ES2254452T3

ES2254452T3 - Osteoimplante y modo de fabricacion del mismo.

Info

Publication number: ES2254452T3
Application number: ES01953563T
Authority: ES
Inventors: Jean T. Edwards; Nelson L. Scarborough; Albert Manrique; Scott D. Boden
Original assignee: Osteotech Inc
Current assignee: Osteotech Inc
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: WO2002005750A2; JP2004503330A; DE60115902T2; EP1301222B1; EP1301222A2; WO2002005750A3; KR20030036620A; DE60115902D1; AU2001275999B2; CA2416481C; CA2416481A1; AU7599901A; NZ524157A

Abstract

Un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas elongados, donde dicha matriz posee una densidad de volumen de menos de 0.3 g/cm3.

Description

Osteoimplante y modo de fabricación del mismo.

Antecedentes de la invención 1.Campo de la invención

Esta invención se relaciona con un osteoimplante tridimensional poroso que comprende una matriz coherente de baja densidad de partículas óseas y un método para fabricar el osteoimplante. El osteoimplante mantiene su forma y cohesividad al absorber fluidos. El osteoimplante poroso absorbente de la invención puede poseer cualquier forma deseada, por ejemplo, bloques cuadrados o rectangulares, cilindros, cuñas, y similares, y de acuerdo con una modalidad preferida, está provisto de una o más cavidades que pueden ser llenadas con un material osteogénico que promueve y/o acelera la formación de nuevo hueso en el sitio de la implantación. Tales cavidades previenen la pérdida o migración del material osteogénico desde el sitio de implantación.

2. Descripción de la técnica relacionada

Segmentos óseos con forma o cortados que pueden opcionalmente ser convertidos en osteoinductivos vía desmineralización han sido usados extensamente para resolver diversos problemas médicos en la práctica de la cirugía ortopédica humana y animal y su aplicación se ha extendido a los campos de, por ejemplo, cirugía cosmética y reconstructiva, cirugía dental reconstructiva, pediatría, ortopedia, neurocirugía y otros campos médicos que involucran la cirugía de tejidos duros. El uso del hueso de autoimplante (donde el paciente provee la fuente), del hueso de al implante (Donde otro individuo de la misma especie provee la fuente) o del hueso de xenoimplante (donde otro individuo de una especie diferente provee la fuente) es bien conocido tanto en medicina humana como veterinaria. En particular, se sabe que el hueso transplantado proporciona soporte, promueve la curación, llena cavidades óseas, separa elementos óseos (tales como cuerpos vertebrales), promueve la fusión (donde los huesos son inducidos a crecer juntos en una matriz simple, sólida), o estabiliza los sitios de las fracturas. Más recientemente, se ha desarrollado hueso procesado en formas para su uso en nuevas aplicaciones quirúrgicas, o como nuevos materiales para implantes que históricamente estaban hechos con materiales no biológicamente derivados.

Se sabe que le hueso de al implante tiene capacidades osteoinductoras y osteoinductoras, aunque las propiedades osteoinductoras son limitadas debido a los necesarios procedimientos de esterilización y limpieza del tejido asociados con la recolección de estos implantes óseos. El término osteoconducción se refiere a la capacidad de un material tridimensional para conducir el crecimiento de nuevo hueso vivo hacia dentro y alrededor de su estructura. El término osteoinducción se refiere a la capacidad de reclutar células pluripotentes del paciente y promover su diferenciación en osteoblastos, que son células formadoras de huesos. Un material osteoinductor típicamente formará hueso si se implanta en tejido vivo donde no normalmente no se encuentre hueso. Por ejemplo, la localización de polvo desmineralizado de hueso en el músculo de un paciente se traducirá en formación ectópica (fuero del hueso) de hueso.

La patente de los EEUU No. 5,507,813 describe una lámina quirúrgicamente implantable formada a partir de partículas alongadas de hueso que han sido desmineralizadas. La lámina puede además contener ingredientes biocompatibles, adhesivos, agentes de relleno, agentes de plasticidad, etc. La lamina osteoinductora es rígida y relativamente fuerte cuando está seca y flexible y plegables cuando está humedecida o hidratada. Estas laminas son vendidas bajo la marca comercial Grafton®Flex (Osteotech, Inc., Eatontown, New Jersey, EEUU). Estas láminas deben ser humedecidas/hidratadas antes de usarlas para obtener las láminas densas conformadas útiles para la implantación.

La patente de los EEUU No. 4,932,973 describe una matriz ósea orgánica artificial con agujeros o perforaciones que se extienden dentro de la matriz ósea orgánica. Los agujeros o perforaciones son considerados como centros de inducción de cartílago o hueso que siguen a la implantación de la matriz ósea en el tejido vivo.

La patente de los EEUU No. 4,394,370 revela un material de implante óseo similar a una esponja, de una sola pieza, fabricado a partir de hueso pulverizado completamente desmineralizado o hueso en micropartículas, y colágeno reconstituido. El implante similar a la esponja es entrecruzado opcionalmente con glutaraldehído.

