ES2255193T3

ES2255193T3 - Formulaciones farmaceuticas.

Info

Publication number: ES2255193T3
Application number: ES98961013T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Gunther; Sabine Freitag; Ulrike Kuntze; Wilhelm Thomas Lehr
Original assignee: Actavis Deutschland GmbH and Co KG
Current assignee: Puren Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1997-10-16
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2018-10-16
Also published as: EP1023059A2; WO1999018930A2; WO1999018930A3; SK284769B6; ATE313323T1; HUP0100634A3; HUP0100634A2; CZ20001342A3; PL340386A1; AU1660399A; DE59813300D1; SK5382000A3; EP1023059B1; CZ301265B6; DE29880094U1; ZA989356B; DK1023059T3; DE19847781A1

Abstract

Formulaciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen a) como sustancia medicamentosa el tetranitrato, trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritilo, b) en una cantidad desde más de 80 hasta 600 mg, así como c) sustancias coadyuvantes galénicas usuales.

Description

Formulaciones farmacéuticas.

Ámbito de aplicación del invento

El presente invento se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas, en particular aplicables por vía peroral, que como sustancia medicamentosa contienen el tetranitrato de pentaeritritilo (PETN) o sus metabolitos en unas cantidades tales que, después de una administración en una vez (por día), garantizan el abastecimiento suficiente del paciente.

Antecedentes técnicos conocidos

Ciertos ésteres orgánicos de ácido nítrico, también designados como nitratos orgánicos, tales como el trinitrato de glicerol (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), el tetranitrato de pentaeritritilo (PETN) (Risemann y colaboradores, Circulation, volumen XVII, 22 (1958), documento de patente de los EE.UU. US-PS 2370437), el 5-mononitrato de isosorbida (ISMN) (documentos de publicación de solicitudes de patentes alemanas DE-OS-2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, documento de patente alemana DE-PS-2903927, documentos DE-OS-3102947, DE-OS-3124410, documentos de solicitudes de patentes europeas EP-A1-045076, EP-A1-057847, EP-A1-059664, EP-A1-064194, EP-A1-067964, EP-A1-143507 y documentos US-PS-3886186, US-PS-4065488, US-PS-4417065 y US-PS-4431829), y el dinitrato de isosorbida (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), el nitrato de propatilo (Médard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), el trolnitrato (documento de patente francesa FR-PS 984523) o el nicorandil (documento US-PS-4200640) y compuestos similares, son agentes vasodilatadores, que en parte encuentran un empleo terapéutico amplísimo desde hace varias décadas como centro de importancia esencial en el caso de la indicación angina de pecho o respectivamente la enfermedad cardiaca coronaria (KHK, de koronarer Herzkrankheit) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, entre otros), el documento de patente alemana DE 4.410.997 se refiere a la utilización de compuestos que liberan y/o transfieren monóxido de nitrógeno, de estimuladores de la formación endógena de monóxido de nitrógeno, así como de estimuladores de la guanilato ciclasa, para la prevención, el tratamiento y la eliminación de disfunciones endoteliales, así como de enfermedades que son provocadas por disfunciones endoteliales o están acompañadas por éstas.

Finalmente, en este contexto se menciona el documento EP-A1-0413694, cuyo objeto son composiciones farmacéuticas protectoras del corazón (cardioprotectoras), que contienen amiooadarón, un derivado nitrado, a saber dinitrato de isosorbida, y eventualmente un beta bloqueador.

Partiendo de las propiedades farmacocinéticas así como del modo de aplicación (por vía oral, sublingual, transdérmica) se establece diferencia entre nitratos agudos y nitratos para largo plazo. Los nitratos agudos, tales como p. ej. el trinitrato de glicerol, se emplean para el tratamiento de ataques de angina de pecho y respectivamente de cargas corporales, o de otras situaciones que, de acuerdo con la experiencia, pueden provocar ataques de angina de pecho. Además de ello, éstos son indicados en el caso de un infarto agudo de miocardio, en el caso de una insuficiencia aguda del corazón izquierdo y espasmos de la coronaria inducidos por un catéter en el caso de una angiografía coronaria. Los nitratos para largo plazo son admitidos para la profilaxis y el tratamiento a largo plazo de la angina de pecho; por el contrario, están contraindicados en los casos de un ataque agudo de angina de pecho y de un infarto agudo de miocardio, a causa de la lenta iniciación del efecto.

