ES2255165T3 - Unidad de envase de administracion para el suministro a la region olfativa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para administrar una preparación farmacéutica que comprende al menos una sustancia activa para la región olfatoria de un humano. El procedimiento comprende la administración de una dosis de la preparación por eyección de un dispositivo pulverizador nasal (1) a través de una fosa nasal de un humano, estando adaptados el dispositivo y la preparación farmacéutica de forma que el ángulo de pulverización (3) es como mucho de 35 grados. El procedimiento es útil para el tratamiento de enfermedades que afecten al órgano olfatorio, al cerebro y al sistema nervioso central. La presente invención también se refiere a un dispositivo pulverizador nasal (1) que comprende una preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica preferiblemente contiene un agente que realza la viscosidad y la preparación farmacéutica preferiblemente tiene una viscosidad dinámica en el margen de 5-300 cP.

Description

Unidad de envase de administración para el suministro a la región olfativa.

La presente invención se refiere a una unidad de envase de administración para la administración de principios activos a la región olfativa de la nariz. La unidad es útil para el tratamiento de enfermedades que afectan al órgano olfativo, el cerebro y el sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

El transporte de la mayor parte de los materiales bioactivos desde la circulación sistémica hasta el cerebro está gravemente impedido por la barrera metabólica y mecánica conocida como barrera hematoencefálica. Sólo las moléculas solubles en lípidos pueden entrar en el sistema nervioso central en cantidades suficientes, a menos que haya disponibles ciertos sistemas de transporte. Debido a este problema, es necesario inyectar muchos fármacos que no atraviesan esta barrera directamente en el espacio subaracnoideo mediante punción lumbar o punción cisternal (Allison & Stach. Drug Intell. Clin. Pharm. 12;347:1978). Las técnicas para la inyección directa en el cerebro (inyección intratecal o subaracnoidea) se asocian con un alto riesgo para el paciente, produciendo dolor y hospitalización, particularmente en el caso de tratamiento repetido. El método se tolera escasamente, requiere el uso de jeringas estériles, puede provocar el riesgo de infección, induración, hemorragia y/o ligera necrosis en el sitio de la inyección. El tratamiento es caro y lleva mucho tiempo y sólo puede llevarse a cabo por personal altamente cualificado y en instalaciones que satisfacen todos los requisitos para las cirugías cerebrales.

La región olfativa ha sido la entrada para algunas infecciones graves así como para disolventes orgánicos, que producen meningitis y lesión cerebral, respectivamente. Se ha demostrado que los virus, tales como virus neurovirulentos, se han transportado hasta el cerebro a través de las fibras olfativas y al interior del sistema nervioso central. Otras infecciones han sido producidas por encefalitis herpética humana o la bacteria Haemophilus influenzae. Incluso parásitos tales como Naegleria fowleri pueden transportarse a través de esta zona al interior del cerebro, produciendo la muerte en un plazo de 72 horas después de la infección (Lund et al. J. Neuropath. Exp. Neurol. 47;497:1988; Kristensson & Olson. Acta Neuropath. 19;145:1971). La primera evidencia de una ruta entre la mucosa olfativa y el sistema nervioso central provino de experimentos con colorantes, inyectados en el espacio subaracnoideo del cerebro, que pasan al interior de la membrana de la mucosa nasal en baja concentración (Yoffrey, J. Laryng. 43;166:1949). Se estudiaron otras sustancias que apoyaron esta teoría, tales como ácido fosfórico marcado con ^{32}P (Orosz et al. Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 11;75:1957), oro coloidal (^{198}Au) (Czemiawska, Acta Otolaryng. 70;58:1970) y aglutinina de germen de trigo conjugada con peroxidasa de rábano (Kristensen, Acta Neuropath. 19;145:1971). Más recientemente, se ha demostrado que se produce un transporte directo de un material bioactivo, tal como insulina, desde la región olfativa de la nariz hasta el cerebro (Gizurarson et al. Int. J. Pharm. 146;135:1997; y Gizurarson et al. Drug Delivery, en la imprenta).

El documento WO 91/07947 describe la posibilidad de transportar agentes neurológicos y/o neurológicos de diagnóstico hasta el cerebro por medio de la ruta neuronal olfativa. El documento WO 91/07947 describe también composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento y el diagnóstico de trastornos cerebrales.

El documento 97/16181 se refiere a un método para aumentar el suministro de L-dopa al cerebro de un mamífero mediante la administración de profármacos solubles en agua de L-dopa por vía intranasal.

El documento US 5.525.329 proporciona un método para potenciar el sentido del olfato que supone la aplicación de un inhibidor de fosfodiesterasa al epitelio olfativo.

Sin embargo, utilizando las técnicas convencionales (tales como las descritas, por ejemplo, en el documento WO 91/07947) para la administración de fármacos en la cavidad nasal se ha encontrado por el presente inventor que es casi imposible tener acceso a la región olfativa. Casi significa, tal como será evidente a partir de los ejemplos facilitados en el presente documento, que las técnicas de pulverización convencionales dan como resultado que menos de un 0,4% de la formulación tenga acceso a la región olfativa. Además, las gotas nasales y la sonda nasal no proporcionan acceso a esta región.

Claramente, existe la necesidad de dispositivos nasales mejorados y preparaciones farmacéuticas adecuadas, para administrar cantidades eficaces de sustancias a la región olfativa, mejorando así la posibilidad de administrar principios activos al cerebro y al sistema nervioso central.

Por tanto, el objeto principal de la presente invención es proporcionar una unidad de envase de administración para administrar principios activos a la región olfativa de un ser humano en cantidades clínicamente relevantes.

Sumario de la invención

Estos y otros objetivos se satisfacen mediante la presente invención según se define en la reivindicación 1.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Dibujo de una cavidad nasal humana que muestra la localización de las diversas partes de la cavidad nasal.

Figura 2: Definición del término "ángulo de pulverización" tal como se utiliza en el presente documento.

Figura 3: Vista en sección de un dispositivo de pulverización nasal comercial utilizado en los experimentos descritos en el presente documento.

Figura 4: Fotografía que muestra la nariz humana reconstruida utilizada en los experimentos descritos en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

La nariz contiene dos cavidades nasales separadas entre sí por el tabique nasal. Cada cavidad se abre en la parte delantera mediante una fosa nasal (o narina). El hueso y, en un grado menor, el cartílago y, en un grado pequeño, el tejido conjuntivo denso proporcionan rigidez a las paredes, el suelo y el techo de las cavidades nasales y evitan así su colapso con la inspiración. Se disponen tres placas de hueso, dispuestas una sobre la otra como estantes, a lo largo de la pared lateral de cada cavidad nasal. Sin embargo, no son planas sino curvadas hacia abajo. Debido a su forma característica, estas placas de hueso se denominan cornetes superior, medio e inferior.

