ES2254367T3 - Derivados azaindoles antivirales. - Google Patents

Derivados azaindoles antivirales.

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ES2254367T3 ES01904970T ES01904970T ES2254367T3 ES 2254367 T3 ES2254367 T3 ES 2254367T3 ES 01904970 T ES01904970 T ES 01904970T ES 01904970 T ES01904970 T ES 01904970T ES 2254367 T3 ES2254367 T3 ES 2254367T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Re-41 en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, fenilo, nitro, OC(O)R15, C (O)R15, C(O)OR16, C(O)NR17R18, OR19, SR20 y NR21R22; R15 se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y cicloalquenilo C4-C6; R16, R19 y R20 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6, alquilo C1-6 sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C4C6, y alquinilo C3-C6; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C6 no sean el punto de enlace con el oxigeno o azufre al cual se unen R16, R19 o R20. R17 y R18 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C6 y alquinilo C3-C6, con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C6 o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C6 no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R17 y R18; R21 y R22 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, alquinilo C3-C6 y C(O)R23; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C6, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C6 no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen.

Description

Derivados azaindoles antivirales.
Campo de la invención
Esta invención proporciona compuestos que tienen fármacos y propiedades bioafectantes, sus composiciones farmacéuticas y uso. De manera particular, la invención se refiere a derivados de azaindol piperazina diamida que poseen una actividad antivírica única. De manera más particular, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
Antecedentes de la técnica
La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana -1 sigue siendo un problema médico principal, con una población infectada en el mundo estimada en 33,6 millones de personas. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 1999 se informó de 5,6 millones de nuevas infecciones, y 2,6 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen seis nucleósidos inhibidores (RT) de la transcriptasa inversa (zidovudina, didanosina, stavudina, tamivudina, zalcitabina y abacavir), tres no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (navirapine, delarvidina y efavirenz), y cinco inhibidores de la proteasa peptidomimética (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir). Cada uno de estos fármacos puede únicamente reprimir de manera transitoria la replicación viral, si se usa solo. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado de manera reciente reducciones significativas en los índices de mortalidad entre los pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, en el 30 al 50% de los pacientes fracasan finalmente las terapias de combinación de fármacos. Potencia insuficiente del fármaco, no cumplimiento con el calendario de dosificación, penetración restringida en el tejido y las limitaciones específicas del fármaco en el interior de algunos tipos de células (por ejemplo, la mayor parte de análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en las células latentes) pueden justificar la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la elevada velocidad de replicación y la rápida sustitución del VIH-1 combinadas con la frecuente incorporación de mutaciones, lleva a la aparición de variantes resistentes al fármaco, y a fracasos del tratamiento cuando están presentes concentraciones de fármaco por debajo del óptimo (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col; Schinazi y col.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col.; (Ref. 6-14)). Por tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que presenten modelos de resistencia distintos, una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad, para proporcionar más opciones de tratamiento.
Los fármacos VIH-1 que se comercializan en la actualidad están dominados por cualquiera de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa o los inhibidores péptidomiméticos de la proteasa. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) han experimentado de manera reciente un incremento importante en el papel de la terapia de las infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Se han descrito en la bibliografía al menos 30 clases diferentes de NNRTI (De Clercq, Ref. 16) y se han evaluado varios NNRTI en ensayos clínicos. Se han aprobado la dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y los derivados de bis (heteroaril) piperazina (delavirdina) para uso clínico. Sin embargo, el principal inconveniente en el desarrollo y aplicación de los NNRTI es la propensión a la rápida aparición de cepas resistentes al fármaco, tanto en cultivos de tejido celular como en individuos tratados, de manera particular aquellos sometidos a monoterapia. Como consecuencia, existe un considerable interés en la identificación de los NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15).
Se ha informado de diversos derivados de indol entre los que se incluyen las indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles, y 5H-indolo[3,2-b][1,5] benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH (Greenlee y col, Ref. 1; Williams y col, Ref. 2; Romero y col, Ref. 3; Font y col, Ref. 17; Romero y col, Ref. 18; Young y col, Ref. 19; Genin y col, ref 20; Silvestri y col, Ref. 21). Se han descrito también las indol 2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular y la infección por VIH (Boschelli y col, US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, se han descrito los productos naturales indol 3-sustituidos (semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la proteasa del VIH-1 (Fredenhagen y col., Ref. 22).
Se han descrito anteriormente derivados de aza-indol amida relacionados de forma estructural (Kato y col, Ref. 5(b); Scherlock y col, ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras se diferencian de las reivindicadas en el presente documento en que son aza indol monoamidas más que derivados de aza-indol piperazina diamina asimétricos, y no se menciona el uso de estos compuestos para tratar infecciones antivíricas, de manera particular VIH. Nada en estas referencias se puede cimentar para describir o sugerir los nuevos compuestos de esta invención y su uso para inhibir la infección por VIH.
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Resumen de la invención
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agentes antivíricos efectivos, de manera particular como inhibidores del VIH.
1
en la que:
2 se selecciona entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
3
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, halógeno, CN, fenilo, nitro, OC(O)R_{15}, C(O)R_{15}, C(O)OR_{16}, C(O)NR_{17}R_{18}, OR_{19}, SR_{20} y NR_{21}R_{22};
R_{15} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y cicloalquenilo C_{4}-C_{6};
R_{16}, R_{19} y R_{20} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-_{6} sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxigeno o azufre al cual se unen R_{16}, R_{19} o
R_{20}.
R_{17} y R_{18} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} y alquinilo C_{3}-C_{6}, con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6} o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{17} y R_{18};
R_{21} y R_{22} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y C(O)R_{23}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{21} y R_{22}.
R_{23} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{2}-C_{6};
R_{5} es (O)m, en el que m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
R_{6} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, C(O)R_{24}, C(O)OR_{25}, C(O)NR_{26}R_{27}, alquenilo C_{3}-C_{6} y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6} o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se une R_{6};
R_{24} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6};
R_{25} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxígeno al cual se une R_{25};
R_{26} y R_{27} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{26} y
R_{27};
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, CR_{28}R_{29}OR_{30}, C(O)R_{31}, CR_{32}(OR_{33})OR_{34}, CR_{35}NR_{36}R_{37}, C(O)OR_{38}, C(O)NR_{39}R_{40}, CR_{41}R_{42}F, CR_{43}F_{2} y CF_{3};
R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{35}, R_{41}, R_{42} y R_{43} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} y C(O)R_{44};
R_{33}, R_{34} y R_{38} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprende el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxígeno al cual se unen R_{34} y R_{38};
R_{36} y R_{37} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{36} y R_{37};
R_{39} y R_{40} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{39} y R_{40};
R_{44} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{2}-C_{6};
\newpage
Ar se selecciona entre el grupo constituido por
4
A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, C_{1}, C_{2}, C_{3}, D_{1}, D_{2}, y D_{3} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, CN, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, OR_{45}, NR_{46}R_{47}, SR_{48}, N_{3} y CH(-N=N-)CF_{3};
R_{45} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxígeno al cual se une R_{45}.
R_{46} y R_{47} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y C(O)R_{50}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden que el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{46} y R_{47};
R_{48} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y C(O)R_{49}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo no sean el punto de enlace con el azufre al cual se une R_{48};
R_{49} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; y
R_{50} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
Se prefieren los compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R_{2}-R_{4} es de manera independiente H, -OCH_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OiPr, -OnPr, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, NHOH, NH_{2}, Ph, SR_{20}, o N(CH_{3})_{2}.
Son también preferidos los compuestos de Fórmula I en los que uno o dos de R_{7}-R_{14} son de manera independiente metilo, y los otros sustituyentes son hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de Fórmula I en los que uno de A_{1}-A_{5}, B_{1}-B_{4}, C_{1}-C_{3} o D_{1}-D_{3} son cualquiera de hidrógeno, halógeno o amino y los sustituyentes que quedan son hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de la formula siguiente:
5
en la que:
R_{2} es H, F, Cl, Br, OMe, CN, u OH;
R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Ph, o -C(O)CH_{3};
n es 2;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, siempre que hasta dos de estos sustituyentes puedan ser metilo;
R_{1} es hidrógeno;
R_{5} es no sustituido; y
R_{6} es hidrógeno o metilo
Un aspecto más preferido de la invención son los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la Fórmula
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{2} es H, -OCH_{3}, -OCH_{2}CF3, -OPr, halógeno, CN, NO_{2}, o NHOH;
R_{4} es H, -halógeno, -CN, o hidroxilo;
Uno o dos miembros de R_{7}-R_{14} es metilo y el resto de los miembros son hidrógeno;
n es 2;
R_{1} es hidrógeno
R_{5} es (O)_{m} cuando m es O; y
R_{6} es hidrógeno, metilo, o alilo.
Otro aspecto más preferido de la invención son los compuestos de la fórmula siguiente en la que:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F, Cl, Br, OMe, CN, y OH;
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)NHEt, fenilo y -C(O)CH_{3};
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, siempre que 0-2 de los miembros del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} pueden ser CH_{3} y los miembros que restan del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} son H; y
R_{6} es H o CH_{3}.
Otro aspecto más preferido de las invenciones son los compuestos de fórmula:
8
en la que:
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)NHEt, fenilo y -C(O)CH_{3};
n es 2
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, siempre que 0-2 de los miembros del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} pueden ser CH_{3} y los miembros que restan del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son H; y
R_{6} es H o CH_{3}.
Ya que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos, y por tanto se producen en forma de mezclas de diasterómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diasterómeras y enantiómeras individuales de los compuestos de Fórmula I.
Otra forma de realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antivírica de un compuesto de Fórmula I.
Otra forma de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para tratar mamíferos infectados con un virus como VIH mediante administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva antivírica de un compuesto de Fórmula I.
Otra forma de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de Fórmula I para fabricar un medicamento para tratar mamíferos infectados con un virus tal como VIH mediante administración a dicho mamífero de una cantidad antivírica efectiva de un compuesto de Fórmula I en combinación con una cantidad antivírica efectiva de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: (a) un agente antivírico del SIDA; (b) un agente antiinfectivo; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada de VIH.
Descripción detallada de la invención
Se resumen a continuación los procedimientos y actividad anti-VIH-1 de los nuevos análogos de azaindol piperazina diamida de Fórmula I. Sigue la definición de diversos términos.
El término "alquilo C_{1-6}" tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a no ser que el contexto indique otra cosa) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. De manera similar, "alquenilo C_{1-6}" o "alquinilo C_{1-6}" incluye grupos de cadena lineal o ramificada.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Las sales y profármacos fisiológicamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento quedan dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones incluye sales de adición de base no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, y similares. Se entiende también que el término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento incluye sales de grupos ácidos, tales como carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metal alcalino, de manera particular sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, de manera particular calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo alquilaminas hidroxil sustituidas tales como dietanolamina, trietanolamina o tris (hidroximetil)-aminoetano, o con bases tales como piperidina o morfolino.
En el uso de la presente invención, el término "cantidad efectiva antivírica" significa la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, es decir, curación de las dolencias agudas caracterizada por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado en solitario, el término se refiere al ingrediente en solitario. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, si se administra en combinación, en serie o de manera simultánea. Los términos "tratar, tratando, tratamiento" tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones significan prevenir o mejorar las enfermedades asociadas con la infección por VIH.
La presente infección se dirige también a las combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera efectiva, en períodos de preexposición y/o postexposición, en combinación con cantidades efectivas de antivíricos, inmunomoduladores, antiinfectivos, o vacunas del SIDA, tales como los de la siguiente tabla.
Antivíricos
Nombre del fármaco Fabricante Indicaciones
097 Hoescht/Bayer Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la transcriptasa
inversa (RT) no nucleósido)
Amprenivir Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC
141 W94 (inhibidor de la proteasa)
GW 141
Abacavir /1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC
GW 1592 (Inhibidor de la RT)
Acemannan Carringtong Labs ARC
(Irving TX)
Acyclovir Burroughs Wellcom Infección por VIH, SIDA, ARC,
en combinación con AZT
AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC
Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infección por VIH
AL-721 Ethigen ARC, PGL, VIH positivo, SIDA
(Los Angeles, CA)
Alpha Interferon Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en
combinación con Retrovir
Ansamycin Adria Laboratories ARC
LM 427 (Dublín, OH)
Erbamont
(Stamford, CT)
Anticuerpo que neutraliza Advanced Biotherapy SIDA, ARC
el pH del interferón alfa Concepts
aberrante lábil (Rockville, MD)
AE177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC
Beta-fluoro-ddA Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas al
SIDA
BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/Novartis Infección por VIH, SIDA, ARC
(CGP-73547) (inhibidor de la proteasa)
BMS-234475 Bristol-Nyers Squibb/Novartis Infección port VIH, SIDA, ARC
(CGP-61755 (inhibidor de la proteasa)
CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1
Cidofovir Gilead Science Retinitis CMV, herpes, virus del
papiloma
Sulfato de Curdlan AJI Pharma USA Infección por VIH
(Continuación)
Nombre del fármaco Fabricante Indicaciones
Citomegalovirus MedImmune Retinitis CMV
Inmunoglobina
Cytovene Syntex CMV amenazante de la vista,
Ganciclovir retinitis CMV periférica
Delaviridine Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC,
(inhibidor de la RT)
Sulfato de dextran Ueno Fine Chem. Ind. Ltd SIDA, ARC; VIH positive
(Osaka, Japón) asintomático
ddC Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC
Dideoxicitidina
ddI Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC;
Dideoxiinosina combinación con AZT/d4T
DMP-450 AVID Infección por VIH, SIDA, ARC
(Camden, NJ) (inhibidor de la proteasa)
Efavirenz DuPont Merck Infección por VIH, SIDA, ARC
(DMP 266) inhibidor de la RT no
(-)6-cloro-4(S)- nucleósido
ciclopropiletinil-4(S)-
trifluoro-metil-1,4-dihidro-
2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
STOCRINE
EL 10 Elan Corp, PLC Infección por VIH
(Gainesville, GA)
Famciclovir Smith Kline Herpes zoster,
Herpes simple
FTC Emory University Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la transcriptasa
inversa)
GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la transcriptasa
inversa)
HBY097 Hoechst Marion Roussel Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la transcriptasa
inversa no nucleósido)
Hypericin VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC
Beta Interferón Humano Triton Biosciences SIDA, Sarcoma de Kaposi,
Recombinante (Almeda, CA) ARC
Interferón alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA
Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, ARC,
VIH positivo asintomático,
también en combinación con
AZT/ddI/ddC
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Retinitis CMV
KNI-272 Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas a
VIH
Lamivudine, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la transcriptasa
inversa); también con AZT
Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infección por CMV
Nelfinavir Agouron Pharmaceuticals Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la proteasa)
Nevirapine Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la RT)
(Continuación)
Nombre del fármaco Fabricante Indicaciones
Novapren Novaferon Labs, Inc. Inhibidor del VIH
(Akron, OH)
Secuencia de octapéptidos Peninsula Labs SIDA
del péptido T (Belmont, CA)
Fosfonoformiato de trisodio Astra Pharm. Retinitis por CMV, Infección
Productcs, Inc. por VIH, otras infecciones por
CMV
PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la proteasa)
Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA
RBC-CD4 Sheffield Med. Tech Infección por VIH, SIDA, ARC
(Houston, TX)
Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la proteasa)
Saquinavir Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC
(inhibidor de la proteasa
Stavudine; d4T Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC
Didehidrodeoxi-timidina
Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones Genital HSV \textamp
CMV
Virazol Viratek/ICN VIH positivo asintomático,
Ribavirin (Costa Mesa, CA) LAS, ARC
VX-478 vertex Infección por VIH, SIDA, ARC
Zalcitabine Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC,
con AZT
Zidovudine; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC,
sarcoma de Kaposi, en
combinación con otras terapias 
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Inmunomoduladores
Nombre del fármaco Fabricante Indicaciones
AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA
Bropirimina Pharmacia Upjohjn SIDA avanzado, SIDA, ARC
Acemannan Carrington Labs, Inc.