Los nitratos orgánicos poseen una elevada importancia en el tratamiento medicamentoso y en la prevención de diferentes enfermedades, que no solamente se limitan a enfermedades del corazón y de la circulación. Con la mayor parte de los nitratos orgánicos, que se han conocido hasta ahora, están acompañadas no obstante una serie de importantes desventajas terapéuticas. Así, p. ej., se puede observar la denominada tolerancia a los nitratos, es decir la disminución del efecto de los nitratos en el caso de una alta dosificación o en el caso de aplicación de nitratos con acción prolongada. Asimismo, se han comprobado efectos colaterales tales como dolores de cabeza, mareos, náuseas, sensación de debilidad, eritema, así como el peligro de una disminución más fuerte de la presión sanguínea con una taquicardia reflectora (Mutschler, "Arzneimittelwirkugen" [Efectos de medicamentos], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1991)). Por el contrario, el PETN posee, como sustancia medicamentosa, una serie de propiedades sobresalientes, en particular una aparición desde pequeña hasta ausente de los efectos colaterales antes mencionados, que apoyan una utilización preferente de este compuesto como fármaco a diferencia de otros nitratos orgánicos (serie de documentos acerca del "tetranitrato de pentaeritritilo", editorial del Dr. Dietrich Steinkopff, Darmstadt (desde 1994 hasta 1997)).

La sustancia medicamentosa PETN pertenece a los nitratos para largo plazo más antiguos y empleados durante más largo tiempo para la terapia de enfermedades cardiovasculares. El PETN es un representante típico del grupo de sustancias de los denominados nitratos orgánicos. Los nitratos orgánicos son profármacos, a partir de los cuales se pone en libertad, solamente en determinados tipos de células del organismo (especialmente células del endotelio y células de músculos vasculares lisos) a través de procesos enzimáticos de bioactivación, el monóxido de nitrógeno, NO, en forma de radicales, como sustancia activa propiamente dicha. En el sector vascular, el NO interviene principalmente en la relajación de arterias y venas y es un agente regulador principal de la vasomoción, por ejemplo en las arterias de la coronaria. Los nitratos orgánicos para largo plazo, tales como el PETN, desarrollan por lo tanto correspondientes efectos vasodilatadores, que son aprovechados convenientemente en el ámbito terapéutico, p. ej. para la finalidad del tratamiento de los trastornos isquémicos de la circulación sanguínea en el corazón. Su empleo se manifiesta como especialmente conveniente desde un punto de vista farmacéutico en el caso de que, condicionado por una enfermedad, exista una deficiencia relativa de NO. Es importante desde el punto de vista farmacológico molecular para el PETN, además, la activación específica de la enzima guanilato ciclasa soluble, que es hallada en células de músculos vasculares lisos y trombocitos. Esta enzima cataliza la formación del guanosina-monofosfato cíclico (cGMP), que ha de ser considerado como el mediador propiamente dicho de la relajación vascular. Además, de esta manera se influye favorablemente también sobre una tendencia patológicamente aumentada a la trombosis. El PETN es caracterizado como un nitrato para largo plazo con un perfil farmacológico autónomo. Esta autonomía se refiere en primer término a la buena compatibilidad al mismo tiempo que a una actividad hemodinámica comparativamente más fuerte, a la pronunciada selectividad para las venas, a las propiedades protectoras de los vasos y respectivamente antiateroscleróticas y al comportamiento farmacocinético, que está caracterizado por una circulación enterohepática. El análisis y la valoración de los datos farmacocinéticos muestran que el metabolito dinitrato de pentaeritritilo es responsable en lo esencial del efecto agudo y que el metabolito mononitrato de pentaeritritilo es responsable del efecto a largo plazo del PETN.