Cada cavidad nasal se divide en dos partes: 1) un vestíbulo, la parte ensanchada del conducto que se encuentra justo detrás de las fosas nasales y 2) el resto de la cavidad, denominada parte respiratoria. La membrana mucosa de la parte respiratoria que reviste las partes superiores de los laterales y el techo de la parte posterior de cada cavidad constituye la denominada región olfativa. Tal como se mencionó anteriormente, existen dos regiones olfativas, una en cada una de las dos cavidades nasales y la membrana mucosa que reviste las cavidades nasales en las dos regiones olfatorias constituye el denominado órgano olfativo. Los somas nerviosos presentes en el epitelio de la membrana mucosa en este lugar son sumamente sensibles en su capacidad para estimularse selectivamente por olores de diferentes
tipos.

La membrana mucosa de la región olfativa es de un color amarillo. Está dispuesta de modo que revista la mayoría de la parte superior del techo de cada cavidad nasal, empezando delante de la terminación anterior del cornete superior y extendiéndose hacia atrás durante aproximadamente 1 cm. Desde el techo se extiende hacia abajo en ambos lados de cada cavidad nasal: en el lado lateral se extiende de modo que cubre la mayor parte del cornete superior, y en el lado medial se extiende durante aproximadamente 1 cm hacia abajo del tabique nasal. Puede encontrarse una descripción detallada de la anatomía de la nariz así como descripciones referentes a la estructura microscópica y la relación entre la función y la estructura del órgano olfativo en libros de texto habituales de histología y anatomía, tales como "Histology", 7 ed. A. W. Ham, J. B. Lippinocott Company, Philadelphia, EE.UU., 1974.

La figura 1 muestra un dibujo de la cavidad nasal de un ser humano. 1 son los nervios olfativos presentes en la región olfativa y 2 es el bulbo olfativo. 3, 4 y 5 muestran los cornetes superior, medio e inferior, respectivamente, y 6 muestra el vestíbulo nasal (vestibulum nasi).

Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a una unidad de envase de administración para administrar un principio activo, tal como fármacos, péptidos, proteínas, compuestos de diagnóstico, anticuerpos y/o microorganismos manipulados genéticamente, a la región olfativa de un ser humano y, por consiguiente, la presente invención proporciona una ruta directa hasta la mucosa olfativa y desde allí al interior del bulbo olfativo, y desde allí hasta las zonas interconectadas del cerebro, tales como la formación del hipocampo, los núcleos amigdalinos, núcleo basal de Meynert, locus ceruleus y los núcleos del rafe del tronco encefálico. Una realización preferida también proporciona una ruta hasta el líquido cefalorraquídeo, cuerpo del plexo y la zona aracnoidea del cerebro.

Por tanto, la persona experta en la técnica reconocerá que la unidad según la invención puede utilizarse en el tratamiento o la profilaxis de estados o trastornos en el cerebro y en el sistema nervioso central.

Sorprendentemente, se ha encontrado por el presente inventor que con el fin de tener acceso a la zona olfativa, el principio activo (que normalmente está presente en una preparación farmacéutica) debe administrarse de tal manera a través de la fosa nasal que el "ángulo de pulverización" según se define en la figura 2 sea lo más pequeño posible. Tal como se mencionó anteriormente, el ángulo de pulverización es como mucho de 35º. Preferiblemente, el ángulo de pulverización debe adaptarse de modo que al menos el 50% (p/p) de la preparación farmacéutica que comprende el principio activo se suministre a una fosa nasal con un ángulo de pulverización como mucho de 15º. Se prefiere más que al menos el 60%, todavía más preferido al menos el 70% (p/p), tal como al menos el 75% (p/p), por ejemplo al menos el 80% (p/p), más preferiblemente al menos el 85% (p/p), tal como al menos el 90% (p/p), por ejemplo al menos el 95% (p/p) y en particular al menos el 99% (p/p), tal como sustancialmente toda la preparación farmacéutica se suministre a una fosa nasal con un ángulo de pulverización como mucho de 15º, más preferiblemente como mucho de 14º, por ejemplo como mucho de 13º, todavía más preferiblemente como mucho de 12º, tal como de como mucho 11º, por ejemplo como mucho de 10º.

Los requisitos mencionados anteriormente para el ángulo de pulverización son independientes de si el principio activo (o una preparación farmacéutica que comprende el principio activo) se administra como gotas en la forma de pulverización (como polvo o disolución) o como una "salpicadura" en la que la formulación puede ser un gel, una pomada o una disolución viscosa.

En el presente contexto, el término "salpicadura" pretende significar un chorro expelido que es más coherente en el aspecto dinámico que una pulverización, normalmente debido a una mayor viscosidad que da como resultado gotas mayores o dominios coherentes mayores en la dosis expelida.

El término "ángulo de pulverización" se define con referencia a la figura 2: 1 es el dispositivo de administración (véase más adelante), 2 es el orificio de salida del dispositivo y 3 indica el "ángulo de pulverización" mencionado anteriormente.

Tal como entenderá la persona experta en la técnica, es de importancia que el principio activo se suministre en, o "cerca", de la fosa nasal. El presente inventor ha encontrado que los dispositivos nasales convencionales (tal como el sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº 01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania) pueden utilizarse en el método según la invención, siempre que se aumente la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica que va a administrarse y/o se aumente el diámetro del orificio de salida del dispositivo. Para fines de administración, el dispositivo puede colocarse de modo que el orificio de salida de la boquilla del dispositivo se sitúe aproximadamente en el orificio de la fosa nasal o en el vestibulum nasi como mucho a aproximadamente 2,0 cm, preferiblemente como mucho a aproximadamente 1,50 cm, tal como a como mucho aproximadamente 1,25 cm, en particular como mucho a aproximadamente 1 cm del orificio de la fosa nasal, o justo en la fosa nasal (o unos cuantos mm por debajo, lo que, sin embargo, no se prefiere particularmente). Por tanto, es evidente que pueden evitarse la incomodidad y molestias innecesarias para el paciente, ya que la presente invención proporciona un método para administrar un principio activo a la región olfativa de la nariz sin introducir dispositivos nasales, jeringas, agujas y similares profundamente en la cavidad nasal.

Con el fin de evaluar la idoneidad de la preparación farmacéutica y/o el dispositivo en el método para la invención, el presente inventor ha proporcionado una prueba in vitro que puede llevarse a cabo fácilmente por la persona experta en la técnica. La prueba in vitro mencionada anteriormente se describe en detalle en "Experimental" en la sección titulada "Prueba de administración in vitro".

El usuario del dispositivo simplemente acciona el dispositivo cuando el dispositivo se sujeta en tal posición que la boquilla del mismo "apunta" en la dirección de la región olfativa, que es el caso cuando "apunta" o señala en la dirección del centro de la parte superior del cráneo.

