. Las dosis diarias típicas contendrán una concentración de la dosificación del Compuesto (I) no tóxica desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un Ingrediente Activo de esta inven-
ción.
Esta invención proporciona una base para un método de tratamiento o para prevenir la asepsia administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una solución preparada disolviendo la formulación farmacéutica de esta invención. La administración a un paciente aséptico puede ser continua o intermitente.
La decisión de comenzar la terapia para la asepsia se basará en el aspecto de las manifestaciones clínicas de la asepsia o de las pruebas de laboratorio que muestren la iniciación de la cascada de la asepsia (inclusive de complicaciones renales o de anomalías alteradas o de insuficiencia orgánica múltiple). Las manifestaciones clínicas típicas son la fiebre, escalofríos, taquicardia, taquiapnea, estado mental alterado, hipotermia, hipertermia, respiración acelerada o reprimida o frecuencias cardíacas, aumento o disminución del recuento de leucocitos e hipotensión. Estos y otros síntomas son bien conocidos en la técnica según se indica en las referencias habituales tales como, Harrison's Principles of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4) 1994, páginas 511-515.
La decisión de determinar la longitud de la terapia puede apoyarse en los resultados de laboratorio clínicos habituales de ensayos disponibles en el mercado o instrumentación que apoya la erradicación de los síntomas que definen la asepsia. El método de tratamiento puede ponerse en práctica administrando continua o intermitentemente una dosis terapéuticamente eficaz de la solución preparada a partir de la formulación farmacéutica liofilizada durante el periodo que se estime eficaz para el tratamiento del episodio aséptico. La administración puede realizarse durante hasta un total de aproximadamente 60 días con un ciclo de terapia preferida que dura hasta 10 días.
La decisión de finalizar la terapia por el método de tratamiento puede apoyarse en los resultados de laboratorio clínicos habituales de los análisis disponibles en el mercado o la instrumentación o la desaparición de los síntomas característicos de la asepsia. La terapia puede reiniciarse en el momento del retorno de la asepsia.
Las formas pediátricas de la asepsia se tratan también con éxito mediante los métodos y composiciones de esta invención.
Ejemplos
La presente invención se describe y se explica de manera más específica mediante los Ejemplos siguientes:
Ejemplos 1 y Ejemplos Comparativos 1 a 3
La solución de tratamiento antes de la liofilización se preparó disolviendo los materiales de la Tabla 1 en agua para inyectables como disolvente según se describe en la Farmacopea Japonesa de modo que la concentración del Compuesto (I) fue 10 mg/g. La solución de tratamiento antes de la liofilización se sometió a una filtración por esterilización utilizando un filtro de membrana del cual el tamaño de poro era 0,22 micrómetros y a continuación se distribuyó en viales de vidrio.
La liofilización se realizó de la forma siguiente. El proceso de congelación primaria se realizó durante 3 horas a -40ºC, el proceso de tratamiento térmico durante 10 horas a -10ºC y el proceso de recongelación durante 3 horas fue a -40ºC. A continuación, se realizó el proceso de secado primario durante 24 horas a 0ºC, 2,0 Pa y el proceso de secado secundario durante 5 horas a 60ºC, 2,0 Pa. De este modo, se obtuvieron las preparaciones liofilizadas del Ejemplo 1 y de los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Para comparación, se produjo la preparación del Ejemplo Comparativo 3 por el método en el cual el proceso de filtración y el proceso de distribución eran los mismos a los del Ejemplo 1 y la liofilización era sustancialmetne la misma que el proceso del Ejemplo 1, esto es el proceso de congelación primaria se realizó durante 3 horas a -40ºC, la etapa de secado primaria durante 20 horas a 10ºC, 10 Pa y la etapa de secado secundaria durante 5 horas a 40ºC, 2,0 Pa.
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TABLA 1
Composición de preparaciones liofilizadas (en 1 vial)
Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo 1 Ejemplo comparativo 3
A.I. 53 mg 53 mg 53 mg 100 mg
Citrato Na 20 mg 20 mg 20 mg
Manitol - 25 mg 50 mg
A.I. = Ingrediente activo, Citrato Na = citrato trisódico dihidratado 
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La Tabla 2 presenta el aspecto de las tortas de liofilización inmediatamente después de la liofilización en los Ejemplos 2 a 4. La adición del Estabilizante de la presente invención proporcionó excelentes preparaciones liofilizadas en las que la torta liofilizada no presenta partes agrietadas, partes contraídas y una capa fina en la superficie de la torta y en la que la torta no estaba muy coloreada.