La elaboración galénica de los nitratos orgánicos para dar formulaciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la angina de pecho o bien de la enfermedad cardiaca isquémica, se conoce en general. Para medicamentos con estas indicaciones se ha descrito sobre todo la aplicación por vía peroral, parenteral, sublingual o transdérmica en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones, proyecciones (sprays) o emplastos (documento de solicitud de patente de la República Democrática Alemana DD-A5-293492, documento de publicación para llamamiento a oposiciones de solicitud de patente alemana DE-AS-2623800, documentos DE-OS-3325652, DE-OS-3328094, documento de patente alemana DE-PS-4007705, documento DE-OS-4038203, y documento de solicitud de patente japonesa JP 59/10513 (1982)). Además de esto, se conoce un gran número de medicamentos sobre la base de nitratos orgánicos en una forma exclusivamente retardada con un efecto más largamente persistente. Estas formas medicamentosas de depósito presentan esenciales ventajas especialmente en el caso de una terapia medicamentosa permanente, tales como la consecución de un cuadro relativamente constante de niveles de sustancia medicamentosa en la sangre y por consiguiente el aseguramiento de una actividad uniforme y la disminución de efectos colaterales. La utilización de dosificaciones más elevadas de nitratos para la administración de una dosis diaria global hace necesario imperativamente un retardo de las sustancias medicamentosas desde un punto de vista terapéutico. Por una parte, a causa de los efectos colaterales que aparecen, los cuales perjudican grandemente el estado de salud del paciente, se debe de evitar indispensablemente una concentración más alta de nitratos mediante un control seguro de la liberación. Por otra parte, se prohíbe una administración no retardada de altas dosis de nitratos, con el fin de evitar la disminución del efecto como consecuencia de una tolerancia a los nitratos (Mutschler, "Arzneimittelwirkugen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1991), páginas 418 y siguientes). En el caso de formas medicamentosas aplicables por vía peroral, los medicamentos retardados pueden reducir considerablemente la frecuencia de ingestión necesaria, en el caso más favorable hasta 1 dosis diaria, y mejoran por consiguiente de una manera esencial la compliancia (capacidad de distensión) del paciente y descargan tanto al paciente como también al médico y al personal sanitario en instalaciones ambulantes y estacionarias. La formulación de medicamentos retardados con una liberación controlada de las sustancias medicamentosas es suficientemente conocida. La prolongación de la duración del efecto puede efectuarse en principio por una vía química (modificación en la sustancia medicamentosa), mediante medidas tecnológicas - farmacéuticas (formulación de formas medicamentosas apropiadas), o por aprovechamiento de posibilidades fisiológicas y respectivamente farmacológicas en un individuo. A la prolongación del efecto de los medicamentos mediante medidas galénicas le corresponde con mucho la máxima importancia, a causa de las múltiples posibilidades de realización; esta amplia variación se refiere tanto a formas medicamentosas (p. ej. tabletas, tabletas con películas, gránulos comprimidos (pellets), entre otras) así como también a procedimientos de retardo (revestimiento, embebimiento, formación de una matriz, etc.) y no en último término a necesarias sustancias coadyuvantes del retardo, que controlan la liberación (p. ej. derivados de celulosa, copolímeros de ácido acrílico, diferentes materiales plásticos, grasas, ceras, intercambiadores de iones). Hasta ahora, la administración en una vez de nitratos orgánicos se consigue exclusivamente mediante una prolongación de la liberación de las sustancias medicamentosas, es decir que una administración en una vez por día con simultánea evitación tanto de concentraciones en plasma y respectivamente en tejidos, tanto subterapéuticas como también tóxicas, así como el mantenimiento de concentraciones terapéuticas óptimas en tejidos, se podía conseguir hasta ahora en el caso de nitratos orgánicos (p. ej. el mononitrato y el dinitrato de isosorbida) solamente mediante retardo de la liberación de la sustancia medicamentosa por una vía galénica. Tales formulaciones retardadas se pueden producir en general sólo de una manera costosa y cara. Con frecuencia, se deben utilizar procedimientos tecnológicos de múltiples etapas, con el fin de garantizar las formas galénicas concretas con el deseado perfil de liberación a lo largo de un prolongado período de tiempo. Junto a esto, se conocen también desventajas de principio en el caso de la aplicación por vía peroral de formulaciones retardadas, tales como una segregación no digerida, una liberación incompleta de la sustancia medicamentosa, complicaciones en el caso de no respetarse la prescripción de ingestión, irritaciones locales, perjuicios de la actividad por causa de una alimentación rica en grasas y respectivamente otras enfermedades del paciente (Sucker y colaboradores, "Pharmazeutische Technologie" [Tecnología Farmacéutica], 2ª edición, 1991; páginas 369 y siguientes). En los casos de algunas sustancias medicamentosas, se puede prescindir de estas medidas, cuando ya las propiedades químicas de la correspondiente sustancia (formación de sales, formación de profármacos) hacen posible una prolongación de la duración del efecto. Hasta ahora, sin embargo, en el caso de los nitratos orgánicos no se ha podido prescindir, tal como ya se ha señalado, de estas medidas farmacéuticas tecnológicas.

Además, junto a las aplicaciones, conocidas desde hace muchos años, de sustancias con acción nitrosante, se ha descrito su utilización para el tratamiento y la prevención de enfermedades, que tienen su causa original en concentraciones aumentadas patológicamente de aminoácidos sulfurados en líquidos corporales. Estos estados morbosos, provocados por defectos congénitos o heredados en el metabolismo de estos aminoácidos, y que están caracterizados por unas concentraciones aumentadas en sangre y en orina de los mencionados aminoácidos (homocistinuria), se recopilan dentro del concepto de homocisteinemia (documento de solicitud de patente internacional WO-A1-92/18002).

Otras utilizaciones de las precedentes sustancias se describieron hace poco tiempo, tal como en calidad de agentes protectores del endotelio (documento de solicitud de patente alemana DE-A1-4410997), como agentes contra una presión intraocular patológicamente aumentada (documento WO-A1-95/13812), como agentes contra una dismenorrea, contra hemorragias uterinas disfuncionales, contra una actividad prematura de contracciones del parto y respectivamente contra dolores de sobreparto, mediante disminución de la contractilidad uterina (documento WO-A1-95/13802), como agentes contra molestias del climaterio (documento WO-A1-95/13800), o como agentes contra la disfunción eréctil (Merfort, Münch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa y colaboradores, Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).