En realizaciones preferidas de la invención, el dispositivo y la preparación farmacéutica deben adaptarse de modo que en la "Prueba de administración in vitro" descrita en el presente documento, al menos el 50% de la dosis unitaria se depositará en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,8 cm sobre una superficie absorbente perpendicular a la dirección, a una distancia de 3,0 cm desde el sitio desde el que se suministra la dosis unitaria, preferiblemente al menos el 50%, más preferiblemente el 60% y aún más preferiblemente al menos el 75% de la dosis unitaria se depositará en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,5 cm (más preferiblemente como mucho de 1,2 cm, todavía más preferiblemente como mucho de 1,0 cm y todavía más preferiblemente como mucho de 0,9 cm). Se prefiere, naturalmente, que sustancialmente la cantidad total (es decir superior al 80%, preferiblemente superior al 85%, por ejemplo superior al 90%, en particular superior al 95%) de la dosis de la preparación farmacéutica expelida desde la boquilla del dispositivo se depositará en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,8 cm, tal como de como mucho 1,6 cm, por ejemplo como mucho de 1,4 cm, preferiblemente como mucho de 1,2 cm, en particular como mucho de 1,0 cm.

El principio activo que va a administrarse según la presente invención puede ser cualquier principio activo que pueda tratar, detectar o prevenir enfermedades o trastornos en la región olfativa, en el cerebro o en el sistema nervioso central.

En consecuencia, en el presente contexto el término "principio activo" pretende cubrir tales sustancias que puedan tratar, detectar o prevenir enfermedades o trastornos en la región olfativa, en el cerebro o en el sistema nervioso central.

La cantidad de principio activo que va a suministrarse debe ser una cantidad eficaz con respecto al efecto deseado del tratamiento o la fiabilidad deseada de la respuesta a una prueba diagnóstica o detección. Esto no significa necesariamente que toda o una proporción predominante de una dosis unitaria expelida deba depositarse sobre la mucosa de la región olfativa (aunque, naturalmente, eso podría preferirse en principio). Lo que es esencial es que mediante el uso del principio de la presente invención se haga posible, suministrar de manera realista y farmacéuticamente aceptable una cantidad eficaz de un principio activo a la región olfativa.

Ejemplos de enfermedades o trastornos específicos que van a tratarse según el método de la invención son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tumores cerebrales, cáncer de cerebro, SIDA, esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión y manía, trastornos de ansiedad, dependencia en enfermedades con adicción, lesión neurológica procedente de trastornos cerebrovasculares tales como accidente cerebrovascular, y cambios cerebrales asociados con el envejecimiento, obesidad, epilepsia, amnesia, trastornos del sueño, infecciones cerebrales, tales como infecciones bacterianas, víricas, priónicas o parasitarias o meningitis y otras enfermedades que afectan al cerebro. El método de la invención también puede utilizarse para tratar enfermedades que afectan a la zona olfativa tales como la pérdida de olfato.

En consecuencia, los principios activos que son de particular interés, es decir, los principios activos que pueden utilizarse para el tratamiento médico y/o profiláctico de las enfermedades mencionadas anteriormente que afectan a la región olfativa del cerebro son, por ejemplo, sustancias antivirales; sustancias antiprión; sustancias antibacterianas, sustancias antineoplásicas, sustancias antiparasitarias, sustancias antiinflamatorias tales como ibuprofeno, indometacina, naproxeno, diclofenaco, ácido tolfenámico, piroxicam y similares; sustancias antidepresivas tales como imipramina, nortriptilina, pritiptileno y similares; sustancias antifúngicas tales como miconazol, ketoconazol, anfotericina B, nistatina, mepiramina, econazol, fluconazol, micostatina, y similares. El principio activo que va a administrarse puede actuar también como neurotransmisor, neuromoduladores, nootrópico, hormona, factor de liberación de hormonas, agonista o antagonista del receptor de hormonas. El principio activo también puede ser un activador o inhibidor de una enzima específica, un antioxidante, un eliminador de radicales libres, un agente quelante de metales o un agente que altera la actividad de los canales iónicos de las membranas celulares del cerebro, por ejemplo, nimodipino. El principio activo puede ser además cualquier sustancia que pueda actuar como estimulante, sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante, antiemético, ansiolítico, tranquilizante, potenciador de la cognición, agentes que previenen o curan la amnesia, estimulador o inhibidor metabólico, estimulador o inhibidor del apetito y/o antagonista o agonista narcótico. Además, el principio activo puede ser cualquier sustancia que se encuentre que es deficiente junto con el trastorno cerebral que se esté tratando o previniendo, por ejemplo nutrientes tales como glucosa, cuerpos cetónicos y similares, o precursores metabólicos tales como lecitina, colina o acetil-coenzima A para producir neurotransmisores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o insulina para el tratamiento de la obesidad. El principio activo también puede ser un anticuerpo adecuado para el tratamiento de infecciones víricas, bacterianas, priónicas, parasitarias o tumores y/o cáncer o para el diagnóstico de enfermedades o trastornos cerebrales, en los que se utilizan anticuerpos policlonales o monoclonales y/o/con marcadores bioquímicos característicos de las enfermedades o trastornos. Tales anticuerpos de diagnóstico pueden marcarse con cualquier agente de marcaje adecuado. También pueden utilizarse microorganismos manipulados genéticamente para el tratamiento de tumores y/o cáncer en la región olfativa del cerebro.

Además, en algunas situaciones pueden agrandarse los cornetes, especialmente en la rinitis alérgica. Con el fin de pretratar o tratar estos cornetes agrandados, especialmente el cornete nasal medio, los cornetes agrandados pueden tratarse con un principio activo que tiene un efecto adrenérgico, antihistamínico o de corticosteroide tal como efedrina, metaoxedrina, nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina, budesonida, flunisolida, dipropionato de beclometasona, cocaína, etc., según el método descrito en el presente documento.

El principio activo puede aplicarse solo (en cuyo caso él solo constituye la preparación farmacéutica) o en combinación con otras sustancias. Por tanto, si el principio activo tiene las propiedades fisicoquímicas apropiadas (véase más adelante) el principio activo puede administrarse solo. Este puede ser el caso en el que los principios activos es un líquido o está en la forma de una sustancia en polvo. En la mayoría de los casos, el principio activo está presente preferiblemente en una preparación farmacéutica junto con otros constituyentes.

Las preparaciones farmacéuticas que son adecuadas para su uso pueden estar en la forma de preparaciones fluidas, semisólidas o sólidas tales como un polvo, incluyendo polvo microencapsulado, granulados, microesferas y nanoesferas; líquidos incluyendo disoluciones, dispersiones, emulsiones y suspensiones; liposomas, gel, hidrogeles, espuma, pomada o gas. Preferiblemente, sin embargo, la preparación es una preparación líquida, preferiblemente una disolución acuosa.

Para la administración de una dosis unitaria individual a la cavidad olfativa, el volumen administrado no debe superar los 300 \mul por fosa nasal, preferiblemente el volumen no debe superar los 200 \mul por fosa nasal, en particular el volumen no debe superar los 100 \mul por fosa nasal.

Sin embargo, la unidad puede utilizarse para proporcionar una administración continua de fármaco durante un cierto periodo de tiempo, por ejemplo, como una materia pulsada hacia la región olfativa. Tal técnica de administración puede considerarse como infusión intraolfativa que puede utilizarse para la administración de fármaco durante un periodo de varios minutos a varios días.

