ES2255320T3 - Forma v clorhidrato de sertralina. - Google Patents
Forma v clorhidrato de sertralina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende las etapas siguientes: a) disolver o suspender base de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol, agua, alcohol isopropílico, hexano y tolueno y mezclas de los mismos; b) añadir cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para reducir el pH de la disolución o suspensión; y c) aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Description
Forma V clorhidrato de sertralina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento reproducible para la preparación de la ya publicada
Forma V polimorfa de clorhidrato cristalino de sertralina,
clorhidrato de
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina.
El clorhidrato de sertralina, clorhidrato de
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina,
de fórmula general
está aprobado, bajo la marca
comercial Zoloft®, por la U.S. Food and Drug Administration, para el
tratamiento de la depresión, los trastornos obsesivos compulsivos y
los trastornos de
pánico.
La patente US nº 4.536.518 describe una síntesis
de clorhidrato de sertralina. La patente US nº 5.248.699 describe
cinco formas cristalinas de clorhidrato de sertralina, designadas
Formas I, Forma II, Forma III, Forma IV y Forma
V.
V.
La patente US nº 4.536.518 ("la patente US nº
4.536.518") describe la preparación de clorhidrato de sertralina
con un punto de fusión comprendido entre 243 y 245ºC mediante el
tratamiento de una disolución acetato de etilo/éter de la base libre
con gas de ácido clorhídrico. Las propiedades del estado sólido de
clorhidrato de sertralina producido de tal modo no se dan a
conocer.
Según la patente US nº 5.248.699 (la "patente
'699"), el clorhidrato de sertralina producido mediante el
procedimiento de la patente US nº 4.536.518 tiene una forma
cristalina denominada "Forma II". La patente US nº 5.248.699 da
a conocer otros cuatro polimorfos I, III, IV y V, y los caracteriza
mediante análisis por rayos-X de cristal único, por
difracción de rayos-X de polvo, espectroscopia
infrarroja y calorimetría diferencial de rastreo. La patente US nº
5.248.699 da a conocer que la Forma II se produce mediante la
cristalización rápida de clorhidrato de sertralina a partir de un
disolvente orgánico, que incluye isopropanol, hexano y los
procedimientos generalmente descritos para preparar las Formas I a V
del clorhidrato de sertralina. Según esta patente, la formación
preferente de las Formas I, II o IV en una disolución ácida que
consiste en alcohol isopropílico, hexano, acetona, metilisobutil
cetona, ácido acético glaciar o preferentemente acetato de etilo
depende de la velocidad de cristalización. La Forma I se describe
como producida por la cristalización de clorhidrato de sertralina en
una disolución ácida utilizando un disolvente orgánico de entre los
mencionados anteriormente. La cristalización de la Forma I se
realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y
la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente
comprendida entre aproximadamente 40º y 60ºC. El único procedimiento
descrito en esta patente para producir las Formas II y IV es
mediante la cristalización rápida de clorhidrato de sertralina a
partir de un disolvente orgánico de entre los mencionados
anteriormente. La cristalización lenta o la granulación del
clorhidrato de sertralina producirán la Forma I. La Forma III se
describe como formada mediante el calentamiento de las Formas I, II
o IV a temperaturas superiores a 180ºC. La granulación de las Formas
II, III o IV en alcohol isopropílico, acetato de etilo, hexano o uno
cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 40º y 60ºC resulta en
la conversión a la Forma I. El único procedimiento descrito en esta
patente para producir la Forma V es mediante la sublimación de la
Forma I del clorhidrato de sertralina a presión reducida y a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 180 y 190ºC en un
condensador. Sin embargo, los intentos de los presentes inventores
de repetir dicho proceso para obtener la Forma V no han tenido
éxito.
La patente US nº 5.734.083 da a conocer un
procedimiento para la preparación del polimorfo TI del clorhidrato
de sertralina. En dicho procedimiento, una suspensión o disolución
de base libre de sertralina en un disolvente orgánico no polar tal
como tolueno se trata con un disolvente polar tal como el acetato de
etilo, dietil éter o una mezcla de los mismos, de modo que se forme
una disolución de la base libre de sertralina en el disolvente
polar. Un lote diferente del disolvente orgánico se enfría, por
ejemplo a entre 0 y 10ºC y se pasa gas de ácido clorhídrico a través
del mismo, para preparar una disolución que tiene entre el 1 y el
10% (volumen/volumen) de ácido clorhídrico y a continuación se
añade lentamente a la disolución de base libre de sertralina, con
agitación moderada.
Se ha descubierto que la Forma V del clorhidrato
de sertralina se puede formar mediante la cristalización a partir de
múltiples disolventes en lugar de por sublimación. En particular, la
presente invención se refiere a un procedimiento para producir la
forma V de clorhidrato de sertralina que comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- disolver o suspender una base de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por metanol, etanol, agua, isopropanol, hexano y tolueno y mezclas de los mismos;
- (b)
- añadir cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para reducir el pH de la disolución o suspensión; y
- (c)
- aislar la Forma V del clorhidrato de sertralina.
