ES2254236T3 - Inhibidores heterociclicos de intercambio sodio/proton y procedimiento. - Google Patents

Inhibidores heterociclicos de intercambio sodio/proton y procedimiento.

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ES2254236T3
ES2254236T3 ES00968723T ES00968723T ES2254236T3 ES 2254236 T3 ES2254236 T3 ES 2254236T3 ES 00968723 T ES00968723 T ES 00968723T ES 00968723 T ES00968723 T ES 00968723T ES 2254236 T3 ES2254236 T3 ES 2254236T3
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halo
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Saleem Ahmad
Shung C. Wu
Steven V. O'neil
Khehyong Ngu
Karnail S. Atwal
David S. Weinstein
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura (Ver fórmulas) Z es un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene 1 a 4 substituyentes, estando el grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por imidazol, oxazol, tiazol, 1, 2, 3-triazol, , 1, 2, 41, 2, 4-triazol, o pirazol; o Z es aminoxadiazol o diaminopirimidina; R1 es heteroarilo; y R1 puede estar opcionalmente substituido con desde uno hasta cinco substituyentes; R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilo o arilo; y R4 es hidrógeno; incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos.

Description

Inhibidores heterocíclicos de intercambio sodio/protón y procedimiento.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que son inhibidores del intercambio sodio/protón (NHE) y son útiles como agentes antianginosos y agentes cardioprotectores.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos derivados heterocíclicos que son inhibidores del intercambio sodio/protón (NHE) y tienen la estructura I, tal como se define en la Reivindicación 1, incluyendo sales aceptables farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los estereoisómeros de los mismos.
El grupo A
1
es una de las estructuras siguientes:
2
De acuerdo con ello, los compuestos de la fórmula I de la invención tienen las fórmulas estructurales siguientes:
3
con n = 4.
Se prefiere que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sea arilo o heteroarilo, con R^{1} siendo heteroarilo.
Z es preferiblemente imidazol, aminoimidazol, alquilimidazol, alquitioimidazol, alquiltio(amino)imidazol, amino(alquil)imidazol, (alcanoilamino)imidazol, oxazol, tiazol, bencimidazol, aminotiazol, aminooxazol, aminooxadiazol, dialquilimidazol, alquil(alcanoilamino)imidazol, alquil(amino)imidazol, arilaminocarbonilamino(alquil)imidazol, alcoxicarbonilamino(alquil)imidazol, alquilcarbonilamino(alquil)imidazol, aminotriazol, o diaminopirimidina, Z es más preferiblemente imidazol, aminoimidazol, alquilimidazol, dialquilimidazol, alquiltioimidazol, alquiltio(amino)imidazol, amino(alquil)imidazol y (acetilamino)imidazol; R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilo, o arilo; más preferiblemente R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, arilo, y heteroarilo; y R^{4} es H; y R^{1} es heteroarilo tal como arilheteroarilo, 2,3-dihidrobenzofurano,
4
5
6
Los ejemplos preferidos de grupos R^{1} incluyen 3-(N-pirrolil)fenilo, 3-(N-pirrolidinil)fenilo, 3-(N-pirazolinil)fenilo, 3-(N-imidazolil)fenilo, feniltetrazol, 1-(2,4-dihalo-5-alcoxifenil)tetrazol-5-ilo, alquilfeniltetrazol, halofeniltetrazol, 1-(2-alcoxi-5-halofenil)tetrazol-5-ilo, 1-(3-alquil-4-halofenil)tetrazol-5-ilo, alcoxifeniltetrazol, alquil(halo)feniltetrazol, alcoxi(halo)feniltetrazol, alcoxi(alquil)(halo)feniltetrazol, fenil-alquil-pirazol, alcoxifenil-alquil-pirazol, halofenil-alquil-pirazol, alquil(halo)fenil-alquil-pirazol, alquilfenil-alquil-pirazol, alcoxi(halo)fenil-alquil-pirazol, alcoxi(alquil)fenil-alquil-pirazol, dihalofenil-alquil-pirazol, dialquilfenil-alquil-pirazol, alcoxifenil-alquil-pirazol, halofenil-haloalquilpirazol, alcoxifenil(alquil)(halo)pirazol, fenilpirimidina, fenil(halo)pirimidina, difenilpirimidina, halofenil(halo)pirimidina, dihalopirimidina, difenil(halo)pirimidina, halo(fenil)pirimidina, dialquil(halo)pirimidina, dihalofenilpirimidina, alquilfenilpirimidina, alcoxifenilpirimidina, alquilfenil(alcoxi)pirimidina, dialquilfenil(alcoxi)pirimidina, alquil(halo)fenil(alcoxi)pirimidina, alcoxi(halo)fenil(alcoxi)pirimidina, dihalofenil(dialquilamino)pirimidina, heteroaril(dihalofenil)pirimidina, halofenilpirimidina, alcoxi(fenil)pirimidina, haloalcoxifenilpirimidina, fenoxi(fenil)pirimidina, heteroaril(fenil)pirimidina, dialcoxifenilpirimidina, dialquilfenilpirimidina, cicloheteroalquil(fenil)pirimidina, alcoxi(halo)fenilpirimidina, cicloheteroalquil(dihalofenil)pirimidina, halofenil(alcoxi)pirimidina, alquil(halo)fenilpirimidina, nitrofenilpirimidina, dihalofenil(alcoxi)pirimidina, carboxifenilpirimidina, alquilcarbonilfenilpirimidina, naftilpirimidina, alquiltiofenilpirimidina, fenilpiridina, halofenilpiridina, alquil(halo)fenilpiridina, dihalofenilpiridina, haloalcoxifenilpiridina, alquil(halofenil)triazol, alquil(halo)fenil-(alquil)-triazol, alquilimidazopiridina
7
fenilimidazopiridina, halofenilimidazopiridina, dihalofenilimidazopiridina, y alcoxifenilimidazopiridina.
Los ejemplos específicos de grupos R^{1} incluyen 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 1-feniltetrazol-5-ilo,
3-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridin-2-ilo,
1-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-cloro)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metil-4-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3,5-diclorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metil-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
3-(3-metil-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-trifluorometoxifenil)piridin-2-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-dimetilamino-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-morfolinil-pirimidin-4-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
5-(2,5-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometoxifenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-metil-4-fluorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo.
Los ejemplos específicos preferidos de grupos Z incluyen 2-amino-5-metil-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetilimidazol-4-ilo, 2-amino-5-etil-imidazol-4-ilo, 2-amino-5-isopropil-imidazol-4-ilo, 2-aminocarbonilamino-5-metil-imidazol-4-ilo, 5-metil-imidazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, ó 4-metilimidazol-5-ilo.
Además, de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula I se usa para la fabricación de un medicamento para la prevención, inhibición o tratamiento de angina (estable o inestable), disfunción cardíaca, necrosis miocárdica, y arritmia. El compuesto de la fórmula I es para ser administrado en una cantidad eficaz terapéuticamente que inhiba el intercambio sodio/protón.
Las definiciones siguientes se aplican a los términos tal como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, salvo que de otra forma se limiten en casos específicos.
Salvo que se indique lo contrario, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alc" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos tanto de cadena recta como ramificada, conteniendo 1 a 40 carbonos, preferiblemente 1 a 20 carbonos, más preferiblemente 1 a 12 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diveros isómeros de cadena ramificada adicionales de los mismos, y similares, así como grupos tales como los que incluyen 1 a 4 substituyentes, los cuales pueden ser cualquiera de los R^{1} o de los substituyentes R^{1} tal como se han establecido aquí.
Salvo que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (conteniendo 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, conteniendo un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente de 4 a 12 carbonos, que forman el anillo y, el cual, puede estar fusionado a un anillo aromático tal como se describe para arilo, el cual incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
8
pudiendo estar cualquiera de dichos grupos opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes, los cuales pueden ser cualquiera de los grupos R^{1}, o los grupos substituyentes R^{1} tal como se han establecido aquí.
El término "cicloalquenilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos que contienen 5 a 20 carbonos, preferiblemente 6 a 12 carbonos y 1 a 2 dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos tal como se ha definido para cicloalquilo.
El término "arilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y, opcionalmente, pueden incluir uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o a un anillo heterocíclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroharilo) y, opcionalmente, pueden estar substituidos mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino substituido en donde el amino incluye 1 ó 2 substituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aminosulfonilfenilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de los grupos R^{1}, o los grupos substituyentes R^{1} tal como se han establecido aquí.
El término "aralquilo", "aril-alquilo" o "arilo inferior-alquilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo tal como se han expuesto anteriormente, que tienen un substituyente arilo, tal como bencilo o fenetilo, o naftilpropilo, o un arilo tal como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi inferior", "alcoxi" o "ariloxi" o "aralcoxi" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
El término "amino" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, puede opcionalmente estar independientemente substituido con uno o dos substituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos substituyentes pueden estar además substituidos con un ácido carboxílico o con cualquiera de los grupos R^{1}, o los substituyentes R^{1} de los mismos tal como se han establecido aquí. Además, los substituyentes amino pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperacinilo, 4-alquil-1-piperacinilo, 4-arilalquil-1-piperacinilo, 4-diarilalquil-1-piperacinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, ó 1-azepinilo, opcionalmente substituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
El término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
El término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
El término "acilo" tal como aquí se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como se define aquí, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo:
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200
Los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R^{1} unidos a carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroarolilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares.
El término "alcanoilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo.
Salvo que se indique lo contrario, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como aquí se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 3 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes, fundamentalmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio o cualquiera de los grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1} tal como se han establecido aquí.
Salvo que se indique lo contrario, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" tal como aquí se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes, fundamentalmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, o cualquiera de los grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1} tal como se han establecido aquí.
Cuando los grupos alquilo tal como se han definido anteriormente, tienen enlaces sencillos para unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se les denomina grupos "alquileno" y pueden opcionalmente estar substituidos tal como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo tal como se han definido anteriormente y los grupos alquinilo tal como se han definido anteriormente, tienen enlaces sencillos para unión a dos átomos de carbono diferentes, se les denomina "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden opcionalmente estar substituidos tal como se ha definido anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno, y los grupos (CH_{2})_{p}, en donde p es 1 a 8, preferiblemente 1 a 5 (los cuales incluyen grupos alquileno, alquenileno o alquinileno), pueden opcionalmente incluir 1, 2 ó 3 substituyentes los cuales incluyen cualquiera de los grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1}, tal como se han establecido aquí.
Los ejemplos de grupos alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen:
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El término "halógeno" o "halo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo así como CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{2}H, CFH_{2}, siendo los preferidos cloro y flúor.
El término "ión metálico" se refiere a iones de metal alcalino tal como sodio, potasio o litio e iones de metal alcalinotérreo tal como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
El término "cicloheteroalquilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, el cual incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando es posible, opcionalmente a través de un ligador (CH_{2})_{p} (el cual es tal como se ha definido anteriormente, tal como:
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 substituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1}, tal como se han establecido aquí. Además, cualquiera de los anillos anteriores puede estar fusionado a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
El término "heteroarilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos fusionados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (p. ej., benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede opcionalmente incluir 1 a 4 substituyentes tales como cualquiera de los grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1}, tal como se han establecido aquí, por ejemplo, amino, alcoxi, alquilcarbonilamino, alquiltio, nitro, dialquilo, halo, alquil(alcanoilamino), alquil(amino), alquil(halo), arilaminocarbonilamino(alquilo), alquilcarbonilamino(alquilo), heteroarilo, heteroaril(alquilo), alquilo, arilo, diarilo, diamino, guanidinil(alquilo), alquiltio(alquilo), amino(arilo), alquilcarbonilamino(arilo), alquilaminocarbonilamino(alquilo), alcoxicarbonilamino(alquilo), heteroarilalquil(alquilo), trifluoroalquil(amino), aminocarbonilamino(alquilo), arilcarbonilamino, arilheteroarilcarbonilamino, aril(alquilo), alquilcarboniloxialquilcarbonilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquil(arilo).
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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14
y similares.