Se entenderá que el dispositivo de pulverización nasal será cualquier dispositivo que sea adecuado para expeler una dosis de la preparación de la manera definida en el presente documento. Se conoce un gran número de dispositivos de pulverización nasal y la persona experta en la técnica podrá combinar y modificar o adaptar la preparación farmacéutica y/o el dispositivo particular de modo que se satisfagan los criterios críticos con respecto al ángulo de pulverización, utilizando las instrucciones en el presente documento y probando / calibrando la combinación del dispositivo y la preparación mediante la prueba in vitro definida en el presente documento. Pueden realizarse varias modificaciones adecuadas de los dispositivos, tales como suministrar al dispositivo con caras de guía para poner en contacto la nariz o la parte del labio superior, para facilitar el direccionamiento de la boquilla contra la región olfativa. Sin embargo, como norma general, será suficiente asociar el dispositivo con instrucciones de uso adecuadas, que ayudan al usuario a hacer funcionar el dispositivo apropiadamente para obtener una cantidad elevada de la preparación suministrada en la región olfativa, ayudado posiblemente por una sustancia olfativa, tal como se menciona más adelante.

Los dispositivos de pulverización nasal pueden ser dispositivos desechables que contienen una dosis unitaria. Ejemplos de tales dispositivos son los dispositivos utilizados en los ejemplos del presente documento e ilustrados en los dibujos. Alternativamente, pueden ser dispositivos que se utilizan varias veces que o bien contienen una cantidad de la preparación farmacéutica correspondiente a una multitud de dosis unitarias o bien se suministran desde un recipiente que contiene tal cantidad; tales dispositivos utilizados varias veces pueden dotarse con medios para medir la dosis unitaria en relación con la administración.

La figura 3 muestra una vista en sección de un dispositivo de pulverización nasal comercial que puede utilizarse en el método de la invención y que se ha utilizado en los ejemplos del presente documento. Un cuerpo 1 de polipropileno tiene una punta 1' redondeada, adaptada para mantenerse cerca de un orificio de fosa nasal o insertarse en la fosa nasal (es decir, en el vestibulum nasi) de un ser humano. Cuando el dispositivo no está en uso, la punta se cubre con una tapa 2 de polietileno. Un tubo 3 interno central que se extiende desde la parte superior interior de la parte de punta aloja una varilla 4 cilíndrica de polietileno que define en él un canal 5' central que comunica con un canal 5'' transversal que, por su parte, comunica con un canal 5''' longitudinal definido por una parte de pared interna del tubo 3 y la pared de una ranura longitudinal en la varilla 4. El canal 5''' comunica con un canal 5'''' anular definido por una ranura en la parte superior interior de la parte 1' de punta y la superficie del extremo superior de la varilla 4. Una boquilla 6 central definida en el extremo superior de la parte 1' tiene una parte 6' de orificio que tiene un diámetro de 0,25 mm. Un recipiente 7 cilíndrico de vidrio de diámetro externo de 6,6 mm encaja de manera deslizable y que puede quitarse alrededor de la parte inferior del tubo 3 y una parte inferior de la varilla 4 dotada con aletas 8 de
sellado.

En el uso del dispositivo, una parte de la preparación que va a pulverizarse desde el dispositivo se coloca en el interior 9 del recipiente 7 y el recipiente se ajusta sobre el tubo 3, tal como se muestra. El dispositivo se sujeta normalmente por medio de un dedo en cada zona 1'' horizontal y el pulgar en la parte 7' inferior del recipiente de vidrio. Presionando el recipiente de vidrio hacia arriba, se pulveriza la dosis en el recipiente a través del orificio 6' de la boquilla. El dispositivo es un dispositivo desechable para pulverizar una dosis unitaria individual contenida en el dispositivo. El volumen muerto del dispositivo es de aproximadamente 10 \mul, de modo que cuando la dosis unitaria deseada es de, por ejemplo, 50 \mul la cantidad llenada en el dispositivo es de 60 \mul.

Tal como se mencionó anteriormente, la preparación farmacéutica es preferiblemente una preparación líquida y debe entenderse que en los casos en los que se emplea un dispositivo de pulverización nasal convencional, las propiedades fisicoquímicas de la preparación líquida son de suma importancia. Tal como será evidente a partir de los ejemplos facilitados en el presente documento, el parámetro clave es la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica líquida. Se ha encontrado por el presente inventor que con el fin de suministrar cantidades clínicas relevantes de un principio activo a la región olfativa de un ser humano, la viscosidad dinámica de la preparación líquida debe aumentarse en comparación con la viscosidad dinámica del agua.

Actualmente, se cree que un aumento de la viscosidad dinámica de la preparación implica que se forman gotas más grandes que a su vez conducen a una menor atomización de las gotas. En consecuencia, la preparación puede suministrarse desde el dispositivo nasal de una manera más "coherente" (denominado "salpicadura") de modo que el ángulo de pulverización se reduce significativamente en comparación con preparaciones que tienen una viscosidad dinámica próxima a la viscosidad dinámica del agua. En otras palabras: en los casos en los que se utiliza un dispositivo nasal convencional en el método de la invención (es decir, cuando el diámetro del orificio de la boquilla es de aproximadamente 0,25 mm) la viscosidad de la preparación farmacéutica líquida debe ajustarse preferiblemente de modo que se obtenga una viscosidad dinámica (véase más adelante) con el fin de satisfacer los requisitos expuestos anteriormente con respecto a la prueba in vitro y el ángulo de pulverización.

Por tanto, en una realización muy interesante de la invención, la preparación farmacéutica líquida comprende al menos un agente potenciador de la viscosidad. Ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad adecuados son por ejemplo polisacáridos, incluyendo derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sales de los mismos, tales como carboximetilcelulosa sódica. Otros ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad adecuados son polímeros acrílicos tales como poli(ácidos acrílicos) y polimetacrilatos, por ejemplo, Carbopol, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato de metoxietilo) y poli(metacrilato de metoxietoxietilo); proteínas tales como gelatina; compuestos de polihidroxilo de alto peso molecular promedio tales como poli(alcoholes vinílicos); alcoholes superiores tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico; glicoles tales como propilenglicol y etilenglicoles (PEG) incluyendo PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500 y PEG 8000 y derivados de los mismos; sorbitol, glicerina y polisorbatos tales como Tween 20 a 85.

El agente potenciador de la viscosidad debe estar presente en la preparación líquida en una concentración tal que, por un lado, la preparación tenga una viscosidad dinámica suficiente (véase más adelante) y, por otro lado, la viscosidad de la preparación no se vuelva tan "espesa" que la preparación se pegue al dispositivo nasal y se vea impedida la eyección de la preparación desde el dispositivo. En consecuencia, es difícil proporcionar directrices generales relativas a la concentración real del agente potenciador de la viscosidad en la preparación farmacéutica líquida ya que esta concentración depende del agente potenciador de la viscosidad utilizado en la preparación así como de la concentración de otros excipientes que pueden estar presentes en la preparación líquida.