Exposición del invento

Es misión del invento poner a disposición nuevas formulaciones farmacéuticas, en particular aplicables por vía peroral, que contengan como sustancia medicamentosa tetranitrato de pentaeritritilo, o sus metabolitos trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritilo, que, en el caso de una administración de una unidad de dosis en una vez por día, abastezcan medicinalmente de una manera suficiente a los pacientes, sin limitación de la compatibilidad, sin desarrollo de tolerancias a los nitratos ni sin que aparezcan otros efectos colaterales.

El problema planteado por la misión del invento se resuelve mediante formulaciones farmacéuticas, que contienen desde más de 80 hasta 600 mg del tetranitrato, trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritilo y usuales sustancias coadyuvantes galénicas. En este caso, la cantidad de sustancia medicamentosa se puede hacer variar dentro de amplios límites, sin pérdida de la actividad terapéutica y sin la aparición de efectos colaterales especiales. Se prefieren los intervalos desde más de 80 hasta 500 mg, de 85 a 500 mg, de 100 a 400 mg, de 100 a 200 mg, de 120 a 180 mg, en particular de 150 mg. En este caso, la proporción de la sustancia medicamentosa en las formulaciones puede ser hasta de 50% en masa, preferiblemente de 10 a 50% en masa. De acuerdo con otra característica más del invento, el problema planteado por la misión se resuelve mediante el recurso de que las sustancias coadyuvantes galénicas utilizadas no poseen ningún efecto retardador ni desarrollan tal efecto, puesto que se emplean en unas cantidades que no actúan retardando. Como sustancias coadyuvantes en el sentido de este invento se entienden en este contexto unas sustancias que hacen posible llevar a las sustancias medicamentosas a las formas de formulación deseadas, y que además de esto son apropiadas para conseguir las propiedades de la forma medicamentosa, que se han de lograr, y mejorar las propiedades conocidas, sobre todo en lo que se refiere al efecto de las sustancias medicamentosas, la regulación de su efecto, la condición externa, la dosificabilidad y la estabilidad. Las sustancias que encuentran utilización como sustancias coadyuvantes deben satisfacer los siguientes requisitos: han de poseer atoxicidad, indiferencia terapéutica, compatibilidad fisiológica, estabilidad e inalterabilidad suficientes, compatibilidad con la sustancia medicamentosa, entre otras. En lo que se refiere a su finalidad de utilización, las sustancias coadyuvantes se escogen, conforme al invento, preferiblemente entre los grupos de los agentes de carga y relleno, aglutinantes, de deslizamiento, de desmoldeo, lubricantes, de desintegración, de retención de la humedad, de adsorción, de retardo, disgregantes o antidisgregantes, agentes formadores de películas, aceleradores de la resorción, sustancias de conservación, estabilizadores, emulsionantes, solubilizantes, sales para influir sobre la presión osmótica, soluciones tamponadoras, y sustancias colorantes, perfumantes, aromatizantes o edulcorantes. Diferentes sustancias coadyuvantes cumplen en tal caso a veces varias funciones. De modo correspondiente al planteamiento concreto de la misión y al respectivo parámetro de sustancia, se ha de realizar por el experto farmacéutico la apropiada selección de sustancias coadyuvantes también en lo que se refiere a la evitación de incompatibilidades entre la sustancia medicamentosa y las sustancias coadyuvantes. Apropiadas sustancias coadyuvantes farmacéuticas son, sin estar limitado a ellas, celulosas, derivados de celulosas, almidones y almidones modificados, lactosa, sorbita, gelatinas, PVP (poli(vinil-pirrolidonas), fosfatos, ácido esteárico y sus sales, talco y dióxido de silicio. La respectiva formulación medicamentosa se pone a disposición preferiblemente en una forma líquida o sólida. Son apropiadas para esto soluciones, en particular para la formulación de gotas, inyecciones, infusiones, proyecciones de aerosoles e inhaladores de polvos, y además suspensiones, emulsiones, jarabes, tabletas, tabletas con películas, grageas, cápsulas, gránulos comprimidos (pellets), polvos, pastillas, implantes, supositorios, cremas, geles, pomadas, emplastos u otros sistemas transdérmicos. De modo sorprendente, se encontró por fin que las sustancias coadyuvantes utilizadas para conseguir la finalidad en el sentido de este invento actúan exclusivamente como agentes de carga y relleno, disgregantes, aglutinantes, reguladores de la fluidez, y respectivamente de deslizamiento y lubricantes, así como no actúan como agentes que controlan la liberación. En tal caso todas las sustancias coadyuvantes propiamente dichas son indiferentes frente a la sustancia activa como medicamento. Conforme al invento, las mencionadas formulaciones farmacéuticas se preparan en particular en una forma sólida, aplicable por vía peroral. Se adecuan para esto especialmente polvos, granulados, gránulos comprimidos (pellets), tabletas, tabletas con películas, cápsulas y grageas. La puesta a disposición de formulaciones galénicas se efectúa en tal caso de acuerdo con los modos y las reglas de trabajo que son generalmente habituales para un experto en la especialidad farmacéutica, orientándose la elección de las tecnologías que se han de aplicar y de las sustancias coadyuvantes galénicas empleadas, en primer término, a la sustancia medicamentosa que se ha de elaborar y al sitio deseado para la resorción. En este caso, presentan una importancia