TABLA 2
Aspecto de la torta tras la liofilización
Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo 1 Ejemplo comparativo 3
Torta en la parte Ninguno Ninguno Ninguno Alguno
superior del vial
Color Amarillo Amarillo claro Blanco oscuro Amarillo oscuro
Aspecto de la torta Partes contraídas en Partes contraídas en Torta Torta agrietada
la superficie de la torta la superficie de la torta excelente^{1} y contraída
^{1} Esta torta no presenta partes agrietadas, partes contraídas y una capa fina en la superficie de la torta.
Se realizó una prueba de contenido de uniformidad en el Compuesto (I) de 10 viales de la preparación liofilizada obtenida en el Ejemplo 1. Se midió el contenido del Compuesto (I) por el método HPLC. El contenido del Compuesto (I) en un vial fue 99,0% a 103,4% en comparación con el valor teórico de la cantidad del Compuesto (I), lo que indica que la preparación liofilizada de la presente invención presenta uniformidad de contenido satisfactoria.
Se midieron los tiempos de redisolución de 10 viales de la preparación liofilizada obtenida en el Ejemplo 1. La medición del tiempo de redisolución se realizó añadiendo la muestra a 10 ml de agua por inyección, agitando la mezcla resultante a 200 veces/mm y midiendo el periodo de tiempo hasta que las muestras se disolvieron completamente. El tiempo de redisolución fue de 7 a 18 segundos. La preparación liofilizada de la presente invención presenta una propiedad de redisolución satisfactoria.
Se probaron tres viales herméticos de la preparación liofilizada del Ejemplo Comparativo 1 con respecto a la estabilidad al almacenaje a 60ºC durante 2 meses. Los porcentajes residuales del contenido en 3 viales fueron todos del 99% en comparación con el valor inicial inmediatamente después de la liofilización.
Ejemplo 2
Se preparó la solución de tratamiento antes de la liofilización disolviendo los materiales de la Tabla 8 en agua para inyectables como disolvente según se describe en la Farmacopea Japonesa de modo que la concentración del Compuesto (I) fue de 15 mg/g. La solución del tratamiento antes de la liofilización se sometió a filtración esterilizante utilizando un filtro de membrana cuyo tamaño de poro fue 0,22 micrómetros y a continuación se distribuyó en viales de vidrio.
TABLA 3
Composición de preparaciones liofilizadas (en 1 vial)
Ejemplo 2
A. I. 127 mg
Citrato Na 36 mg
Manitol 180 mg
A.I. = Ingrediente activo, Citrato Na = citrato trisódico dihidratado
La liofilización se realizó de la forma siguiente. La etapa de congelación primaria se realizó durante 3 horas a -40ºC, la etapa de tratamiento térmico durante 10 horas a -10ºC y la etapa de recongelación durante 3 horas a -40ºC. A continuación, se realizó la etapa de secado primaria durante 60 horas a 0ºC, 10 Pa y la etapa de secado secundario durante 5 horas a 60ºC, 4 Pa. De este modo se obtuvo la preparación liofilizada del Ejemplo 2.
Se observó el aspecto de la torta inmediatamente después de la liofilización en el Ejemplo 2. La torta liofilizada no tenía partes agrietadas, partes contraídas ni una capa fina en la superficie de la torta y el color de la torta era blanco oscuro.
Se realizó una prueba de contenido de uniformidad en el Compuesto (I) de 10 viales de la preparación liofilizada obtenida en el Ejemplo 1. Se midió el contenido del Compuesto (I) por el método HPLC. El contenido del Compuesto (I) por vial fue 99,8% a 101,3% en comparación con el valor teórico de la cantidad del Compuesto (I), lo que indica que la preparación liofilizada de la presente invención presenta uniformidad de contenido satisfactoria.
Se midieron los tiempos de redisolución de 10 viales de la preparación liofilizada obtenida en el Ejemplo 2. La medición del tiempo de redisolución se realizó añadiendo la muestra a 10 ml de agua por inyección, agitando la mezcla resultante a 200 veces/mm y midiendo el periodo de tiempo hasta que la torta se disolvió completamante. El tiempo de redisolución fue de 22 a 29 segundos. La preparación liofilizada de la presente invención presenta una propiedad de redisolución satisfactoria.