Otro implante poroso de una sola pieza está descrito en la patente de los EEUU No. 5,683,459. El implante está hecho de una macroestructura polimérica biodegradable compuesta de sustancia quimiotácticas trituradas tales como ácido hialurónico.

WO 97 25941 A revela un osteoimplante fabricado a partir de una matriz porosa de partículas elongadas de hueso desmineralizadas.

US-A-5 507 813 revela un osteoimplante que comprende una matriz porosa hecha de de partículas alongadas de hueso desmineralizadas y un proceso para fabricar tales materiales para aplicación en el sitio de un defecto óseo, llevando a nuevo crecimiento de hueso.

WO 99 39757 A revela un osteoimplante hecho de una matriz porosa de partículas de hueso desmineralizadas con elementos adyacentes derivados de hueso enlazados entre sí a través de uniones químicas.

Resumen de la invención

Es un objeto de la invención proveer un osteoimplante que exhiba propiedades tanto osteoconductivas como osteoinductivas.

Es un objeto de la invención proveer un osteoimplante fabricado a partir de una matriz tridimensional coherente, de baja densidad de partículas óseas desmineralizadas donde el osteoimplante es susceptible de ser formado en una amplia variedad de formas no limitadas por la forma original del hueso(s) a partir del cual se derivan las partículas.

Es un objeto de la invención proveer un osteoimplante de baja densidad que posee una estructura de poro abierto que permite que el osteoimplante absorba fácilmente fluidos tales como sangre y aun así retenga su forma original.

Es un objeto de la invención proveer un osteoimplante de baja densidad fabricados a partir de partículas óseas el cual es flexible cuando está seco y que puede ser implantado mientras está en estado seco.

Es un objeto adicional de la invención proveer un método para hacer un osteoimplante de baja densidad que posee las características antes mencionadas.

Es aun un objeto adicional de la invención proveer un método para reparar un defecto óseo que utiliza un osteoimplante de baja densidad que posee las características antes mencionadas.

Estos y otros objetos de la invención son alcanzados mediante un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas alongadas, donde dicha matriz posee una densidad de volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}. La estructura de poro abierto del osteoimplante de la invención es altamente absorbente y de naturaleza esponjosa. El osteoimplante es flexible cuando está seco (estos, cuando contiene menos de aproximadamente 5 por ciento en peso de agua) y no requiere rehidratación que consuma tiempo antes de su implantación. Puede asumir cualquier forma y/o configuración deseada y puede ser cortado, por ejemplo, con Tijeras quirúrgicas antes y/o después de que el implante haya absorbido fluidos. Aun en el estado humedecido/hidratado, el osteoimplante de la invención mantiene su forma y coherencia originales, y puede ser manipulado con facilidad por el practicante médico. El osteoimplante de la invención representa un significativo avance en el campo de los injertos óseos debido a su baja densidad y su estructura de poro abierto es altamente osteoconductiva y funcionalmente versátil y debido a su contenido de hueso desmineralizado exhibe excelente osteoinductividad. La osteoinductividad puede ser cuantificada convenientemente en cuanto la cantidad de hueso formada en un sitio etópico en una rata lampiña atímica Scores se califica de 0 a 4. Los osteoimplantes de la invención exhiben osteoinductividades de al menos 2, típicamente mayores de 3, cuando se miden en una prueba con rata atímica según se describe en Edwards JT, Diegmann MH, Scarborough NL, Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in an Animal Model, Clin. Orthop. Rel. Res. 357:219 228 (1998) (descrito en detalle en el Ejemplo 4 más adelante).

El osteoimplante de la invención puede ser combinado con una amplia variedad de sustancias biocompatibles que pueden ser introducidas en la matriz porosa del osteoimplante y/o en grandes cavidades, depresiones y similares producidas en el osteoimplante. Así, el implante funciona aquí como un portador y/o vehículo de liberación altamente efectivo para inducir el crecimiento óseo y/o de otra forma para sustancias médicamente útiles.

Se provee aquí además un método para fabricar el osteoimplante que comprende proveer una cantidad de partículas óseas desmineralizadas elongados con un agente de humidificación que comprende agua para proveer una composición líquida que contiene de 5 a 40 porcentaje de volumen de partículas óseas hidratadas, hinchadas, colocando la composición líquida en un molde, calentando la composición líquida en ausencia sustancial de presión a una temperatura por encima de 35ºC por un periodo de tiempo suficiente para remover el agua presente en el agente humidificante para proveer un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas alongadas donde dicha matriz posee un a densidad en volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}.