especial cuestiones acerca de sus propiedades químicas y físicas, la forma escogida de aplicación, la duración deseada del efecto, el sitio donde se desarrolla el efecto, así como la evitación de incompatibilidades entre la sustancia medicamentosa y las sustancias coadyuvantes. Le incumbe por lo tanto a un experto en la especialidad, con ayuda de conocidos parámetros de sustancias y procedimientos, escoger de una manera en sí trivial la forma medicamentosa, las sustancias coadyuvantes y la tecnología de preparación. Las formulaciones conformes al invento se pueden preparar ventajosamente de una manera en sí conocida sobre la base de tecnologías aplicables de una manera sencilla. Al realizar la preparación de las formulaciones farmacéuticas, el tetranitrato, trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritol se distribuye homogéneamente en un sistema de mezcladura dentro de una mezcla apropiada de sustancias coadyuvantes en unas cantidades definidas, de manera tal que la formulación farmacéutica acabada contenga desde más de 80 hasta 600 mg de la sustancia medicamentosa. Las resultantes mezclas de polvos se pueden prensar a la forma de tabletas con una presión de prensado suficientemente alta, p. ej. en una prensa para tabletas de movimiento rotatorio. Por lo general son suficientes unas presiones de prensado hasta de 50 kN. Se prefieren unas presiones de 10 a 30 kN. Además, las mezclas de polvos se pueden envasar en una máquina llenadora y cerradora de cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura o en una instalación para llenado de bolsas dentro de saquitos. Junto a esto, se ha manifestado como útil compactar primeramente las mencionadas mezclas de polvos de una manera en sí conocida, molerlas y homogeneizarlas, antes de que éstas, a continuación, se elaboren ulteriormente a la forma de tabletas, cápsulas de gelatina dura y respectivamente saquitos. De acuerdo con una característica adicional del invento, después de la incorporación y de la distribución homogénea del medicamento en mezclas de sustancias coadyuvantes, los polvos obtenidos se han de granular también ventajosamente con soluciones de agentes aglutinantes. Los granulados se pueden envasar seguidamente en cápsulas o saquitos, o se pueden prensar a la forma de tabletas. Además de ello, las piezas prensadas producidas se pueden revestir con una envoltura en una apropiada instalación de revestimiento, conteniendo las tabletas con películas o las grageas, así obtenidas, en la capa externa asimismo solamente sustancias coadyuvantes, que no poseen ni desarrollan ningún efecto retardador, considerándose como retardadores en el sentido del presente invento los revestimientos que no son resistentes a los jugos gástricos. En este caso, entre otras cosas, la distribución homogénea de las cantidades necesarias de la sustancia medicamentosa en una mezcla de sustancias coadyuvantes, es suficiente para alcanzar la deseada meta terapéutica y para la realización del planteamiento del problema. Especialmente, el sencillo envasado en cápsulas, bolsas, saquitos, etc., y respectivamente la elaboración ulterior a la forma de granulados o tabletas, aseguran la amplitud de aplicación y la multiplicidad de formas de las formulaciones conformes al invento que tienen una buena biodisponibilidad. Una forma de ejecución adicional del invento consiste en que la respectiva forma medicamentosa contiene la cantidad total de la sustancia medicamentosa distribuida heterogéneamente en una unidad de dosis, en particular en cantidades parciales discretas. Las formulaciones farmacéuticas conformes al invento pueden contener la sustancia medicamentosa individual además en forma combinada, en combinación con conocidos agentes terapéuticos para el corazón y la circulación, por ejemplo agentes inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina, de Angiotensin Converting Enzyme), agentes antiateroscleróticos, antihipertensivos, beta bloqueadores, reductores del colesterol, diuréticos, antagonistas del calcio, dilatadores de la coronaria, reductores de lípidos, vasodilatadores periféricos, inhibidores de la agregación de trombocitos u otras sustancias asimismo empleadas como agentes terapéuticos para el corazón y la circulación, y se pueden aportar a su utilización clínica. También es posible, y se encuentra igualmente dentro del alcance del invento, la administración de la combinación en formas medicamentosas separadas en el espacio. Con el invento expuesto se abren por consiguiente unas posibilidades terapéuticas mejoradas y ampliadas considerablemente, de tratar situaciones patológicas, tales como enfermedades del corazón y de la circulación, en particular la enfermedad cardiaca coronaria, estenosis vasculares y trastornos de la circulación sanguínea en las arterias periféricas, hipertonía, micro- y macro-angiopatías en el marco de la diabetes mellitus, estados de estrés en vasos y tejidos, tales como aterosclerosis así como las enfermedades secuelas que resultan a partir de ellas, además una disfunción eréctil, una presión intraocular elevada, una dismenorrea, hemorragias uterinas disfuncionales, disfunciones de la contractilidad uterina tales como una actividad de contracciones del parto, que se inicia prematuramente, molestias del climaterio o una incontinencia, mediando utilización de las formulaciones farmacéuticas descritas. Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle en lo que se refiere a su esencia y a su realización, pero sin limitarlo en su extensión.