También se proporciona una nueva forma cristalina
del clorhidrato de sertralina, denominada Forma VI. La Forma VI
resulta útil como intermedio en un aspecto de la presente
invención.
La Figura 1 es un espectro de difracción de
rayos-x de polvo característico de la Forma V de
clorhidrato de sertralina.
La Figura 2 es un espectro de difracción de
rayos-x de polvo característico de clorhidrato de
sertralina amorfo.
La Figura 3 es un termograma de calorimetría
diferencial de rastreo (DSC) característico de la Forma V de
clorhidrato de sertralina.
La Figura 4 es un espectro de absorción
infrarroja (IR) característico de la Forma V de clorhidrato de
sertralina.
La Figura 5 es un termograma de calorimetría
diferencial de rastreo (DSC) característico de la Forma V de
clorhidrato de sertralinal.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para producir la base de la Forma V del clorhidrato de
sertralina a partir de base de sertralina. El procedimiento
proporcionado en la presente invención es comercialmente más
práctico que el procedimiento de
sublimación-condensación de la patente US nº
5.248.699, que no se ha podido reproducir. Sorprendentemente,
también se ha descubierto que, mediante el presente procedimiento,
la Forma V se forma incluso a diferentes velocidades de
cristalización.
Donde la presente invención proporciona
procedimientos para la conversión de clorhidrato de sertralina a la
Forma V de clorhidrato de sertralina, se combina el clorhidrato de
sertralina con un disolvente seleccionado de entre el grupo
compuesto por metanol, etanol,
1-metoxi-2-propanol
y una mezcla de isopropanol y agua. Si se utiliza una mezcla de
isopropanol y agua, preferentemente es una mezcla de aproximadamente
6:1. Preferentemente el disolvente es metanol o etanol, y más
preferentemente el disolvente es etanol. La Forma V de clorhidrato
de sertralina se aísla permitiendo que se enfríe la disolución. Un
procedimiento preferido consiste en enfriar rápidamente el
disolvente a 5ºC. Otro procedimiento preferido comprende sembrar la
disolución con cristales de la Forma V de clorhidrato de sertralina,
seguido de enfriamiento a temperatura ambiente, seguido de
filtración y secado. La Forma V clorhidrato de sertralina también se
puede preparar mediante la recristalización de la Forma VI de
clorhidrato de sertralina (descrito más adelante) a partir de
agua.
La presente invención proporciona procedimientos
para la conversión de la base de sertralina a la Forma V de
clorhidrato de sertralina, en los que se añade sertralina base a por
lo menos un disolvente y se hace burbujear gas de ácido clorhídrico
a través de la disolución. Los disolventes preferidos comprenden
metanol, etanol, agua o mezclas de etanol, isopropanol, hexano entre
sí o con agua.
Por el contrario, la cantidad adecuada de gas de
cloruro de hidrógeno disuelta en metanol, etanol, agua, isopropanol,
acetato de etilo o una mezcla de los mismos se combina con la
disolución de sertralina base. La Forma V de clorhidrato de
sertralina se aísla permitiendo que tenga lugar la precipitación
entre aproximadamente 0º y 60ºC seguida de filtración y secado.
Preferentemente el disolvente es hexano, isopropanol o una mezcla de
los mismos. En otro procedimiento, se añade base de sertralina a un
disolvente y la disolución resultante se añade a una disolución de
ácido clorhídrico de pH comprendido entre 0 y 4; preferentemente el
pH de la disolución es de aproximadamente 1.
Por el contrario, se añade sertralina base a un
disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol,
etanol, agua, hexano e isopropanol o una mezcla de los mismos. La
disolución se calienta y se añade ácido clorhídrico concentrado.
También se puede añadir agua. La Forma V de clorhidrato de
sertralina se aísla permitiendo que se enfríe la mezcla a
temperatura ambiente y permanezca a temperatura ambiente durante la
noche, seguido de filtración y secado.
Por el contrario, se puede combinar sertralina
base con un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por
etanol o etanol y agua. La disolución se calienta hasta entre
aproximadamente 50 y 60ºC y se añade agua. El disolvente se elimina
parcialmente mediante destilación. La Forma V de clorhidrato de
sertralina se aísla permitiendo que la disolución se enfríe hasta
temperatura ambiente, seguido de la filtración y el secado del
precipitado.
Por el contrario, la base de sertralina se puede
combinar con un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto
por metanol, etanol y una mezcla de los mismos. Se añade una
disolución saturada de gas de cloruro de hidrógeno en alcohol
isopropílico para inducir la formación de la Forma V de clorhidrato
de sertralina. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aísla
dejando la disolución a temperatura ambiente durante la noche,
seguido de la filtración y el secado del precipitado.
La base de sertralina que debe ser utilizada en
el procedimiento de la presente invención se puede producir
disolviendo mandelato de sertralina en acetato de etilo seguido de
la neutralización del mandelato de sertralina con disolución acuosa
de hidróxido sódico. La fase orgánica se separa de la fase acuosa y
se seca utilizando sulfato de magnesio. El disolvente se extrae a
presión reducida para producir la base de sertralina como un aceite.