(Irving, TX)
CL246.738 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Kaposi
Lederle Labs
EL 10 Elan Corp, PLC Infección por VIH
(Gainesvill, GA)
FP-21399 Fuki ImmunoPharm Fusión de bloques VIH con
CD4 + células
Gamma Interferón Genentech ARC en combinación con TNF
(factor de necrosis del tumor)
Factor de estimulación de Genetics Institute sandoz SIDA
colonias de granulocitos
macrófagos
Factor de estimulación de Hoechst-Roussel Immunex SIDA
colonias de granulocitos
macrófagos
(Continuación)
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Nombre del fármaco Fabricante Indicaciones
Factor de estimulación de Schering-Plough SIDA, combinación con AZT
colonias de granulocitos
macrófagos
Inmunoestimulante de las Rorer VIH seropositivo
partículas del núcleo de VIH
IL-2 Cetus SIDA, en combinación con
Interleuquina-2 AZT
IL-2 Hoffman-La Roche SIDA, ARC, VIH, en
Interleuquina-2 Immunex combinación con AZT
IL-2 Chiron SIDA, incremento en los
Interleuquina-2 recuentos de células CD4
(aldeslukin)
Inmunoglobulina intravenosa Cutter Biological SIDA pediátrico, en
(humana) (Berkeley, CA) combinación con AZT
IMREG-1 Imreg SIDA, sarcoma de Kaposi,
(Nueva Orleáns, LA) ARC, PGL
IMREG-2 Imreg SIDA, sarcoma de Kaposi,
(Nueva Orleáns, LA) ARC, PGL
Imutiol Dietil Ditio Carbamato Merieux Institute SIDA, ARC
Alpha-2 Interferon Schering Plough Sarcoma de Kaposi con AZT,
SIDA
Metionina Encefalina TNI Pharmaceutical SIDA, ARC
(Chicago, IL)
MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi
Muramil-Tripéptido
Factor de estimulación de las Amgen SIDA, en combinación con
colonias de granulocitos AZT
Remune Immune Response Corp. Inmunoterapéutico
rCD4 Genentech SIDA, ARC
rCD4 humana soluble
recombinante
Híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC
CD4 humana soluble Biogen SIDA, ARC
recombinante
Interferón Alfa 2a Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi, SIDA,
ARC, en combinación con
AZT
T4 soluble en SK\amp{1}F106528 Smith Kline Infección por VIH
Thymopentin Immunobiology Research Infección por VIH
Institute
(Annandale, NJ)
Factor de necrosis del tumor Genentech ARC, en combinación con
gamma interferón
Antiinfecciosos
Nombre del fármaco Fabricante Indicaciones
Clindamicina con Primaquina Pharmacia Upjohn PCP
Fluconazol Pfizer Meningitis criptocócica,
candidiasis
Nistatina empastillada Squibb Corp. Prevención de la candidiasis
oral
Ornidil Merrell Down PCP
Eflornitina
Isetionato de Pentamidina (IM LyphoMed Tratamiento de PCP
\textamp IV) (Rosemont, IL)
Trimethoprim Antibacterianoi
Trimethoprim/sulfa Antibacteriano
Piritrexim Burrughs Wellcome Tratamiento de PCP
Isetionato de pentamidina Fisons Corporation Profilaxis de PCP
para inhalación
Espiramicina Rhone Poulenc Diarrea criptosporidial
Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm Histoplasmosis; meningitis
criptocócica
Trimetrexato Warner-Lambert PCP
Daunorubicin NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
Eritropoietina humana Ortho Pharm. Corp. Anemia severa asociada con
recombinante terapia con AZT
Hormona recombinante del Serono Residuos relacionados con
crecimiento humano SIDA, caquexia
Acetato de Megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamiento de la anorexia
asociada con SIDA
Testosterona Alza, Smith Kline Residuos relacionados con
SIDA
Nutrición entérica total Norwich Eaton Diarrea y mala absorción
Pharmaceuticals relacionada con SIDA.
De manera adicional, los compuestos de la invención en el presente documento se pueden usar en combinaciones que incluyen más de tres fármacos anti VIH. Están siendo investigadas las combinaciones de cuatro o incluso cinco fármacos VIH y se esperaría que los compuestos de esta invención fueran un componente útil de dichas combinaciones.
De manera adicional, los compuestos de la invención en el presente documento se pueden usar en combinación con otras clases de agentes para tratar el SIDA, que son los denominados inhibidores de la entrada del VIH. Se describen ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp 1355-1362; CELL, Vol 9, pp. 243-246, 29 de Octubre de 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, Nº 5, Mayo 2000, pp. 183-194.
Se comprenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con los antivíricos, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas del SIDA, no están limitados a la lista en la Tabla anterior, pero incluyen en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes de un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH no nucleósido. Un cuarto componente opcional en la combinación es un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3Tc, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa de VIH es indinavir, que es un etanolato de una sal de sulfato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentaneamida, y se sintetiza de acuerdo con el Documento de los Estados Unidos U.S. 5.413.999. Indinavir se administra de manera general a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de la proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa de VIH es saquinavir, que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tid. Finalmente, un nuevo inhibidor de la proteasa, BMS-232632, que está actualmente bajo experimentación química, puede llegar a ser un inhibidor preferido. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la transcripatasa inversa de VIH incluyen efavirenz. Se describe también en el Documento EPO 0.484.071 la preparación de ddC, ddl y AZT. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados limitando el esparcimiento y el grado de infección por VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, de manera opcional, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, de manera particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar de manera separada o en conjunción. De manera adicional, la administración de un elemento puede ser antes de, en paralelo con, o subsiguiente con la administración de otro(s) agente(s).
Los azaindoles padres tales como 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol o 7-azaindol se preparan mediante los procedimientos descritos en la bibliografía (Mahadevan y col, Ref. 25(a)) o Hands y col. Ref(25) (b) están disponibles de fuentes comerciales (7-azaindol de Aldrich Co.). Esta referencia y referencias similares muestran algunos ejemplos de aza indoles sustituidos. Los químicos expertos en la técnica pueden reconocer que la metodología general se puede extender a los azaindoles que tienen sustituyentes diferentes en los materiales de partida. Los azaindoles se preparan también mediante las rutas descritas en el Esquema 1 y en el Esquema 2.
Esquema 1
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9 
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En el Esquema 1, la síntesis de indol de Bartoli (Dobson y col, Ref. 25 (C)) se extiende para preparar azaindoles sustituidos. Se hizo reaccionar Nitropiridina 22 con un exceso de bromuro de vinil magnesio a -78ºC. Tras calentar hasta -20ºC, la reacción proporciona el azaindol 1 deseado. De manera general estos intervalos de temperatura son óptimos pero se pueden variar de manera usual en ejemplos específicos en no más de 20ºC pero ocasionalmente por más con el fin de optimizar el rendimiento. Se puede obtener el bromuro de vinil magnesio comercialmente en forma de solución en tetrahidrofurano o algunas veces de manera más óptima se puede preparar fresco a partir de bromuro de vinilo y magnesio usando los procedimientos de la bibliografía que son bien conocidos en la técnica. Se puede usar también cloruro de vinil magnesio en algunos ejemplos.
Esquema 2
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10 
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En el Esquema 2, se acopló el acetileno sobre una halo-piridina 23 usando un catalizador de Pd (0) para dar 24. El tratamiento posterior con base realiza la ciclación de 24 lo que dio lugar al azaindol 1 (Sakamoto y col, Ref 26). Las bases adecuadas para la segunda etapa incluyen metóxido de sodio u otro sodio, litio, o bases de alcóxido de potasio.
Los procedimientos generales para preparar la azaindol piperazina diamida 5 de Formula I se describen en el Esquema 3 y en el Esquema 4.
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Esquema 3
11
Se hizo reaccionar un azaindol 1 con MeMgl (yoduro de metil magnesio) y ZnCl_{2} (cloruro de zinc), seguido por la adición de ClCOCOOMe (Clorooxoacetato de metilo) para dar como resultado el éster de aza-indol glioxil metilo 2 (Shadrina y col, Ref. 27). De manera alternativa, se puede preparar el compuesto 2 mediante reacción del aza-indol 1 con un exceso de ClCOCOOMe en presencia de AlCl_{3} (cloruro de aluminio) (Sycheva y col, Ref. 28). La hidrólisis del éster de metilo 2 dio como resultado una sal de potasio 3 que se acopló con los derivados de piperazina mono-benzoilada 4 en presencia de DEPBT (3-dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, conocida comúnmente como base de Hunig, para proporcionar la azaindol piperazina diamida 5 (Li y col, Ref 29). Los derivados de piperazina monobenzoilada 4 se pueden preparar de acuerdo con procedimientos bien establecidos tales como aquellos descritos por Desai y col, ref. 30(a), Adamczyk y col, Ref. 30(b), Rossen y col, Ref. 30(c), y Wang y col, 30(d) y 30(e).
Esquema 4
12
Un procedimiento alternativo para la preparación de 5 implica tratar un azaindol, obtenido mediante procedimientos descritos en la bibliografía o a partir de fuentes comerciales, con MeMgl y ZnCl_{2}, seguido por la adición de ClCOCOCl (cloruro de oxalilo) tanto en THF (tetrahidrofurano) como éter para dar como resultado una mezcla de productos deseados, cloruro de glioxilo 6 y cloruro de acilo 7, Esquema 4. La mezcla resultante de cloruro de glioxilo 6 y cloruro de acilo 7 se acopla a continuación con los derivados de piperazina mono-benzoilada 4 bajo condiciones básicas para dar como resultado el producto 5 en forma de una mezcla de dos compuestos (n = 1 y
2).
Se muestran en el Esquema 5 las rutas generales piara funcionalizar de manera adicional los anillos de azaindol. Se reconocerá que el símbolo Rx se supone que representa una representación general de los sustituyentes que restan de R_{4}-R_{2} que están en el anillo de azaindol. Como se representa en el Esquema 5, el azaindol se puede oxidar al correspondiente derivado de N-oxido 8 usando MCPBA (Ácido meta-cloroperbenzoico) en acetona o DMF (dimetilformamida) (ec. 1, Harada y col. Ref. 31 y Antonini y col. ref. 32): El N-óxido 8 se puede convertir en una variedad de derivados de azaindol sustituidos usando reactivos bien documentados tales como oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (ec. 2, Schneller y col, Ref 33(a)) o tribromuro de fósforo (ec. 2, Wozniak y col, Ref. 33(b)), reactivos de Grignard RMgX (R = alquilo, X = Cl, Br o I) (ec. 4, Shiotani y col, Ref. 34), cianuro de trimetilsililo (TMSCN) (ec. 5, Minakata y col, Ref. 35), Ac_{2}O (ec. 6, Klemm y col, Ref. 36), tiol mediante un tiolato de sodio u otros tiolatos (ec. 7, Shiotani y col, Ref. 37), alcohol mediante alcóxidos metálicos como en la ref 37 o (ec. 8, Hayashida y col, Ref. 38), y amina (ec. 9, usando amonio o una amina en presencia de TsCl en cloroformo/agua como en Miura y col, Ref. 39; o bajo condiciones similares pero con NaOH ac al 10% incluido también como en Solekhova y col, Ref 40). Bajo dichas condiciones/de manera respectiva) se puede introducir un átomo de cloro o bromo, grupo nitrilo, grupo alquilo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo alcoxilo y un grupo amino en el anillo de piridina. De manera similar, el fluoruro de tetrametilamonio (Me_{4}NF) transforma los N-óxidos 8 en fluoro-azaindoles (ec. 3). La modificación estándar adicional del grupo OH proporcionará funcionalidad de alcoxilo también (ec. 6).
Esquema 5
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13
14
La nitración de los N-óxidos de azaindol da como resultado la introducción de un grupo nitro en el anillo de azaindol, tal como se muestra en el esquema 6 (ec. 10, Antonini y col, Ref. 32). El grupo nitro puede posteriormente desplazarse mediante una variedad de agentes nucleofílicos, tales como OR, NR^{1}R^{2} o SR, de una forma química bien establecida (ec. 11, Regnouf De Vains y col, Ref 41(a), Miura y col, Ref. 41(b), Profft y col, Ref. 41(c)). Los N-óxidos resultantes 16 se reducen fácilmente al azaindol correspondiente 17 usando tricloruro de fósforo (PCl_{3}) (ec. 12, Antonini y col, Ref. 32 y Nesi y col, Ref. 42) u otros agentes reductores. De manera similar, el N-óxido nitro sustituido 15 se puede reducir al azaindol 18 usando tricloruro de fósforo (ec. 13). El grupo nitro del compuesto 18 se puede reducir a hidroxilamina (NHOH) (ec. 14, Walter y col, Ref. 43(a) y Barrer y col, Ref. 43(b)) o a un grupo amino (NH_{2}) (ec. 15, Nesi y col, Ref. 42 y Ayyangar y col, Ref. 44) seleccionando cuidadosamente diferentes condiciones de reducción.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 6
15
Se puede conseguir la alquilación del átomo de nitrógeno en la posición 1 de los derivados de azaindol usando NaH como base, DMF como solvente y un haluro de alquilo o sulfonato como agente alquilante, de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura (Mahadevan y col, Ref. 45) (ec. 16, Esquema 7).
Esquema 7
16
Los haluros se pueden convertir en una variedad de funcionalidades tales como un nitrilo (ec. 17), un grupo amino (ec. 18), y o un grupo alcoxilo (ec. 19) (Esquema 8) usando procedimientos bien establecidos. Se muestran en Sakamoto y col (Ref. 46 (a) los ejemplos de estos tipos de transformaciones según se representan en la ec. 17, en el que se usa un cianuro de cobre para formar un nitrilo a partir de un haluro, Halley y col (Ref. 46 (b)) que proporcionan nitrilos mediante un cianuro de cobre I, Yamaguchi y col (Ref. 46 (c)), Funhoff y col (Ref. 46 (d)) usan CuCN en NMP, Shiotani y col (Ref. 37). De manera típica, la reacción de CuCN para desplazar un haluro requiere calentamiento. Se ha encontrado que se prefieren temperaturas tales como 145ºC durante 18 h, pero estas condiciones pueden variar. Se puede aumentar o disminuir la temperatura hasta 100ºC y los tiempos de reacción pueden variar entre como mínimo 30 minutos hasta como máximo 80 h dependiendo de la temperatura de reacción y el sustrato. Como alternativa a la Ec. 17, Klimesova y col usan un precursor de amida primaria (que puede provenir del ácido carboxílico como se describe en otra parte) y oxicloruro de fósforo para generar un nitrilo (Ref. 47) y Katritzky y col (Ref. 48). Tal como se muestra en la ec. 18, los haluros se pueden desplazar con aminas o amonio. Se contienen en Shiotani y col. referencia 37 y en Katritzky y col. referencia 48, algunas condiciones de ejemplo. Calentar por ejemplo el haluro 9 en un exceso de amina primaria o secundaria como solvente a una temperatura de reflujo (o entre 20ºC y 200ºC) dará como resultado el desplazamiento del haluro para proporcionar aminas 27. En el caso del amonio o las aminas volátiles, se puede utilizar un reactor a presión tal como se describe en Katritzky y col. referencia 48 para llevar a cabo la reacción sin perder la amina volátil durante el calentamiento. Las reacciones se pueden monitorizar mediante TLC o cromatografía líquida y la temperatura de reacción aumenta hasta que se observa la reacción. Se pueden utilizar cosolventes tales como dioxano o piridina cuando la amina es cara. Un procedimiento alternativo emplearía los procedimientos de catálisis del paladio modificado de Hartwig (Yale) o Buchwald (MIT) para efectuar el desplazamiento bajo condiciones suaves. Tal como se muestra en la ec. 19 del esquema 8, se pueden usar también alcóxidos para desplazar los halógenos en 9 y proporcionar éteres 26. Normalmente esta reacción se lleva a cabo mejor añadiendo sodio a una solución del alcohol padre para generar un alcanoato. De manera alternativa se puede emplear una base fuerte tal como NaH, o NaN(SiMe_{3})_{2}.