Ejemplos de realización Ejemplo 1

En un apropiado mezclador se mezclan homogéneamente 160 g de tetranitrato de pentaeritritilo (PETN), 300 g de lactosa, 80 g de celulosa microcristalina, 76 g de almidón de maíz, 20 g de talco, 20 g de dióxido de silicio y 4 g de estearato de magnesio. El material mezclado se prensa con una fuerza de prensado de 10 - 30 kN para formar tabletas con una masa nominal de 600 mg.

Ejemplo 2

350 g de PETN, 1.000 g de lactosa, 323 g de celulosa microcristalina y 273 g de almidón de patata, se mezclan en un granulador de capa fluidizada, se granulan con 1.050 g de una solución acuosa al 4% de un almidón, a continuación se secan, se tamizan y se mezclan homogéneamente con 60 g de talco, 20 g estearato de magnesio así como 32 g de dióxido de silicio. En una prensa para tabletas de movimiento rotatorio, el granulado se prensa con una fuerza de prensado de 10 - 30 kN para formar tabletas con una masa nominal de 1.050 mg.

Ejemplo 3

En un mezclador apropiado se mezclan hasta homogeneidad 900 g de lactosa, 300 g de almidón de maíz, 30 g de dióxido de silicio y 300 g de PETN. La mezcla se envasa en saquitos (bolsas) con un peso de llenado de 1.530 mg.

Ejemplo 4

En un granulador de capa fluidizada se mezclan 450 g de PETN, 1.350 g de lactosa, 300 g de celulosa microcristalina y 400 g de almidón de patata. Se proyectan sobre la mezcla 36 g de gelatina y 18 g de sorbitol, disueltos en 350 g de agua. El granulado resultante se seca y se tamiza. Se añaden al granulado en bruto 80 g de talco, 25 g de estearato de magnesio y 41 g de dióxido de silicio, y se mezclan hasta homogeneidad. En una prensa para tabletas de movimiento rotatorio se producen con una fuerza de prensado de 10 - 30 kN unos comprimidos con una masa nominal de 900 mg.

Ejemplo 5

En un mezclador se mezclan homogéneamente el PETN y las sustancias coadyuvantes galénicas en unas cantidades definidas. El material mezclado se elabora en una prensa para tabletas a la forma de comprimidos (Tabla 1).

Ejemplo 6

Las sustancias PETN y las sustancias coadyuvantes galénicas en unas cantidades definidas se mezclan hasta homogeneidad en un mezclador y a continuación se llenan (A) en saquitos y (B) en cápsulas (Tabla 2).

Ejemplo 7

En un mezclador se mezclan el PETN y una cantidad definida de sustancias coadyuvantes galénicas. A continuación, se efectúa una compactación. Los comprimidos son homogeneizados con una máquina tamizadora hasta conseguir un tamaño uniforme de partículas. El material tamizado se envasa (A) en saquitos y (B) en cápsulas (Tabla 3).

Ejemplo 8

En un granulador de capa fluidizada se mezclan el PETN y las sustancias coadyuvantes galénicas en unas cantidades definidas y a continuación se granulan con una solución acuosa de un agente aglutinante. El granulado secado se tamiza y se mezcla con agentes reguladores de la fluidez, lubricantes y de deslizamiento, galénicos. En una prensa para tabletas se producen (A) unos comprimidos. Los comprimidos así obtenidos se cubren (B) con una película en una instalación de revestimiento (Tabla 4).