Los grupos heteroarilo preferidos son imidazol, oxazol, tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pirazol y bencimidazol.
El término "cicloheteroalquilalquilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloheteroalquilo tal como se han definido aquí anteriormente, unidos mediante un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo tal como se han definido aquí anteriormente, unido mediante un átomo de C o un heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno tal como se han definido anteriormente.
El término "heterociclilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a heteroarilo o cicloheteroalquilo.
El término "polihaloalquilo" tal como aquí se usa, se refiere a un grupo "alquilo" tal como se ha definido anteriormente, el cual incluye desde 2 hasta 9, preferiblemente desde 2 hasta 5, substituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" tal como aquí se usa, se refiere a un grupo "alquilo" o "alquiloxi" tal como se ha definido anteriormente, el cual incluye desde 2 hasta 9, preferiblemente desde 2 hasta 5, substituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse como sales, en particular sales aceptables farmacéuticamente. Si los compuestos de la fórmula I anterior tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono los cuales están no substituidos o substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, ftálico o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por ejemplo ácido aspartico o glutámico o lisina o arginina), ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos (C_{1}C_{4})-alquil- o aril-sulfónicos los cuales están no substituidos o substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido metano- o p-tolueno-sulfónico. Las sales de adición de ácido correspondientes pueden igualmente formarse conteniendo, si así se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos de la fórmula I conteniendo al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden igualmente formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales como amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además, pueden formarse las sales internas correspondientes. Igualmente, se incluyen las sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos I libres o sus sales aceptables farmacéuticamente.
Las sales preferidas de los compuestos de la fórmula I incluyen monoclorhidrato, sulfato ácido, metanosulfonato, fosfato, nitrato o maleato.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se encuentran abarcados, tanto mezclados como en forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los substituyentes R. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, estos pueden separarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatográficos o de cristalización fraccionada.
Se da por entendido que la presente invención incluye formas de los compuestos de la fórmula I tales como alquilésteres de ácidos o cualquiera de las guanidinas descritas en la Solicitud de EE.UU. No. de Serie 08/641.718, presentada el 2 de Mayo de 1996, y en la Patente de EE.UU. No. 5.561.146.
Los compuestos de la presente invención pueden estar, por ejemplo, en la forma libre o de hidrato, y pueden obtenerse mediante procedimientos ejemplificados por las descripciones siguientes.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante los procedimientos preferidos descritos en los esquemas de reacción siguientes. Los ejemplos de reactivos y procedimientos para estas reacciones aparecen aquí más adelante y en los Ejemplos de trabajo.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención en los que Z es aminoimidazol, pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes usando la secuencia de etapas descrita en el Esquema 1 establecido más adelante. La activación del ácido carboxílico 1 con diversos reactivos de activación (p. ej., 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, y similares) (usando una relación molar de agente de activación:ácido 1 dentro del intervalo de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1) en un disolvente orgánico tal como THF o cloruro de metileno, convierte el ácido 1 en 2. El posterior tratamiento del compuesto de la fórmula 2 con exceso de diazometano en diclorometano (usando una relación molar de diazometano:2 dentro del intervalo de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1), proporciona el compuesto de la fórmula 3 después de tratamiento con ácido clorhídrico.
El compuesto de la fórmula 3 se trata con acetilguanidina en DMF para proporcionar el acetilimidazol de la fórmula 4, el cual, mediante hidrólisis, proporciona los compuestos de fórmula la IC (T.L. Little, y S.E. Weber, J. Org. Chem., vol. 59, pág. 7299, (1994)).
El ácido carboxílico de la fórmula I puede, o bien encontrarse comercialmente disponible, o bien puede prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
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Esquema 1
15 
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(L = un grupo de cesión tal como haluro, alcoxi, ariloxi o imidazolilo).
Los compuestos de la fórmula ID de la invención, en los que Z es aminoimidazol o aminoimidazol 5-substituido, pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes usando la secuencia de etapas descrita en el Esquema 2 establecido a continuación.
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Esquema 2
16
El acoplamiento del ácido 1 con N,O-dimetil-hidroxilamina usando reactivos de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol o PyBOP, proporciona la amida Weinreb 5 correspondiente, la cual puede convertirse a la cetona 6 mediante tratamiento con un reactivo de Grignard tal como bromuro de etil- o isopropilmagnesio. La cetona 6 puede convertirse a la \alpha-bromocetona 7 mediante tratamiento secuencial con bis(trimetilsilil)amida de litio y N-bromosuccinimida. Como alternativa, el bromuro 7 puede prepararse tratando 6 con Cu(II)Br_{2} e hidroxi(tosiloxi)yodobenceno. La bromocetona 7 puede convertirse al compuesto de la fórmula ID a través del compuesto 8 tal como se ha descrito para el Esquema 1.
Los compuestos de la fórmula IG de la invención, en los que X es nitrógeno y Z es aminoimidazol, pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 4. El compuesto de la fórmula 14 en la que L es un grupo de cesión (p. ej., haluro o triflato), se trata con una amina de la fórmula 15 en presencia de una base (p. ej., trietilamina, y etildiisopropilamina) en un disolvente orgánico (tal como DMF), para proporcionar un compuesto de la fórmula 16. El compuesto 16 se convierte al producto deseado IG tal como se ha descrito para los Esquemas 1 ó 2. El acoplamiento de 14 y 15 para proporcionar compuestos de la fórmula 16 puede igualmente llevarse a cabo en la presencia de catalizadores de paladio mediante procedimientos descritos en la literatura (Wagaw, S. y otros, J. Amer. Chem. Soc., vol. 119, pág. 8458, (1997) y referencias en él citadas).
Los compuestos de las fórmulas 14 y 15 se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la literatura.
Esquema 4
17
Ciertos compuestos de la invención de la fórmula IHH, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo 4-aril- o heteroarilpirazol, pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 6. El acoplamiento de 20 con diceteno, proporciona las cetoamidas 21, las cuales se convierten en IHH mediante tratamiento secuencial con diversas hidrazinas y oxitricloruro de fósforo, de acuerdo con el procedimiento de Bouillon y otros (J.P. Bouillon, C. Ates, Z. Janousek, H.G. Viehe, Tetrahedron Lett., vol. 34, pág. 5075, (1993)). El compuesto de la fórmula 20 puede sintetizarse tal como ha sido descrito por Jegham, Samir y otros (EP 0507650).
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Esquema 6
18 
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Ciertos compuestos de la fórmula IJ, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo 4-aril- o 4-heteroaril-pirazol, pueden prepararse mediante la secuencia de etapas descrita en el Esquema 7. La bromación de IHH proporciona 23, el cual puede convertirse a los compuestos de la fórmula IJ a través de una reacción de acoplamiento con ácidos aril o heteroaril borónicos.
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Esquema 7
19 
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Los compuestos de la fórmula IK, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo imidazopiridina, se preparan tal como se describe en el Esquema 8. El acoplamiento del compuesto 20 con 2,6-dibromopiridina, proporciona el compuesto 24, el cual se convierte a la amida 27 a través del nitrilo 25 y la amina 26. La ciclación de 27 proporciona los compuestos de la fórmula IK.
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Esquema 8
20
Los compuestos de la fórmula IM, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo tetrazol, pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 10. El compuesto intermedio 38 se prepara a partir del isotiocianato 36 correspondiente a través de la dicloroimina 37. El acoplamiento del tetrazol 38 con la piperidina 20 proporciona el compuesto de la fórmula IM.
Esquema 10
21
Los compuestos de la fórmula IN, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo tetrazol, pueden igualmente prepararse tal como se describe en el Esquema 11. El compuesto 20 se trata con diversos isocianatos 39, proporcionando la urea 40 correspondiente. La urea 40 se convierte a los compuestos de la fórmula IN a través del compuesto intermedio triazolilo 41.
Esquema 11
22
Los compuestos de la fórmula IO, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo pirimidina, pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 12. Las cloropirimidinas de la fórmula 42 se encuentran o bien comercialmente disponibles o bien pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 12
23
Ciertos compuestos de la fórmula IP, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo pirimidina, pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 13. El bromuro 44 se prepara mediante el acoplamiento de 43 con 20. El acoplamiento del bromuro 44 con diversos ácidos aril o heteroaril borónicos en la presencia de un catalizador de Pd(O), proporciona 45, el cual se convierte a los compuestos de la fórmula IP mediante tratamiento con nucleófilo NuH o NuM.
Esquema 13
24
Ciertos compuestos de la fórmula IQ, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo pirimidina, se preparan igualmente tal como se describe en el Esquema 14. El acoplamiento de 20 con 46 proporciona 47, el cual se convierte como en el Esquema 13 a los compuestos de la fórmula IQ.
Esquema 14
25
Ciertos compuestos de la fórmula IS, en la que Z es un imidazol, se preparan igualmente a partir de los imidazoles IZ correspondientes (los cuales pueden prepararse tal como se ha descrito en los Esquemas 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13 y 14) mediante la etapa 2 del procedimiento de amidación de Comercon y otros (A. Comercon, C. Gueremy, Tetrahedron Lett., vol. 32, pág. 1419, (1993)), descrita en el Esquema 15.
Esquema 15
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Los compuestos de la fórmula I, en la que Z es un imidazol distinto del de los grupos imidazolilo o aminoimidazolilo descritos anteriormente, pueden prepararse a partir del precursor ácido carboxílico mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en "Nuevos agonistas muscarínicos selectivos de M_{1} funcionales. Síntesis y estructura. Relaciones de actividad de 3-(1,2,5-tiadiazolil)-1,2,5, 6-tetrahidro-1-metilpiridinas", Sauerberg, P. y otros, J. Medicinal Chemistry, vol. 35, págs. 2274-2283, (1992); "Tetrahidropiridiloxadiazoles: Ligandos muscarínicos semirígidos", Showell, G.A. y otros, J. Medicinal Chemistry, vol. 34, págs. 1086-1094, (1991); "Esteres azabicíclicos y oxadiazoles como ligandos receptores", Orlek, y otros, J. Medicinal Chemistry, vol. 34, págs. 2726-2735, (1991), y referencias en ellos citadas.
Otros compuestos de la fórmula I, en la que Z es imidazolilo o un imidazolilo substituido, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en la literatura, tales como los de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 5, parte 4A, Editor Kevin T. Potts, Pergamon Press; "Síntesis y reaccioes de azoles monocíclicos litiados conteniendo dos o más heteroátomos, Parte IV, Imidazoles", Iddon, B., Ngochindo, RI., Heterocycles, vol. 38, págs. 2487-2568, (1994); "Avances en la Química de imidazoles", Grimmett, M.R., Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 12, págs. 103-183, (1970); "Diseño de prototipos bioisoestéricos de antagonistas receptores de histamina H2 competitivos de biaril imidazolilo y triazolilo", Lipinski, C.A., LaMattina, J.L., Oates, P.J., J. Medicinal Chemistry, vol. 29, págs. 2154-2163, (1986).
Los esquemas anteriores, tal como muestran, fijan la posición de la parte heterocíclica (p. ej., imidazol) con respecto al grupo B. No obstante, se entiende que estos esquemas son aplicación a la preparación de compuestos de la fórmula I de la invención, en los que la parte heterocíclica puede estar unida a cualquiera de las posiciones del anillo del grupo A.
Los compuestos de la fórmula I de la invención muestran actividad inhibidora del intercambio Na^{+}/H^{+} y, por tanto, son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por acidosis intracelular durante la isquemia miocárdica, tal como disfunción cardíaca, necrosis miocárdica, arritmia, lesión por reperfusión, y similares, que se han observado en enfermedades de corazón isquémico (p. ej., infarto miocárdico y angina de pecho).
De acuerdo con ello, los compuestos de la fórmula I de la invención pueden usarse como agentes antiisquémicos, es decir, para el tratamiento de estados isquémicos incluyendo estados isquémicos agudos y crónicos tales como isquemia miocárdica, isquemia cerebral, enfermedades o trastornos vasculares periféricos incluyendo la isquemia del miembro inferior, enfermedad ateroesclerótica periférica, isquemia tisular y claudicación intermitente, síndrome de LeRiches y enfermedad de Raynaud. De acuerdo con ello, una composición conteniendo uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, puede administrarse a una especie de mamífero (p. ej., humanos, perros o gatos) que padecen de un estado isquémico o de cualquiera de los estados anteriormente establecidos.