Se pueden utilizar también las bases de litio o potasio o los metales correspondientes. De manera usual, se emplea un exceso de base con respecto al haluro que se va a desplazar. Se usan de manera normal entre dos y veinte equivalentes de alcanoato siendo preferidos diez. La reacción se lleva a cabo a reflujo o a una temperatura comprendida entre 30ºC y 200ºC. Normalmente suele ser útil aproximadamente 80ºC. La reacción puede tardar entre cuatro y ochenta horas hasta alcanzar la finalización, siendo típicos tiempos comprendidos entre 12 y 48 horas. Tal como se ha descrito más arriba para la ec. 18, se puede monitorizar el progreso de la reacción. Se proporcionan en Shiotani y col. referencia 37 las condiciones típicas para el desplazamiento con metóxido de sodio en metanol en el procedimiento general usado para la preparación de los ejemplo 5a, 5c, y 6 de la referencia.
Esquema 8
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17 
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El grupo nitrilo se puede convertir en un ácido carboxílico 28 (ec. 20, usando hidróxido de sodio acuoso en etanol tal como en Miletin y col, Ref. 49 (a); o usando KOH en etanol acuoso tal como en Shiotani y col, Ref. 49 (b); o usando HCl 6 N tal como en El Hadri y col, Ref 49 (c). El grupo nitrilo se puede convertir en un éster 29 (ec. 21, usando metóxido de sodio en metanol tal como en Heirtzler y col, Ref. 50 (a); o usando HCl en metanol tal como en Norrby y col, Ref. 50 (b)). El grupo nitrilo se puede convertir en una amida 30 (ec. 22, usando ácido sulfúrico tal como en Sitsun'Van y col, Ref. 51 (a); o usando ácido acético, tertbutanol, ácido sulfúrico, y acetonitrilo tal como en Reich y col, 51 (b); o usando MeOS(O)_{2}F tal como en Salfetnikova y col, 51 (c)).
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Esquema 9
18
En el Esquema 10 se puede oxidar también el grupo metilo del anillo de piridina a un ácido carboxílico 28 usando K_{2}Cr_{2}O_{7} en ácido sulfúrico al 98% tal como en (ec. 23, Oki y col, Ref 52 (b) o usando trióxido de cromo en ácido sulfúrico concentrado tal como en Garelli y col, Ref. 52 (b); o usando dióxido de selenio en piridina tal como en Koyama y col, Ref. 52 (c)). El ácido carboxílico se puede transformar en un éster 29 usando HCl en metanol al 10% tal como en (ec. 24, Yasuda y col, Ref. 53 (a); o usando cloruro de tionilo seguido por un alquil alcóxido de sodio tal como en Levine y col, 53 (b); o usando un alcohol y PyBOP en NMM, DMAP, y DMF tal como en Hoemann, 53 (c)). El ácido carboxílico se puede transformar en una amida 30 usando KOH acuoso seguido por cloruro de oxalilo en benceno seguido por trietilamina en diclorometano tal como en (ec. 25, Norman y col, Ref. 54 (a); o calentando una amina con el ácido tal como en Jursic y col, 54 (b); o acoplando una amina con el ácido con N,N-carbonildiimidazol, Strekowski y col, 54 (c) o usando cloruro de oxalilo en dietiléter y una amina tal como en Shi y col, 54 (d)).
Esquema 10
19
En el Esquema 11 se muestra una estrategia alternativa para la síntesis de los compuestos que contienen sustituyentes Ar variados. Se puede hidrolizar de manera selectiva la fracción benzamida de la diamida 5 para dar el intermedio 31. El acoplamiento de la amina 31 con otros ácidos carboxílicos específicos bajo DEBPT y base usando las condiciones descritas anteriormente en los primeros acoplamientos proporciona otras diamidas 5 nuevas.
Esquema 11
20 
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Esquema 12
21
Se llevó a cabo la preparación del compuesto 35 que se muestra en el Esquema 12 a partir de 32 comercialmente disponible tal como se ha descrito en Clark, G. J, Referencia 56. Se usó la metodología de Bartoli descrita en el Esquema 1 para preparar el 4-metoxi-6-azaindol 36. La reducción de los bromuros usando la hidrogenación de transferencia proporcionó el 4-metoxi indol 37 deseado. El compuesto 36 podría convertirse en una mezcla separable de monobromuros mediante el intercambio con litio bromo selectivo usando t-Buli a temperaturas frías comprendidas entre -100 y -78ºC seguido de una detención rápida con cloruro de amonio.
Se aplicó a 37 la metodología alternativa descrita en el Esquema 3 para la acilación con oxalato de metilo en la posición 3 tal como se muestra, y proporcionó el intermedio 38. Podría seguirse a continuación la metodología del Esquema 3 para proporcionar el compuesto 39. Aunque la metodología del esquema 12 es la ruta preferida para preparar el compuesto 39 y otros compuestos de fórmula I, se desarrolló una ruta alternativa que se representa en el Esquema 13 para preparar dichos compuestos. Se preparó pirrol 40 mediante el procedimiento descrito en Anderson, H. J. referencia 57; La hidrólisis del éster 40 usando condiciones estándar tales como hidróxido de potasio en etanol a temperatura ambiente durante \sim 2h o hasta la finalización proporcionó 2-pirrolcarboxoaldehído-4-oxoacetato de potasio. Se agitó una solución de esta sal de carboxilato, clorhidrato de N-benzoilpiperazina, 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona y trietilamina en DMF durante aproximadamente un día o hasta la finalización para proporcionar tras la elaboración y cristalización la amida 41. Se agitó la amida/aldehído 41 en forma de una suspensión en EtOH durante un corto tiempo entre 1 y 60 min., se enfrió a 0ºC (o entre -15 y 20º) y se agitó a continuación con clorhidrato de metil éster de glicina, trietilamina (o de manera alternativa base de Hunig, 2,6-Lutidina, o sin base), y cianoborohidruro de sodio para proporcionar la amina 42. Esta transformación podría también llevarse a cabo usando aldehído 41, clorhidrato de metil éster de glicina, y triacetoxi borohidruro de sodio en solventes de diclorometano, tetrahidrofurano, o alcohol C_{1}-C_{4}. De manera alternativa se podría sustituir la base libre de metil éster de glicina en cualquier procedimiento y se podría emplear un agente deshidratante tal como tamices moleculares en la reacción antes de la adición del agente reductor de borohidruro. De manera alternativa se podría llevar a cabo esta transformación protegiendo en primer lugar el nitrógeno del pirrol con un benzoil (a partir de cloruro de benzoílo y una amina terciaria) o una fracción benzoil (bromuro de bencilo, NaH o DBU en THF). Se pueden eliminar los grupos protectores cuando se desee usando la hidrólisis con una base acuosa o la hidrogenación de manera respectiva. Se hidrolizó el éster de metilo 42 usando carbonato de potasio en metanol para proporcionar tras la acidificación con HCl el correspondiente ácido carboxílico. Se colocó el ácido en ácido anhidro metanosulfónico que contenía pentóxido de fósforo que había sido precalentado durante entre 15 y 40 minutos y calentado a aproximadamente 110º (normalmente entre 90 y 150º) durante un corto tiempo de aproximadamente 15 minutos pero normalmente menos de una hora y a continuación se vertió sobre hielo. La acilación o bezoilación del producto usando por ejemplo las condiciones de Schtten-Bauman modificadas (diclorometano, carbonato de potasio, y cloruro de benzoílo) proporcionó la cetona 43. la reacción con dimetoxi propano y ácido p-toluensulfónico anhidro genera un éter de enol intermedio que tras reacción con cloroanil proporciona el compuesto 39. El éter de enol se puede preparar de manera alternativa usando orto acetato de trimetilo y un catalizador de ácido sulfónico. Los azaindoles tales como 39 se pueden funcionalizar en nitrilo que son intermedios versátiles mediante oxidación con el N-óxido seguida por reacción con DEPC y TEA u oxicloruro de fósforo seguida por CuCN en DMF. Los detalles para las reacciones que convierte 41 en 43-45 usando estas condiciones sobre un sustrato similar se describen en la referencia 58 que es Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokohama, Y.; Murakami, Y., Tetrahedron, 1997, 53 (5), 1593-1606. Debería ser aparente que en los Esquemas 12 y 13, se puede reemplazar 4b con cualquiera de los sustratos representados mediante la fórmula 4 en el Esquema 4. debería también ser aparente que los indoles 37, 39, 44, y 45 se pueden elaborar usando la química apropiada descrita en los Esquemas 5-11 en el presente documento que describen la metodología general para la funcionalización de los azaindoles.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 13
22
Debe señalarse que se puede preparar la 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina mediante el procedimiento del ejemplo 5B de la referencia 59 de Marfat y col. La química de los Esquemas 1 y 3 proporciona el derivado que corresponde a la fórmula general 5 y tiene un anillo 6-aza y R_{2} = F y R_{4} = Cl. De manera particular, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina con 3 equivalentes de bromuro de vinil magnesio usando las condiciones típicas descritas en el presente documento proporcionará 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol con rendimiento alto. La adición de este compuesto a una solución de tricloruro de aluminio en diclorometano agitando a temperatura ambiente seguida 30 minutos más tarde con oxalato de clorometilo o cloroetilo proporciona un éster. La hidrólisis con KOH tal como en los procedimientos estándar en el presente documento proporciona una sal ácida que reacciona con piperazinas 4 (por ejemplo 1-benzoil piperazina) en presencia de DEPBT bajo las condiciones estándar descritas en el presente documento para proporcionar el compuesto 5 descrito exactamente anteriormente. El compuesto con la benzoil piperazina es N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina y es el compuesto 5av. Se puede utilizar la fracción 7-cloro en 5av en los procedimientos de esta invención para proporcionar los derivados deseados cuando R_{4} se sustituye de acuerdo con la reivindicación general. Por ejemplo, la exposición de 5av a metóxido de sodio en metanol a reflujo proporcionará el compuesto 5ay en el que el anillo 6-azaindol contiene un sustituyente 4-fluoro y 7-metoxi. De manera alternativa, se puede hacer reaccionar el 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol con metóxido de sodio y a continuación transportarlo a través de la secuencia anterior para proporcionar N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina, 5ay. Se puede hacer reaccionar también 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol con CuCN/DMF tal como se ha descrito en la ec. 17 para proporcionar un intermedio 7-ciano que se puede hidrolizar en un ácido tal como se ha descrito en la ec. 21 Esquema 9 usando HCl en MeOH a RT durante 12 h seguido por reflujo para completar la reacción. El ácido puede convertirse suavemente en un éster de metilo añadiendo diazometano a temperatura ambiente o inferior. Estas son las condiciones estándar para usar diazometano que se genera de manera conveniente como una solución en dietil éter a partir de Diazald® basándose en las instrucciones que vienen en un kit de Aldrich Chemical Co. El éster de metilo se puede llevar a través de la acilación usando cloruro de oxalilo tal como se muestra en el Esquema 4, seguido por el acoplamiento con una piperazina (benzoil piperazina por ejemplo) para generar el correspondiente 4-fluoro-7-carbometoxi-6-azaindol que tras la adición a una solución de metilamina en agua proporcionará 5az que es N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-(N-metil-carboxamido)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. Se pueden llevar a cabo las mismas secuencias de la química descrita anteriormente para 4-fluoro-7-cloroindol usando 7-cloro-4az-indol y (R)-3-metil-N-benzoilpiperazina 4a para proporcionar 5abc que es (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-metoxi-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina o 5abd que es (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-(N-metil-carboxamido)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. El 7-cloro-4-aza-indol de partida es el compuesto 1I y su preparación se describe como un ejemplo en la sección experimental.
Debería quedar claro que además de los compuestos 5a-5abd, los compuestos 8, 11-30, 39, 44 y 45 son todos compuestos de fórmula I y quedan dentro del alcance de la invención.
En el Documento PCT WO 00/76521 publicado el 21 de Diciembre de 2000 se describen las descripciones detalladas de muchas de las preparaciones de análogos de piperazina de los compuestos de esta invención y las condiciones para llevar a cabo las reacciones generales descritas en el presente documento.
En las rutas generales para sustituir el anillo de azaindol descritas anteriormente, se puede aplicar cada procedimiento de manera repetida y las combinaciones de estos procedimientos son permisibles con el objetivo de conseguir azaindoles que incorporen sustituyentes múltiples. La aplicación de dichos procedimientos proporciona compuestos de Fórmula I adicionales.
Actividad antivírica
Se determinó la actividad antivírica de los compuestos en células HeLa CD4 CCR5 infectadas por el virus indicador del VIH-1 en una única sesión infecciosa en presencia de compuesto a concentraciones \leq 10 \muM. Se cuantificó la infección por el virus 3 días después de la infección midiendo la expresión de la luciferasa a partir de ADN vírico integrado en las células infectadas (Chen y col, Ref. 55). Se calculó el porcentaje de inhibición para cada compuesto cuantificando el nivel de expresión de la luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto en función del porcentaje observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y sustrayendo dicho valor determinado de 100. Se presentan en la Tabla I los compuestos que presentan actividad antivírica sin toxicidad apreciable a concentraciones \leq 10 \muM.
TABLA I
23 
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Comp. # n R_{7-14} % promedio de inhibición a o < 10 \muM
5a 2 R_{7-13} = H, R_{14} = (R)-Me > 99%
5b 2 R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Et 90%
5c 1 R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Et 80%
5d 2 R_{7-14} = H 98%
5e 2 R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Me 80%
5f 2 R_{7-13} = H, R_{14} = (S)-Me 80%
5g 2 R_{7-13} = H, R_{14} = Et 70%
5h 2 R_{7-12} = H, R_{13} = R_{14} = Me 80%
5i 2 R_{7-8} = R_{10-13} = H, R_{9} = R_{14} = Me 89%
24 
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25 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto # R R_{14} % promedio de inhibición a o < 10 \mum
5j H H 90%
5k H (R)-Me > 99% 
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26
Compuesto # R R_{14} % promedio de inhibición a o < 10 \mum
5l H (R)-Me > 99% 
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27
Compuesto # R R_{14} % promedio de inhibición a o < 10 \mum
5n H (R)-Me 93%
28
Compuesto # % promedio de inhibición a o < 10 \mum
5m 60% 
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29
Compuesto R_{2} % promedio de inhibición a o < 10 \mum
8a H 90%
15a NO_{2} 70%
16a OMe > 99%
16d OEt 88%
16e SPr 50%
30
Comp # R_{2} R_{4} R_{14} % promedio de inhibición a o < 10 \mum
9a Cl H (R)-Me > 99%
9b H Cl (R)-Me > 99%
10a NO_{2} F (R)-Me > 99%
11a H (cuando R_{4} = Me), Me (cuando R_{2} = H), (R)-Me 99%
Me (cuando R_{4} = H) H (cuando R_{2} = Me)
(Continuación)
Comp # R_{2} R_{4} R_{14} % promedio de inhibición a o < 10 \mum
11b H (cuando R_{4} = Ph), Ph (cuando R_{2} = H), (R)-Me 85%
Ph (cuando R_{4} = H) H (cuando R_{2} = Ph)
11c H (cuando R_{4} = vinilo), Vinilo (cuando R_{2} = H), (R)-Me 48%
Vinilo (cuando R_{4} = H) H (cuando R_{2} = vinilo)
12a H CN (R)-Me > 99%
14a H OH (R)-Me > 99%
17a OMe H (R)-Me > 99%
17d OMe H (S)-Me 98%
17e OMe H Me 94%
17b OCH_{2}CF3 H (R)-Me 99%
17c O-i-Pr H (R)-Me > 99%
18a NO_{2} H (R)-Me 80%
19a NHOH H (R)-Me 98%
20a NH_{2} H (R)-Me 95%
17f H PrS (R)-Me > 99% 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto # % promedio de inhibición a o < 10 \muM
13a > 99%
32 
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Compuesto # R % promedio de inhibición a o < 10 \muM
21a Me 70%
21b -CH_{2}-CH=CH_{2}- 95% 
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33 
\vskip1.000000\baselineskip
Comp. # R R14 % promedio de inhibición a o < 10 \muM
5p H H 40%
5r H (R)-Me > 99%
5s H (S)-Me 56%
5q H Me 97%
5t Cl H > 99%
5u Cl (R)-Me 99%
5v OMe (R)-Me > 99%
27c NMe_{2} (R)-Me 63%
34
Compuesto # % promedio de inhibición a o < 10 \muM
8b 91%
35
Comp. # R_{4} R % promedio de inhibición a o < 10 \mum
5w H H 98%
5x Me H 99%
5y Cl H > 99%
5z OMe Me 97%
Procedimientos experimentales Biología
En la Tabla I y en el resto del documento, se aplican las siguientes definiciones.