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Sin embargo, la concentración del agente potenciador de la viscosidad estará normalmente dentro del intervalo de desde el 0,01% (p/v) hasta el 10% (p/v), preferiblemente en el intervalo del 0,05% (p/v) al 5% (p/v). En cualquier caso, la cantidad de agente potenciador de la viscosidad en la preparación líquida debe ser suficiente para garantizar que la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica líquida (medida a 25ºC) sea superior a la viscosidad dinámica del agua (la viscosidad dinámica del agua es de aproximadamente 1 cP a 25ºC), por ejemplo de al menos 5 cP, preferiblemente en el intervalo de 5 - 300 cP, tal como en el intervalo de 5 - 100 cP. En realizaciones preferidas particulares de la invención, la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica líquida está en el intervalo de 10 - 75 cP, preferiblemente en el intervalo de 10 - 50 cP, tal como en el intervalo de 20 - 50 cP.

Debe observarse que la unidad "cP" (centipoise) puede convertirse en "kg x m^{-1} x s^{-1}" mediante su multiplicación por 10^{-3}.

En una realización interesante particular de la invención, la preparación farmacéutica comprende además un odorizante (es decir, un "indicador olfativo"). Tal sustancia puede incorporarse en la preparación farmacéutica o en una preparación de calibración que tiene las mismas propiedades fisicoquímicas (viscosidad, tensión superficial, densidad, energía de evaporación, etc.) que la preparación farmacéutica. Preferiblemente, sin embargo, el odorizante es una sustancia de propiedades tales, e incorporada en la preparación farmacéutica en una cantidad tal, que sólo será perceptible cuando una cantidad eficaz del principio activo haya alcanzado la región olfativa. El odorizante se incorpora normalmente en la preparación farmacéutica en una cantidad como mucho del 0,01% (p/p), preferiblemente inferior, tal como de cómo mucho el 0,001% (p/p). Ejemplos de odorizantes adecuados para su uso en el método según la invención son, por ejemplo, terpenoides tales como cetralva y citronelol, aldehídos tales como amil-cinamaldehído y hexil-cinamaldehído, ésteres tales como isovalerato de octilo, jazminas tales como C1S-jazmina y jazmal, almizcle 89, vainillina y aceite etéreo de menta ("aetherolum menthae piperitae").

Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para su uso en el método de la presente invención pueden prepararse de una manera bien conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo, tal como se describe generalmente en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17 ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, P, EE.UU., 1985 y ediciones más recientes, y en las monografías en la serie de "Drugs and the Pharmaceutical Sciences", Marcel Dekker.

Además de las propiedades viscosas ya tratadas, la preparación farmacéutica líquida debe tener preferiblemente las siguientes características fisicoquímicas: una tensión superficial en el intervalo de desde aproximadamente 16 hasta aproximadamente 90 mN/M; una densidad en el intervalo de desde aproximadamente 0,7 hasta aproximadamente 1,3 g/ml; y un pH en el intervalo de desde aproximadamente 4,0 hasta 8,5.

La preparación farmacéutica líquida puede comprender además uno o más excipiente(s) tales como tensioactivos, promotores de la absorción, polímeros que absorben agua, sustancias que inhiben la degradación enzimática, disolventes orgánicos, aceites, agentes de ajuste del pH, solubilizantes, estabilizadores, agentes de ajuste del HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo), conservantes, agentes de ajuste de la presión osmótica, propelentes, etc. Los excipientes mencionados anteriormente se seleccionan todos según la práctica farmacéutica convencional de manera entendida por las personas expertas en la técnica de la formulación de productos farmacéuticos.

Ejemplos de tensioactivos que pueden incorporarse en la preparación líquida son, por ejemplo, tensioactivos no iónicos tales como sales biliares y derivados de las mismas, ácido fusídico y derivados del mismo, polisorbatos tales como Tween 20 a 80, por ejemplo, Tween 20, Tween 40, Tween 60 y Tween 80, alcoholes grasos tales como alcohol laurílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico, Span tales como monopalmitato de sorbitano, derivados de polietilenglicol tales como nonoxinol 9 y octoxinol 8; tensioactivos aniónicos tales como sales de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos que tienen una longitud de cadena de desde 12 hasta 18 átomos de carbono, sulfonatos tales como bis-(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio, sulfatos tales como laurilsulfato de sodio; y tensioactivos catiónicos tales como sales de amonio cuaternario.

Los promotores de la absorción pueden seleccionarse de éteres de polioxietilen-alcoholes, sales biliares y derivados de las mismas, ácido fusídico y derivados del mismo, ácidos grasos tales como ácido oleico, lecitina, lisolecitinas, polisorbatos tales como Tween 20 - 85, mono, di y triglicéridos, quitosano y ciclodextrinas.

Ejemplos específicos de polímeros que absorben agua son, por ejemplo, polietilenglicol 200 - 7500 y derivados de los mismos, polivinilpirrolidona, poli(ácido acrílico), propilenglicol, proteínas tales como gelatina, celulosa y derivados de la misma.

Sustancias que pueden inhibir la degradación enzimática son, por ejemplo, aprotinina, DFP (fluorofosfato de diisopropilo) y Carbopol.

Ejemplos de aceites adecuados son, por ejemplo, aceite vegetal, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol y Miglyol.

En ciertas realizaciones, la preparación para su uso en el método de la invención puede comprender también uno o más agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables con el fin de ajustar el pH de la preparación hasta el pH deseado. Puede utilizarse cualquier agente de ajuste del pH farmacéuticamente aceptable, que conocerá la persona experta en la técnica, por ejemplo, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, metafosfato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, acetato de sodio o potasio, amoniaco, carbonato de sodio, hidróxido de sodio o potasio, fosfato de sodio dibásico, borato de sodio, etc.

Debe entenderse que la preparación líquida es preferiblemente (pero necesariamente) una preparación acuosa. Por tanto, con el fin de disolver sustancias más hidrófobas puede ser necesario añadir diversas cantidades de solubilizantes a la preparación. Por tanto, ejemplos específicos de solubilizantes adecuados son, por ejemplo, alcoholes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico; propilenglicol; glicofurol tal como el glicofurol 75 disponible comercialmente (nº de registro en Chemical Abstract 9004 76-6); y polietilenglicol (PEG) 200 - 8000, tal como PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500 y
PEG 8000.

Ejemplos de agentes de ajuste del HLB son, por ejemplo, Tween 20 - 85, Span 20 - 80, Brij 30 - 98 y goma arábiga.

Ejemplos de conservantes específicos que pueden incorporarse en la preparación son, por ejemplo, parabenos tales como p-hidroxibenzoato de metilo, etilo, propilo, butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, sorbato de potasio, ácido sórbico, ácido benzoico, benzoato de metilo, fenoxietanol, bronopol, bronidox, MDM-hidantoína, butilcarbamato de yodopropinilo, EDTA, alcohol bencílico, fenol y cloruro de benzalconio.

Ejemplos de agentes de control de la presión osmótica adecuados son, por ejemplo, dextrosa, sacarosa, halogenuros de metal alcalino tales como cloruro de sodio, y manitol; y ejemplos de estabilizadores son, por ejemplo, ciclodextrinas.