Se provee adicionalmente de acuerdo con la invención un método para reparar y/o tratar hueso que comprende implantar en un sitio de reparación del hueso un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas alongadas donde dicha matriz posee un a densidad en volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}. El osteoimplante de la invención puede ser aplicado a virtualmente cualquier sitio de reparación de hueso en el cuerpo y puede ser utilizado solo o en combinación con uno o más dispositivos y/o procedimientos médicos adjuntos. El osteoimplante de la invención encuentra utilidad particular en las áreas de cirugía reconstructiva dental y fusión espinal, donde se encuentran frecuentemente cantidades sustanciales de fluidos corporales, por ejemplo, saliva y/o sangre, o donde los autoinjertos (hueso local, médula o cresta ilíaca, etc.) se incorporan en el osteoimplante. La capacidad única del implante osteogénico para absorber tales fluidos corporales y retener aún su forma original, representa un significativo avance en el campo médico.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1 es una fotografía que enseña diversas modalidades no limitantes del osteoimplante de la invención en diversas formas y tamaños;

Fig. 2 es una fotografía de varios osteoimplantes de la invención que poseen en general configuración cilíndrica;

Fig. 3 es una fotografía de un osteoimplante producido de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción donde el implante está provisto con una cavidad depresión;

Fig. 4 en general enseña un molde que puede ser usado en la fabricación de un osteoimplante tal como el mostrado en la Fig. 3.

Descripción de las modalidades preferidas

Con el fin de entender mejor la presente revelación, incluyendo las reivindicaciones y diversas figures, el siguientes es un glosario parcial de términos y expresiones que no pretenden ser limitantes y han de ser entendidas en su sentido más amplio. Tales términos y expresiones también pretenden referirse a todas y cualquiera de las frases de significado similar. Definiciones de términos y expresiones utilizados aquí también se encuentran a lo largo de la descripción y pueden no estar presentes en el glosario de términos que sigue.

El término "osteoimplante" según se utiliza aquí pretende referirse a cualquier dispositivo o material para implantación en tejidos vivos que ayude o aumenta la formación o curación de huesos, incluyendo la inducción de formación de hueso en tejido blando, o dentro de otros dispositivos de implante tales como jaulas espinales. Los osteoimplantes se aplican lo más frecuentemente al sitio del defecto en el hueso, por ejemplo, el resultante de una lesión, defectos adquiridos durante el desarrollo de una cirugía, infección, desarrollos malignos o malformación de desarrollo. Por tanto, tales "osteoimplantes" son considerados como manejables en tamaño y forma según se requiera para su uso en una amplia variedad de procedimientos ortopédicos, neuroquirúrgicos, y orales y maxilofaciales tales como la reparación de fracturas y desuniones simples y compuestas, fijaciones externas e internas, reconstrucciones de articulaciones tales como artrodesis, artroplastia general, déficit en el relleno, discectomía, laminectomía, operaciones cervicales y torácicas, fusiones espinales, etc. Por tanto, los osteoimplantes usados aquí están previstos para implantación en un sitio óseo y están hechos de partículas óseas desmineralizadas alongadas opcionalmente en combinación con cualquier material(es) biocompatible(s), por ejemplo, hueso o partículas de hueso que no posean una configuración alongada, materiales sintéticos biocompatibles, combinaciones de los mismos, etc., y pueden ser diseñados para uso humano o animal. Aquí, el término "osteoimplante" se utiliza entonces en su sentido más amplio una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas alongadas donde dicha matriz posee un a densidad en volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}.

Pretende que esté limitado a ninguna forma, tamaño, configuración o aplicación particular.

El término "biocompatible" y expresiones de similares rasgos se entenderán como refiriéndose a aquellos materiales que no desprenden reacciones biológicas nocivas inaceptables en el receptor en el cual son implantados. Así, los implantes o osteoimplantes que generen respuestas suaves, de inflamación y/o granulación transiente aceptables, se consideran biocompatibles.

El término "osteogénico" según se utiliza aquí se entenderá como referido a la capacidad de un osteoimplante para mejorar o acelerar el crecimiento de Nuevo tejido óseo mediante uno o más mecanismos tales como osteogénesis, osteoconducción y/o osteoinducción.

El término "conformado" según se aplica a la matriz de partículas óseas desmineralizadas elongados se refiere a una forma o configuración determinada o regular, en contraste con una forma o configuración indeterminada o vaga (como en el caso de un grumo u otra matriz sólida sin forma especial) y es característico de materiales tales como hojas, placas, discos, conos, pasadores, tornillos, tubos, dientes, huesos, porciones de hueso, cuñas, cilindros, cilindros trenzados, y similares, así como configuraciones geométricas más complejas.

El termino "coherente" según se aplica a la matriz de partículas óseas desmineralizadas elongados se refiere a la capacidad de las partículas óseas para adherirse unas a otras bien mecánicamente, por ejemplo por enmarañamiento, o bien por le uso de un enlazante o adhesivo biocompatible si el material está en el estado seco o humedecido, por ejemplo, hidratado.

La expresión "tridimensional" se refiere a la capacidad de la matriz de partículas óseas desmineralizadas elongados de asumir cualquier forma y/o configuración deseada.