Una dosis única, o dos hasta cuatro divididas al día, suministradas sobre una base de aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal por día, es apropiada. Preferiblemente, la substancia se administra oralmente, pero las vías parenterales tales como las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa o intraperitoneal o cualquier otro sistema de suministro adecuado, tal como las vías intranasal o transdérmica, pueden usarse igualmente.
Como un resultado de la actividad inhibidora del intercambio Na^{+}/H^{+} de los compuestos de esta invención, estos compuestos son igualmente útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles como terapia para la insuficiencia cardíaca congestiva, terapia para trastornos vasculares periféricos (p. ej., claudicación intermitente y enfermedad de Raynaud), terapia para la hipertensión, como agentes anti-anginosos, como agentes antifibriladores, y en la limitación del infarto miocárdico.
Los compuestos de la presente invención se espera que adicionalmente sean útiles en el tratamiento de la isquemia cerebral (p. ej., apoplejía).
Como un resultado de la actividad inhibidora del intercambio Na^{+}/H^{+}, los compuestos de esta invención pueden ser igualmente usados para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación de células del músculo liso, células mesangiales, y fibroblastos. Dichas enfermedades incluyen restenosis después de angioplastia, fibrosis renal, ateroesclerosis, fibrosis hepática, hipertrofia de la próstata, fibrosis pulmonar y nefroesclerosis glomerular.
Otros usos para compuestos de esta invención que inhiben el intercambio Na^{+}/H^{+}, incluyen tratamientos para enfermedades tales como hipertrofia cardíaca, lesión isquémica/reperfusión asociada con el transplante de órganos, y otros procedimientos quirúrgicos tales como angioplastia coronaria transluminal ercutánea (PTCA).
Debido a sus propiedades inhibidoras del intercambio Na^{+}/H^{+}, los compuestos de esta invención pueden ser igualmente usados para trastornos del SNC asociados con isquemia cerebral tal como infarto cerebral, edema cerebral y similares. Adicionalmente, pueden usarse para la lesión por isquemia y reperfusión por isquemia resultante del choque o trauma.
Los compuestos de la invención son igualmente agentes antitrombóticos y agentes antiproliferativos, y son igualmente útiles en el tratamiento de la enfermedad renal.
Los compuestos de la invención son igualmente inhibidores duales de NHE-1 y NHE-1 y, por ello, pueden usarse como cardioprotectores para el tratamiento de enfermedades del corazón, mientras que al mismo tiempo mejoran la función renal mediante la protección contra la lesión renal, o mediante la reversión de la hipertensión por una modulación directa de la resorción de sodio en el riñón. Como inhibidores duales, los compuestos de la invención son igualmente útiles en una combinación de terapias, por ejemplo, hipertensión en pacientes con síndromes coronarios agudos, MI, recuperación a partir de MI y angina estable crónica. Igualmente, son útiles para la insuficiencia cardíaca cuando se requiere un agente anti-hipertensor o diurético para el tratamiento.
Los compuestos de esta invención pueden usarse adicionalmente para el tratamiento de la diabetes mellitus y otras complicaciones diabéticas y para la reducción de lípidos en suero tal como la reducción de colesterol LDL.
Cuando así se desee, los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes antianginosos y cardioprotectores, uno o más agentes diuréticos, uno o más agentes antitrombóticos o agentes anticoagulantes, uno o más agentes antiplaquetas o inhibidores de la agregación de plaquetas, uno o más agentes protrombóticos, uno o más agentes antihipertensores, uno o más agentes antiateroescleróticos, uno o más agentes antidiabéticos, uno o más agentes hipolipidémicos o agentes reductores de lípidos, uno o más antagonistas receptores de mineralcorticoides, y/o uno o más secretagogos de la hormona del crecimiento.
Los compuestos de la invención pueden usarse o formularse en combinación con uno o más agentes antianginosos tales como nitratos de larga acción, por ejemplo, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, y dinitrato de diisosorbida.
Los compuestos de la invención pueden usarse o formularse en combinación con uno o más agentes cardioprotectores tales como digitalis y oriabion.
Los compuestos de esta invención pueden usarse o formularse en combinación con uno o más diuréticos tales como clorotiazida, clorhidrato de tiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclortiazida, triclorometiazida, politiazida o benztiazida, así como ácido etacrínico, tricrinafeno, torasemida, idapamida, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamterena, amilorida y espironolactona y sales de dichos compuestos.
Dichas combinaciones, si se formulan como una dosis fija, usan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrita anteriormente y el otro agente activo farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosis aprobado.
Los compuestos de la invención pueden usarse o formularse en combinación con uno o más agentes anti-plaquetas o inhibidores de la agregación de plaquetas o antagonistas de P2Y(AC) tales como clopidogrel, ticlopidina y CS-747, o uno o más bloqueadores de CPIIb/IIIa tales como abciximab (Reopro^{R}), eptifibatida (Integrilin^{R}), y tirofiban (Aggrastat), eptifibalida, anagrelida, uno o más antagonistas receptores de tromboxano tal como ifetroban, uno o más inhibidores de PAI-1 tal como XR-330 y T-686, uno o más inhibidores de \alpha-2-antiplasmina tal como anticuerpo anti-\alpha-2-antiplasmina, uno o más miméticos de prostaciclina, uno o más inhibidores de fosfodiestearasa, tal como dipiridamol o cilostazol, uno o más inhibidores (PDE) en combinación con antagonistas de receptores de tromboxano/inhibidores tromboxano A sintetasa (tal como picotamida), uno o más antagonistas de receptores de serotonina-2 (tal como ketanserina), o uno o más antagonistas de receptores de fibrinógeno.
Los compuestos de la invención pueden usarse o formularse en combinación con uno o más agentes antitrombóticos o anticoagulantes tales como warfarina, heparinas de pesos moleculares bajos, tal como enoxaparina (Lovenox^{R}), uno o más inhibidores del Factor Xa y/o inhibidores del Factor VIIa, tales como los compuestos descritos en la Solicitud de EE.UU. pendiente No. de Serie 09/478.632, presentada el 6 de Enero de 2000, y su Solicitud de continuación en parte presentada el 7 de Agosto de 2000 (expediente del agente HA717a CIP) y la Solicitud EE.UU. No. de Serie 09/496.571, presentada el 2 de Febrero de 2000 (expediente del agente HA723b).
Los compuestos de la invención son igualmente útiles en combinación con agentes anti-arrítmicos tal como para la fibrilación atrial, por ejemplo, amiodarona o dofetilida.
Los compuestos de la presente invención pueden igualmente usarse en combinación con agonistas \beta-adrenérgicos tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, o fenoterol, así como con anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, corticoesteroides anti-inflamatorios tales como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida o dexametasona, y agentes anti-inflamatorios tales como cromolin, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast y pranleukast.
El agente antiateroesclerótico adecuado para uso aquí puede ser uno o más inhibidores de ACAT tales como los descritos en Drugs of the Future, vol. 24, págs. 9-15, (1999), (Avasimibe); "El inhibidor de ACAT, Cl-1011, es eficaz en la prevención y regresión del área de la estría grasa aórtica en hamster", Nicolosi y otros, Atherosclerosis (Shannon, Irel), vol. 137, (no. 1), págs. 77-85, (1998)); "El perfil farmacológico de FCE 27677: un nuevo inhibidor de ACAT con potente actividad hipolipidémica mediada por la supresión selectiva de la secreción hepática de liproteína conteniendo ApoB100", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., vol. 16, (no. 1), págs. 16-30, (1998)); "RP 73163: un inhibidor de ACAT alquilsulfinil-difenilimidazol biodisponible", Smith, C. y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 6, (no. 1), págs. 47-50, (1996)); "Inhibidores de ACAT: mecanismos psicológicos para actividades hipolipidémicas y anti-ateroescleróticas en animales experimentales", Krause y otros, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr; Hollinger, Manfred A., Inflammation: Mediators Pathways, págs. 173-98, (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla; "Inhibidores de ACAT: potenciales agentes-ateroescleróticos", Sliskovic y otros, Curr. Med. Chem., vol. 1, (no. 3), págs. 204-25, (1994)); "Inhibidores de la acil-CoA:colesterol O-acil transferasa (ACAT) como agentes hipocolesterolémicos. 6. El primer inhibidor de ACAT acuosoluble con actividad reguladora de lípidos. Inhibidores de la acil-CoA:colesterol O-acil transferasa (ACAT). 7. Desarrollo de una serie de N-fenil-N'-[(1-fenilciclopentil)metil]ureas con actividad hipocolesterolémica potenciada", Stout y otros, Chemtracs: Org. Chem., vol. 8, (no. 6), págs. 359-62, (1995), o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Los compuestos de estructura I pueden usarse o formularse en combinación con uno o más agentes hipolipidémicos o agentes reductores de lípidos incluyendo uno o más inhibidores de MTP, uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa, uno o más inhibidores de la escualeno sintetasa, uno o más derivados del ácido fíbrico, uno o más inhibidores de lipoxigenasa, uno o más inhibidores de la absorción del colesterol, uno o más inhibidores del cotransportador del íleal Na^{+}/ácido biliar, uno o más sobrereguladores de la actividad del receptor de LDL, uno o más secuentrantes del ácido biliar, y/o ácido nicotínico y derivados del mismo.
Los inhibidores de MTP aquí usados incluyen inhibidores de MTP descritos en la Patente de EE.UU. No. 5.595.872, Patente de EE.UU. No. 5.739.135, Patente de EE.UU. No. 5.712.279, Patente de EE.UU. No. 5.760.246, Patente de EE.UU. No. 5.827.875, Patente de EE.UU. No. 5.885.983 y Patente de EE.UU. No. 5.962.440. Los preferidos son cada uno de los inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores.
Los inhibidores los más preferidos a usar de acuerdo con la presente invención, incluyen los inhibidores de MTP preferidos establecidos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.739.135 y 5.712.279, y en la Patente de EE.UU. No. 5.760.246.
El inhibidor de MTP el más preferido es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida:
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El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitarse a ellos, mevastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 3.983.140, lovastatina (meviolina) y compuestos relacionados tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden usarse aquí incluyen, pero sin limitarse a ellos, fluvastatina, descrita en la Patente de EE.UU. No. 5.354.772, cerivastatina, descrita en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, descrita en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, itavastatina (nivastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), descrita en la Patente de EE.UU. No. 5.011.930, visastatina (atavastatina o rosuvastatina) de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522), descrita en la Patente de EE.UU. No. 5.260.440, y compuestos estatina relacionados descritos en la Patente de EE.UU. No. 5.753.675, análogos pirazolo de derivados de mevalonolactona tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.613.610, análogos indeno de derivados de mevalonolactona tales como los descritos en la Solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il substituidos)-alquil]piran-2-onas y derivados de los mismos, tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodióico 3-substituido) dicloroacetato, análogos imidazolo de mevalonolactona tales como los descritos en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico tales como los descritos en la Patente Francesa No. 2.596.393, pirrol 2,3-substituido, derivados furano y tiofeno tales como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos naftilo de mevalonolactona tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.686.237, octahidronaftalenos tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) tales como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0.142.146 A2, y derivados quinoleíno y piridino descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.506.219 y 5.691.322, y estatinas, descritas en las Solicitudes provisionales de EE.UU. No. 60/211.594, presentada el 15 de Junio de 2000, y la No. 60/211.595, presentada el 15 de Junio de 2000.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para uso aquí, se encuentran descritos en la Patente Inglesa 2.205.837.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para uso aquí, incluyen, pero sin limitarse a ellos, \alpha-fosfono-sulfatos descritos en la Patente de EE.UU. No. 5.712.396, los descritos por Biller y otros, en J. Med. Chem., vol. 31, No. 10, págs. 1869-1871, (1988), incluyendo isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos, así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.871.721 y 4.924.024, y por Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., en Current Pharmaceutical Design, vol. 2, págs. 1-40, (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para uso aquí, incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano y otros, en J. Med. Chem., vol. 20, págs. 243-249, (1977), el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfatos de preescualeno (PSQ-PP), tales como los descritos por Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., vol. 98, págs. 1291-1293, (1976), fosfinifosfonatos reportados por McClard, R.W. y otros, en J.A.C.S., vol. 109, pág. 5544, (1987), y ciclopropanos reportados por Capson, T.L. PhD dissertation, Junio, 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Abstract, Table of Contents, págs. 16, 40-43, 48-51, Summary.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para uso aquí incluyen, pero sin limitarse a ellos, derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionadas tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No.3.674.836, siendo preferidos el probucol y gemfibrozil, secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex^{R}, Policexide^{R}) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhône-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-substituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del azuleno), melinamida (Sumimoto), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disubstituidos), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.759.923, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.027.009, y otros agentes reductores del colesterol del suero conocidos.