Los propelentes adecuados pueden seleccionarse de, por ejemplo, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, tricloromonofluorometano y otros propelentes que no dañan la capa de ozono, y para el desplazamiento del aire pueden utilizarse nitrógeno y/u otros gases no reactivos y no tóxicos.

Aunque la forma preferida actualmente de la preparación es un líquido, también puede estar en la forma de un polvo tal como un polvo microencapsulado, granulados, microesferas y nanoesferas.

El polvo puede tener un tamaño medio de partícula en el intervalo de desde aproximadamente 0,10 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, preferentemente en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 \mum hasta 25 \mum, y puede contener el principio activo en combinación con excipientes tales como sustancias que inhiben la degradación enzimática, propelentes, cargas, desplazamiento de aire, etc.

Ejemplos de sustancias que inhiben la degradación enzimática son, por ejemplo, aprotinina, DFP y Carbopol.

Los propelentes pueden seleccionarse de diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, tricloromonofluorometano y otros propelentes que no dañan la capa de ozono. Ejemplos de cargas adecuadas son, por ejemplo, celulosa microcristalina y lactosa, y para el desplazamiento de aire pueden utilizarse nitrógeno y/u otros gases no reactivos y no tóxicos.

En general, es decir independientemente de la forma física real de la preparación farmacéutica, la preparación que comprende el principio activo puede contener también componentes que pueden facilitar la transferencia del principio activo al cerebro.

Tal como se indicó anteriormente, el radio del orificio de salida del dispositivo empleado puede aumentarse en comparación con los dispositivos convencionales, y esto puede ser la única adaptación o puede combinarse con una adaptación, tal como un aumento de viscosidad, de la preparación farmacéutica. Preferiblemente, el diámetro del orificio de salida del dispositivo empleado debe estar en el intervalo de desde 0,1 hasta 1,0 mm, tal como en el intervalo de desde 0,2 hasta 0,8 mm, preferiblemente en el intervalo de desde 0,25 hasta 0,75 mm. Tal como se entenderá a partir de los ejemplos facilitados en el presente documento, normalmente será necesario aumentar el diámetro del orificio de salida del dispositivo si la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica es baja. Por tanto, para preparaciones farmacéuticas que tienen una viscosidad dinámica próxima a la viscosidad dinámica del agua, normalmente será necesario aumentar el diámetro del orificio de salida hasta un valor superior a 0,25 mm, preferiblemente hasta un valor superior a 0,3 mm, tal como superior a 0,4 mm, preferiblemente hasta un valor superior a 0,5 mm, en particular hasta un valor superior a 0,6 mm, por ejemplo, hasta un valor superior a 0,65 mm.

Las siguientes consideraciones físicas pueden ser de ayuda en la modificación de los parámetros de flujo del dispositivo.

En general, es decir independientemente de si se aumenta la viscosidad de la preparación líquida y/o se aumenta el radio de la salida del dispositivo, el número de Reynolds de la formulación líquida no debe ser demasiado elevado, cuando se calcula según la fórmula I:

(I)Re = (\rho \tau d)/ \eta

en la que Re es el número de Reynolds, \rho es la densidad de la preparación líquida; \tau es la velocidad de salida de la preparación líquida desde el dispositivo; d es el diámetro de la salida del dispositivo; y \eta es la viscosidad dinámica de la preparación líquida.

Es evidente a partir de la fórmula I anterior que un aumento de la viscosidad reducirá el número de Reynolds definido anteriormente.

De manera similar, un aumento del diámetro del orificio de salida conduciría a una disminución de la velocidad de la preparación líquida. De hecho, la velocidad de la preparación líquida en la salida depende el cuadrado del diámetro. Por tanto, un aumento en el diámetro conduciría a una reducción global en el número de Reynolds.

Tal como reconocerá la persona experta, la velocidad de entrada de la preparación líquida en el orificio de la fosa nasal es de importancia.

Para partículas pequeñas, puede requerirse una velocidad del orden de 5 veces la fuerza gravitacional. La fórmula general de la velocidad v y la posición l en el tiempo t de una partícula que describe un movimiento lineal en un sentido opuesto a la fuerza de la gravedad, que proporciona una estimación conservativa de la influencia combinada de la gravedad y la fuerza de arrastre sobre la partícula, se proporciona mediante

100

en la que v_{o} es la velocidad de entrada en el tiempo t=0, g es la aceleración de la gravedad, F_{D} es la fuerza de arrastre sobre la partícula y M es la masa de la partícula. La formulación general de la fuerza de arrastre F_{D} es

F_{D} = \frac{1}{2} \rho_{aire}v(t)^{2} A_{f} C_{D}

en la que \rho_{aire} es la densidad del aire, A_{f} es el área de la sección de la partícula y C_{D} es el coeficiente de arrastre.

Pueden hallarse el área de la sección y la masa de la partícula si se supone que las partículas son esféricas:

A_{f} = \frac{\kappa}{4}D^{2}

\hskip2cm

M = \rho_{p} \frac{\kappa}{6}D^{3}

en la que \rho_{p} es la densidad del material de la partícula y D es el diámetro de la partícula.

La razón de la fuerza de arrastre con respecto a la masa puede reducirse entonces a

\frac{F_{D}}{M}=\frac{\rho_{aire}}{\rho_{p}}\frac{3}{4}\frac{v(t)^{2}C_{D}}{D}

Puede hallarse el coeficiente de arrastre de una esfera a partir de una extensión empírica de la ley de Stokes que es válida si Re < 100 el cual es un límite superior razonable, considerando los diámetros y velocidades de partícula preferidos:

C_{D} = \frac{24}{Re}(1 + \frac{3}{16}Re)^{\tfrac{1}{2}}

en la que el número de Reynolds Re se define como

Re = \frac{\rho_{aire} v(t)D}{\mu_{aire}}

siendo \mu_{aire} el coeficiente de viscosidad dinámica del aire. Las ecuaciones para la velocidad v y la posición l pueden resolverse numéricamente para proporcionar una velocidad de entrada mínima para las partículas de un diámetro dado que van a atravesar una distancia dada y conservar una velocidad residual mínima dada cuando se atraviesa la distancia dada. Esta velocidad residual podría ser del orden de 0,1 a 0,5 m/s. El intervalo de aplicabilidad de estas expresiones puede extenderse para contemplar partículas ligeramente no esféricas mediante la sustitución del diámetro D por el diámetro hidráulico D_{h} de las partículas pero la validez de las expresiones disminuirá cuanto más se desvíe la forma de las partículas de una forma esférica.

Sin embargo, bastante generalmente, la combinación del dispositivo y la preparación debe adaptarse de modo que el ángulo de pulverización esté dentro de los límites definidos, y tal como se mencionó anteriormente, la prueba in vitro es una herramienta excelente en el desarrollo.

Tal como se entenderá, los detalles y pormenores que conciernen a los aspectos novedosos del dispositivo, así como el uso de la preparación farmacéutica, serán los mismos que o análogos a los detalles y pormenores del método tratados anteriormente según los aspectos del método de la invención, y esto significa que siempre que sea apropiado las declaraciones que conciernen al método tratado en detalle en el presente documento apliquen mutatis mutandis a los dispositivos novedosos según la invención, así como al uso de la preparación farmacéutica según la
invención.