La expresión "estructura de poro abierto" según se aplica la matriz de partículas óseas desmineralizadas elongados se entenderá como referida a la naturaleza esponjosa absorbente de baja densidad de la matriz en la cual hay una pluralidad de poros o aberturas accesibles que están presentes a través de toda el volumen de la matriz.

El termino "incorporación" usado aquí se refiere al mecanismo biológico mediante el cual el tejido huésped reemplaza gradualmente el osteoimplante de la invención con tejido óseo huésped nativo. Este fenómeno también es conocido en la literatura científica como "remodelado de hueso" o "remodelado de base celular" y "respuesta de curación de heridas". Por lo tanto, el término "incorporación" utilizado aquí debe ser entendido como abarcando lo que es conocido por en la técnica como las diversas expresiones fijadas más arriba.

La expresión "tratamiento adicional" según se utiliza aquí, se refiere a procedimientos tales como, por ejemplo, liofilización, tratamiento de entrecruzamiento, remineralización, esterilización, etc., ejecutados bien antes, durante o después de la etapa de calentar la composición líquida así como procedimientos post-proceso tales como, por ejemplo, maquinado, grabado, por láser, soldadura, ensamblaje de partes, cortado, molienda, grabado con reactivos,
etc.

El osteoimplante de esta invención comprende una matriz coherente de partículas óseas desmineralizadas elongadas que poseen una densidad de volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}. Las partículas de hueso desmineralizadas elongadas forman una matriz tridimensional continua que posee una estructura de poro abierto. La matriz absorbe fácilmente fluidos, tales como fluidos corporales, por ejemplo sangre o médula) en su volumen vacío. Al absorber fluidos, el osteoimplante poroso mantiene su forma y cohesividad. Las partículas de hueso elongadas utilizadas aquí poseen una relación relativamente alta de longitud media a espesor medio. Tales partículas óseas elongadas pueden ser obtenidas fácilmente por uno de diversos métodos, por ejemplo, por molienda, raspado o aplanado de la superficie de un hueso entero o de una sección relativamente grande de hueso. Al emplear una técnica de molienda, se puede obtener una matriz de partículas de hueso elongadas que contienen al menos 60 por ciento en peso, preferiblemente al menos 70 por ciento en peso, y lo más preferiblemente al menos 80 por ciento en peso de partículas óseas elongadas que poseen una longitud media de más de 1 mm hasta más de 200 mm y preferiblemente de 10 a 100 mm, y lo más preferiblemente de 15 mm a 50 mm, un espesor medio de 0.05 a 2 mm, y preferiblemente de 0.2 a 1 mm y una anchura media de 1 mm a 20 mm, y preferiblemente de 2 a 5 mm. Estas partículas de hueso elongadas pueden poseer una relación de longitud media a espesor medio de al menos 5:1 hasta 500:1 o más, y preferiblemente de 50:1 a 100:1, y una relación de longitud media a anchura media de 10:1 y 200:1 y preferiblemente de 50:1 a 100:1. Otro procedimiento para obtener partículas óseas elongadas, particularmente útiles para piezas de hueso de hasta 100 mm de longitud, es el molino de procesamiento de hueso descrito en la Patente de los EEUU asignada comúnmente a Nº 5,607,269. El uso de este molino óseo resulta en la producción de tiras largas, delgadas que rápidamente se rizan a lo largo, para proveer partículas óseas de forma tubular. Si se desea, las partículas óseas elongadas pueden ser graduadas en diferentes tamaños (por ejemplo, por tamizado) para reducir o eliminar cualquier tamaño(s) menos deseable de partículas que puedan estar presentes. En apariencia general, las partículas de hueso elongadas pueden ser descritas como filamentos, fibras, trenzados, tiras delgadas o estrechas, etc.

Al menos el 50 por ciento, más preferiblemente al menos el 60 por ciento y lo más preferiblemente al menos el 90 por ciento de las partículas presentes en la matriz del presente osteoimplante son elongadas. El balance de las partículas de hueso puede poseer un amplio rango de dimensiones, por ejemplo, polvos, virutas, etc. Las partículas de hueso elongadas forman una matriz tridimensional coherente que imparte cohesión, porosidad y absorbencia al osteoimplante.

Las partículas de hueso usadas en la fabricación del presente osteoimplante son desmineralizadas de acuerdo con procedimientos conocidos y convencionales con el fin de reducir su contenido mineral inorgánico. Los métodos de desmineralización remueven los componentes minerales inorgánicos del hueso empleando soluciones acidas. Tales métodos son bien conocidos en la técnica; véase por ejemplo, Reddi et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 69, pp 1601-1605 (1972). La fuerza de la solución ácida, la forma de las partículas de hueso y la duración del tratamiento de desmineralización, determinarán el grado de desmineralización. Puede hacerse referencia en este aspecto a Lewandrowski et al., J. Biomed materiales Res, 31, pp 365-372 (1996).