"\muM" significa micromolar;
\bullet
"ml" o "mL" significa mililitro;
\bullet
"\mul" significa microlitro;
\bullet
"mg" significa miligramo;
\bullet
"nM" significa nanomolar
\bullet
"a" se refiere a los datos del porcentaje de inhibición tal que representen los valores promedio de al menos dos experimentos con determinaciones por duplicado en cada experimento.
Se describen más adelante los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados que se presentan en la Tabla I.
Células
\bullet
Producción de virus - Línea de células embrionarias humanas Kidney, 293, propagadas en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies Gaithersburg, MD) que contienen suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, San Luis, MO).
\bullet
Infección por virus - La línea de células epiteliales humana, que expresa los receptores CD4 y CCR5 de VIH-1 se propagó en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, San Luis, MO) y suplementado con 0,2 mg/ml de Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0,4 mg/ml de Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus
Se produjo virus indicador infeccioso en una única sesión cotransfectando células embrionarias humanas Kidney 293 con un vector de expresión de la cubierta del ADN de VIH-1 y un ADNc provírico que contenía una mutación supresora de la cubierta y el gen indicador de la luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef de VIH-1 (Chen y col, Ref. 55). Se llevaron a cabo las transfecciones usando el reactivo lipofectAMINE PLUS según describe el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Experimento
1.
Se añadió el compuesto a células HeLa CD4 CCR5 plaqueadas en placas de 96 pocillos con una densidad de células de 5 x 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de Medio Eagle Modificado por Dulbecco que contenía suero bovino fetal al 10% a una concentración < de 20 \muM.
2.
Se añadieron a continuación 100 \mul de virus infeccioso en una única sesión en Medio Eagle Modificado por Dulbecco a las células plaqueadas y el compuesto a una multiplicidad de infección aproximada (MOI) de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 \mul por pocillo y una concentración final del compuesto de < 10 \muM.
3.
Se cosecharon las muestras 72 horas después de la infección.
4.
Se monitorizó la infección vírica midiendo la expresión de la luciferasa a partir de ADN vírico en las células infectadas usando un kit de ensayo del gen indicador de la luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN). Se eliminaron los sobrenadantes de células infectadas y 50 \mul de Medio Eagle Modificado por Dulbecco (sin rojo fenol) y se añadieron por pocillo 50 \mul del reactivo del ensayo de la luciferasa reconstituido tal como se ha descrito por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN. Se cuantificó a continuación la actividad de la luciferasa midiendo la luminiscencia usando un contador por centelleo Wallac microbeta.
5.
Se calculó el porcentaje de inhibición para cada compuesto cuantificando el nivel de expresión de la luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto en forma de porcentaje del observado en células infectadas en ausencia del compuesto y sustrayendo dicho valor determinado de 100.
Procedimiento para extrapolar el % de inhibición a 10 \muM
Se obtuvieron los datos de la Tabla 1 usando los procedimientos generales anteriores y mediante los siguientes procedimientos. No se presentan los datos para todos los compuestos ya que se presentan en la Tabla 2 los datos para todos los compuestos mediante el procedimiento alternativo. Se calculó el porcentaje de inhibición para cada compuesto cuantificando el nivel de expresión de la luciferasa en las células infectadas en presencia del compuesto como un porcentaje del observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y sustrayendo dicho valor determinado a partir de 100. Se determinó el porcentaje de inhibición a 10 \muM para compuestos ensayados a concentraciones menores de 10 \muM, mediante extrapolación usando la característica de ajuste de curva XLfit adecuada del software de la hoja de cálculo de Microsoft Excel. Se obtuvieron las curvas a partir de los datos de 10 puntos (% de inhibición determinado a 10 concentraciones del compuesto) usando un modelo de cuatro parámetros logísticos (XLfit modelo 205: y = A + ((B-A)/(1 + ((C/x)^{D}))), en el que A = y mínimo, B = y máximo, C = log EC_{50}, D = factor de pendiente, y x e y son datos de valores conocidos. Se llevaron a cabo las extrapolaciones con los parámetros A y B resueltos.
Datos biológicos expresados como un EC_{50}
La Tabla 2 presenta los datos para los compuestos agrupados en función de su EC_{50} que proporciona un procedimiento adicional para comparar la potencia antivírica de los compuestos de esta invención. Se calcularon estos valores mediante el siguiente procedimiento. Se calculó la concentración efectiva para una inhibición del cincuenta por ciento (EC_{50}) con el software de ajuste de curvas Microsoft Excel XLfit. Se generaron las curvas para cada compuesto a partir de un porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205).
TABLA 2 Datos biológicos expresados en forma de EC_{50}
Compuestos* con EC_{50} Compuestos con EC_{50} > 1 \muM pero < 5 \muM Compuestos con EC_{50} < 1 \muM
> 0,4 \muM: 5ac. 5h, 11b, 18a, 5a, 5b, 5c, 5d
> 0,5 \muM: 5e, 5f, 5g, 5i, 5j,
5m, 5p, 5s, 5k, 5l, 5n, 5q,
5ab, 5ad, 5ae, 5r, 5t, 5u, 5v,
16b, 16c, 16h 5w, 5x, 5y, 5z.
5ai, 5ak, 8a, 8b
17f, 17g, 17h 9a, 9b, 10a
> 5 \mum; 5af, 11a, 12a, 13a
5ag, 5ah, 82 15a, 16a, 16d
11c, 16e, 17g, 17a 17b, 17c,
17d, 17e, 19ª,
20a, 21a, 21b,
27c, 39
* \begin{minipage}[t]{155mm} Algunos de estos compuestos se ensayaron a una concentración inferior a su EC_{50} pero mostraron alguna capacidad para producir inhibición y de esta manera deberían evaluarse a una concentración mayor para determinar la EC_{50}. \end{minipage}
Se realizó un intento aproximado de excluir los compuestos que no muestran algún potencial para la inhibición (aquellos que pueden tener un EC_{50} > 100 \muM).
Química
Se registraron todos los datos de cromatografía líquida (LC) mediante un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS con un detector SPD-10AV UV-Vis, determinando los datos de espectrometría de masas (MS) con un Micromass Platform para LC en modo electrospray.
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Procedimiento LC/MS (es decir identificación del compuesto)
Columna A: columna YMC ODS-A S7 de 3,0 x 50 mm
Columna B: columna PHX-LUNA C18 de 4,6 x 30 mm
Gradiente: Solvente A al 100%/Solvente B al 0% y Solvente A al 0%/Solvente B al 100%
Tiempo de gradiente: 2 minutos
Tiempo de mantenimiento: 1 minuto
Caudal: 5 ml/min
Detector de longitud de onda: 220 nm
Solvente A: 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1% de Ácido Trifluoroacético
Solvente B: % de H_{2}O/90% de MeOH/0,1% de Ácido Trifluoroacético 
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Procedimiento HPLC preparativo (es decir, purificación del compuesto)
Procedimiento de purificación: rampa del gradiente inicial (30% de, 70% de A) hasta gradiente final (100% de B, 0% de A) durante 20 minutos, mantenimiento durante 3 minutos (100% de B, 0% de A).
Solvente A: 10% de MeOH/90% de H_{2}O/0,1% de Ácido Trifluoroacético
Solvente B: 10% de H_{2}O/90% de MeOH/0,1% de Ácido Trifluoroacético
Columna columna YMC C18 S5 de 20 x 100 mm
Detector de longitud de onda: 220 nm
Procedimientos típicos y preparación de los Compuestos del Esquema 1 1) Preparación de azaindol 1
36
Preparación de azaindol, Procedimiento A: Preparación de 7-cloro-6-azaindol 1e: Se disolvió la 2-cloro-3-nitropiridina 22e (5,0 g) en THF seco (200 ml). Después se enfrió la solución por debajo de -78ºC, se añadió un exceso de bromuro de vinil magnesio (1,0 M en THF, 100 ml). A continuación se mantuvo la reacción a -20ºC durante ocho horas antes de detenerla rápidamente con NH_{4}Cl al 20% (150 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 150 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y concentración, se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar como resultado 1,5 g de 7-cloro-6 azaindol 1e con un rendimiento del 31%.
Se resume a continuación la caracterización de los compuestos 1 con las siguientes estructuras:
37
Compuesto 1e, R = Cl, 7-cloro-6-azaindol: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,84 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,76 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 5,45 Hz). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{7}H_{6}ClN_{2}: 153,02; encontrado 152,93. Tiempo de retención del HPLC: 0,51 minutos (columna A).
Compuesto 1f, R = OMe, 7-metoxi-6-azaindol: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{8}H_{9}N_{2}O: 149,07; encontrado 149,00. Tiempo de retención del HPLC: 0,42 minutos (columna A).
Caracterización de los compuestos 1 con la siguiente subestructura preparada por el procedimiento anterior:
38
Compuesto 1g, R_{2} = H, R_{4} = Me, 7-metil-4-azaindol: MS m/z: (M + H) calculado para C_{8}H_{9}N_{2}: 133,08; encontrado 133,01. Tiempo de retención del HPLC: 0,34 minutos (columna A).
Compuesto 1ak; R_{2} = Cl, R_{4} = Me, 5-cloro-7-metil-4-azaindol: MS m/z: (M +H)^{+} calculado para C_{8}H_{8}ClN_{2}: 167,04; encontrado 166,99. Tiempo de retención del HPLC: 1,22 minutos (columna B).
39
Preparación del azaindol, Procedimiento A: Preparación del 7-benziloxi-4-azaindol 1J: Se añadió NaH (4,8 g) lentamente a una solución de alcohol bencílico (16,6 g) en 200 ml de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas para dar como resultado benzóxido de sodio, que se transfirió a una solución de clorhidrato de 4-cloro-3-nitropiridina 22j (20 g) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 10 horas antes de detener rápidamente con agua. Después se eliminó el DMF bajo vacío, se suspendió el producto crudo en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante recristalización para dar como resultado 6,1 g de 4-benzoxi-3-nitropiridina 22j.
Caracterización del compuesto 22j:
4-benciloxi-3-nitropiridina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{12}H_{11}N_{2}O_{3}: 231,08; encontrado 231,06. Tiempo de retención del HPLC: 1,46 minutos (columna A).
Preparación del compuesto 1j, 7-benzoxi-4-azaindol: Se siguieron el procedimiento general y las condiciones descritas para la reacción del tipo Bartoli para preparar 1e.
Caracterización del compuesto 1j:
Compuesto 1j, 7-benciloxi-4-azaindol: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (b, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,40 (m, 6H), 6,72 (d, 1H, J = 3,25 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,45 Hz), 5,35 (s, 2H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 151,1, 147,9, 145,2, 135,8, 128,8, 128,6, 127,9, 126,3, 119,6, 103,9, 99,6, 70,2. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{14}H_{13}N_{2}O: 225,10; encontrado 225,03. Tiempo de retención del HPLC: 1,11 minutos (columna A).
Preparación de azaindol, Ejemplo típico del procedimiento B: Preparación de 7-cloro-4-azaindol 1i
40
Se añadió con precaución un exceso de SnCl_{2} (25 g) a una solución de clorhidrato de 4-cloro-3-nitropiridina (5 g) en HCl concentrado, y se agitó la reacción durante 12 horas. La concentración bajo presión proporcionó una mezcla que se neutralizó con NaOH 2N a pH 6-7. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (5 x 100 ml). A continuación se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron en vacío para dar un producto crudo (2,2 g), que fue 4-cloro-3-nitropiridina que resultó suficientemente puro para el uso directo en reacciones adicionales.
Se disolvieron 7 g del producto crudo procedente de la etapa previa en 200 ml de TFA. A continuación se añadieron 10,7 g de NBS en la solución mezclada con precaución. Después de 8 horas, se eliminó el solvente bajo vacío. Se disolvió el residuo en NaOH 2N (200 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante recristalización en hexano para dar como resultado 5 g de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina.
Caracterización de 3-amino-3-bromo-4-cloropiridina:
MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{5}H_{5}BrClN_{2}: 206,93; encontrado 206,86. Tiempo de retención del HPLC: 1,32 minutos (columna B).
Se añadieron 8,4 g de anhídrido trifluoroacético a 0ºC a una solución de 3-amino-2-bromo-4-cloropiridina en 250 ml de éter. Se añadieron 5,3 g de Na_{2}CO_{3} 10 minutos más tarde, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas antes de que la reacción se detuviera rápidamente con agua (100 ml) Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 150 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar como resultado 3,7 g del compuesto 23i.
Caracterización del compuesto 23i:
2-Bromo-4-cloro-3-trifluoroacetaminopiridina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{7}H_{4}BrClF_{3}N_{2}O: 302,90; encontrado 302,91. Tiempo de retención del HPLC: 1,48 minutos (columna B).
Se calentó una mezcla del compuesto 23i (0,9 g), trimetilsililacetileno (0,49 g), Pd Cl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,1 g) y CuI (0,05 g) en Et_{3}N (1,5 ml) a 100º en un tubo sellado durante 10 horas. Se repartió el residuo entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre MaSO_{4} y se concentró bajo vacío para proporcionar un producto crudo 24i que se usó en la reacción sin purificación adicional.
Caracterización del compuesto 24i:
Compuesto 24i, 4-cloro-3-trifluoroacetamido-2-(trimetilsililetinil) piridina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{7}H_{4}BrClF_{3}N_{2}O: 321,04; encontrado 320,99. Tiempo de retención del HPLC: 1,79 minutos (columna B).
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto 24i (0,28 g) y etóxido de sodio (0,30 ml) en 20 ml de etanol durante 10 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después que se eliminó el solvente bajo vacío, se purificó el residuo usando el Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 1i (0,1 g).
Caracterización del compuesto 1i:
Compuesto 1i, 7-cloro-4-azaindol: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,50 (d, 1H, J = 6,20 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,20 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 6,30 Hz), 6,91 (d, 1h, J = 3,25 Hz). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{7}H_{6}ClN_{2}: q53,02; encontrado 152,90. Tiempo de retención del HPLC: 0,45 minutos (columna A).
1) Preparación del azaindol 3-glioximetil éster 2
41
Acilación del azaindol, procedimiento A: Preparación de oxoacetato de metil (7-azaindol-3-ilo) 2a: A una solución del 7-azaindol 1a (20,0 g, 0,169 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1000 ml) se añadieron 62,1 ml de MeMgl (3,0 M en Et_{2}O, 0,186 mol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se añadiera ZnCl_{2} (27,7 g, 0,203 mol). Una hora más tarde se inyectó clorooxoacetato de metilo (24,9 g, 0,203 mol) en la solución gota a gota. A continuación se agitó la reacción durante 8 horas antes de detener rápidamente con metanol.
Después de evaporar todos los solventes, se repartió el residuo entre acetato de etilo (500 ml) y H_{2}O (300 ml). Se neutralizó la fase acuosa con Na_{2}CO_{3} saturado a pH 6-6,5, y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). A continuación se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con HCL 0,1 N (3 x 200 ml), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron en vacío para dar un producto crudo 2a (14,3 g, 41,5%) que fue suficientemente puro para las reacciones adicionales.