Ejemplo 3
Otro ejemplo de preparación de la composición liofilizada de la invención es el siguiente:
Preparación de una solución adecuada para liofilización (solución de tratamiento):
(A)
Un volumen de agua igual a aproximadamente el 80% del volumen final de la composición farmacéutica liofilizada sólida se colocó en el recipiente de preparación.
(B)
Se añadieron en primer lugar manitol y citrato de sodio al recipiente y se agitaron hasta que tuvo lugar la disolución completa.
(C)
Se añadió ([3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio al recipiente y se agitó hasta que se disolvió completamente.
(D)
se añadió el agua restante para conseguir una concentración final de Ingrediente Activo de 10 mg por ml.
El proceso sucesivo de liofilización se realizó de la forma siguiente:
1.
Viales sellables que contienen 10 ml de la solución de tratamiento preparada en la etapa anterior de este ejemplo se colocaron en los estantes de un liofilizador preenfriado a 0ºC.
2.
Una vez todos los viales se habían cargado en los estantes, la temperatura del estante se enfrió a -40ºC. Una vez la temperatura del producto de los viales controlados es -40ºC, se mantienen los viales a esta temperatura durante 2 horas.
3.
La temperatura del estante se aumentó a continuación a -10ºC para templar la solución congelada. Esta temperatura estaba por encima de la temperatura de desplome de la solución que permitía la cristalización de los solutos. El producto se mantuvo a esta temperatura durante varias horas.
4.
La temperatura del estante se disminuyó a continuación a -40ºC de nuevo durante un periodo de tiempo corto para completar el proceso de templado (ciclación de temperatura).
5.
Se inició a continuación el secado primario aumentando la temperatura del estante a 0ºC y disminuyendo la presión de la cámara a aproximadamente 13,3 Pa (100 miliTorr). El secado primario duró no más de 24 horas hasta que la temperatura del producto comenzó a aumentar, señalando que el agua disolvente se había eliminado.
6.
Se consiguió el secado secundario aumentando la temperatura de la cámara a 28ºC permaneciendo la presión en la cámara a 13,3 Pa (100 miliTorr) y durando varias horas. El producto era una torta sólida sin agrietar de un color blanco desvaído.
Como muestran los ejemplos anteriores, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas del Compuesto (I) que son estables y presentan buenas propiedades de redisolución.

Claims (4)

1. Un método para preparar una composición liofilizada comprende las etapas sucesivas de:
(a)
disolver los ingredientes de la composición liofilizada que comprende [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-1-fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetato de sodio, como Ingrediente Activo; citrato de sodio como Solubilizante y manitol como Estabilizante;
(b)
enfriar la solución de tratamiento de la etapa (a) de -35ºC a -45ºC;
(c)
calentar el producto de la etapa (b) entre -5ºC y -25ºC;
(d)
enfriar el producto de la etapa (c) entre -35ºC y -45ºC;
(e)
calentar el producto de la etapa (d) a una temperatura por encima de -13ºC, bajo presión subatmosférica menor de 133 Pa durante un tiempo suficiente para eliminar el agua del disolvente acuoso y dar un producto sólido liofilizado,
en la que
en la etapa (a) la cantidad de Solubilizante es del 1 al 100% (p/p) de la cantidad de ácido equivalente de Ingrediente Activo y la cantidad de Estabilizante es del 50 al 200% (p/p) de la cantidad del ácido equivalente del Ingrediente Activo; las etapas (b), (c), (d) y (e) se realizan cada una durante un periodo de al menos media hora; y la etapa (e) se realiza a una presión subatmosférica menor de 133 Partícula (1000 miliTorr).
2. Una formulación liofilizada preparada por el procedimiento de la reivindicación 1.
3. Una formulación liofilizada de la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la asepsia en un mamífero, incluyendo un ser humano, aquejado actualmente de asepsia o sea sensible a ella.
4. Un concentrado de dosis que contiene un recipiente sellado que contiene la formulación liofilizada de la reivindicación 2, teniendo dicho recipiente un espacio suficiente para la introducción de un volumen de disolvente acuoso suficiente para formar una solución concentrada de dicha formulación.
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