En un procedimiento de desmineralización preferido, las partículas de hueso son sometidas a una etapa de desmineralización ácida seguida por una etapa de desengrasado/desinfección. Las partículas de hueso se sumergen en ácido en el tiempo para efectuar su desmineralización. Los ácidos que pueden emplearse en esta etapa incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido peracético.

Una solución desengrasante/desinfectante preferida es una soluciona acuosa de etanol, siendo el etanol un buen solvente para lípidos y siendo el agua un buen portador hidrofílico para permitir que la solución penetre más profundamente en las partículas de hueso. La solución acuosa de etanol también desinfecta el hueso matando microorganismos y virus vegetativos. Ordinariamente, al menos 10 a 40 por ciento de agua (esto es, 60 a 90 por ciento de agente desengrasante tal como alcohol) debería estar presente en la solución desengrasante desinfectante para producir remoción óptima de los lípidos y desinfección en el periodo más corto de tiempo. El rango de concentración preferido de la solución desengrasante es de 60 a 85 por ciento en peso de alcohol y lo más preferiblemente de 70 por ciento en peso de alcohol. Las partículas óseas desmineralizadas tratadas se enjuagan con agua estéril para remover cantidades residuales de ácido y por lo tanto subir el pH. Las partículas óseas elongadas desmineralizadas húmedas pueden ser almacenadas bajo condiciones asépticas, ventajosamente en un estado liofilizado, para procesamiento posterior. Como alternativa al procesamiento y almacenamiento aséptico, las partículas pueden ser esterilizadas usando métodos conocidos, por ejemplo, irradiación gamma.

Como se utiliza aquí, la frase "desmineralizadas superficialmente" según se aplica a las partículas de hueso se refiere a partículas de hueso que poseen al menos 90 por ciento en peso de su contenido mineral inorgánico original. La frase "parcialmente desmineralizadas" según se aplica a las partículas de hueso se refiere a partículas óseas que poseen de 8 a 90 por ciento en peso de su contenido mineral inorgánico original, y la frase "completamente desmineralizadas" según se aplica a las partículas óseas se refiere a partículas óseas que poseen menos de 8 por ciento, preferiblemente menos de 1 por ciento en peso de su contenido mineral inorgánico original. El término sin modificar "desmineralizado" según se aplica a las partículas de hueso pretende cubrir una cualquiera o combinaciones de los antedichos tipos de partículas óseas desmineralizadas.

La desmineralización superficial o parcial produce partículas que contienen un núcleo mineralizado. Partículas de este tipo incrementan la densidad y rigidez del osteoimplante, a través de su núcleo mineralizado. Estas partículas también juegan un rol biológico generando crecimiento de hueso nuevo por osteoinducción. La desmineralización completa produce partículas en las cuales casi todo el contenido material ha sido removido de las partículas. Las partículas tratadas de esta forma también contribuyen al la osteoconductividad del osteoimplante. Las partículas óseas no desmineralizadas actúan como un endurecedor, otorgando rigidez y densidad al osteoimplante. Las partículas óseas no desmineralizadas también juegan un papel biológico generando crecimiento de hueso nuevo mediante el proceso de osteoconducción. Así, estas partículas óseas son gradualmente remodeladas y remplazadas por hueso Nuevo a mediada que la incorporación del osteoimplante progresa con el tiempo.

Cuando se preparan a partir de partículas óseas que son casi exclusivamente total y/o parcialmente desmineralizadas, el osteoimplante de la invención será flexible y elástico. Cuando las partículas son no desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas se utilizan en combinación con partículas óseas total y/o parcialmente desmineralizadas, el osteoimplante aumentará en dureza y rigidez. Así, el uso de combinaciones de diferentes partículas óseas puede ser usado para producir osteoimplantes que poseen propiedades, esto es, densidad, rigidez, osteoconductividad y/o osteoinductividad, etc., hechas a la medida para aplicaciones específicas. La cantidad de cada tipo individual de partícula ósea empleada puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades biológicas y mecánicas deseadas. En general, la relación de volumen de partículas óseas desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas frente a partículas óseas parcial o totalmente desmineralizadas puede oscilar ampliamente entre 0:100 a 40:60. Cantidades adecuadas pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica sobre una base caso a caso por experimentación de rutina.

Si se desea las partículas óseas pueden modificarse de una o más maneras, por ejemplo, su contenido de proteína puede ser aumentado o modificado según se describe en las patentes de los EEUU Nos. 4,743,259 y 4,902,296.