42
Acilación de azaindol, procedimiento B: Preparación de oxoacetato de metil (5-azaindol-3-ilo) 2b: Se añadió 5-azaindol 1b (0,5 g, 4,2 mmol) a una suspensión de AlCl_{3} (2,8 g, 21,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se añadiera gota a gota clorooxoacetato de metilo (2,5 g, 21,0 mmol). Se agitó la reacción durante 8 horas. Después se añadieron 20 ml de MeOH con precaución para detener rápidamente la reacción, se eliminaron los solventes bajo vacío. Se purificó el residuo sólido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/MeOH = 10:1) para dar como resultado 0,6 g (70%) del producto acilatado 2b.
Caracterización de los compuestos 2:
Compuesto 2a, (7-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,86, 4,77 Hz), 3,99 (s, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 178,7, 163,3, 149,0, 145,1, 138,8, 129,7, 119,0, 118,0, 111,2, 52,7. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{9}N_{2}O_{3}: 205,06; encontrado 205,04. Tiempo de retención del HPLC: 0,94 minutos (columna A).
43
Compuesto 2b, (5-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,61 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 6,63 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,60 Hz), 4,00 (s, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 178,9, 163,0, 145,6, 144,2, 138,3, 135,0, 124,7, 116,3, 112,1, 53,8. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{9}N_{2}O_{3}: 205,06; encontrado 205,04. Tiempo de retención del HPLC: 0,32 minutos (columna A).
44
Compuesto 2c, (6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{9}N_{2}O_{3}: 205,06; encontrado 205,14. Tiempo de retención del HPLC: 0,61 minutos (columna A).
45
Compuesto 2d, (4-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{9}N_{2}O_{3}: 205,06; encontrado 204,99. Tiempo de retención del HPLC: 0,34 minutos (columna A).
46
Compuesto 2e, (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,30 Hz), 3,91 (s, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 178,4, 162,7, 141,3, 140,9, 134,6, 133,0, 130,1, 115,4, 113,0, 52,8. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{8}ClN_{2}O_{3}: 239,02; encontrado 238,97. Tiempo de retención del HPLC: 1,18 minutos (columna A).
47
Compuesto 2f, (7-metoxi-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{11}H_{11}N_{2}O_{4}: 235,07; encontrado 234,95: Tiempo de retención del HPLC: 0,95 minutos (columna A).
48
Compuesto 2h, (7-cloro-4-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{8}ClN_{2}O_{3}: 239,02; encontrado 238,97. Tiempo de retención del HPLC: 0,60 minutos (columna A).
49
Compuesto 2i, (7-hidroxil-4-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{10}H_{9}N_{2}O_{4}: 221,06; encontrado 220,96. Tiempo de retención del HPLC: 0,76 minutos (columna A).
50
Compuesto 2ak, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{11}H_{10}
ClN_{2}O_{3}: 253,04; encontrado 252,97. Tiempo de retención del HPLC: 1,48 minutos (columna B).
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51
Preparación del compuesto 2j, (7-metoxil-1-metil-4-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: Se añadieron 4,4 mg de NaH a una solución del compuesto 2i (27 mg) en 10 ml de DMF seco. Tras 1 hora se añadieron 26 mg de MeI y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. A continuación se eliminó el DMF bajo vacío para proporcionar un producto crudo 2j que se usó en la reacción sin purificación adicional.
Caracterización de los compuestos 2j:
Compuesto 2j, (7-metoxi-1-metil-4-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: Ms m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{12}H_{13}
N_{2}O_{4}: 249,09; encontrado 249, 33. Tiempo de retención del HPLC: 0,91 minutos (columna A).
2) Preparación del azaindol 3-glioxilato 3 de potasio 
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52 
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Preparación de (7-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio 3a: Se disolvieron el compuesto 2a (43 g, 0,21 mol) y K_{2}CO_{3} (56,9 g, 0,41 mol) en MeOH (200 ml) y H_{2}O (200 ml). Después de 8 horas se separó por precipitación el producto 3a de la solución. La filtración dio como resultado 43 g del compuesto 3a en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 90,4%.
Caracterización de los compuestos 3:
Compuesto 3a, (7-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J = 7,86, 4,71 Hz); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 169,4, 148,9, 143,6, 135,1, 129,3, 118,2, 117,5, 112,9. MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3a (3a - K +H) calculado para C_{9}H_{7}N_{2}O_{3}: 191,05; encontrado 190,97. Tiempo de retención del HPLC: 0,48 minutos (columna A).
53 
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Compuesto 3b, (5-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3b (3b - K + H) calculado para C_{9}H_{7}N_{2}O_{3}: 191,05; encontrado 191,02. Tiempo de retención del HPLC: 0,13 minutos (columna A).
54 
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Compuesto 3c: (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3c (3c - K + H) calculado para C_{9}H_{7}N_{2}O_{3}: 191,05; encontrado 190,99. Tiempo de retención del HPLC: 0,23 minutos (columna A).
55 
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Compuesto 3d, (4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3d (3d - K + H) calculado para C_{9}H_{7}N_{2}O_{3}: 191,05; encontrado 190,87. Tiempo de retención del HPLC: 0,19 minutos (columna A).
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Compuesto 3e, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3e (3e - K + H)^{+} calculado para C_{9}H_{6}ClN_{2}O_{3}: 225,01; encontrado 224,99. Tiempo de retención del HPLC: 0,93 minutos (columna A).
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Compuesto 3f, (7-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3f (3f - K + H)^{+} calculado para C_{10}H_{9}N_{2}O_{4}: 221,06; encontrado 220,97. Tiempo de retención del HPLC: 0,45 minutos (columna A).
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Compuesto 3h, (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3h (3h - K + H)^{+} calculado para C_{9}H_{6}ClN_{2}O_{3}: 225,01; encontrado 225,27. Tiempo de retención del HPLC: 0,33 minutos (columna A).
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Compuesto 3j, (7-metoxil-1-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3j (3j - K + H)^{+} calculado para C_{11}H_{11}N_{2}O_{4}: 235,07; encontrado 235,01. Tiempo de retención del HPLC: 0,36 minutos (columna A).
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Compuesto 3ak, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio: MS m/z: (M + H)^{+} del ácido correspondiente del compuesto 3ak (3ak - K + H)^{+} calculado para C_{10}H_{8}ClN_{2}O_{3}: 239,02; encontrado 238,94. Tiempo de retención del HPLC: 1,24 minutos (columna B).
1. Preparación del azaindol piperazina diamida 5 Procedimiento típico para la preparación de los compuestos del Esquema 3 
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61 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5a: Se combinaron 7-azaindol 3-glioxilato de potasio 3a (25,4 g, 0,111 mol), (R)-3-metil-N-benzoilpiperazina 4a (22,7 g, 0,111 mol), 3-(dietoxifosfo-
riloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT (33,3 g, 0,111 mol) y Base de Hunig (28,6 g, 0,222 mol) en 500 ml de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas.
Se eliminó el DMF mediante evaporación a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (2000 ml) y una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 5% (2 x 4000 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se combinó la fase orgánica y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH (50:1) para dar 33 g de producto 5a con un rendimiento del 81%.
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Procedimiento típico para la preparación de los compuestos del Esquema 4
62
Preparación de la N-(benzoil)-2-etil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5b y de la N-(benzoil)-2-etil-N'-[(7-azaindol-3-il)-carbonil]-piperazina 5c: A una solución de 7-azaindol 1a (1,0 g, 8,5 mmol) en dietil éter seco (20 ml) se añadieron 3,1 ml de MeMgl (3,0 M en Et_{2}O, 9,3 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se añadiera ZnCl_{2} (1 M en éter, 10,2 ml, 10, 2 mmol). Una hora más tarde, se inyectó cloruro de oxalilo (10,7 g, 85 mmol) en la solución con precaución. Después se agitó la reacción durante 8 horas, se eliminaron el solvente y el exceso de cloruro de oxalilo bajo vacío para dar un residuo que contenía una mezcla de 6a y 7a.
Después el residuo se disolvió en CH_{3}CN seco (8 ml), y se añadieron piperazina monobencilada 4b (0,25 g, 1,15 mmol) y piridina (1 g, 12,7 mmol) en la solución de manera subsiguiente. 1 hora más tarde se eliminaron los solventes y se purificó el residuo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 5b (20 mg, 0,6%) y el compuesto 5c (16 mg, 0,5%).
Caracterización de los compuestos 5 con la siguiente subestructura:
63
Compuesto 5a, n = 2, R_{7-13} = H, R_{14} = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,57 (d, 1H, J = 5,97 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,20 Hz), 8,27 (m, 1H), 7,47 (s, 5H), 7,35 (t, 1H, J = 5,13 Hz), 4,75-2,87 (m, 7H), 1,31 (b, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 185,6, 172,0, 166,3, 148,9, 144,6, 137,0, 134,8, 130,2, 129,9, 128,4, 126,6, 118,6, 118,0, 112,2, 61,3, 50,3, 45,1, 35,5, 14,9, 13,7. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3}: 377,16; encontrado 377,18. Tiempo de retención del HPLC: 1,21 minutos (columna A).
Compuesto 5ai, n = 2, R_{7-13} = H, R_{14} = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3}: 377,16; encontrado 377,05.
Compuesto 5b, n = 2, R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Et, N-(benzoil)-2-etil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,63 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,42 (m, 6H), 4,70-2,90 (m, 7H), 1,80-0,60 (m, 5H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 186,8, 174,2, 168,3, 149,6, 145,4, 138,8, 136,9, 132,6, 131,3, 130,0, 128,0, 120,2, 117,7, 114,1, 58,4, 52,2, 47,5, 44,8, 23,0, 10,9, 10,7. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{3}: 391,18; encontrado 391,22. Tiempo de retención del HPLC: 1,35 minutos (columna A).
Compuesto 5c, n = 1, R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Et, N-(benzoil)-2-etil-N'-[(7-azaindol-3-il)-carbonil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,33 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,33 (m, 1H), 4,74-2,90 (m, 7H), 1,78-0,75 (m, 5H); 13C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 168,0, 164,2, 162,8, 147,0, 142,8, 136,9, 133,1, 132,8, 131,3, 130,4, 130,0, 128,0, 118,4, 110,3, 57,0, 53,4, 46,7, 24,0, 10,7. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{23}N_{4}O_{2}: 363,18; encontrado 363,22. Tiempo de retención del HPLC: 1,14 minutos (columna A).
Compuesto 5d, n = 2, R_{7-14} = H, N-(benzoil)-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,46 (s, 5H), 7,29 (m, 1H), 3,97-3,31 (m, 8H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{20}H_{19}N_{4}O_{3}: 363,15; encontrado 363,24. Tiempo de retención del HPLC: 1,18 minutos (columna A).
Compuesto 5e, n = 2, R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Me, N-(benzoil)-2-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,42 (m, 6H), 4,48-2,90 (m, 7H), 1,26 (m, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 185,3, 171,4, 166,8, 164,0. 147,9, 143,6, 137,3, 135,3, 131,2, 129,8, 128,4, 126,2, 118,6, 112,4, 49,4, 45,9, 45,6, 45,1, 40.8, 40.4, 14,1, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3}: 377,16; encontrado 377,21. Tiempo de retención del HPLC: 1,26 minutos (columna A).
Compuesto 5f, n = 2, R_{7-13} = H, R_{14} = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,44 (m, 6H), 4,71-3,79 (m, 7H), 1,26 (m, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 185,5, 171,9, 166,0, 158,4, 147,6, 143,5, 137,2, 134,8, 131,3, 129,8, 128,3, 126,6, 118,6, 112,4, 50,3, 45,1, 41,2, 40.3, 14,9, 13,7, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3}: 377,16; encontrado 377,21. Tiempo de retención del HPLC: 1,25 minutos (columna A).
Compuesto 5g, n = 2, R_{7-13} = H, R_{14} = Et, N-(benzoil)-3-etil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,65 (b, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 4,73-3,00 (m, 7H), 1,80-0,58 (m, 5H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 187,1, 173,0, 168,0, 149,2, 145,0, 138,8, 136,4, 133,0, 131,4, 129,9, 128,2, 120,2, 114,1, 57,5, 46,0, 43,0, 37,5, 23,0, 10,7, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{3}: 391,18; encontrado 391,20. Tiempo de retención del HPLC: 1,33 minutos (columna A).
Compuesto 5h, n = 2, R_{7-12} = H, R_{13} = R_{14} = Me, N-(benzoil)-3,3-dimetil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{3}: 391,18; encontrado 390,98. Tiempo de retención del HPLC: 1,22 minutos (columna A).
Compuesto 5i, n = 2, R_{7-8} = R_{10-13} = H, R_{9} = R_{14} = Me, trans-N-(benzoil)-2,5-dimetil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]- piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,58 (m, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 8,25 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,09-3,16 (m, 6H), 1,30 (m, 6H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{3}: 391,18; encontrado 391,11. Tiempo de retención del HPLC: 1,22 minutos (columna A).
Compuesto 5ab, n = 2, R_{7-9} = R_{10-13} = H, R_{14} = i-Pr, N-(benzoil)-3-iso-Propil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{21}N_{4}O_{3}: 405,19; encontrado 405,22. Tiempo de retención del HPLC: 1,52 minutos (columna A).
Compuesto 5ac, n = 2, R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = i-Pr, N-(benzoil)-2-iso-Propil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{3}: 405,19; encontrado 405,25. Tiempo de retención del HPLC: 1,53 minutos (columna A).
Compuesto 5ad, n = 1, R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = i-Pr, N-(benzoil)-2-iso-Propil-N'-[(7-azaindol-3-il)-carbonil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{25}N_{4}O_{2}: 377,20; encontrado 377,23. Tiempo de retención del HPLC: 1,34 minutos (columna A).
Compuesto 5ae, n = 2, R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Pentil, trans-N-(benzoil)-2-Pentil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{25}H_{29}N_{4}O_{3}: 433,22; encontrado 433,42. Tiempo de retención del HPLC: 1,74 minutos (columna A).
Caracterización de Compuestos 5 con la siguiente subestructura:
64
Compuesto 5j, R_{14} = H, N-(piridin-2-il)-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,65-7,30 (m, 8H), 4,00-3,33 (m, 8H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{19}H_{18}N_{5}O_{3}: 364,14; encontrado 364,08. Tiempo de retención del HPLC: 0,97 minutos (columna A).
Compuesto 5k, R_{14} = (R)-Me, (R)-N-(piridin-2-il)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,67-7,38 (m, 8H), 4,76-3,00 (m, 7H), 1,35 (m, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3} OD) \delta 186,0. 168,9, 166,6, 152,9, 148,5, 144,0. 138,7, 137,8, 131,8, 125,6, 124,0, 119,0, 112,9, 51,3, 50,9, 50,7, 46,7, 46,2, 45,7, 42,6, 42,0, 41,8, 40,8, 36,6, 35,7, 15,5, 14,2, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{20}H_{20}N_{5}O_{3}: 378,16; encontrado 378,14. Tiempo de retención del HPLC: 1,02 minutos (columna A).
65
Compuesto 5l, R_{14} = (R)-Me, (R)-N-(5-bromo-furan-2-il)-3-metil-N'-[(7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,59 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,37 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,56-3,16 (m, 7H), 1,30 (m, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 187,2, 167,8, 161,0, 150,1, 149,8, 145,8, 138,7, 132,1, 127,0, 120,5, 120,2, 119,8, 114,8, 113,9, 51,8, 47,0, 42,0, 37,0, 16,6, 15,4, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{19}H_{18}BrN_{4}O_{4}: 445,05; encontrado 445,18. Tiempo de retención del HPLC: 1,35 minutos (columna A).
66
Caracterización del compuesto 5m:
Compuesto 5m, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(5-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}
OD) \delta 9,62 (b, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,51 (b, 6H), 4,90-3,10 (m, 7H), 1,35 (b, 3H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3} 377,16, encontrado 377,15. Tiempo de retención del HPLC: 0,89 minutos (columna A).
Caracterización de compuestos 5 con la siguiente subestructura:
67
Compuesto 5p, X = H, Y = H, N-(benzoil)-N'-[(6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{20}H_{19}N_{4}O_{3} 363,15, encontrado 363,09. Tiempo de retención del HPLC: 0,96 minutos (columna A).