El agente hipolipidémico puede ser un sobreregulador de la actividad del receptor de LD2, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, preferiblemente el SCH48461 de Schering-Plough, así como los descritos en Atherosclerosis, vol. 115, págs. 45-63, (1995) y en J. Med. Chem., vol. 41, pág. 973, (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador del íleal Na^{+}/ácido biliar, tal como el descrito en Drugs of the Future, vol. 24, págs. 425-430, (1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y visastatina.
Las patentes de EE.UU. anteriormente mencionadas se incorporan aquí como referencia. Las cantidades y dosificaciones usadas serán las indicadas en el Physician's Desk Reference y/o en las patentes anteriormente indicadas.
Los compuestos de la fórmula I de la invención se usarán en una relación en peso con respecto al agente hipolipidémico (cuando se encuentre presente), dentro del intervalo de desde aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500, preferiblemente desde aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 1:100.
La dosis administrada debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo con la edad, peso y estado del paciente, así como la vía de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán tal como se describen en las diversas patentes y solicitudes anteriormente expuestas.
Para administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio usando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg, y preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.
Para administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio usando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina, en dosificaciones usadas como se indican en el Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2000 mg, y preferiblemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa puede usarse en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg, y preferiblemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno reductasa en una cantidad de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg.
Igualmente, el agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor 15-lipoxigenasa (15-LO) tales como derivados de benzimidazol como los descritos en WO 97/12615, inhibidores 15-LO como los descritos en WO 97/12613, isotiazolonas como las descritas en WO 96/38144, e inhibidores 15-LO como los descritos por Sendobry y otros, en "Atenuación de la ateroesclerosis inducida por la dieta en conejos con un inhibidor 15-lipoxigenasa altamente selectivo que carece de propiedades antioxidantes significativas", Brit. J. Pharmacology, vol. 120, págs. 1199-1206, (1997), y por Cornicelli y otros, en "15-lipoxigenasa y su inhibición: Una nueva diana terapéutica para enfermedad vascular", Current Pharmaceutical Design, vol. 5, págs. 11-20, (1999).
Los compuestos de la fórmula I y el agente hipolipidémico pueden usarse conjuntamente en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificción oral separadas tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente pueden administrarse en las formas de dosificación tales como las descritas anteriormente, en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable comenzar con el paciente con una combinación de baja dosis y tratarle gradualmente hasta una combinación de alta dosis.
El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina, así como niacina y/o colestagel.
El agente antidiabético que puede opcionalmente usarse en combinación con el compuesto de la fórmula I, puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos, incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, los cuales pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de la glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma, tales como tiazolidinodionas, inhibidores de aP2, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de la peptidil peptidasa IV (DP4), inhibidores de SGLT2, y/o meglitinidas, así como insulina, y/o péptido-1 de tipo glucagon
(GLP-1).
El agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral, preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenoformina o sales de las mismas, preferiblemente clorhidrato de metformina.
Cuando el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso, con respecto a la biguanida, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,001:1 hasta aproximadamente 10:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 5:1.
Igualmente, el agente antidiabético pueder ser, preferiblemente, una sulfonil urea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de EE.UU. No. 4.379.785), glipizida, glicazida o clorpropamida, otras sulfonil ureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células \beta, siendo la gliburida y glipizida las principales, las cuales pueden administrarse en la misma o en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso, con respecto a la sulfonil urea, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,02:1 hasta aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético oral puede ser igualmente un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.639.436), el cual puede administrarse en la misma o en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso, con respecto al inhibidor de glucosidasa, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,05:1 hasta aproximadamente 10:1.
Los compuestos de estructura I pueden usarse en combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinodiona u otros sensibilizadores de insulina (que tengan un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes NIDDM) tal como troglitazona (Rezulin^{R} de Warner-Lambert, descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.572.912),rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente de EE.UU. No. 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-elcome, englitazona (CP-68722, Pfizer), o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso, con respecto a la tiazolidinodiona, en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,05:1 hasta aproximadamente 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidinodiona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral, pueden incorporarse en un único comprimido con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I pueden igualmente usarse en combinación con un agente antihiperglucémico tal como insulina o con péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1) tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 5.614.492 de Habener, cuya descripción se incorpora aquí como referencia), así como AC2993 (Amylin) y lY-315902 (Lilly), los cuales pueden administrarse vía inyección, intranasal, inhalación o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando se encuentra presente, la metformina, las sulfonil ureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y glicazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral), pueden usarse en formulaciones tal como se ha descrito anteriormente y en cantidades y dosificaciones tal como se indican en el Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando se encuentra presente, la metformina o sales de la misma, pueden usarse en cantidades dentro del intervalo de desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 mg por día, la cual puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas, una a cuatro veces al día.
Las preferidas, son las combinaciones de metformina/gliburida tales como las descritas en la Patente de EE.UU. No. de Serie 09/432.465, presentada el 3 de Noviembre de 1999, y la Patente de EE.UU. No. de serie 09/460.920, presentada el 14 de Diciembre de 1999.
Cuando se encuentra presente, el agente antidiabético tiazolidinodiona puede usarse en cantidades dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2000 mg/día, el cual puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas, una a cuatro veces al día.
Cuando se encuentra presente, la insulina puede usarse en formulaciones, cantidades y dosificaciones tal como se indica en el Physician's Desk Reference.
Cuando se encuentran presentes, los péptidos de GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, mediante administración nasal o parenteralmente, tal como se describe en la Patentes de EE.UU. Nos. 5.346.701 (Theratech), 5.614.492 y 5.631.224, las cuales se incorporan aquí como referencias.
El agente antidiabético puede ser igualmente un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como los descritos por Murakami y otros, en "Un nuevo sensibilizador de insulina actúa como un coligando para la proliferación de peroxisoma: El receptor alfa (PPAR alfa) y PPAR gamma activados. Efecto sobre la activación del PPAR alfa sobre el metabolismo lípido anormal en el hígado de ratas grasas Zucker", Diabetes, vol. 47, págs. 1841-1847, (1998).
El agente antidiabético puede ser un inhibidor SGLT2 tal como el descrito en la Solicitud provisional de Patente de EE.UU. No. 60/158.773, presentada el 12 de Octubre de 1999 (expediente del agente: LA49), usando dosificaciones tal como en ella se establecen. Los preferidos, son los compuestos designados como preferidos en la anterior
solicitud.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2 tal como el descrito en la Solicitud de Patente de EE.UU. No. de Serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la Solicitud provisional de Patente de EE.UU. No. 60/127.745, presentada el 5 de Abril de 1999 (expediente del agente: LA27^{+}), usando dosificaciones tal como en ellas se establecen. Los preferidos, son los compuestos designados como preferidos en las anteriores solici-
tudes.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor DP4 tal como el descrito en la Solicitud provisional de Patente de EE.UU. No. 60/188.555, presentada el 10 de Marzo de 2000 (expediente del agente: LA50), WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]-acetil] -2-ciano-(S)-pirrolidina] (Novartis) (preferido), tal como se describen por Hughes y otros, en Biochemistry, vol. 38, (no. 36), págs. 11597-11603, (1999), TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinoleíno-3-carboxílico, descrito por Yamada y otros, en Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 8, págs. 1537-1540, (1998), 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas tal como las descritas por Ashworth y otros, en Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 6, (no. 22), págs. 1163-1166 y 2745-2748, (1996)), usando dosificaciones tal como se establecen en las anteriores referencias.
La meglitinida que puede opcionalmente usarse en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo la repaglinida la preferida.
El compuesto de estructura I se usará en una relación en peso, con respecto a la meglatinida, al agonista PPAR \gamma, al agonista dual PPAR \alpha/\gamma, al inhibidor aP2, al inhibidor DP4 o al inhibidor SGLT2, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,05:1 hasta aproximadamente 10:1.
El otro tipo de agente farmacéutico que puede opcionalmente usarse con un compuesto de la fórmula I, puede ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad, incluyendo un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la readmisión de serotonina (y dopamina), un inhibidor aP2, un medicamento beta receptor de tiroide y/o un agente anorético.
El agonista adrenérgico beta 3 que puede opcionalmente usarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), u otros agonistas beta 3 conocidos tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo AJ9677, L750355 y CP331648 los preferidos.
El inhibidor de lipasa que puede opcionalmente usarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, puede ser orlistat o ATL-962 (Alizime), siendo el orlistat el preferido.
El inhibidor de la readmisión de serotonina (y dopamina) que puede opcionalmente usarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johson) o axokina (Regeneron), siendo la sibutramina y topiramato los preferidos.
El secretagogo de la hormona del crecimiento adecuado para uso aquí, incluye los descritos en la Patente de EE.UU. No. de Serie 09/417.180, presentada el 12 de Octubre de 1999 (expediente del agente LA25).
El compuesto beta receptor de tiroide que puede opcionalmente usarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, puede ser un ligando del receptor de tiroide tal como los descritos en la WO 97/21993 (U. Cal. SF), WO 99/00353 (KaroBio), GB 98/284425 (KaroBio), y la Solicitud provisional de Patente de EE.UU. 60/183.223, presentada el 17 de Febrero de 2000, siendo los compuestos de las solicitudes KaroBio y de la Solicitud provisional de EE.UU. los preferidos.
Los agentes antihipertensores que puede usarse en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención, incluyen inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de NEP/ACE, así como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores \beta-adrenérgicos, agentes que actúan centralmente, y otros tipos de agentes antihipertensores, incluyendo diuréticos.
El inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina que puede usarse aquí, incluye los que contienen una parte mercapto (-S-) tal como derivados de prolina substituidos, tales como cualquiera de los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.046.889 de Ondetti y otros, anteriormente mencionada, siendo el captopril, es decir, la 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina, el preferido, y los derivados mercaptoacilo de prolinas substituidas tales como cualquiera de las descritas en la Patente de EE.UU. No. 4.316.906, siendo el zofenopril el preferido.
Otros ejemplos de inhibidores de ACE que contienen mercapto que pueden usarse aquí, incluyen rentiapril (fentiapril, Santen), descrito en Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., vol. 10, pág. 131, (1983), así como pivopril e YS980.
Otros ejemplos de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina que pueden usarse aquí, incluyen cualquiera de los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.374.829 mencionados anteriormente, siendo la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, es decir, el enalapril, la preferida, cualquiera de los amino o iminoácidos fosfonato substituidos o sus sales descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.452.790, siendo la (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenilbutil)fosfinil]oxi]-1-oxohexil]-L-prolina o ceronapril, la preferida, las fosfinilalcanoil prolinas descritas en la Patente de EE.UU. No. 4.168.267 mencionadas anteriormente siendo el fosimopril el preferido, cualquiera de las fosfinilalcanoil prolinas substituidas descritas en la Patente de EE.UU. No. 4.337.201, y los fosfonamidatos descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.432.971 anteriormente expuestos.