Ejemplo 9

Las investigaciones clínicas con unas dosificaciones para una vez por día de PETN mayores que 80 mg, demuestran que los efectos colaterales que en caso contrario aparecen con los nitratos, en particular

a): no se puede observar el típico dolor de cabeza causado por los nitratos (Jähnchen y colaboradores, Pentaerythrityltetranitat-Strukturchemische, zellbiologische und klinische Perspektive [Perspectivas químicas estructurales, biológicas celulares y clínicas del tetranitrato de pentaeritritilo], editorial del Dr. Dietrich Steinkopff, Darmstadt, 1997);

b): además, no aparece la debilitación del efecto (tolerancia a los nitratos) que falta bajo tratamiento con PETN y en dosis mayores de 80 mg (Schneider, Pentaerythrityltetranitat-Beiträge zum klinischen und pharmakologischen Status [Contribuciones del tetranitrato de pentaeritritilo al estado clínico y farmacológico], editorial del Dr. Dietrich Steinkopff, Darmstadt, 1995). El programa de investigaciones clínicas abarca además los parámetros de medición relevantes en los sectores de aplicación arriba descritos, tales como

c): una reducción de los ataques de angina de pecho (Schneider, Pentaerythrityltetranitat-Beiträge zum klinischen und pharmakologischen Status, editorial del Dr. Dietrich Steinkopff, Darmstadt, 1995),

d): una disminución del consumo de nitratos agudos (Mutschler, Pentaerythrityltetranitrat-Experimentelle und klinische Befunde zu Koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz [Hallazgos experimentales y clínicos con el tetranitrato de pentaeritritilo acerca de la enfermedad cardiaca coronaria y la insuficiencia cardiaca], editorial del Dr. Dietrich Steinkopff, Darmstadt, 1996) y

e): una prolongación y un aumento de la tolerancia a las cargas (Mutschler, Pentaerythrityltetranitrat-Experimentelle und klinische Befunde zu Koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz, editorial del Dr. Dietrich Steinkopff, Darmstadt, 1996).

En lo que se refiere a estos criterios de éxito de terapias, no se muestra en el caso de una aplicación en una vez por día ninguna desventaja con respecto a los convencionales regímenes de dosis de varias veces por día.

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Ejemplo 10

En un estudio multicéntrico aleatorizado, se compara el tratamiento de la angina de pecho mediante 150 mg de PETN (análogamente al Ejemplo 8, Tabla 4, c)) una vez por día y mediante 50 mg de PETN tres veces por día a lo largo de un período de tiempo de 2 semanas. Se demuestran la actividad y la compatibilidad de 150 mg/día de PETN en el caso de una modalidad de ingestión de una vez por día en comparación con una modalidad de ingestión de tres veces por día y un placebo.

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TABLA 1

Sustancias	a) [mg]	b) [mg]	c) [mg]	d) [mg]
PETN	85	160	300	200
Lactosa	100	300	200	0
Celulosa	50	80	225	300
Almidón	100	76	150	100
Talco	0	20	5	0
Dióxido de silicio	40	20	15	20
Estearato de magnesio	0	4	0	10
Ácido esteárico	5	0	5	0
Masa nominal	380	660	900	630

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TABLA 2

Sustancias	(A)	(B)
	a) [mg]	b) [mg]	c) [mg]	d) [mg]
PETN	600	500	100	200
Lactosa	300	0	60	200
Celulosa	200	250	0	0
Almidón	250	250	60	0
Dióxido de silicio	50	5	5	5
Masa nominal	1.400	1.005	225	405
Tamaño de las cápsulas		-	1	0

TABLA 3

Sustancias	(A)	(B)
	a) [mg]	b) [mg]
PETN	150	180
Lactosa	300	0
Celulosa	300	500
Almidón	400	400
Masa nominal	1.050	1.080

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TABLA 4

Sustancias	(A)	(B)
	a) [mg]	b) [mg]	c) [mg]	d) [mg]	e) [mg]
PETN	100	125	150	100	120
Celulosa	0	210	220	205	220
Lactosa	515	210	300	150	200
Almidón	15	226	250	200	200
Gelatina	0	10	0	0	15
Hidroxipropil-celulosa	0	0	0	15	0
Sorbita	0	5	0	0	10
Poli(1-vinil-2-pirrolidona)	0	0	25	0	0
Talco	15	21	5	10	15
Estearato de magnesio	5	7	0	0	6
Dióxido de silicio	10	11	15	15	15
Ácido esteárico	0	0	5	5	0
Masa nominal	660	825	950	700	800
Metil-hidroxipropil-celulosa	0	0	0	0	4
Macrogol 4000	0	0	0	0	4

Claims

1. Formulaciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen

a): como sustancia medicamentosa el tetranitrato, trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritilo,

b): en una cantidad desde más de 80 hasta 600 mg, así como

c): sustancias coadyuvantes galénicas usuales.

2. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque las sustancias coadyuvantes galénicas usuales no poseen ningún efecto retardador o no desarrollan ningún efecto retardador.

3. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizadas porque las sustancias coadyuvantes galénicas usuales no poseen ningún efecto retardador.

4. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizadas porque las sustancias coadyuvantes galénicas usuales se emplean en unas cantidades que no actúan retardando.

5. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una cantidad desde más de 80 hasta 500 mg.

6. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una cantidad de 85 a 500 mg.

7. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una cantidad de 100 a 400 mg.

8. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una cantidad de 100 a 200 mg.

9. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una cantidad de 120 a 180 mg.

10. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una cantidad de 150 mg.

11. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una proporción de hasta 50% en masa.

12. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa en una proporción de 10 a 50% en masa.

13. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque contienen la sustancia medicamentosa de una manera distribuida homogéneamente.

14. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque se presentan en forma de agentes perorales sólidos.

15. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizadas porque se presentan en forma de polvos, granulados, gránulos comprimidos (pellets), tabletas, tabletas con películas, cápsulas y grageas.

16. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizadas porque se presentan en forma de tabletas, tabletas con películas y grageas.

17. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizadas porque están provistas de un revestimiento o una película, en particular resistente a los jugos gástricos.

18. Procedimiento para la preparación de formulaciones farmacéuticas, caracterizado porque las sustancias medicamentosas tetranitrato, trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritilo,

a): se mezclan en una cantidad definida con sustancias coadyuvantes galénicas usuales,

b): las mezclas obtenidas

i): se envasan en cápsulas o bolsas,

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ii): se compactan, a continuación se muelen y se homogeneizan, se envasan en cápsulas o bolsas, así como se prensan a la forma de tabletas o de núcleos de grageas,

iii): se granulan, a continuación se envasan en cápsulas o bolsas así como se prensan a la forma de tabletas o núcleos de grageas, de manera tal que

c): las formulaciones farmacéuticas contengan desde más de 80 hasta 600 mg de una sustancia medicamentosa, que

d): en caso necesario se cubren con películas o se revisten.

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el prensado a la forma de tabletas o de núcleos de grageas se efectúa por prensado directo de tabletas.

20. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 18 y 19, caracterizado porque el prensado a la forma de tabletas o de núcleos de grageas se efectúa a unas presiones de prensado hasta de 50 kN, en particular a 10 hasta 30 kN.

21. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la granulación se efectúa con una solución acuosa de agentes aglutinantes.

22. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17 para su utilización en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos.

23. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 22 para su utilización en un procedimiento para la protección de vasos y tejidos.

24. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 22 para su utilización en un procedimiento para la terapia de enfermedades cardiacas, circulatorias o cerebrovasculares.

25. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 24 para su utilización en un procedimiento para el tratamiento terapéutico de la angina de pecho, de la enfermedad cardiaca isquémica, de la fase posterior a un infarto de miocardio o de una insuficiencia cardiaca crónica.

26. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 25 para una aplicación en una vez por día en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos.

27. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 26 para la terapia a largo plazo para su aplicación en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos.

28. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 27, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos, caracterizadas porque están contenidas otras sustancias medicamentosas utilizadas para el tratamiento de enfermedades del corazón y de la circulación, en particular las tomadas de los grupos de indicaciones de los agentes inhibidores de la ACE, antiateroscleróticos, antihipertensivos, beta bloqueadores, reductores del colesterol, diuréticos, antagonistas del calcio, dilatadores de la coronaria, reductores de lípidos, vasodilatadores periféricos o inhibidores de la agregación de trombocitos.

29. Formulaciones farmacéuticas que contienen el tetranitrato, trinitrato, dinitrato o mononitrato de pentaeritritilo para su utilización en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos, caracterizadas porque están contenidos desde más de 80 mg hasta 600 mg de la sustancia medicamentosa, prescindiendo de principios galénicos de retardo en la formulación.

30. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 29 para su utilización en un procedimiento para la protección de vasos y tejidos.

31. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 29 para su utilización en un procedimiento para la terapia de enfermedades cardiacas, circulatorias o cerebrovasculares.

32. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 31 para su utilización en un procedimiento para el tratamiento terapéutico de la angina de pecho, de la enfermedad cardiaca isquémica, de la fase posterior a un infarto de miocardio o de una insuficiencia cardiaca crónica.

33. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 29 a 32 para su utilización en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos, caracterizadas porque están contenidas otras sustancias medicamentosas utilizadas para el tratamiento de las enfermedades del corazón y de la circulación, en particular las tomadas de los grupos de indicaciones de los agentes inhibidores de ACE, antiateroscleróticos, antihipertensivos, beta bloqueadores, reductores del colesterol, diuréticos, antagonistas del calcio, dilatadores de la coronaria, reductores de lípidos, vasodilatadores periféricos o inhibidores de la agregación de trombocitos.

34. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 29 a 33 para la aplicación en una vez por día en un procedimiento para el tratamiento terapéutico y protector del sistema de órganos y vasos humanos.

35. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 29 a 34 para su utilización en procedimientos de terapia a largo plazo para el tratamiento del sistema de órganos y vasos humanos.