Compuesto 5q, X = H, Y = Me, N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(6-azaindol-3-ii)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3} 377,16, encontrado 377,11. Tiempo de retención del HPLC: 0,99 minutos (columna A).
Compuesto 5r, X = H, Y = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3} 377,16, encontrado 377,10. Tiempo de retención del HPLC: 0,99 minutos (columna A).
Compuesto 5s, X = H, Y = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3} 377,16, encontrado 377,10. Tiempo de retención del HPLC: 1,00 minutos (columna A).
Compuesto 5t, X = Cl, Y = H, N-(benzoil)-N'-[(7-Cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+}
calculado para C_{20}H_{18}ClN_{4}O_{3} 397,11, encontrado 397,26. Tiempo de retención del HPLC: 1,60 minutos (columna B).
Compuesto 5u, X = Cl, Y = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(7-Cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}ClN_{4}O_{3} 411,12, encontrado 411,16. Tiempo de retención del HPLC: 1,43 minutos (columna A).
Compuesto 5v, X = OMe, Y = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(7-Metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}ClN_{4}O_{3} 407,17, encontrado 407,13. Tiempo de retención del HPLC: 1,31 minutos (columna A).
Caracterización de compuestos 5 con la siguiente subestructura:
68
Compuesto 5w, X = H, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3} 377,16, encontrado 377,14. Tiempo de retención del HPLC: 0,96 minutos (columna A).
Compuesto 5x, X = CH_{3}, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(7-Metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3} 391,18, encontrado 391,15. Tiempo de retención del HPLC: 1,15 minutos (columna A).
Compuesto 5y, X = Cl, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(7-Cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}ClN_{4}O_{3} 411,12, encontrado 411,04. Tiempo de retención del HPLC: 1,10 minutos (columna A).
Compuesto 5z, X = OMe, Y = (R)-Me, Z = Me, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(7-Metoxi-1-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{4}: 421,19, encontrado 421,05. Tiempo de retención del HPLC: 1,06 minutos (columna A).
69
Compuesto 5ak, (R)-N-(benzoil)-3-Metil-N'-[(5-Cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{22}ClN_{4}O_{3} 425,24, encontrado 425,04. Tiempo de retención del HPLC: 1,72 minutos (columna B).
Procedimiento típico para la preparación de los compuestos de los Esquemas 5, 6 y 7 1) Formación de N-óxido (Ecuación 1, Esquema 5)
70
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 8a: Se disolvieron 10 g de 7-azaindol piperazina diamida 5a (26,6 mmol) en 250 ml de acetona. Se añadieron a continuación 9,17 g de mCPBA (53,1 mmol) en la solución. Se hizo precipitar el producto 8a a partir de la solución en forma de un sólido blanco tras 8 horas y se recogió mediante filtración. Tras secar bajo vacío, se obtuvieron 9,5 g del compuesto 8a con un rendimiento del 91%. No se necesitó purificación adicional.
Caracterización del compuesto 8 con la siguiente subestructura:
71
Compuesto 8a, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 7,41 Hz), 7,41 (s, 5H), 7,29 (m, 1H), 4,57-2,80 (m, 7H), 1,19 (b, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 186,2, 170,0, 165,0. 139,5, 136,9, 136,7, 135,5, 133,5, 129,7, 128,5, 126,9, 121,6, 119,9, 113,6, 49,4, 44,3, 15,9, 14,8, MS m/z: (M + H)^{+} calculado parar C_{21}H_{21}N_{4}O_{4}: 393,16; encontrado 393,16. Tiempo de retención del HPLC: 1,05 minutos (columna A).
Compuesto 8e, R = H, N-(benzoil)-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{20}H_{19}N_{4}O_{4}: 379,14; encontrado 379,02. Tiempo de retención del HPLC: 1,15 minutos (columna A).
Compuesto 8c, R = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{4}: 393,16; encontrado 393,05.
Compuesto 8d, R = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{4}: 393,16; encontrado 393,05.
Caracterización del compuesto 8b:
72
Compuesto 8b, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-óxido-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{4}: 393,16; encontrado 393,08. Tiempo de retención del HPLC: 1,06 minutos (columna A).
2) Cloración (Ecuación 2, Esquema 5)
73
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-cloro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 9a: Se disolvieron 55 mg de N-óxido de 7-azaindol piperazina diamida (0,14 mmol) 8a en 5 ml de POCl_{3}. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 4 horas. Tras enfriar, se vertió la mezcla en una solución de NaHCO_{3} saturado con hielo y se extrajo la fase acuosa con EtOAC (3 x 50 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se concentró bajo vacío. Se purificó el producto crudo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 9a (15 mg, 26%).
Caracterización del compuesto 9a:
Compuesto 9a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-cloro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,27 (b, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,43 (m, 6H), 5,00-2,80 (m, 7H), 1,23 (b, 3H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}ClN_{4}O_{3}: 411,12; encontrado 411,09. Tiempo de retención del HPLC: 1,32 minutos (columna A).
3) Nitración del N-óxido (Ecuación 10, Esquema 6)
74
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 15a: Se disolvió N-oxido 8a (10,8 g, 27,6 mmol) en 200 ml de ácido trifluoroacético y 20 ml de ácido nítrico fumante. Se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas y se detuvo rápidamente con metanol. Tras la filtración, se concentró el filtrado bajo vacío para dar el producto crudo 15a en forma de un sólido marrón que se transportó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Se purificó una pequeña cantidad de producto crudo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 3 mg del compuesto 15a.
Caracterización del compuesto 15 con la siguiente subestructura:
75
Compuesto 15a, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}N_{5}O_{6}: 438,14; encontrado 438,07. Tiempo de retención del HPLC: 1,18 minutos (columna A).
Compuesto 15b, R = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}N_{5}O_{6}: 438,14; encontrado 438,02. Tiempo de retención del HPLC: 1,18 minutos (columna A).
Compuesto 15c, R = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}N_{5}O_{6}: 438,14; encontrado 438,02. Tiempo de retención del HPLC: 1,18 minutos (columna A).
4) Fluoración (Ecuación 5, Esquema 3) 
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76 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-6-fluoro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 10a: Se disolvieron 20 mg de N-óxido de 4-nitro-7-azaindol piperazina diamida cruda 15a y un exceso de Me_{4}NF (300 mg) en 5 ml de DMSO-d_{6}. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 8 horas. Tras enfriar, se eliminó el DMSO-d_{6} ventilando con nitrógeno. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (10 ml) y una solución de NaOH 2 N (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se combinaron las capas orgánicas y se concentraron bajo vacío para dar un residuo que se purificó de manera adicional usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 10a (8,3 mg).
Caracterización del compuesto 10a:
Compuesto 10a: (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-6-fluoro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}) \delta 8,44 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,47 (s, 6H), 4,80-3,00 (m, 7H), 1,29 (b, 3H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{19}FN_{5}O_{5}: 440,14; encontrado 440,14. Tiempo de retención del HPLC: 1,40 minutos (columna B).
5) Alquilación y Arilación (Ecuación 4, Esquema 5) 
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77 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 o 6)-metil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 11a: Se añadió un exceso de MeMgl (3 M en THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) en una solución de N-óxido de 7-azaindol piperazina diamida 8a (25 mg, 0,064 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y a continuación se detuvo rápidamente con metanol. Se eliminaron los solventes bajo vacío, se diluyó el residuo con metanol y se purificó usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 11a (6,7 mg, 27%).
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Caracterización de los compuestos 11 con la siguiente subestructura:
78
Compuesto 11a: R = Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 o 6)-metil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{3}: 391,18; encontrado 391,17. Tiempo de retención del HPLC: 1,35 minutos (columna B).
Compuesto 11b: R = Ph, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 o 6)-fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{27}H_{25}N_{4}O_{3}: 453,19; encontrado 454,20. Tiempo de retención del HPLC: 1,46 minutos (columna B).
Compuesto 11c, R = CH = CH_{2}, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4 o 6)-vinil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + Na)^{+} calculado para C_{23}H_{22}N_{4}NaO_{3}: 425,16; encontrado 425,23. Tiempo de retención del HPLC: 1,12 minutos (columna A).
6) Sustitución y cloración del nitrilo (Ecuación 5, Esquema 5)
79
Preparación de la (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-cloro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 9b y de la (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-ciano-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 12a: Se suspendió N-óxido 8a (0,20 g, 0,51 mmol) en 20 ml de THF seco al cual se añadieron TMSCN (0,3 g, 3,0 mmol) y BzCl (0,28 g, 2,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se calentó a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar, se vertió la mezcla en 100 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml), Se combinó y concentró la fase orgánica bajo vacío para dar un residuo que se diluyó con metanol y se purificó usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu parta dar el compuesto 12a (42 mg, 20%) y el compuesto 9b (23 mg, 11%).
Caracterización de los compuestos 9b y 12a:
Compuesto 9b, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-cloro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (m, 2H), 7,42 (m, 6H), 5,00-2,80 (m, 7H), 1,19 (b, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 185,8, 170,0, 165,1, 147,9, 145,1, 137,4, 135,4, 132,2, 129,5, 128,3, 126,8, 118,6, 116,1, 111,8, 49,3, 47,2, 44,2, 15,6, 14,5, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}ClN_{4}O_{3}: 411,12; encontrado 411,09. Tiempo de retención del HPLC: 1,43 minutos (columna A).
Compuesto 12a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-ciano-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,80-2,80 (m, 7H), 1,22 (b, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 185,7, 170,0, 164,8, 148,5, 140,9, 135,3, 130,3, 129,5, 128,3, 126,8, 126,2, 123,0, 120,4, 118,0, 111,8, 49,4, 47,3, 44,2, 15,6, 14,5, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{20}N_{5}O_{3}: 402,16; encontrado 402,13. Tiempo de retención del HPLC: 1,29 minutos (columna A).
7) Hidroxilación (Ecuación 6, Esquema 5) 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-acetil-6-acetoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 13a: Se disolvieron 20 mg de N-óxido de 7-azaindol-piperazina diamida 8a en 5 ml de anhídrido acético (Ac_{2}O). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 8 horas. Tras enfriar, se eliminaron los solventes bajo vacío para dar el producto 13a, que fue suficientemente puro para reacciones adicionales.
Caracterización del compuesto 13a:
Compuesto 13a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-acetil-6-acetoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}) \delta 8,67 (m, 2H), 7,47 (s, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,90-2,80 (m, 7H), 2,09 (s, 6H), 1,30 (b, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, acetona-d_{6}) \delta 187,0, 170,8, 169,0, 168,6, 164,9, 155,3, 136,5, 134,7, 134,2, 133,2, 130,0, 129,8, 127,5, 118,9, 115,4, 113,8, 50,3, 45,4, 41,3, 36,3, 25,5, 20,5, 16,0, 14,8, MS m/z: (M + Na)^{+} calculado para C_{25}H_{24}N_{4}O_{6}Na: 499,16; encontrado 499,15, Tiempo de retención del HPLC: 1,46 minutos (columna B).
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-hidroxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 14a: Se mezclaron el compuesto crudo 13a y un exceso de K_{2}CO_{3} (100 mg) en MeOH y H_{2}O (1:1). Se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas. Se eliminó el MeOH bajo vacío, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml) y se combinaron y concentraron las capas orgánicas. Se purificó el producto crudo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 1 mg de compuesto de 14a (5% a partir del compuesto 8a).
Caracterización del compuesto 14a:
Compuesto 14a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-hidroxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M +
H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{4}: 393,16; encontrado 393,12. Tiempo de retención del HPLC: 1,13 minutos (columna A).
8) Formación de tiol (Ecuación 7, Esquema 5)
81
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-propiltio-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 17f: A una solución de 100 mg del compuesto 9a en 10 ml de CHCl_{3} se añadió TsCl (63 mg) y se agitó la solución durante 5 minutos. A continuación, se añadieron 2 ml de propiltiol y se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas. Tras la concentración se purificó el producto crudo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 1,4 mg de compuesto 17 f.
Caracterización del compuesto 17f:
Compuesto 17f, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(6-propiltiol-7-azaindol-3-il)-oxoacetil-piperazina: MS m/z (M + H)^{+}
calculado para C_{24}H_{27}N_{4}O_{3}S: 451,09. Tiempo de retención del HPLC: 1,45 minutos (columna A).
9) Desplazamiento del grupo nitro (Ecuación 11, Esquema 6)
82
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 16a: Se disolvieron 100 mg del compuesto crudo 15a a partir de la etapa anterior en 6 ml de MeONa 0,5 M en MeOH. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 8 horas, y se eliminó el solvente bajo vacío para dar como resultado una mezcla que incluía el producto 16a y otras sales inorgánicas. Se usó esta mezcla en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se purificó una pequeña porción de la mezcla cruda usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 5 mg del compuesto 16a.
Caracterización de los compuestos 16 con la siguiente subestructura:
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83 
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Compuesto 16a, X = OMe, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{5} 423,17, encontrado 423,04. Tiempo de retención del HPLC: 0,97 minutos (columna A).
Compuesto 16f, X = OMe, R = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{5} 423,17, encontrado 423,02.
Compuesto 16g, X = OMe, R = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{5} 423,17, encontrado 423,03.
Compuesto 16b, X = OCH_{2}CF_{3}, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: 1H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,44 (b, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,50 (b, 5H), 7,14 (b, 1H), 4,90-3,10 (m, 9H), 1,30 (m, 3H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{22}F_{3}N_{4}O_{5}: 491,15; encontrado 491,16. Tiempo de retención del HPLC: 1,17 minutos (columna A).
Compuesto 16c, X = OCH(CH_{3})_{2}, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-(1-metiletoxi)-7-oxide-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,48 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 5,03-3,00 (m, 8H), 1,49-1,15 (m, 9H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{24}H_{27}N_{4}O_{5}: 451,20; encontrado 451,21. Tiempo de retención del HPLC: 1,14 minutos (columna A).
Compuesto 16d, X = OCH_{2}CH_{3}, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-epóxi-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{5}: 437,18; encontrado 437,13. Tiempo de retención del HPLC: 1,08 minutos (columna A).
Compuesto 16e X = SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-propiltio-7-oxide-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 4,90-3,00 (m, 9H), 1,81 (b, 2H), 1,30 (m, 6H). MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{24}H_{27}N_{4}O_{4} S: 467,18; encontrado 467,14. Tiempo de retención del HPLC: 1,30 minutos (columna A).
Compuesto 16h, X = NHMe, R = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metilamino-7-óxido-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{24}N_{5}O_{4}: 422,18; encontrado 422,09. Tiempo de retención del HPLC: 1,19 minutos (columna A).
10) Reducción del N-óxido (Ecuación 12, Esquema 6) 
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Preparación de la (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 17a: Se suspendieron 48 mg de 16a crudo en 30 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. Se añadió 1 ml de PCl_{3} y se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución de NaOH 2 N enfriada con hielo con precaución. Tras separar la capa orgánica, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (6 x 80 ml). Se combinaron las capas orgánicas y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 38 mg del compuesto 17a.
Caracterización de los compuestos 17 con la siguiente subestructura:
85
Compuesto 17a, R = Ome, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD), 8,24 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,21 (m, 1H), 7,47 (s, 5H), 6,90 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,71-3,13 (m, 10H), 1,26 (b, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 185,3, 172,0, 167,2, 161,2, 150,7, 146,6, 135,5, 134,8, 129,9, 128,3, 126,7, 112,8, 106,9, 100,6, 54,9, 50,2, 48,1, 45,1, 14,5, 13,8, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{4}: 407,17; encontrado 407,19. Tiempo de retención del HPLC: 1,00 minutos (columna A).
Compuesto 17d, R = Ome, X = (S)-Me, (S)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{4}: 407,17; encontrado 407,03.
Compuesto 17e, R = Ome, X = Me, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{4}: 407,17; encontrado 407,03.