Otros ejemplos de inhibidores de ACE que pueden usarse aquí, incluyen el BRL 36.378 de Beecham tal como se describe en las Solicitudes de Patente Europea Nos. 80822 y 60668; MC-838 de Chugai descrito en C.A., vol. 102, pág. 72588v y Jap. J. Pharmacol., vol. 40, pág. 373, (1986); CGS 14824 de Ciba-Geigy (clorhidrato del ácido 3-([1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(3S)-benzacepino-1-acético) descrito en la Patente del Reino Unido No. 2103614 y CGS 16.617 (ácido 3(S)-[[1(S)-5-amino-1-carboxipentil]amino]-2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzacepino-1-etanóico) descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) descrito Eur. Therap. Res., vol. 39, pág. 671, (1986) y vol. 40, pág. 543, (1986); ramipril (Hoechst) descrito en la Patente Europea No. 79-022 y Curr. Ther. Res., vol. 40, pág. 74, (1986); Ru 44570 (Hoechst) descrito en Arzneimittelforschung, vol. 34, pág. 1254, (1985); cilazapril (Hoffman-LaRoche) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol., vol. 9, pág. 39, (1987); lisinopril (Merck), indalapril (delapril) descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.385.051; indolapril (Schering) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol., vol. 5, pág. 643, 655, (1983), espirapril (Schering) descrito en Acta Pharmacol. Toxicol., vol. 59, (Supl. 5), pág. 173, (1986); perindopril (Servier) descrito en Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 31, pág. 519, (1987); quinapril (Warner-Lambert) descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.344.949 y CI925 (Warner-Lambert) (clorhidrato del ácido [3S-[2[R(^{\text{*}})R(^{\text{*}})]]3R(^{\text{*}})]-2-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3, 4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinoleínocarboxílico) descrito en Pharmacologist, vol. 26, págs. 243, 266, (1984), WY-44231 (Wyeth) descrito en J. Med. Chem., vol. 26, pág. 394, (1983).
Los inhibidores preferidos son captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, moexipril, cilazopril, delapril, o pentopril.
Los inhibidores de NEP/ACE pueden igualmente usarse aquí, en tanto que posean actividad inhibidora endopeptidasa neutral (NEP) y actividad inhibidora de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE). Los ejemplos de inhibidores de NEP/ACE adecuados para uso aquí, incluyen los descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.362.727, 5.366.973, 5.225.491, 4.722.810, 5.223.516, 4.749.688, Patente de EE.UU. No. 5.552.397, Patente de EE.UU. No. 5.504.080, Patente de EE.UU. No. 5.612.359, Patente de EE.UU. No. 5.525.723, Solicitudes de Patente Europea 0599.444, 0481.522, 0599.444, 0595.610, Solicitudes de Patente Europea 0534363A2, 534.396 y 534.492, y Solicitud de Patente Europea 0629627A2.
Los preferidos, son aquellos inhibidores de NEP/ACE y dosificaciones de los mismos que han sido designados como preferidos en las patentes/solicitudes anteriores, cuyas patentes de EE.UU. se incorporan aquí como referencias; los más preferidos son omapatrilat, BMS 189.921 (ácido [S-(R^{\text{*}},R^{\text{*}})]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2, 2-dimetil-7-oxo-1H-azepino-1-acético (gemopatrilat)) y CGS 30440.
El antagonista del receptor de angiotensina II (igualmente denominado aquí como antagonista de angitensina II o antagonista de AII), adecuado para uso aquí, incluye, pero sin limitarse a ellos, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan o eprosartan, siendo el irbesartan, losartan o valsartan los preferidos.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrán el inhibidor de ACE o el antagonista de AII en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 mg.
Para administración parenteral, el inhibidor de ACE, el antagonista de angiotensina II o el inhibidor de NEP/ACE, se usarán en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, y preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg.
Cuando un medicamento ha de administrarse intravenosamente, este se formulará en vehículos convencionales, tales como agua destilada, solución salina, solución de Ringer u otros vehículos convencionales.
Es de señalar que las dosificaciones preferidas del inhibidor de ACE y el antagonista de AII, así como otros antihipertensores aquí descritos, serán tal como se han establecido la última edición del Physician's Desk Reference (PDR).
Los bloqueadores del canal de calcio adecuados para uso aquí incluyen verapamilo, nifedipino, diltiazem, felodipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino y besilato de amlodipino (Norvasc^{R}).
Los \beta-bloqueadores adecuados para uso aquí incluyen uno o más de atenolol, carvedilol, nadolol, propanolol y sotalol.
Los ejemplos de los agentes hipertensores los más preferidos para uso aquí, incluyen omapatrilat (Vanlev^{R}), gemopatrilat, besilato de amlodipino (Norvasc^{R}), clorhidrato de prazosina (Minipress^{R}), verapamilo, nifedipino, nadolol, diltiazem, felodipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino, atenolol, carvedilol, sotalol, terasozina, doxazosina, propanolol, y clorhidrato de clonidina (Catapress^{R}).
Los antagonistas de receptores de mineralcorticoides adecuados para uso aquí, incluyen espironolactona y eferenona.
Los agentes antiosteoporosis adecuados para uso aquí, en combinación con los compuestos de la fórmula I de la invención, incluyen la hormona paratiroide o bisfosfonatos, tal como MK-217 (alendronato) (Fosamax^{R}). Las dosificaciones usadas serán las establecidas en el PDR.
Salvo que se especifique lo contrario, los diversos componentes usados en combinaciones de la invención con compuestos de la fórmula I, se usarán en las dosificaciones y cantidades descritas en el PDR, y/o las patentes y otras referencias que describen dichos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente o parenteralmente tal como subcutáneamente o intravenosamente, así como mediante inhalación y aplicación nasal, por vía rectal, transdérmicamente, o sublingualmente a diversas especies mamíferas conocidas que están sujetas a dichas enfermedades, p. ej., humanos, gatos, perros y similares, en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 25 mg/kg (o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 mg), en base a un régimen de dosis única o 2 a 4 dosis diarias.
Las substancias activas pueden usarse en una composición tal como comprimido, cápsula, solución o suspensión, o en otro tipo de materiales vehículo tales como dispositivos transdérmicos, dispositivos iontoforéticos, supositorios rectales, dispositivos inhalantes y similares. La composición o vehículo contendrá aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg por unidad de dosificación de un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula I. Estos pueden mezclarse de una manera convencional con un vehículo o soporte, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizador, aroma, etc. aceptable fisiológicamente, tal como se requiere por la práctica farmacéutica aceptada.
Ejemplos
Las abreviaturas siguientes se han usado aquí anteriormente y en los Ejemplos:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TMSN_{3} = trimetilsilil azida
TBS = terc-butildimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
THF = tetrahidrofurano
Et_{2}O = éter dietílico
hex = hexanos
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetil formamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
DMSO = dimetil sulfóxido
DME = 1,2-dimetoxietano
EDC o DCE = 1,2-dicloroetano
HMPA = triamida hexametil fosfórica
HOAC o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
DIEA o base de Hunig o i-Pr_{2}NEt = N,N-diisopro-pil-etilamina
TEA o Et_{3}N = trietilamina
NMM = N-metil morfolina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
NaBH_{4} = borohidruro sódico
NaBH(OAc)_{3} = triacetoxiborohidruro sódico
DIBAL o DIBALH = hidruro de diisobutilo y aluminio
LiAlH_{4} = hidruro de litio y aluminio
n-BuLi = n-butil-litio
Pd/C = paladio sobre carbón
PtO_{2} = óxido de platino
KOH = hidróxido potásico
NaOH = hidróxido sódico
LiOH = hidróxido de litio
K_{2}CO_{3} = carbonato potásico
NaHCO_{3} = bicarbonato sódico
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
EDC (o EDC.HCl) o EDCI (o EDCI.HCl) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)-propilcarbodiimida (o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT o HOBT.H_{2}O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
NaN(TMS)_{2} = hexametildisilazida sódica o bis(trimetilsilil)amida sódica
Ph_{3}P = trifenilfosfina
Pd(OAc)_{2} = acetato de paladio
(PH_{3}P)Pd^{0} = tetraquis trifenilfosfina de paladio
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
Cbz-Cl = cloroformiato de bencilo
CAN = nitrato amónico cérico
SAX = intercambiador de aniones fuerte
SCX = intercambiador de cationes fuerte
Ar = argón
N_{2} = nitrógeno
min = minuto(s)
h o hr = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
DCM = diclorometano
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio
mol = moles
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente
TA = temperatura ambiente
sat = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía de capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta eficacia
LC/MS = cromatografía líquida de alta eficacia/espectrometría de masa
NM = resonancia magnética nuclear
MS = espectrometría de masa
p.fus. = punto de fusión
Los ejemplos y preparaciones siguientes describen la manera y procedimiento de realización y uso de la invención, y son las realizaciones preferidas de la invención.
Ejemplo de Referencia 1
28
Se agregó una solución de cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 2,15 ml) a una solución de:
29
(1,0 g preparado tal como se describe en WO 9933460) en 10 ml de diclorometano, seguido de la adición de 2 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se concentró, proporcionando el cloruro de ácido correspondiente. Este material se disolvió en 5 ml de diclorometano y se trató con exceso de diazometano en éter a TA. La agitación se continuó a TA durante 3 h y la mezcla se concentró, proporcionando la diazometil cetona correspondiente. Este compuesto se disolvió en 5 ml de diclorometano, seguido de la adición de HCl en éter (2 M, 20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gomoso de color pardo (1,2 g).
30
Una mezcla del compuesto A del epígafe anterior (100 mg), acetil guanidina (114 mg) en 5 ml de DMF, se calentó a 100ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18/agua-metanol-ácido trifluoroacético 90:10:0,1 hasta 10:90:0,1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo claro; MS m/z 12 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1
31
Este compuesto se preparó tal como ha sido descrito por Jegham, Samir y otros (EP 0507650).
32
Una mezcla de 1-fenil-2-clorotetrazol (90,5 mg, 0,5 mmol), del compuesto de la parte A (82,5 mg, 0,5 mmol) y 0,1 ml de trietilamina en 1 ml de N-metilpirrolidinona, se calentó a 120ºC durante 24 h, se concentró en vacío y el residuo se sometió a HPLC preprarativa (columna C18/agua-MeOH-TFA, gradiente 90:10:0,1 hasta 10:90:0,1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una goma de color pálido (62 mg); MS: m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2
33
La mezcla del compuesto imidazol procedente del Ejemplo 1, etapa A (6,00 g, 25,19 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (4,39 g, 27,71 mmol) y base de Hunig (11,7 g, 90,7 mmol) en DMF (45 ml), se calentó a 85ºC durante una noche. Una vez completada, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato sódico saturada. La capa acuosa se lavó con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraon. El residuo de color pardo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10% en acetato de etilo con 0,1% de TEA), proporcionando 5,7 g (rendimiento: 79%) del compuesto del epígrafe, en forma de un sólido de color amarillo; MS: m/z 288 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 7 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
34
Ejemplo 8
35
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 7 (100 mg, 0,342 mmol) en EtOH/H_{2}O (1 ml:1 ml), se agregó sulfato ferroso. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 1 h. A continuación, se agregó hidróxido amónico acuoso (0,8 ml) lentamente y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante un período adicional de 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico. Después de filtración, el disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color pardo; MS: m/z 263 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9
36
A la solución del compuesto del Ejemplo 2 (100 mg, 0,348 mmol) en THF/MeOH (3 ml:3 ml), se agregó Pd/C. Sobre la reacción se colocó un balón con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y la solución se concentró, proporcionando (67 mg, 75% de rendimiento) el compuesto del epígrafe en forma de un polvo de color pardo.
37
A una solución agitada del compuesto de la etapa A (20 mg, 0,078 mmol) en THF (1 ml), se agregó trietilamina (39 mg, 0,39 mmol), seguido de cloruro de 2-fluorobenzoílo (37 mg, 0,233 mmol) en THF (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, como en el Ejemplo de Referencia 1, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de la sal TFA; MS: m/z 380 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 10 a 19 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
38
39 
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Ejemplo 20
40
Se borboteó cloro gaseoso en exceso a través de una solución agitada de 3-metoxifenil-isotiocianato (2 g, 0,012 mmol) en CCl_{4} (50 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se mantuvo a TA durante 24 horas. El disolvente se eliminó bajo vacío, proporcionando una mezcla bruta que contenía el compuesto del epígrafe.