Experimental La "prueba de administración in vitro"

Se coloca el dispositivo de pulverización nasal que comprende la preparación farmacéutica que va a administrarse de manera que el orificio de salida apunte hacia arriba. Se coloca una superficie absorbente de agua que se adapta para alojar y absorber sustancialmente de manera inmediata una pulverización o gotas, en el presente caso preferiblemente un papel para impresión por chorro de tinta adecuado (papel Kynlux de 80 g/m^{2}, que se puede conseguir de UPM Kymmene Co., Finlandia) 3 cm por encima, y perpendicular a, el orificio de salida del disposi-
tivo.

Se expele una dosis unitaria de la preparación farmacéutica desde el dispositivo (y se aplica de ese modo a la superficie absorbente de agua) mediante el accionamiento normal del dispositivo.

1)

Para la determinación del diámetro de una región dentro de la que se suministra sustancialmente toda la dosis unitaria:

Se dibuja el círculo más pequeño que abarca el área de la superficie absorbente de agua que se ha humedecido con la preparación farmacéutica y se mide el diámetro del círculo. En la mayoría de los casos, habrá unos cuantos puntos pequeños humedecidos fuera del área humedecida principal; estos no se incluyen en el área abarcada por el círculo.

2)

Para la evaluación del suministro de al menos un porcentaje concreto de la dosis unitaria dentro de una región de un diámetro en concreto:

Se dibuja un círculo del diámetro especificado, siendo el centro, el centro de la dosis unitaria depositada. Se corta el círculo de la superficie. Se extrae el principio activo del área cortada y se mide cuantitativamente mediante espectrofotometría.

Ejemplo 1 Accesibilidad a la región olfativa - la influencia de la viscosidad

Se administró (1) una disolución acuosa que contiene cafeína al 1,0% (p/v) (obtenida de Apodan, Dinamarca) usando un dispositivo de pulverización nasal convencional (sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº 01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania), (2) se administró como gotas nasales y (3) se administró como una "salpicadura" según la invención mediante el uso del mismo dispositivo de pulverización nasal que en (1), pero habiendo aumentado la viscosidad de la disolución acuosa con carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) al 1,0% (p/v).

Las preparaciones se administraron en la cavidad nasal de una cavidad nasal humana reconstruida (fabricada con silicona), en la que la región olfativa se cubrió con un papel absorbente (papel de filtro Watman 4, nº de cat. 1004 090, Watman Int. Ltd., Inglaterra). El modelo nasal humano ("modelo de cavidad nasal Koken") se obtuvo de Koken Co. Ltd. 3-14-3 Mejiro, Tokashima-Ku, Tokio 171, Japón, y la nariz humana reconstruida se representa en la figura 4, en la que 1 es la fosa nasal y 2 es la región olfativa. Los "bultos" 3, 4 y 5 son los cornetes superior, medio e inferior, respectivamente. El "punto" localizado en la región olfativa 2 se produce mediante un colorante que se administró a la cavidad nasal del modelo tal como se describe en el ejemplo 2 subsiguiente.

\newpage

Tras la administración a la cavidad nasal, se retiró el papel absorbente, se colocó en un tubo de 10 ml, y se extrajo la cafeína con 2 x 9 ml de agua durante 2 minutos, tras lo cual se diluyó el extracto hasta 20 ml con agua. Se midió la absorbancia a 273 nm y se calculó la cantidad de cafeína a partir de una curva patrón. La cantidad de cafeína depositada en la región olfativa fue:

\vskip1.000000\baselineskip

Forma de administración	Cafeína recuperada^{a)}	Viscosidad (cP)
Pulverización nasal:	0,40%	1
Gotas nasales:	0,00%	1
"Salpicadura" nasal	\geq 10%	273
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm}Los valores indican la cantidad de cafeína depositada en la región olfativa en tanto por ciento de la cantidad total administrada.\end{minipage}

Se determinó la viscosidad de la preparaciones por medio de un viscosímetro digital Brookfield, modelo DV-I +, versión 2.0, a 25ºC tras estabilización durante 30 min.

Ejemplo 2 Accesibilidad a la región olfativa - la influencia de la viscosidad

Se administró (1) una disolución acuosa que contiene colorante azul brillante al 0,1% (p/v) (obtenido de Delta Aromatic Egypt S.A.E, Giza, Egipto) usando un dispositivo de pulverización nasal convencional (sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº 01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania), y (2) se administró como "salpicadura" según la invención mediante el uso del mismo dispositivo de pulverización nasal que en (1), pero habiendo aumentado la viscosidad de la disolución acuosa con diferentes cantidades de NaCMC.

Las preparaciones se administraron en la cavidad nasal de una cavidad nasal humana reconstruida (fabricada con silicona) tal como se describe en el ejemplo 1.

Tras la administración a la cavidad nasal, se retiró el papel absorbente, se colocó en un tubo de 10 ml, y se extrajo el colorante con 2 x 4 ml de agua durante 2 minutos, tras lo cual se diluyó el extracto hasta 10 ml con agua. Se midió la absorbancia a 630 nm y se calculó la cantidad de colorante a partir de una curva patrón. La cantidad de colorante depositada en la región olfativa fue:

\vskip1.000000\baselineskip

Conc. de NaCMC (p/v)	Viscosidad (cP)	Colorante recuperado^{a)}
0	1 (agua)	0,40%
0,2^{b)}	22,0	22,2% \pm 10,4
0,5^{b)}	85,2	35,3% \pm 14,1
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm} Los valores indican la cantidad de colorante depositada en la región olfativa en tanto por ciento de la cantidad total administrada. \end{minipage}
^{b)} \begin{minipage}[t]{158mm}Además de NaCMC estas preparaciones también contenían Tween 40 al 1,0% (v/v) y paraoxibenzoato de metilo diluido al 0,1% (v/v) \end{minipage}

Se determinó la viscosidad de las preparaciones tal como se describe en el ejemplo 1.

Ejemplo 3 La prueba in vitro - la influencia de la viscosidad

Se sometieron disoluciones acuosas sin principio activo pero que contenían diferentes cantidades de NaCMC a la "prueba de administración in vitro". Se administraron las disoluciones usando un dispositivo de pulverización nasal convencional (sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº 01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania). Los resultados obtenidos fueron:

\newpage

Conc. de NaCMC (p/v)	Viscosidad (cP)	Diámetro^{a)}
0	1	3,3
0,2	37,5	1,5
0,5	89,5	1,3
1,0	273	1,0
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm}El diámetro indica el diámetro de un círculo que abarca el área, en la que se depositó sustancialmente la cantidad total de la preparación acuosa expelida.\end{minipage}

Se determinó la viscosidad de las preparaciones tal como se describe en el ejemplo 1.