Las partículas óseas elongadas desmineralizadas se combinan entonces con un agente humidificante descrito más adelante para producir una composición que contiene de 5 a 40, preferiblemente de 10 a 25 por ciento en volumen de partículas óseas desmineralizadas alongadas, comprendiendo el resto del volumen de la composición el agente humidificante opcionalmente en combinación con un o más componentes biocompatibles tales como enlazantes, agentes de relleno, fibras, plastificantes, agentes biostáticos/biocidas, agentes tensioactivos, agentes bioactivos, y similares, biocompatibles (descritos adicionalmente más adelante). El agente humidificante hará que las partículas óseas desmineralizadas elongadas se hinchen e incrementen su flexibilidad. La composición gana en consistencia variando desde una masa o pasta hasta una masa húmeda, dependiendo de la cantidad de agente humidificante usada. El aspecto críticos es que las partículas óseas elongadas sean suspendidas y distribuidas uniformemente a través del agente humidificante. Esto debe ser contrastado con el procedimiento de "deposición húmeda" de la patente comúnmente asignada de los EEUU No. 5,507,813, en la cual el agente humidificante es sustancialmente removido para producir una capa densa de partículas óseas.

La composición se forma típicamente mezclando partículas óseas y el agente humidificante para formar un líquido pastoso, agitando la pasta durante un periodo de tiempo adecuado suficiente para permitir que el agente humidificante penetre en las partículas óseas desmineralizadas elongadas, y removiendo el agente humidificante, por ejemplo por drenaje a través de un tamiz, suficiente para proveer una composición que contenga de 5 a 40, preferiblemente de 10 a 25, por ciento en volumen de partículas óseas.

Agentes humidificantes adecuados típicamente comprenden agua y pueden incluir adicionalmente de forma opcional líquidos biocompatibles tales como solvente próticos orgánicos, soluciones acuosas tales como solución salina fisiológica, soluciones salinas concentradas, soluciones azucaradas, soluciones iónicas de cualquier clase, y compuestos polihidroxi líquidos tales como glicerol, ésteres de glicerol, polioxialquilenos (por ejemplo, Pluronics®), y mezclas de los mismos.

Opcionalmente, el agente humidificante puede comprender disueltos o mezclados consigo una o más sustancias biocompatibles tales como enlazantes, agentes de relleno, fibras, plastificantes, agentes biostáticos/biocidas, agentes tensioactivos, agentes bioactivos, sustancias bioactivas, etc., como se describe en la solicitud de Patente Internacional de asignación común WO 00/50102.

Enlazantes adecuados incluyen cianoacrilatos, compuestos basados en epoxi, sellantes para resinas dentales, cementos para resinas dentales, cementos autofraguantes de fosfato de calcio y sulfato de calcio, cementos ionoméricos de vidrio, polimerilmetacrilato, gomas de gelatina-resorcinol-formaldehído, gomas basadas en proteína y colágeno, resinas acrílicas, celulósicos, polímeros bioabsorbibles tales como poliglicólido, poliactida, copolímeros de glicolactida, policaprolactona, polianhídridos, policarbonatos, poliortoésteres, poliaminoácidos, poliacrilatos, poliortoésteres, poliamino ácidos, poliarilatos, policianoacrilatos, polihidroxibutirato, polihidroxivalirato, polifosfazenos, y polivinilpirrolidona, etc.

Rellenadores adecuados incluyen polvo de hueso, polvo de hueso desmineralizado, cerámica porosa de fosfato de calcio; hidroxiapatita, fosfato tricálcico, Bioglass® y otros materiales de fosfato de calcio, partículas de sulfato de calcio o carbonato de calcio, etc.

Plastificantes adecuados incluyen compuestos tales como glicerol, monoacetina, diacetina, hidrogeles, etc.

Agentes bioestáticos/biocidas adecuados incluyen antibióticos, povidona, azúcares, mucopolisacáridos, etc.

Agentes tensioactivos adecuados incluyen los tensioactivos biocompatibles no iónicos, catiónicos, aniónicos y anfotéricos.

Se entenderá por parte de los expertos en la técnica que la lista anterior no pretende ser exhaustiva y que pueden emplearse otros materiales tales como los descritos en la Patente de los EEUU No. 5,073,373.