41
A una solución agitada del compuesto bruto de la etapa A (3,26 g, 0,012 mmol) en tolueno a temperatura ambiente, se agregó una solución de azida sódica (1,17 g, 0,018 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,27 g, 0,84 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La capa acuosa se saturó con NaCl y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexano), proporcionando 1,5 g del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color tostado.
42
A una suspensión en agitación del compuesto de la etapa A del Ejemplo 1 (20 mg, 0,084 mmol) en DMF (1 ml), se agregó el compuesto procedente de la etapa B anterior (28 mg, 0,101 mmol), seguido de la adición de N,N-etildiisopropilamina (33 mg, 0,252 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante una noche, se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa tal como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1, proporcionando el compuesto del epígrafe (10 mg, 23%) en forma de sal TFA; MS: m/z 408 (M+H)^{+}).
Los compuestos de los Ejemplos 21 a 29 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
43
Ejemplo 30
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45 
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A una solución agitada del compuesto del epígrafe del Ejemplo 20 (28 mg, 0,044 mmol) en metanol a 0ºC, se agregó Na_{2}CO_{3} 2 M en agua (2,5 ml), seguido de la adición de tetrafluoroborato de 4-metoxibencenodiazonio (11 mg) en 1 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó y se secó sobre sulfato magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración, el disolvente se eliminó, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo/naranja.
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46 
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El compuesto bruto de la etapa A se disolvió en HCl al 2% en solución de metanol (10 ml). A continuación, a esta solución de color amarillo se agregó PtO_{2} (10 mg) y la solución se agitó bajo hidrógeno durante 30 min, hasta que el color amarillo desapareció. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1), proporcionando el compuesto del epígrafe (14 mg) en forma de la sal TFA, con un rendimiento del 49%; MS: m/z 423 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 31 a 38 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
47
Ejemplo 39
49
Una mezcla del aminoimidazol (10 mg, 0,016 mmol) procedente del Ejemplo 35, anhídrido acético (41 mg, 0,40 mmol) y piridina (3 ml), se agitó a temperatura ambiente. Con el fin de monitorizar la reacción se usó LC-MS. La reacción se interrumpió con NH_{3} 2 N en metanol (2 ml) y la agitación se continuó durante un período adicional de 1 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se sometió a HPLC preparativa (columna C18/agua-MeOH-TFA, gradiente 90:10:0,1 a 10:90:0,1), proporcionando el compuesto del epígrafe (sólido de color blanquecino, 0,9 mg, 85% de rendimiento) en forma de una sal TFA; MS: m/z 431 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 40 a 42 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
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50 
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Ejemplo 43
51
A una solución que contenía 1,0 g (4,19 mmol) de la sal bis clorhidrato de 4-(4-piperidina)-5-metilimidazol (etapa A del Ejemplo 1) y 935 mg (9,24 mmol) de trietilamina en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, se agregó 5-cloro-2-metoxifenilisocianato sólido (0,77 g, 4,19 mmol). La solución se agitó durante 2 h a TA y se concentró, proporcionando 1,4 g de la urea bruta deseada en forma de un sólido de color blanco. El material bruto se usó sin purificación adicional.
52
Un material formado por 348 mg (1 mmol) de la urea procedente de la etapa A y 0,93 ml (10 mmol) de POCl_{3} en 10 ml de THF, se calentó a 65ºC durante 4 h. La solución se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite viscoso. Se agregó una solución de 1,2,4-triazol en CH_{3}CN (10 ml de 0,5 M) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La solución se basificó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, proporcionando 760 mg de un aceite de color amarillo viscoso. El residuo sólido se disolvió en 10 ml de MeOH, se trató con 2 ml de solución de NaN_{3} 5 M en agua, y se calentó a 70ºC durante 5 h. La solución se concentró y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 250 mg de la sal TFA del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco; MS: m/z 374 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 44 a 46 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
53 
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Ejemplo 47
55
A una mezcla de 1,5 g (6,3 mmol) de sal clorhidrato de 4-(5-metilimidazo-4-il)piperidina (el compuesto del Ejemplo 1, etapa A) en 20 ml de DMF, se agregaron 1,5 g (15,2 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se agregaron gota a gota 0,63 g (7,6 mmol) de diceteno. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo de la mezcla se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 2,1 g (90%) del compuesto del epígrafe.
56
A una solución de 100 mg (0,4 mmol) del compuesto de la etapa A y 72 mg (0,4 mmol) de 3-clorofenilhidrazina en 20 ml de etanol, se agregaron 2 \mul de ácido metanosulfónico (J.P. Bouillon, C. Ates, Z. Janousek, H.G. Viehe, Tetrahedron Lett., vol. 34, pág. 5075, (1993)). La solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se agregaron 100 \mul de piridina y se concentró. El residuo se recogió en 10 ml de piridina y 135 mg (0,88 mmol) de POCl_{3} a temperatura ambiente. La mezcla de color rojo resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en metanol al 10% en agua y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 30 mg (20%) del compuesto del epígrafe; MS m/z 356 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48
57
A una solución de 8 mg (0,02 mmol) del compuesto del epígrafe del Ejemplo 47 en 5 ml de metanol, se agregaron 2 ml de solución de carbonato sódico 2 M en agua a 0ºC (A. Commercon, C. Gueremy, Tetrahedron Lett., vol. 32, pág. 1419, (1993)). La solución se agitó durante 5 min a 0ºC y se agregaron 4,4 mg (0,04 mmol) de tetrafluoroborato de 4-etoxifenildiazonio y se agitó durante 2 horas a 0ºC y, a continuación, se depositó en un refrigerador durante una noche. La mezla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato magnésico y se concentró. A continuación, la reacción se recogió en 10 ml de metanol y se acidificó a pH 3 con una solución de ácido clorhídrico al 2% en metanol. A esta solución se agregaron 2 mg de PtO_{2} al 25% p/p y se hidrogenó a presión ambiente. La mezcla se agitó durante 15 min hasta el momento en que la mezcla se decoloró. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en una cantidad mínima de metanol y se agregaron dos gotas de TFA y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 4 mg (85%) del compuesto del epígrafe; MS: m/z 371 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49
58
A una solución de 50 mg (0,14 mmol) del compuesto del epígrafe del Ejemplo 47 en 5 ml de cloroformo y 2 ml de ácido acético, se agregó bromo a 0ºC. La solución se agitó durante 1 h a 0ºC y se calentó a temeratura ambiente. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa tal como se ha descrito para el Ejemplo
de Referencia 1, proporcionando 23 mg (38%) del compuesto de referencia como sal TFA; MS: m/z 434 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 50 a 105 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
59
60
61
62
63
64
65
66 
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Ejemplo 106
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67 
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Se preparó una solución de NaOEt en EtOH disolviendo 460 mg (20 mmol) de sodio en 15 ml de EtOH. Se agregaron secuencialmente 2-fenilmalonamida sólida y formiato de etilo y la solución se calentó a 50ºC durante 5 h. La solución se enfrió y se agregó agua con el fin de disolver la mayor parte de la suspensión de color blanco espesa. La malonamida sin reaccionar no disuelta remanente se separó por filtración. El filtrado se acidificó y la dihidroxipirimidina se recogió mediante filtración. El producto bruto se secó bajo vacío, proporcionando 1,2 g de un sólido de color amarillo pálido, el cual se usó sin purificación adicional.
La dihidroxipirimidina bruta se calentó a 100ºC en 10 ml de POCl_{3} durante 2 h. El POCL_{3} en exceso se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 950 mg de 4,6-dicloro-5-fenilpirimidina en forma de un sólido de color blanquecino. El producto bruto se usó sin purificación adicional.
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68 
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Una suspensión de 237 mg (1,0 mmol) de la sal bis clorhidrato de la etapa A del compuesto del Ejemplo 1 (225 mg, 1,0 mmol) de 4,6-dicloro-5-fenilpirimidina, y 276 mg (2 mmol) de K_{2}CO_{3} en 5 ml de diglima, se calentó a 150ºC durante 30 min. La solución se enfrió, se diluyó con MeOH y agua, y se purificó mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 480 mg del compuesto deseado en forma de sal bis TFA; MS: m/z 354 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 107 a 111 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
69
Ejemplo 112
70
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-cloro-5-yodopirimidina de una manera similar a la descrita para la preparación del compuesto del epígrafe del Ejemplo 106.
71
Una suspensión formada por 580 mg (1,57 mmol) del compuesto procedente de la etapa A, 560 mg (3,2 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorofenil borónico, 6 ml de Na_{2}CO_{3} 1,0 M, y 50 mg de (Ph_{3}P)_{4}Pd en 10 ml de DMF, se calentó a 80ºC durante 24 horas. La solución se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 616 mg de la sal bis TFA del compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido; MS: m/z 372 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 113 a 132 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
72
73
74 
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Ejemplo 133
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76 
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El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina de una manera similar a la descrita para la preparación del compuesto del epígrafe del Ejemplo 106.
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77 
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La cloropirimidina procedente de la etapa A (100 mg) se trató con exceso de NaOMe en MeOH a 50ºC durante 10 h. La solución se interrumpió con agua, se saturó con NaCL y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, proporcionando 83 mg del producto en forma de un sólido de color blanco. No se requirió purificación.
78 
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El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto de la etapa B y ácido 3-cloro-4-flúorfenil borónico de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 112, etapa B; MS: m/z 402 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 134-135 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
79 
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Ejemplo 136
80
Una solución de 35 mg (0,06 mmol) de sal bis TFA del compuesto del Ejemplo 106 en exceso de NaOEt en EtOH, se agitó a TA durante 2 días y, a continuación, se calentó a 75ºC durante 6 horas. La solución se interrumpió con TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 13 mg de la sal bis TFA del compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo; MS: m/z 364 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 137-138 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
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81 
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Ejemplo 139
82
Una solución de 35 mg (0,06 mmol) de sal bis TFA del compuesto del Ejemplo 106 se calentó en 0,5 ml de morfolina pura a 80ºC durante 2 días. La solución se purificó directamente mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 34 mg de la sal bis TFA del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro; MS: m/z 405 (M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo siguiente se preparó mediante los procedimientos descritos anteriormente.
83
Ejemplo 141
84
Este compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para el compuesto del epígrafe del Ejemplo 48; MS: m/z 387 (M+H)^{+}.
Ejemplo 142
85
Este compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para el compuesto del epígrafe del Ejemplo 39; MS: m/z 429 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 143
86
A una solución caliente de 55 mg (0,092 mmol) del compuesto del epígrafe procedente del Ejemplo 112 en 3 ml de acetona, se agregaron, en porciones, exceso de MeI y carbonato potásico. La reacción se interrumpió cuando únicamente pudo detectarse una traza del imidazol de partida mediante análisis por LC/MS de la mezcla de reacción. La solución se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía rápida de gradiente sobre gel de sílice (20:1:0,1 a 10:1:0,1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando 10 mg de una mezcla 10:1 de regioisómeros, siendo el mayor el compuesto del epígrafe; MS: m/z 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo 144
87
A una mezcla de ácido isonipecótico (3,0 g, 23,2 mmol) y 5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol (4,20 g, 23,2 mmol) en DMF (25 ml), se agregó N,N-diisopropiletilamina (8,1 ml, 46,5 mmol). La mezcla se calentó a 135ºC durante 12 h y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron EDC (3,9 g, 204 mmol) y HOBT (2,8 g, 20,4 mmol), seguido de N, N-diisopropiletilamina (6,5 ml, 37,2 mmol) y clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (4,53 g, 37,2 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml) y, a continuación, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna rápida (sílice, acetato de etilo al 70%/hexanos hasta acetato de etilo al 100%), proporcionó el compuesto del epígrafe (5,2 g, 72%).