Ejemplo 4 La prueba in vitro - la influencia del diámetro del orificio del dispositivo

Se sometió agua sin principio activo a la "prueba de administración in vitro" y se administró usando un dispositivo de pulverización nasal convencional (sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº 01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania) que tenía un diámetro de boquilla de 0,25 mm. En un segundo experimento el diámetro de la boquilla del dispositivo se ajustó hasta 0,70 mm mediante la inserción de una aguja (que tenía un diámetro interno de 0,70 mm) en el orificio del dispositivo. Los resultados obtenidos fueron:

Viscosidad (cP)	Diámetro del orificio de la boquilla	Diámetro^{a)} (cm)
	(mm)
1	0,25	3,3
1	0,70	1,5
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm}El diámetro indica el diámetro de un círculo que abarca el área en la que se depositó sustancialmente la cantidad total de la preparación acuosa expelida.\end{minipage}

Tal como parece a partir de los ejemplos anteriores no es posible tener acceso a la región olfativa mediante el uso de dispositivos convencionales que comprenden preparaciones acuosas de viscosidad baja. Con el fin de poder administrar cantidades clínicas relevantes de fármacos a la región olfativa y, por consiguiente, al cerebro, es necesario ajustar el dispositivo y/o las preparaciones de tal manera que se disminuya significativamente el ángulo de pulverización (o el diámetro al que se hace referencia en la prueba in vitro) en comparación con la administración nasal convencional. Se han identificado dos parámetros "clave", concretamente 1) la viscosidad de la preparación que va a administrarse y 2) el diámetro de la boquilla del dispositivo. Los ejemplos anteriores demuestran claramente que el aumento de la viscosidad y/o del diámetro de la boquilla conduce a una reducción significativa del ángulo de pulverización lo que es un requisito previo para una administración nasal satisfactoria de fármacos a la región olfativa.

Claims (22)

1. Unidad de envase de administración para el suministro de un principio biológicamente activo en la región olfativa de un ser humano, comprendiendo dicha unidad de envase de administración

i)

un dispositivo de pulverización nasal que tiene un diámetro de orificio de la boquilla en el intervalo de desde 0,1 hasta 1,0 mm, y

ii)

una preparación farmacéutica líquida que comprende dicho principio biológicamente activo y que tiene una viscosidad en el intervalo de 5 - 300 cP a 25ºC contenido en el dispositivo de pulverización nasal o en un recipiente de almacenamiento desde el que se suministra al dispositivo de pulverización nasal,

adaptándose el dispositivo y la preparación farmacéutica de modo que, cuando se somete la unidad de envase de administración a la "prueba de administración in vitro" que comprende:

a)

colocar dicho dispositivo de pulverización que comprende dicho orificio de boquilla y la preparación farmacéutica que va a suministrarse, de modo que dicho orificio de salida del dispositivo apunta hacia arriba,

b)

colocar una superficie absorbente de agua que está adaptada para alojar y absorber sustancialmente de manera inmediata una pulverización o gotas 3 cm por encima, y perpendicular a, dicho orificio de boquilla del dispositivo,

c)

expeler una dosis unitaria de la preparación farmacéutica desde el dispositivo y aplicarla así a la superficie absorbente de agua mediante el accionamiento normal del dispositivo,

d)

determinar el diámetro de una región dentro de la que se suministra sustancialmente toda la dosis unitaria mediante la medición del diámetro del círculo más pequeño que abarca el área de la superficie absorbente de agua que se ha humedecido con la preparación farmacéutica, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una región de dicha superficie absorbente de agua que tiene un diámetro como mucho de 2 cm.

2. Unidad de envase de administración según la reivindicación 1, en la que el principio activo es una sustancia que puede tratar, detectar o prevenir enfermedades o trastornos cerebrales.

3. Unidad de envase de administración según la reivindicación 1 ó 2, en la que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en sustancias antivirales, sustancias antiprión, sustancias antibacterianas, sustancias antineoplásicas, sustancias antiparasitarias, sustancias antiinflamatorias, sustancias antifúngicas, sustancias estimulantes, sustancias sedantes, sustancias hipnóticas, sustancias analgésicas, sustancias anticonvulsivantes, sustancias antieméticas, sustancias ansiolíticas, sustancias antidepresivas, sustancias tranquilizantes, sustancias potenciadoras de la cognición, sustancias estimuladoras o inhibidoras metabólicas, sustancias estimuladoras o inhibidoras del apetito, antagonistas o agonistas narcóticos, nutrientes, precursores metabólicos para producir neurotransmisores, insulina y mezclas de los mismos.

4. Unidad de envase de administración según la reivindicación 3, en la que el principio activo es insulina.

5. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el diámetro del orificio de la boquilla está en el intervalo de desde 0,2 hasta 0,8 mm.

6. Unidad de envase de administración según la reivindicación 5, en la que el diámetro del orificio de la boquilla está en el intervalo de desde 0,25 hasta 0,7 mm.

7. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación farmacéutica contiene un agente potenciador de la viscosidad.

8. Unidad de envase de administración según la reivindicación 7, en la que el agente potenciador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en polisacáridos y derivados del mismo, polímeros acrílicos, proteínas, compuestos de polihidroxilo de alto peso molecular, glicoles y derivados de los mismos.

9. Unidad de envase de administración según la reivindicación 8, en la que el agente potenciador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, Carbopol, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato de metoxietilo), poli(metacrilato de metoxietoxietilo), gelatina, poli(alcoholes vinílicos), propilenglicol, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 y derivados de los mismos.

10. Unidad de envase de administración según la reivindicación 9, en la que el agente potenciador de la viscosidad es carboximetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica.

11. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que el agente potenciador de la viscosidad está presente en la preparación farmacéutica en una concentración de desde aproximadamente el 0,01% (p/v) hasta aproximadamente el 10% (p/v).

12. Unidad de envase de administración según la reivindicación 11, en la que el agente potenciador de la viscosidad está presente en la preparación farmacéutica en una concentración de desde aproximadamente el 0,05% (p/v) hasta aproximadamente el 5% (p/v).

13. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica está en el intervalo de 5 - 100 cP.

14. Unidad de envase de administración según la reivindicación 13, en la que la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica está en el intervalo de 10 - 75 cP.

15. Unidad de envase de administración según la reivindicación 14, en la que la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica está en el intervalo de 10 - 50 cP.

16. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación farmacéutica contiene un odorizante.

17. Unidad de envase de administración según la reivindicación 16, en la que el odorizante está presente en la preparación farmacéutica en una concentración como mucho del 0,01% (p/p).

18. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación farmacéutica comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. Unidad de envase de administración según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el dispositivo y la preparación farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de administración a la "prueba de administración in vitro" descrita en el presente documento, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,8 cm.

20. Unidad de envase de administración según la reivindicación 19, en la que el dispositivo y la preparación farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de administración a la "prueba de administración in vitro" descrita en el presente documento, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,4 cm.

21. Unidad de envase de administración según la reivindicación 20, en la que el dispositivo y la preparación farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de administración a la "prueba de administración in vitro" descrita en el presente documento, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,2 cm.

22. Unidad de envase de administración según la reivindicación 21, en la que el dispositivo y la preparación farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de administración a la "prueba de administración in vitro" descrita en el presente documento, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,0 cm.