Sustancias bioactivas incluyen sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúen local o sistémicamente en el huésped. Casos representativos de factores bioactivos que pueden combinarse fácilmente con las partículas óseas incluyen, por ejemplo, factores tróficos, analgésicos, agentes anticáncer, vacunas, adyuvantes, anticuerpos, neurolépticos, genes y elementos genéticos para transfección, células i componentes celulares, etc. Una lista de ejemplos más específicos incluiría por tanto colágeno, derivados insolubles de colágeno, etc., y sólidos y/o líquidos disueltos en ellos, por ejemplo, antiviricidas, particularmente los efectivos contra VIH y hepatitis; antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimicina B, tetraciclinas, biomicina, cloromicetina y estreptomicinas, cefalosporinas, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina, etc.; azúcares biocidas/biostáticos tales como dextrano, glucosa, etc; aminoácidos, péptidos, vitaminas, elementos inorgánicos, cofactores para síntesis de proteínas; hormonas, tejido endocrino o fragmentos de tejido, sintetizadores; enzimas tales como colagenasa, peptidasas, oxidasas, etc., andamiajes para polímeros celulares con células parenquimales, fármacos angiogénicos y portadores poliméricos que contienen tales fármacos; redes de colágeno; agentes antigénicos; agentes citoesqueletales; fragmentos de cartílago, células vivas modificadas tales como condorcitos, células de medula ósea, células troncales mesenquimales, extractos naturales, células vivas genéticamente diseñadas, o células vivas modificadas de otra manera, ADN liberado por vectores plásmidos o virales, genes o elementos genéticos, transplantes tisulares, polvo óseo desmineralizado, tejidos autógenos tales como sangre, suero, tejidos blandos, médula ósea, etc.; adhesivos, proteínas no colaginosas tales como osteopontina, osteonectina, sialoproteina ósea, laminina, fibrinógeno, vitronectina, trombospondina, proteoglicanos, decorina, beta glicano, biglicano, agrecano, versicano, tenascina, proteína de matriz gla, hialuronano, aminoácidos, residuos de aminoácidos, péptidos, proteínas morfogénicas de hueso (BMPs); factor osteoinductivo (OIF); fibronectina (FN); factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF); extractos de enlace de cementos (CAE); ketanserina; hormona humana de crecimiento (HGH); hormonas animales de crecimiento (EGF); interleukina-1 (IL-1); alfatrombina humana; factor de crecimiento transformante (TGF-beta); factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) (IGF-2); factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF, bFGF, etc.); factor quemotáctico de ligamento periodontal (PDLGF); somatotropina; digestores de hueso; agentes antitumorales; inmunosupresores; mejoradores de la permeación, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos tales como monoésteres laureato, miristato y estearato y monoésteres de polietilenglicol, derivados de enamina, alfabeto aldehídos, etc.; y ácidos nucleicos; elementos inorgánicos, cofactores para síntesis de proteínas, hormonas, componentes solubles e insolubles del sistema inmune; receptores solubles e insolubles que incluyen formas truncadas solubles, insolubles y ligandos de enlace de superficie celular que incluyen formas truncadas; quimioquinas, compuestos bioactivos que están endocitosados; tejido endocrino o fragmentos de tejidos, proteínas de enlace de factor de crecimiento, por ejemplo, proteínas de enlace de factor de crecimiento similares a la insulina (IGFBP-2) (IGFBP-4) (IGFBP-5) (IGFBP-6); agentes angiogénicos, promotores de hueso, citoquinas, interleucinas, material genético, genes que codifican acciones promotoras de hueso, hormonas de crecimiento tales como somatropina; digestores de hueso, agentes antitumorales; atrayentes celulares y agentes de enlace; inmunosupresores; inhibidores y estimulantes de la resorción ósea; factores angiogénicos y mitogénicos; factores bioactivos que inhiben y estimulan moléculas mensajeras secundarias; moléculas de adhesión celular, por ejemplo, moléculas de adhesión célula-matriz y célula-célula; mensajeros secundarios, anticuerpos monoclonales específicos para determinantes de superficie celular sobre células troncales mesenquimales, factores de coagulación; células de autoinjerto o xenoinjerto externamente expandidas, ácidos nucleicos y cualquier combinación de los mismos. Las cantidades y tipos de tales sustancias opcionalmente añadidas pueden variar ampliamente con niveles óptimos y combinaciones que son determinadas fácilmente en un caso específico por experimentación de rutina.

Claims

1. Un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas elongados, donde dicha matriz posee una densidad de volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}.

2. El osteoimplante de la reivindicación 1 donde la matriz contiene adicionalmente uno o más componentes biocompatibles.

3. El osteoimplante de la reivindicación 2 donde los componentes biocompatibles son seleccionados del grupo que consiste de enlazante, relleno, fibra, plastificante, agente biostático/biocida, agente tensioactivo y sustancia bioactiva, biocompatibles.

4. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde las partículas óseas elongados representan a menos 50 por ciento en peso de la matriz.

5. El osteoimplante de la reivindicación 4 donde las partículas óseas elongados representan al menos 60 por ciento en peso de la matriz.

6. El osteoimplante de la reivindicación 5 donde las partículas óseas elongados representan al menos 90 por ciento en peso de la matriz.

7. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde la matriz comprende además partículas óseas poseen dimensiones diferentes a las elongadas.

8. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde la matriz comprende adicionalmente partículas óseas desmineralizadas.

9. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde las partículas óseas desmineralizadas elongados son seleccionadas del grupo que consiste de partículas óseas total, parcial y superficialmente desmineralizadas y combinaciones de las mismas.

10. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde las partículas óseas desmineralizadas elongados poseen una relación de longitud media a espesor medios de al menos 5:1 hasta 500:1.

11. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde la matriz comprende menos de 5 por ciento en peso de agua y es flexible.

12. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde la matriz comprende menos de 5 por ciento en peso de agua y es flexible. posee un osteoconductividad de al menos 2 cuando se mide en una prueba con ratas atímicas.

13. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde las partículas óseas desmineralizadas elongados están entrecruzadas.

14. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde la densidad en volumen del osteoimplante varía de 0.01 a 0.3 g/cm^{3}.

15. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde la densidad de volumen del osteoimplante varía de 0.05 a 0.2 g/cm^{3}.

16. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la forma de una hija, placa, disco, cono, pasador, tornillo, tubo, diente, raíz de diente, hueso o porción de hueso, cuña o porción de cuña, cilindro y cilindro trenzado.

17. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende además una cavidad o depresión.

18. Un método para fabricar un osteoimplante que comprende:

a) proveer una cantidad de particular óseas desmineralizadas elongados;

b) mezclar las partículas óseas desmineralizadas elongados con un agente humidificantes que comprende agua para proveer una composición líquida que comprende de 5 a 40 por ciento de volumen de partículas óseas desmineralizadas elongadas hidratadas, hinchadas.

c) colocar la composición líquida en un molde; y

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d) calentar la composición líquida en la ausencia sustancial de presión a temperatura por encima de 35ºC por un periodo de tiempo suficiente para remover el agua presente en el agente humidificante para proveer un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas alongadas, donde dicha matriz posee una densidad de volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}.

19. El método de la reivindicación 18 que comprende además la incorporación de uno o más componentes biocompatibles en la composición líquida.

20. El método de la reivindicación 19 donde los componentes biocompatibles son seleccionados del grupo consistente de enlazante, llenador, fibra, plastificante, agente biocida/biostático, agente tensioactivo y sustancia bio-
activa.

21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 donde las partículas óseas desmineralizadas elongadas representan al menos el 50 por ciento de la matriz.

22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 2 donde las partículas óseas desmineralizadas elongadas representan al menos el 60 por ciento de la matriz.

23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22 donde las partículas óseas desmineralizadas elongadas representan al menos el 90 por ciento de la matriz.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 donde el componente biocompatible comprende partículas óseas que poseen dimensiones diferentes a las alongadas.

25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24 donde el componente biocompatible comprende partículas óseas no desmineralizadas.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25 donde las partículas óseas desmineralizadas elongadas son seleccionadas del grupo consistente de partículas óseas total, parcial y superficialmente desmineralizadas, y combinaciones de las mismas.

27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26 donde las partículas óseas desmineralizadas elongadas poseen una relación de longitud media a espesor medio de al menos 5:1 hasta 500:1.

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 27 donde el agente humidificante comprende agua en combinación con uno o mas componentes seleccionados del grupo consistente de solvente prótico orgánico, solución salina fisiológica, solución salina concentrada, soluciones de azúcar, soluciones iónicas, compuestos polihidroxi líquidos, y compuestos de polioxialquileno.

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 28 donde el agente humidificante comprende agua y compuesto polihidroxi.

30. El método de la reivindicación 29 donde el compuesto polihidroxi es glicerol.

31. El método de la reivindicación 30 donde la relación en peso de glicerol a agua varía entre 40:60 y 5:95.

32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 31 donde después de la etapa de calentamiento d, el osteoimplante es sometido a una etapa de tratamiento posterior.

33. El método de la reivindicación 32 donde la etapa de tratamiento posterior es seleccionada del grupo consistente de liofilización, entrecruzamiento, remineralización, esterilización, maquinado, grabado con láser, soldadura, ensamblaje de partes, cortado, molienda y grabado con reactivos.

34. El método de la reivindicación 32 donde el tratamiento adicional es liofilización.

35. El osteoimplante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 que comprende al menos una cavidad o depresión.

36. El osteoimplante de la reivindicación 35 donde la cavidad o depresión contiene un material osteogénico que puede fluir.

37. El osteoimplante de la reivindicación 36 donde el material osteogénico que puede fluir es seleccionado del grupo consistente de injerto óseo autolocalizable, aspirado de médula ósea, matriz ósea desmineralizada y proteína morfogénica de hueso.

38. Uso de un osteoimplante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para la manufactura de un osteoimplante que comprende una matriz porosa tridimensional coherente conformada de partículas óseas desmineralizadas elongadas donde dicha matriz posee una densidad de volumen de menos de 0.3 g/cm^{3}.

39. Uso de acuerdo con la reivindicación 38 donde el hueso reparado es seleccionado del grupo consistente de etmoide, frontal, nasal, occipital, parietal, temporal, mandibular, mayilla, zigomático, vértebras cervicales, vértebras torácicas, vértebras lumbares, escarum, costilla, esternón, clavícula, escápula, húmero, radio, ulna, huesos carpianos, falanges de huesos metacarpianos, isqui-ilión, pubis, fémur, tibia, fíbula, patela, calcáreo, huesos tarsales y metatarsales.

40. Uso de un osteoimplante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para disponer dicho osteoimplante entre vértebras adyacentes de la espina.

41. Uso de acuerdo con la reivindicación 40 donde el osteoimplante comprende al menos una cavidad o depresión que contiene dentro al menos una sustancia inductora del crecimiento óseo.