88
A una solución de la amida Weinreb procedente de la etapa A (1,89 g, 5,98 mmol) en THF (60 ml) a -78ºC, se agregó una solución de bromuro de etil magnesio en THF (6,0 ml, 18,0 mmol) gota a gota. La solución se dejó calentar hasta -25ºC a lo largo de 1,5 h y, a continuación, se interrumpió vertiéndola dentro de HCl 1 N agitado rápidamente. La solución se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml) y, a continuación, se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos hasta acetato de etilo al 60% en hexanos), proporcionando el compuesto del epígrafe (1,43 g, 84%).
89
A una solución de la cetona procedente de la etapa B (1,35 g, 4,73 mmol) en THF (47 ml) a -78ºC, se agregó LiHMDS en THF (4,8 ml, 4,73 mmol), gota a gota. Después de 1,5 h a -78ºC, se agregó mediante una cánula una solución de N-bromosuccinimida (0,84 g, 4,73 mmol) en THF (5 ml). La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna rápida (sílice, acetato de etilo al 30% en hexanos), proporcionó el compuesto del epígrafe (1,12 g, 65%).
90 
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Una solución del bromuro procedente de la etapa C (41 mg, 0,11 mmol) y 2-aminopiridina (11,0 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml), se calentó a 90ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa tal como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1, proporcionando el compuesto del epígrafe (22 mg, 55% de rendimiento) como la sal del ácido trifluoroacético; MS: m/z 361
(M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 145 a 147 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
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91 
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Ejemplo 148
92
Una solución de 3-clorofenilhidrazina (0,5 g) en 5 ml de acetona-agua (1:1), se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h y se concentró, proporcionando la acetona hidrazona correspondiente en forma de un sólido gomoso de color naranja (rendimiento bruto cuantitativo). A una porción de este material (0,1 g, 0,55 mmol) en 1 ml de tolueno, se agregó una solución de acetilisocianato (102 mg, 1,2 mmol) en 0,25 ml de tolueno a TA y la mezcla se calentó a 105ºC durante 5 h en un tubo sellado. La mezcla se concentró y el residuo gomoso se extrajo con éter. El extracto etéreo se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gomoso de color pálido (80 mg).
93
El producto bruto procedente de la parte A se disolvió en 3 ml de ácido acético-agua-ácido sulfúrico (10:1:0,2) y se calentó a 95ºC durante 15 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con agua, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino (70 mg).
94
El compuesto procedente de la etapa B (50 mg) se calentó en 1 ml de POCl_{3} puro a 100ºC durante 3 h, se concentró y el producto gomoso de color pardo resultante se usó tal cual en la etapa siguiente.
95
Una mezcla del producto bruto procedente de la etapa C (50 mg), la imidazil piperidina procedente del Ejemplo 1, etapa A (66 mg) y trietilamina (0,1 ml) en 0,5 ml de N-metilpirrolidinona, se calentó a 125ºC durante 24 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y la capa orgánica se secó y se concentró, proporcionando el producto bruto. Este se purificó mediante HPLC preparativa tal como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gomoso de color amarillo (26 mg, sal TFA), MS: m/z 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149
96
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del epígrafe del Ejemplo 48, proporcionando un sólido gomoso de color pardo (sal TFA), MS: m/z 372 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 150-151 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
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97
Ejemplo 152
98
A una solución del compuesto intermedio de piperidina procedente de la etapa A, Ejemplo 1 (5,0 g, 21,1 mmol) en DMF (150 ml), se agregó DBU (9,46 ml, 63,3 mmol) seguido de 2,6-dibromopiridina (6,5 g, 27,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 9 horas bajo nitrógeno. A continuación, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria bajo alto vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del epígrafe (6,6 g, 98% de rendimiento).
99
Una mezcla del compuesto procedente de la etapa A (1,0 g, 3,1 mmol) y CuCn (558 mg, 6,23 mmol) en DMF (31 ml), se calentó a 150ºC bajo nitrógeno durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 ml) y el precipitado resultante se eliminó mediante filtración. El sólido se recogió, se suspendió en TFA (50 ml) y se agitó mediante ultrasonidos durante 5 minutos. Después de filtración, el filtrado se concentró y se pasó a través de un cartucho de fase inversa (sílice C18) usando metanol al 30% en agua como eluyente. El disolvente se eliminó, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (398 mg, 48% de rendimiento).
100
A una solución del compuesto procedente de la etapa B (547 mg, 2,0 mmol) en metanol (50 ml), se agregó HCl concentrado (0,4 ml) y paladio sobre carbón (10%). La mezcla de reacción se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 14 horas y, a continuación, el matraz se purgó con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El disolvente se eliminó, proporcionando el compuesto del epígrafe como la sal clorhidrato.
101
A una solución del compuesto procedente de la etapa C (245 mg, 0,80 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC, se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,42 mmol) seguido de cloruro de butirilo (0,28 ml, 2,7 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos. El análisis mediante TLC (metanol al 10% en diclorometano) mostró la presencia de un compuesto intermedio diacilado (Rf = 0,8). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó secuencialmente con agua (20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de filtrar el sulfato sódico, se eliminó el disolvente. El material bruto resultante se recogió en metanol (5 ml) y se trató con 2 gotas de hidróxido sódico acuoso. Después de 5 minutos, la solución se volvió ácida con TFA y se sometió a HLPC preparativa, proporcionando el compuesto del epígrafe (205 mg, 67% de rendimiento) en forma de un sólido de color rojo pálido.
102
Una solución del compuesto procedente de la etapa D (72 mg, 0,21 mmol) en POCl_{3} (5 ml), se calentó a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de la solución a hielo. Después de la fusión del hielo remanente, la solución acuosa se basificó (pH 8-9) con hidróxido amónico concentrado. A continuación, la suspensión resultante se extrajo con diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de filtración, el disolvente se eliminó y el producto bruto resultante se recogió en una solución de metanol al 30% en agua y se trató con 3 gotas de TFA, proporcionando un precipitado. Después de filtración, el filtrado se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe (67 mg, 98% de endimiento); MS: m/z 324 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 153 a 159 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
103
Ejemplo 160
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104 
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A una solución de 15 mg (0,04 mmol) del compuesto del epígrafe 48 en 5 ml de diclorometano a 0ºC, se agregaron 56 \mul (0,8 mmol) de cloruro de acetilo, seguido de 11 \mul de trietilamina. La solución se agitó durante 30 minutos y se agregaron 5 ml de NH_{3} 2 m en metanol. La solución resultante se agitó durante 4 h y el disolvente se eliminó. La mezcla del residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 2 mg (10%) del compuesto del epígrafe como sal TFA; MS: m/z 413 (M+H)^{+}.
Ejemplo 161
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105 
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A una solución de 8 mg (0,02 mmol) del compuesto del epígrafe 48 en 5 ml de DCM a 0ºC, se agregaron 23 \mul (0,3 mmol) de cloroformiato de metilo, seguido de 11 \mul de trietilamina. La solución de la reacción se agitó durante 2 h y se agregaron 5 ml de NH_{3} 2 M en metanol. La solución resultante se agitó durante 18 horas y se concentró. La mezcla residual se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 1,2 mg (15%) del compuesto del epígrafe como sal TFA; MS: m/z 429 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 162-164 siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos para las síntesis de los compuestos de los Ejemplos 279 y 280.
106 
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Ejemplo 165
107 
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A una solución de 10 mg (0,027 mmol) del compuesto del epígrafe 48 en 5 ml de metanol, se agregaron 5 mg (0,04 mmol) de 1H-benzotriazol-1-metanol (A.R. Katritzky, R.P.Musgrave, B. Rachwal, C. Zaklika, Heterocycles, vol. 41, pág. 34, (1995)). La solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se agregaron 2 mg (0,04 mmol) de borohidruro sódico. La solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y se acidificó con TFA. La solución se purificó con HPLC preparativa, proporcionando 1 mg (10%) del compuesto del epígrafe como sal TFA; MS: m/z 385 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 166 a 177 siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 112.
108
109
110 
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Los compuestos de los Ejemplos 178 a 187 siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 133.
111
112
113 
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Los Ejemplos siguientes se prepararon de una manera similar a la descrita para la preparación del Ejemplo 133.
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114
115
116
117
118
119 
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Los Ejemplos siguientes se prepararon de una manera similar a la descrita para la preparación del Ejemplo 48.
120 
\newpage
Ejemplo 218
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121 
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Se agregó hidruro sódico (270 mg de 60%, 7 mmol) a una solución de cianoacetato de terc-butilo (850 mg, 6 mmol) en THF (20 ml). Después de agitación durante 15 min, se agregó pirimidina sólida procedente del Ejemplo 133, parte A (1,0 g, 2,8 mmol) y la solución se calentó a 60ºC durante 2 días. Se agregó anión de cianoacetato de terc-butilo adicional en THF (30 ml), preparado a partir de 1,7 g (12 mmol) de cianoacetato de terc-butilo y 560 mg de NaH al 60% (14 mmol), y la temperatura se incrementó hasta los 85ºC. La solución se agitó a dicha temperatura durante un período adicional de 24 h. La solución se neutralizó hasta un pH de 7 y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo bruto obtenido se disolvió en 30 ml de TFA y se calentó a 60ºC durante 30 min. La concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, seguido de cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10/1/0,1), proporcionó 200 mg del compuesto del epígrafe, seguido de 400 mg del compuesto del epígrafe del Ejemplo 219, parte A.
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122 
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El compuesto del epígrafe procedente de la parte A anterior (180 mg), se acopló con ácido 3-cloro-4-fluorofenil borónico de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 112, proporcionado 66 mg del compuesto del epígrafe cono una sal TFA después de purificación mediante HPLC preparativa (las condiciones fueron como las descritas para el Ejemplo de Referencia 1). MS: m/z 411 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 219
123
El compuesto del epígrafe se obtuvo mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 218, parte A.
124
El compuesto del epígrafe procedente de la parte A anterior (400 mg), se acopló con ácido 3-cloro-4-fluorofenil borónico de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 112, proporcionado 287 mg del compuesto del epígrafe cono una sal TFA después de purificación mediante HPLC preparativa (las condiciones fueron como las descritas para el Ejemplo de Referencia 1). MS: m/z 485 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220
125
El compuesto del epígrafe procedente del Ejemplo 219 (35 mg), se trató con 5 ml de HCl 6 M y la solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, seguido de purificación mediante HPLC preparativa (las condiciones fueron como las descritas para el Ejemplo de Referencia 1), proporcionó 25 mg del compuesto del epígrafe como una sal TFA. MS: m/z 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo 221
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126
El compuesto del epígrafe procedente del Ejemplo 218 (15 mg) se trató con exceso de hidróxido sódico en MeOH acuoso. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa, tal como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1, proporcionó 7 mg del compuesto del epígrafe como una sal TFA. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 8,72 (s, 1), 8,26 (s, 1), 8,21 (s, 1), 7,74 (d, 1, J = 6,7), 7,48 (m, 2), 4,46 (d ancho, 2, J = 13), 3,37 (s, 2), 3,16 (m, 3), 2,34 (s, 3), 1,85 (m, 4).
Los Ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 112.
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127
128

Claims (49)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
129
en la que
130
Z es un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene 1 a 4 substituyentes, estando el grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por imidazol, oxazol, tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, o pirazol; o
Z es aminoxadiazol o diaminopirimidina;
R^{1} es heteroarilo; y
R^{1} puede estar opcionalmente substituido con desde uno hasta cinco substituyentes;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilo o arilo; y
R^{4} es hidrógeno;
incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos.
2. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que Z está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno o de carbono disponible.
3. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{2} y R^{3} es arilo o heteroarilo.
4. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que Z es imidazol, aminoimidazol, alquilimidazol, alquitioimidazol, alquiltio(amino)imidazol, amino(alquil)imidazol, oxazol, (alcanoilamino)imidazol, tiazol, bencimidazol, aminotiazol, aminooxazol, aminooxadiazol, dialquilimidazol, alquil(alcanoilamino)imidazol, alquil(amino)imidazol, arilaminocarbonilamino(alquil)imidazol, alcoxicarbonilamino(alquil)imidazol, alquilcarbonilamino(alquil)imidazol, aminotriazol, o diaminopirimidina.
5. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que el grupo R^{1} puede estar substituido con desde uno hasta cindo de los grupos siguientes:
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, (alquil o aril)_{3}Si (en donde cada grupo alquilo o arilo es independiente), cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilamino, ariloxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, tio, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo tal como CF_{3} y CF_{3}CH_{2}, polihaloalquiloxi tal como CF_{3}O y CF_{3}CH_{2}O, aminotio, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, hidroxi, acilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroarilcarbonilamino, ciano, nitro, alquenilcarbonilamino, alquinilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, alquinilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarboniloxi, 1,1-(alcoxilo o ariloxi)_{2}alquilo (en donde los dos substituyentes arilo o alquilo pueden estar independientemente definidos, o ligados a otro para formar un anillo, tal como 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano), S(O)_{2}R^{6}R^{7}, -NR^{6}(C=NR^{7})alquilo,
131
-NR^{6}(C=NR^{7})alquenilo, -NR^{6}(C=NR^{7})alquinilo, -NR^{6}(C=NR^{7})heteroarilo,
-NR^{8}(C=NCN)-amino, piridina-N-óxido,
132
(en donde Q es O o H_{2} y n' es 0, 1, 2 ó 3) o
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{NR ^{8} R ^{9} }}
=CH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R^{8a}
tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, imidazol, oxazol o triazol; -PO(R^{13})(R^{14}) (en donde R^{13} y R^{14} son independientemente alquilo, alcoxi, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloheteroalcoxi, o cicloheteroalquilalcoxi);
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{8a} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, o cicloheterarilo, cuyos substituyentes pueden ser el mismo o diferente uno del otro y pueden ser el mismo o diferente del grupo R^{1} base.
6. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que R^{1} está substituido con uno a cinco de los siguientes substituyentes: alquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, heteroarilo, halo, arilo, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, guanidinilo, nitro, cicloheteroalquilo, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, uriedo (en donde los nitrógenos uriedo pueden estar substituidos con alquilo, arilo o heteroarilo), heterociclilcarbonilamino (en donde el heterociclo está conectado al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno o carbono), alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
133
R^{23}, R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R^{20}, R^{21}, R^{22} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alcoxi, ariloxi, arilo, arilalquilo, alquilmercapto, arilmercapto, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi o haloalquilo; y estos substituyentes preferidos pueden estar unidos o bien directamente a R^{1}, o bien unidos a través de una cadena alquileno a una posición abierta, cuyos substituyentes pueden ser el mismo o diferente uno del otro y pueden ser el mismo o diferente del grupo R^{1} base.
7. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que Z es imidazol, aminoimidazol, alquilimidazol, alquiltioimidazol, alquiltio(amino)imidazol, amino(alquil)imidazol o (acetilamino)imidazol.
8. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que la parte
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134 
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9. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que R^{1} es heteroarilfenilo
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135 
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10. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que R^{1}, R^{2} y/o R^{3} pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de N y/o los átomos de carbono a los cuales están sujetos para formar un anillo no aromático.
11. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que
136
137
12. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, que tiene la estructura
138
139
140
141
142
13. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en donde R^{1} es 3-(N-pirrolil)fenilo, 3-(N-pirrolidinil)fenilo, 3-(N-pirazolinil)fenilo, 3-(N-imidazolil)fenilo, feniltetrazol, 1-(2,4-dihalo-5-alcoxifenil)tetrazol-5-ilo, alquilfeniltetrazol, halofeniltetrazol, 1-(2-alcoxi-5-halofeniltetrazol-5-ilo, 1-(3-alquil-4-halofenil)tetrazol-5-ilo, alcoxifeniltetrazol, alquil(halo)feniltetrazol, alcoxi(halo)feniltetrazol, alcoxi(alquil)(halo)feniltetrazol, fenil-alquil-pirazol, alcoxifenil-alquil-pirazol, halofenil-alquil-pirazol, alquil(halo)fenil-alquil-pirazol, alquilfenil-alquil-pirazol, alcoxi(halo)fenil-alquil-pirazol, alcoxi(alquil)fenil-alquil-pirazol, dihalofenil-alquil-pirazol, dialquilfenil-alquil-pirazol, alcoxifenil-alquil-pirazol, halofenil-haloalquilpirazol, alcoxifenil(alquil)(halo)pirazol, fenilpirimidina, fenil(halo)pirimidina, difenilpirimidina, halofenil(halo)pirimidina, dihalopirimidina, difenil(halo)pirimidina, halo(fenil)pirimidina, dialquil(halo)pirimidina, dihalofenilpirimidina, alquilfenilpirimidina, alcoxifenilpirimidina, alquilfenil(alcoxi)pirimidina, dialquilfenil(alcoxi)pirimidina, alquil(halo)fenil(alcoxi)pirimidina, alcoxi(halo)fenil(alcoxi)pirimidina, dihalofenil(dialquilamino)pirimidina, heteroaril(dihalofenil)pirimidina, halofenilpirimidina, alcoxi(fenil)pirimidina, haloalcoxifenilpirimidina, fenoxi(fenil)pirimidina, heteroaril(fenil)pirimidina, dialcoxifenilpirimidina, dialquilfenilpirimidina, cicloheteroalquil(fenil)pirimidina, alcoxi(halo)fenilpirimidina, cicloheteroalquil(dihalofenil)pirimidina, halofenil(alcoxi)pirimidina, alquil(halo)fenilpirimidina, nitrofenilpirimidina, dihalofenil(alcoxi)pirimidina, carboxifenilpirimidina, alquilcarbonilfenilpirimidina, naftilpirimidina, alquiltiofenilpirimidina, fenilpiridina, halofenilpiridina, alquil(halo)fenilpiridina, dihalofenilpiridina, haloalcoxifenilpiridina, alquil(halofenil)triazol, alquil(halo)fenil-(alquil)-triazol, alquilimidazopiridina
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143 
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fenilimidazopiridina, halofenilimidazopiridina, dihalofenilimidazopiridina, o alcoxifenilimidazopiridina.
14. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en el que:
R^{2} es CH_{3} o H;
R^{3} es CH_{3} o H;
R^{4} es H;
R^{1} es 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 1-feniltetrazol-5-ilo, 3-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridin-2-ilo,
1-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-cloro)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metil-4-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3,5-diclorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metil-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
3-(3-metil-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-trifluorometoxifenil)piridin-2-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-dimetilamino-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-morfolinil-pirimidin-4-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
5-(2,5-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometoxifenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo, ó
5-(3-metil-4-fluorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo.
Z es 2-amino-5-metil-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetilimidazol-4-ilo, 2-amino-5-etil-imidazol-4-ilo, 2-amino-5-isopropil-imidazol-4-ilo, 2-aminocarbonilamino-5-metil-imidazol-4-ilo, 5-metil-imidazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, ó 4-metilimidazol-5-ilo.
\newpage
15. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, que tiene la estructura:
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156 
\newpage
16. Los compuestos tal como se definen en la Reivindicación 1, que tienen la estructura:
158
159
160
161 
\newpage
17. El compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, que tiene la estructura:
162
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo aceptable farmacéuticamente para ello.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos causados por acidosis intracelular durante la isquemia miocárdica, hipertensión, angina de pecho, arritmia cardíaca, lesión por reperfusión, necrosis miocárdica, disfunción cardíaca, colesterol de LDL, enfermedad renal o fallo del corazón.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la isquemia miocárdica.
21. Uso de un agente antiisquémico, el cual es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un estado isquémico.
22. Uso de un agente antiisquémico, el cual es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno vascular periférico.
23. Uso de un agente antiisquémico, el cual es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la isquemia del miembro inferior.
24. El uso tal como se define en la Reivindicación 22, en el que el trastorno vascular es un estado isquémico.
25. El uso tal como se define en la Reivindicación 21, en el que el estado isquémico es la isquemia del miembro inferior.
26. El uso tal como se define en la Reivindicación 21, en el que el estado isquémico es la enfermedad ateroesclerótica periférica.
27. El uso tal como se define en la Reivindicación 26, en el que la enfermedad ateroesclerótica periférica implica la claudicación intermitente.
28. El uso tal como se define en la Reivindicación 22, en el que el trastorno vascular periférico es la enfermedad de Raynaud o el Síndrome de LeRiches.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para el alivio de síntomas de dolor, parestesia o incomodidad en el miembro inferior y regiones de los glúteos producidas por insuficiencia arterial cuando los síntomas se han iniciado o empeorado con los paseos.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la claudicación intermitente.
31. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en combinación con activador plasminógeno de tejido (natural o recombinante), estreptoquinasa, reteplasa, activasa, lanoteplasa, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa anisolada, complejo activador de plasminógeno (ASPAC), o activadores plasminógenos de glandulares salivares animales.
32. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en combinación con un inhibidor de la agregación de plaquetas, un inhibidor de \alpha-2-antiplasmina, un antagonista del receptor de tromboxano, una prostaciclina mimética, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), un inhibidor de tromboxano A sintetasa, un antagonista del receptor de serotonina-2, un antagonista del receptor de fibrinógeno, aspirina, un agente hipolipidémico, un agente antidiabético, un agente antihipertensor, un agonista \beta-adrenérgico, un agente anticolinérgico, un corticoesteroide anti-inflamatorio o un agente anti-inflamatorio o un agente anti-arrítmico y/o un agente antiosteoporosis.
33. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 32, en la que el inhibidor de la agregación de plaquetas es clopidogrel, ticolopidina, CS-747, ifetroban o aspirina.
34. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 32, en la que el agente antihipertensor es omapatrilat, gemopatrilat, lisinopril, fosinopril, irbesartan, losartan, valsartan, carvedilol o besilato de amlodipino.
35. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 32, en la que el agonista \beta-adrenérgico es albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol, salmeterol, bitolterol, o pilbuterol, y el agente anti-inflamatorio es beclometasona, triamcinolona, flurisolida, dexametasona, bunesonida, fluticasona, cromolin, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast o pranleukast.
36. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 32, en la que el agente hipolipidémico es pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522 o itavastatina.
37. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, y un agente reductor de lípidos, un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, un inhibidor de la agregación de plaquetas, y/o un agente antiosteoporosis.
38. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 37, que comprende dicho compuesto y un agente antidiabético.
39. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 38, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de la insulina, un péptido-1 de tipo glucagon (GP-1), insulina y/o una meglitinida.
40. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 38, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A.
41. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 39, en la que el compuesto está presente en una relación en peso, con respecto al agente antidiabético, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100:1.
42. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 38, en la que el agente anti-obesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la readmisión de serotonina (y dopamina), un compuesto beta receptor de tiroide, un inhibidor aP2 y/o un agente anorético.
43. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 42, en la que el agente anti-obesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol.
44. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 38, en la que el agente reductor de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno reductasa, un derivado del ácido fíbrico, un sobreregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
45. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 44, en la que el agente reductor de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibo, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427.
46. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 44, en la que el compuesto está presente en una relación en peso, con respecto al agente reductor de lípidos, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,001:1 hasta aproximadamente 100:1.
47. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 37, en la que el agente antihipertensor es un inhibidor de ACE, antagonista del receptor de angiotensina II, inhibidor de NEP/ACE, bloqueador del canal de calcio y/o bloqueador \beta-adrenérgico.
48. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 47, en la que el agente antihipertensor es un inhibidor de ACE, el cual es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril;
un inhibidor de NEP/ACE, el cual es omapatrilat, [ácido [S[(R^{\text{*}},R^{\text{*}})]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepino-1-acético (gemopatrilat)) o CGS 30440;
un antagonista del receptor de angiotensina II, es cual es irbesartan, losartan o valsartan;
besilato de amlodipino, clorhidrato de prazosina, verapamilo, nifedipino, nadalol, propanolol, carvedilol, o clorhidrato de clonidina.
49. La combinación farmacéutica tal como se define en la Reivindicación 37, en la que el inhibidor de la agregación de plaquetas es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban.
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