Compuesto 17b, R = OCH_{2}CF_{3}, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,33 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 4,90-3,00 (m, 9H), 1,29 (b, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 185,7, 174,0, 168,3, 162,0, 151,0, 146,1, 138,5, 136,4, 131,4, 130,0, 1218,2, 114,8, 109,5, 103,6, 67,2, 66,9, 52,0, 47,0, 16,4, 15,3, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{22}F_{3}N_{4}O_{4}: 475,16; encontrado 475,23. Tiempo de retención del HPLC; 1,22 minutos (columna A).
Compuesto 17c, R = OCH(CH_{3})_{2}, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-(1-metiletoxi)-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 5,20-3,00 (m, 8H), 1,51 (b, 6H), 1,22 (b, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 185,4, 173,6, 167,9, 166,1, 145,3, 141,4, 138,2, 136,4, 131,5, 129,7, 128,2, 113,9, 111,4, 104,0, 75,5, 54,4, 53,7, 51,8, 46,9, 22,1, 16,4, 15,3. MS m/z: (M + H)^{+}
calculado para C_{24}H_{27}N_{4}O_{4}: 435,20; encontrado 435,20. Tiempo de retención del HPLC: 1,15 minutos (columna A).
Compuesto 17m, R = OCH_{2}CH_{3}, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-etoxi-N'-[(4-etoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{4}: 421,19; encontrado 421,13. Tiempo de retención del HPLC: 1,13 minutos (columna A).
Compuesto 17g, R = SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[4-propiltio-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{24}H_{27}N_{4}O_{4}S: 451,18; encontrado 451,13. Tiempo de retención del HPLC: 1,50 minutos (columna A).
Compuesto 17h, R = NHMe, X = (R)-Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{24}N_{5}O_{3}: 406,19; encontrado 406,03. Tiempo de retención del HPLC: 1,19 minutos (columna A).
Caracterización del compuesto 18a:
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Compuesto 18a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-nitro-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,58 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 4,90-3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 184,1, 172,1, 165,6, 151,9, 149,6, 145,5, 139,4, 134,8, 129,7, 128,4, 126,7, 11,6, 111,2, 107,4, 53,7, 48,4, 45,9, 15,0, 13,7. MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{20}N_{5}O_{5}: 422,15; encontrado 422,09. Tiempo de retención del HPLC: 1,49 minutos (columna B).
11) Reducción del grupo Nitro a Hidroxilamina (Ecuación 14, Esquema 6) 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hidroxilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 19a: Se añadieron 10 mg de Pd (10% sobre carbón activo) a una solución del compuesto 18a (48 mg, 0,11 mmol) en metanol (10 ml) bajo atmósfera de hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración, se concentró el filtrado al vacío para dar un residuo que se purificó usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 19a (7,9 mg, 17%).
Caracterización del compuesto 19a:
Compuesto 19a, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hidroxilamino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{22}N_{5}O_{4}: 408,17; encontrado 408,21. Tiempo de retención del HPLC: 1,03 minutos (columna A).
12) Reducción del grupo Nitro a amino (Ecuación 15, Esquema 6) 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-amino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 20a: se añadieron 114 mg de Na_{2}S.2H_{2}O (1 mmol) a una solución del compuesto 18a (20 mg, 0,048 mmol) en MeOH (5 ml) y H_{2}O (5 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 8 horas. Tras enfriar, se concentró la mezcla de reacción al vacío para dar un residuo que se purificó usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 4 mg del compuesto 20a (21,3%).
Caracterización del compuesto 20a:
Compuesto 20a, R-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-amino-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 4,90-3,00 (m, 7H), 1,30 (b, 3H). Ms m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{22}N_{5}O_{3}: 392,17; encontrado 392,14. Tiempo de retención del HPLC: 0,96 minutos (columna A).
13) Alquilación del átomo de nitrógeno en la posición 1 (Ecuación 16, Esquema 7)
89
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-metil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 21a: Se añadió NaH (2 mg, 60% puro, 0,05 mmol) a una solución del compuesto 5a (10 mg, 0,027 mmol) en DMF. Después de 30 minutos, se inyectó Mel (5 mg, 0,035 mmol) en la mezcla mediante jeringa. Se agitó la mezcla de reacción durante 8 horas a temperatura ambiente y se detuvo rápidamente con metanol. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (2 ml) y H_{2}O (2 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 2 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 21a (2,5 mg, 24%).
Caracterización del compuesto 21 con la siguiente subestructura:
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90
Compuesto 21a, R = Me, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-metil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,56 (b, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,47 (m, 6H), 4,90-3,00 (m, 7H), 3,96 (s, 3H), 1,28 (b, 3H). MS m/z: (M + Na)^{+} calculado para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}Na: 413,16; encontrado 413,15. Tiempo de retención del HPLC: 1,47 minutos (columna B).
Compuesto 21b, R = CH_{2}-CH=CH_{2}, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(1-alil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,37 (m, 3H), 7,44 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,22 -3,06 (m, 11H), 1,27 (m, 3H); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 184,2, 184,1, 170,8, 165,0, 146,7, 143,5, 137,9, 133,8, 131,4, 129,2, 128,8, 127,3, 125,6, 117,9, 117,4, 116,3, 110,3, 50,4, 49,7, 49,1, 45,7, 44,0, 41,0, 39,6, 34,8, 14,0, 12,8, MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{24}H_{25}N_{4}O_{3}: 417,19; encontrado 417,11. Tiempo de retención del HPLC: 1,43 minutos (columna A).
14) Reacciones de transferencia de grupo a partir de haluro (Ecuación 18, Esquema 8) 
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91 
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Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-dimetilamino-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 27c: Se calentó una mezcla del compuesto 5u (50 mg) y 4 ml de dimetilamina (40% en agua) a 150ºC en un tubo sellado durante 18 horas. A continuación se eliminaron los solventes bajo vacío y se purificó el residuo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 10 mg del compuesto 27c.
Caracterización del compuesto 27c:
Compuesto 27c, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-dimetilamino-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{23}H_{26}N_{5}O_{3} 420,20, encontrado 420,16. Tiempo de retención del HPLC: 1,13 minutos (columna A).
15) Modificación de la fracción benzoil (Ecuación 26, Esquema 11) 
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Hidrólisis de benzoil amida, preparación de (R)-2-metil-N-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 31a: Se mezclaron el compuesto 17a (0,9 g) y KOH (2,0 g) en una solución de EtOH (15 ml) y agua (15 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Se eliminaron los solventes bajo vacío y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Et_{3}N = 100 : 1 a 3 : 1) para dar como resultado 0,6 g del compuesto 31a.
Caracterización del compuesto 31a:
Compuesto 31a, (R)-2-metil-N-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{15}H_{19}N_{4}O_{3} 303,15, encontrado 303,09. Tiempo de retención del HPLC: 0,29 minutos (columna A).
Nueva ecuación
93
Formación de la diamida: Preparación de (R)-N-(azido-2,3,5,6-tetra-fluorobenzil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5n: Se combinaron la amina 31a (0,15 g), ácido 4-azido-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico (0,12 g), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (0,15 g) y Base de Hunig (0,5 ml) en 5 ml de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas. A continuación se eliminaron los solventes bajo vacío y se purificó el residuo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 10 mg del compuesto 5n.
Caracterización del compuesto 5n:
Compuesto 5n, (R)-N-(4-azido-2,3,5,6-tetra-fluorobenzoil)-3-metil-N'-[4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{18}F_{4}N_{7}O_{4} 520,14, encontrado 520,05. Tiempo de retención del HPLC: 1,42 minutos (columna A).
Compuesto 5af, Ar = 4, 5-dibromofenilo, (R)-N-(3,5-dibromobencil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{22}H_{21}Br_{2}N_{4}O_{4} 562,99, encontrado 562,99. Tiempo de retención del HPLC: 1,54 minutos (columna A).
Compuesto 5ag, Ar = 4-[3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il]fenil, (R)-N-[4-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)benzil]-3-metil-N'-[(4-metoxi-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M + H)^{+} calculado para C_{24}H_{22}F_{3}N_{6}O_{4} 515,17, encontrado 515,02. Tiempo de retención del HPLC: 1,55 minutos (columna A).
Nueva Ecuación
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94
Preparación de (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hidroxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 5ah: Se mezclaron el compuesto crudo 17a (100 mg) y un exceso de TMSI (0,25 ml) en CHCl_{3}. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 días. Se eliminó el solvente bajo vacío, se purificó el producto crudo usando un Sistema HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 4,4 mg del compuesto 5ah.
Caracterización del compuesto 5ah:
Compuesto 5ah, (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-hidroxil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: MS m/z: (M+H)^{+} calculado para C_{21}H_{21}N_{4}O_{4}: 393,16; encontrado 393,11. Tiempo de retención del HPLC: 1,46 minutos (columna B).
Procedimientos alternativos útiles para la síntesis del Compuesto 39
Preparación de 5,7-dibromo-4-metoxi-6-azaindol 36: Se añadió bromuro de vinil magnesio (0,85 M en THF, 97,7 mL, 83,0 mmol) durante 30 min a una solución en agitación de 2,6-dibromo-3-metoxi-5-nitropiridina (7,4 g, 23,7 mmol) en THF (160 mL) a -75ºC. Se agitó la solución 1 h a -75ºC, durante la noche a -20ºC, se volvió a enfriar a -75ºC y se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl acuoso saturado (\sim 100 mL). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se lavó con salmuera (\sim 100 mL) y se extrajo con Et_{2}O (150 mL) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía súbita en columna (SiO_{2}, 3:1 hexanos/EtOAC) para dar como resultado 5,7-dibromo-4-metoxi-6-azaindol 36 (1,10 g, 3,60 mmol, 15%) como un sólido amarillo pálido.
Caracterización de 36: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}), 8,73 (br, s 1H), 7,41 (dd, J = 3,1, 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,1, 2,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}), 146,6, 133,7, 128,8, 127,5, 120,2 115,6, 101,9, 80,7. MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{8}H_{7}Br_{2}N_{2}O: 304,88; encontrado 304,88. Tiempo de retención del HPLC: 1,31 minutos (columna A).
Preparación de 4-metoxi-6-azaindol 37: Se calentó a reflujo durante 1 h una solución de 5,7-dibromo-4-metoxi-6-azaindol 36 (680 mg, 2,22 mmol), Pd/C al 5% (350 mg, 0,17 mmol) e hidrazina (2,5 mL, 80 mmol) en EtOH. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró el filtrado. Se añadió NH_{4}OH acuoso (11% en H_{2}O, 45 mL) al residuo y se extrajo la solución con CH_{2}Cl (3 x 30 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron para dar como resultado 4-metoxi-6-azaindol 37 (290 mg, 1,95 mmol, 88%) como un sólido naranja.
Caracterización de 37: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCL_{3}), 8,61 (br s, 1H) 8,52 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{8}H_{9}N_{2}O: 149,06; encontrado 148,99. Tiempo de retención del HPLC: 0,61 minutos (columna A).
Preparación de 38: Se añadió tricloruro de aluminio (67 mg, 050 mmol) a una solución de 4-metoxi-6-azaindol (15 mg, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorooxoacetato de metilo (0,020 mL, 0,21 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se detuvo rápidamente la reacción con MeOH (0,20 mL), se agitó 5 h y se filtró (lavando con CH_{2}Cl_{2}). Se lavó el filtrado con NH_{4}OAC acuoso saturado (2 x 10 mL) y H_{2}O (10 mL) y se concentró para dar como resultado 38 (5 mg) como un sólido amarillo.
Caracterización de 38: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}), 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{11}H_{10}N_{2}O_{4}: 235,06; encontrado 34,96. Tiempo de retención del HPLC: 0,63 minutos (columna A).
Preparación de N-benzoil-N'-[(2-carboxialdehído-pirrol-4-il)-oxoacetil]-piperazina 41: Se agitó 2 h una solución de 4-oxoacetil-2-pirrolcarboxaldehído de etilo 40 (17,0 g, 87,1 mmol) en 25 mL de KOH (3,56 M en H_{2}O, 88,8 mmol) y EtOH (400 mL). Se recogió el precipitado blanco que se formó mediante filtración, se lavó con EtOH
(\sim 30 mL) y Et_{2}O (\sim 30 mL) y se secó bajo alto vacío para dar como resultado 15,9 g de 2-pirrolcarboxaldehído-4-oxoacetato de potasio como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. Se agitó 1 de una solución de 2-pirrolcarboxaldehído-4-oxoacetato de potasio (3,96 g, 19,3 mmol), clorhidrato de N-benzoilpiperazina (4,54 g, 19,7 mmol), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (5,88 g, 19,7 mmol) y trietilamina (3,2 mL, 23 mmol) en DMF (50 mL). Se filtró la mezcla de reacción en H_{2}O (300 mL), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 mL) y se concentraron los extractos orgánicos combinados en un evaporador rotativo para eliminar el CH_{2}Cl_{2}. Se diluyó a continuación el material crudo (aún en DMF) con H_{2}O (200 mL) y se dejó recristalizar durante 48 h. A continuación se recogió el sólido mediante filtración y se secó bajo alto vacío (P_{2}O_{5}) para dar como resultado N-benzoil-N'-[(2-carboxaldehído-pirrol-4-il)-oxoacetil]-piperazina 41 (3,3 g, 9,7 mmol, 45% durante las dos etapas) como un sólido amarillo claro. No se necesitó purificación adicional.
Caracterización de 41: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}), 9,79 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51-7,34 (m, 6H), 4,05-3,35 (m, 8H). MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{18}H_{18}N_{3}O_{4}: 340,12; encontrado 340,11. Tiempo de retención del HPLC: 1,04 minutos (columna A).
Preparación de 42: Se agitó N-benzoil-N'-[(2-carboxaldehído-pirrol-4-il)-oxoacetil]-piperazina 41 (3,3 g, 9,7 mmol) como una suspensión en EtOH (100 mL) durante 15 mi., se enfrió a 0ºC y a continuación se hizo reaccionar con clorhidrato de glicina metil éster (3,66 g, 29,2 mmol), trietilamina (1,50 mL, 11 mmol) y cianoborohidruro de sodio (672 mg, 10,7 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó 24 h y se vertió en hielo (\sim 400 mL). Se extrajo la solución con EtOAc (3 x 300 mL) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (300 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (SiO_{2}, 9:1 EtOAc/MeOH, R_{f} = 0,2) para dar como resultado 42 (2,4 g, 5,8 mmol, 60%) como un sólido blanco.
Caracterización de 42: 1H RMN (500 MHz, CDCl_{3}), 9,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58-7,32 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 3,90-3,35 (m, 8H), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{21}H_{25}N_{4}O_{5} 413,17; encontrado 413,17. Tiempo de retención del HPLC: 0,84 minutos (columna A).
Preparación de 43: Se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h éster de metilo 42 (485 mg, 1,17 mmol) y K_{2}CO_{3} (325 mg, 2,35 mmol) en MeOH (6 mL) y H_{2}O (6 mL). A continuación se detuvo rápidamente la mezcla de reacción con HCl concentrado (0,40 mL) y se concentró bajo alto vacío. Se añadió parte del residuo sólido (200 mg, 0,37 mmol) a una solución en agitación de P_{2}O_{5} (400 mg, 1,4 mmol) en ácido metanosulfónico (4,0 g, 42 mmol) (que sigue estando conjuntamente agitado a 110ºC durante 45 min.) a 110ºC y se agitó durante 15 min. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado (\sim 20 g), se agitó 1 h, se basificó con K_{2}CO_{3} (5,0 g, 38 mmol), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL), y cloruro de benzoílo (1,0 mL, 8,5 mmol) y se agitó 1 H. Se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (SiO_{2}, EtOAc, R_{f} = 0,5) para dar como resultado 43 (101 mg g, 0,21 mmol, 57%) como un sólido color crema.
Caracterización de 43: MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{27}H_{24}N_{4}O_{5}: 485,17; encontrado 485,07. Tiempo de retención del HPLC: 1,15 minutos (columna A).
Preparación de 39. R = OMe, N-(benzoil)-N'-[(4-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina:
En un matraz equipado con una trampa Dean-Stark, se calentaron a reflujo hidrato de ácido p-toluensulfónico (55 mg, 0,29 mmol) y benceno (5 mL) durante 1 h. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se hizo reaccionar con 2,2-dimetoxipropano (0,10 mL, 0,81 mmol) y 43 (46 mg, 0,095 mmol). Se agitó la mezcla de reacción 1 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se agitó 30 min. Y a continuación se oxidó con tetraclorobenzoquinona (150 mg, 0,61 mmol) y se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH acuoso al 5% (20 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). Se secaron los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (Et_{2}O), se extrajo el material de la línea base y se volvió a someter a cromatografía en capa fina preparativa (SiO_{2}, 9:1 EtOAc/MeOH, R_{f} = 0,15) para dar como resultado 39 (3 mg, 0,008 mmol, 6%) como un sólido blanco.
95
Compuesto 39, R = OMe, N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina:
Caracterización de 39: ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,53-7,38 (m, 5H), 4,02 (s, 3H), 3,97-3,42 (m, 8H). MS m/z (M + H)^{+} calculado para C_{27}H_{23}N_{4}O_{5}: 393,15; encontrado 393,13. Tiempo de retención del HPLC: 0,85 minutos (columna A).
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Preparación de 5av N-(benzoil)-N'-[4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina y 5av' (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina.
Se debería señalar que se puede preparar 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina mediante el procedimiento del ejemplo 5B de la referencia 59 Marfat y col. El esquema a continuación proporciona algunos detalles que mejoran los rendimientos de esta ruta. Se usó la química de Bartoli en el Esquema 1 para preparar el aza indol 1zz que también se detalla a continuación.
97
Se disolvió el compuesto zz1' (1,2 g, 0,01 mol) en 2,7 ml de ácido sulfúrico a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota ácido nítrico fumante (1 ml) premezclado con ácido sulfúrico a 5 -10ºC a la solución del compuesto zz1'. Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC durante 1 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (20 g). Se recogió el producto sólido amarillo zz2' mediante filtración, se lavó con agua y se secó en aire para dar como resultado 1,01 g del compuesto zz2'.
Se disolvió el compuesto zz2' (500 mg, 3,16 mmol) en oxicloruro de fósforo (1,7 ml, 18,9 mmol) y DMF (cat) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 110ºC durante 5 h. Se eliminó el exceso de POCl_{3} al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3}, 100%) para dar como resultado 176 mg del producto zz3'.
Se disolvió el compuesto zz3' (140 mg, 0.79 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió a -78ºC bajo N_{2}. Se añadió gota a gota bromuro de vinil magnesio (1,0 M en éter, 1,2 ml). Después que se completó la adición, se mantuvo la mezcla de reacción a -20ºC durante aproximadamente 15 h. A continuación, la reacción se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió para dar como resultado 130 mg del compuesto 1zz.
La química del esquema 3 proporciona los derivados que corresponden a la fórmula general 5 y tienen un anillo 6 az y R_{2} = F y R_{4} = Cl. De manera particular la reacción de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina con 3 equivalentes de bromuro de vinil magnesio usando las condiciones típicas descritas en el presente documento que proporcionarán 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol de alto rendimiento. La adición de este compuesto a una solución de tricloruro de aluminio en diclorometano agitando a temperatura ambiente seguida 30 minutos más tarde con oxalato de clorometilo o cloroetilo proporciona un éster. La hidrólisis con KOH como en los procedimientos estándar en el presente documento proporciona una sal ácida que se hace reaccionar con piperazinas 4 (por ejemplo 1-benzoil piperazina) en presencia de DEPBT bajo las condiciones estándar descritas en el presente documento para proporcionar el compuesto 5 descrito precisamente anteriormente. El compuesto con la benzoil piperazina es N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina y es el compuesto 5av. El compuesto con el (R)-metil benzoil piperazina es 5 av' (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina y es el compuesto 5av'.
Caracterización de 5av N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina y 5av' (R)-N- (benzoil)-3-metil-N'-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina
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^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80 \sim 3,50 (m, 8H).
LC/MS: (ES+) m/z (M + H)^{+} = 415, RT = 1,247
99
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 8,42 (s, 1/2H), 8,37 (s, 1/2H), 8,03 (s, 1H), 7,71 \sim 7,45 (m, 5H), 4,72 \sim 3,05 (m, 7H), 1,45 \sim 1,28 (m, 3H).
LC/MS: (ES+) m/z (M + H)^{+} = 4,29, RT = 1,297.
Columna LC/MS: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm. Comienzo % B = 0, Final % B = 100, Gradiente de tiempo = 2 min, Caudal = 5 ml/min. longitud de onda = 220 nm, Solvente A 10% de MeOH - 90% de H_{2}O - 0,1% de TFA.
Solvente B = 90% de MeOH - 10% de H_{2}O - 0,1% de TFA.
Se puede fabricar los compuestos 5ay, 5az, 5abc y 5abd de manera similar
100
5ay N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina.
101
5az N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-7-(N-metil-carboxamido)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina.
102
5abc (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-metoxi-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina
103
5abd (R)-N-(benzoil)-3-metil-N'-[(7-(N-metil-carboxamido)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión), mediante spray de inhalación, o por vía rectal, en formulaciones unitarias de dosificación que contiene vehículos farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales, coadyuvantes y vehículos.
De esta manera, de acuerdo con la presente invención se proporciona de manera adicional una composición farmacéutica para tratar infecciones víricas tales como la infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o comprimidos oralmente administrables; sprays nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo como suspensiones acuosa u oleaginosas inyectables estériles o supositorios.
Cuando se administran oralmente en forma de suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente suspensor, metilcelulosa como mejorador de la viscosidad, y agentes endulzantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitos, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, o solución isotónica de cloruro de sodio, o agentes dispersantes o humectantes y suspensores adecuados, tales como aceites fijos, blandos, estériles, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es 1 a 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro intervalo preferido de dosificación es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, administrado por vía oral en dosis fragmentadas. Se entenderá, sin embargo, que se puede variar el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente particular y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de la acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, la gravedad de la dolencia particular, y el huésped que está bajo terapia.
Abreviaturas o nombres alternativos
TFA
Ácido trifluoroacético
DMF
N,N-Dimetilformamida
THF
Tetrahidrofurano
MeOH
Metanol
Ether
Dietil éter
DMSO
Dimetil sulfóxido
EtOAc
Acetato de etilo
Ac
Acetil
Bz
Benzoil
Me
Metil
Et
Etil
Pr
Propil
Py
Piridina
Hunig's Base
N,N-Diisopropiletilamina
DEPBT
3-(Dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
DEPC
dietil cianofosfato
DMP
2,2-dimetoxipropano
mCPBA
Ácido meta-cloroperbenzoico
azaindol
1H-Pirrolo-piridina
4-azaindol
1H-Pirrolo[3,2-b]piridina
5-azaindol
1H-Pirrolo[3,2-c]piridina
6-azaindol
1H-Pirrolo[2,3-c]piridina
7-azaindol
1H-Pirrolo[2,3-b]piridina.

Claims (28)

1. Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
104
en la que
105 se selecciona entre el grupo constituido por
106
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, halógeno, CN, fenilo, nitro, OC(O)R_{15}, C(O)R_{15}, C(O)OR_{16}, C(O)NR_{17}R_{18}, OR_{19}, SR_{20} y NR_{21}R_{22};
R_{15} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y cicloalquenilo C_{4}-C_{6};
R_{16}, R_{19} y R_{20} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-_{6} sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxigeno o azufre al cual se unen R_{16}, R_{19} o R_{20}.
R_{17} y R_{18} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} y alquinilo C_{3}-C_{6}, con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6} o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{17} y R_{18};
R_{21} y R_{22} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y C(O)R_{23}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{21} y R_{22}.
R_{23} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{2}-C_{6};
R_{5} es (O)_{m}, en el que m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
R_{6} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, C(O)R_{24}, C(O)OR_{25}, C(O)NR_{26}R_{27}, alquenilo C_{3}-C_{6} y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6} o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se une R_{6};
R_{24} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6};
R_{25} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxígeno al cual se une R_{25};
R_{26} y R_{27} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{26} y R_{27};
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, CR_{28}R_{29}OR_{30}, C(O)R_{31}, CR_{32}(OR_{33})OR_{34}, CR_{35}NR_{36}R_{37}, C(O)OR_{38}, C(O)NR_{39}R_{40}, CR_{41}R_{42}F, CR_{43}F_{2} y CF_{3};
R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{32}, R_{35}, R_{41}, R_{42} y R_{43} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} y C(O)R_{44};
R_{33}, R_{34} y R_{38} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprende el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxígeno al cual se unen R_{34} y R_{38};
R_{36} y R_{37} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{36} y R_{37};
R_{39} y R_{40} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{39} y R_{40};
R_{44} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, y alquinilo C_{2}-C_{6};
Ar se selecciona entre el grupo constituido por
107
A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, C_{1}, C_{2}, C_{3}, D_{1}, D_{2}, y D_{3} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, CN, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, OR_{45}, NR_{46}R_{47}, SR_{48}, N_{3} y CH(-N=N-)CF_{3};
R_{45} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} y alquinilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el oxígeno al cual se une R_{45}.
R_{46} y R_{47} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y C(O)R_{50}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden que el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C_{3}-C_{6} no sean el punto de enlace con el nitrógeno al cual se unen R_{46} y R_{47};
R_{48} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} y C(O)R_{49}; con la condición de que los átomos de carbono que comprenden el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo no sean el punto de enlace con el azufre al cual se une R_{48};
R_{49} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; y
R_{50} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i y 5ai según se identifica más adelante:
108
Comp.# n R 5a 2 R_{7-13} = H, R_{14} = (R)-Me 5b 2 R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Et 5c 1 R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Et 5d 2 R_{7-14} = H 5e 2 R_{7-8} = R_{10-14} = H, R_{9} = Me 5f 2 R_{7-13} = H, R_{14} = (S)-Me 5g 2 R_{7-13} = H, R_{14} = Et 5h 2 R_{7-12} = H, R_{13} = R_{14} = Me 5i 2 R_{7-8} = R_{10-13} = H, R_{9} = R_{14} = Me 5ai 2 R_{7-8} = R_{9-13} = H, R_{14} = Me
3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 5j, 5k, y 5l según se identifica más adelante:
109
110
4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula 5m que se identifica a continuación:
111
5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 8a, 15a, 16a, 16d y 16e según se identifica más adelante:
112
Compuesto # R_{14} 8a H 15a NO_{2} 16a OMe 16d OEt 16e SPr
6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 9a, 9b, 10a, 11a, 11b, 11c, 12a, 14a, 17a-17f, 18a, 19a, y 20a según se identifica más adelante:
113
Comp # R_{2} R_{4} R_{14} 9a Cl H (R)-Me 9b H Cl (R)-Me 10a NO_{2} F (R)-Me
(Continuación)
Comp # R_{2} R_{4} R_{14} 11a H (cuando R_{4} = Me), Me (cuando R_{2} = H), (R)-Me Me (cuando R_{4} = H) H (cuando R_{2} = Me) 11b H (cuando R_{4} = Ph), Ph (cuando R_{2} = H), (R)-Me Ph (cuando R_{4} = H) H (cuando R_{2} = Ph) 11c H (cuando R_{4} = vinilo), Vinilo (cuando R_{2} = H), (R)-Me Vinilo (cuando R_{4} = H) H (cuando R_{2} = vinilo) 12a H CN (R)-Me 14a H OH (R)-Me 17a OMe H (R)-Me 17d OMe H (S)-Me 17e OMe H Me 17b OCH_{2}CF_{3} H (R)-Me 17c O-i-Pr H (R)-Me 18a NO_{2} H (R)-Me 19a NHOH H (R)-Me 20a NH_{2} H (R)-Me 17f H PrS (R)-Me 18a NO_{2} H (R)-Me 19a NHOH H (R)-Me 20a NH_{2} H (R)-Me 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{2} es -OMe, R_{4} es hidrógeno, y R_{14} es (R)-Metilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 13a, 21a, y 21b según se identifica más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
114
115
9. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por H, -OCH_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OiPr, -OnPr, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, NHOH, NH_{2}, Ph, SR_{20}, o N(CH_{3})_{2}.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que n es 2; R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, y CH_{2}CH=CH_{2}; y R_{5} es (O)_{m} en el que m es 0.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, con la condición de que uno o dos de los miembros del grupo R_{7}-R_{14} son CH_{3} y el resto de los miembros del grupo R_{7}-R_{14} sean H.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que uno de los miembros del grupo A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, C_{1}, C_{2}, C_{3}, D_{1}, D_{2}, y D_{3} se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno o amino, y el resto de los miembros del grupo A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, C_{1}, C_{2}, C_{3}, D_{1}, D_{2}, y D_{3} son hidrógeno.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la fórmula siguiente
116
en la que
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, -OCH_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OPr, halógeno, CN, NO_{2}, y NHOH;
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, CN, e hidroxi; y
R_{14} es CH_{3} o H.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por OH, CN, halógeno, -OCOCH_{3} y alquilo C_{1}-C_{6};
15. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la fórmula siguiente
117
en la que
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F, Cl, Br, OMe, CN, y OH;
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)NHEt, fenilo, y -C(O)CH_{3};
n es 2;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, con la condición de que 0-2 de los miembros del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} puedan ser CH_{3} y el resto de los miembros del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son H; y
R_{6} es hidrógeno o CH_{3}.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 5p, 5r, 5s, 5q, 5t, 5u, 5v, y 27c según se identifica más adelante:
118
Comp. # R_{4} R_{14} 5p H H 5r H (R)-Me 5s H (S)-Me 5q H Me 5t Cl H 5u Cl (R)-Me 5v Ome (R)-Me 27c NMe_{2} (R)-Me
17. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)NHEt, fenilo y -C(O)CH_{3};
n es 2;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, con la condición de que 0-2 de los miembros del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} pueden ser CH_{3} y los miembros que restan del grupo R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14} son H; y
R_{6} es H o CH_{3}.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos 5w, 5x, 5y, 5z, 5ak según se identifica más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
120
Comp. # R_{3} R_{4} R_{6} 5w H H H 5x H Me H 5y H Cl H 5z H OMe Me 5ak Cl Me H
19. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son H; y R_{2} es -OMe.
20. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R_{2}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son H.
21. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la fórmula
121
en la que
R_{2} es H, F, Cl, Br, OMe, CN, u OH;
R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, Cl, OMe, CN, OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)NHEt, Ph y -C(O)CH_{3};
n es 2;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14} son cada uno de manera independiente H o CH_{3}, con la condición de que hasta dos de dichos sustituyentes puede ser metilo;
R_{1} es hidrógeno;
R_{5} no está sustituido; y
R_{6} es hidrógeno o metilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la fórmula
122
en la que
R_{2} es H, -OCH_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, OPr, halógeno, CN, NO_{2} o NHOH;
R_{4} es H, -halógeno, -CN, o hidroxi;
Uno o dos miembros de R_{7}-R_{14} es metilo, y el resto de los miembros son hidrógeno;
n es 2;
R_{1} es hidrógeno;
R_{5} es (O)_{m}
en el que m es 0; y
R_{6} es hidrógeno, metilo o alilo.
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral efectiva de un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-22.
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23 útil para tratar una infección por VIH, que comprende una cantidad antiviral efectiva de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por:
(a) un agente antivírico del SIDA;
(b) un agente antiinfectivo;
(c) un inmunomodulador; y
(d) inhibidores de la entrada de VIH.
25. El uso de un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-22, para fabricar un medicamento para tratar mamíferos infectados con un virus mediante administración a dicho mamífero de una cantidad antivírica efectiva.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que dicha cantidad antivírica efectiva de un compuesto de Fórmula I, está en combinación con un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: un agente antivírico del SIDA; un agente antiinfectivo; un inmunomodulador; e inhibidores de la entrada de VIH.
27. El uso de la reivindicación 25 o 26 en el que el virus es VIH.
28. un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para uso como medicamento.
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