Los procedimientos para producir la base de sertralina se dan a
conocer en la patentes US nº 4.536.518 y nº 5.248.699.
La Forma V de clorhidrato de sertralina que
resulta de la práctica de la presente invención tal como se
ejemplifica en la presente memoria se puede caracterizar por el
patrón de difracción de rayos-X del polvo. La Figura
1 es un patrón representativo de la Forma V de clorhidrato de
sertralina. Los picos principales observados se encuentran a
aproximadamente 5,2º \pm 0,2; 10,4º \pm 0,2; 11,0º \pm 0,2;
14,3º \pm 0,2; 16,5º \pm 0,2; 17,3º \pm 0,2; 18,4º \pm 0,2;
19,1º \pm 0,2; 19,7º \pm 0,2; 20,9º \pm 0,2; 22,0º \pm 0,2;
23,2º \pm 0,2; 23,6º \pm 0,2; 25,3º \pm 0,2; 26,0º \pm 0,2 y
29,1º \pm 0,2 grados
2-zeta.
2-zeta.
Se realizaron tres experimentos para repetir el
proceso descrito en la patente US nº 5.248.699 para preparar la
Forma V por sublimación. Se realizaron dos experimentos sublimando
una muestra de la Forma I en un vacío de 30 mm de Hg y a una
temperatura comprendida entre 170 y 190ºC. Se realizó un tercer
experimento mediante la sublimación de una muestra de la Forma I a
un vacío más elevado [13,33 Pa (0,1 mm Hg)] y a una temperatura
comprendida entre 180 y 195ºC.
Las tres muestras de clorhidrato de sertralina
preparadas mediante sublimación se analizaron por difracción de
rayos-X de polvo. En todos los casos, se obtuvo un
patrón amplio carente de detalles sin picos afilados típico de un
material amorfo. La Figura 2 es uno de tales patrones.
En conclusión, el clorhidrato de sertralina no se
pudo obtener siguiendo el proceso descrito en la patente US nº
5.248.699 para preparar la Forma V mediante la sublimación de la
Forma I.
El espectro infrarrojo de la Forma V de
clorhidrato de sertralina generado mediante el presente
procedimiento está caracterizado por las siguientes bandas: 773
cm^{-1}, 822 cm^{-1} , 1012 cm^{-1}, 1032 cm^{-1}, 1054
cm^{-1}, 1133 cm^{-1}, 1328 cm^{-1} , 1562 cm^{-1} y 1590
cm^{-1} , tal como se muestra en a Figura 4.
La Forma V de clorhidrato de sertralina de la
presente invención se caracteriza además por los datos de termograma
DSC, por ejemplo, tal como se da a conocer en la Figura 3. El
termograma DSC se caracteriza por una pequeña endotérmica
(aproximadamente 3 Julios por gramo) a aproximadamente 210ºC, que se
cree que consiste en una transformación
sólido-sólido (basado en observaciones bajo un
microscopio de platina caliente) a la Forma III y un pico de fusión
de la Forma III a 251ºC.
La Forma VI de clorhidrato de sertralina es una
forma cristalina solvatada del clorhidrato de sertralina. En la
presente invención, la Forma VI de clorhidrato de sertralina puede
ser un etanolato, en el que el etanol está incorporado en la
estructura cristalina de la Forma VI. Por el contrario, la Forma VI
de clorhidrato de sertralina puede ser un metanolato, en el que el
metanol está incorporado en la estructura cristalina de la Forma VI
de clorhidrato de sertralina. Todos los solvatos de la Forma VI de
clorhidrato de sertralina tienen patrones de difracción de
rayos-X de polvo idénticos. Por consiguiente, cuando
se refiere a la Forma VI de clorhidrato de sertralina, quedan
incluidos necesariamente todos los solvatos de la Forma VI de
clorhidrato de sertralina, tales como el etanolato de la Forma VI de
clorhidrato de sertralina y el metanolato de la Forma VI de
clorhidrato de sertralina.
Para generar la nueva forma cristalina de la
Forma VI de clorhidrato de sertralina, se añade base de sertralina a
etanol absoluto o metanol. Posteriormente se hace burbujear gas de
cloruro de hidrógeno a través de la disolución. La Forma VI de
clorhidrato de sertralina se aísla permitiendo que tenga lugar la
precipitación, seguida de filtración. El termograma DSC de la Forma
VI cristalizada a partir de etanol muestra un pico de
des-solvatación a 95ºC (ver la Figura 5) y pierde el
11,2% del peso (por TGA); la Forma VI cristalizada a partir de
metanol pierde el 8,3% del peso (por TGA) cuando se
des-solvata; la Forma VI cristalizada a partir de
etanol es un etanolato y más específicamente es un monoetanolato. La
Forma VI cristalizada a partir de metanol es un metanolato y más
específicamente es un monometanolato.
El secado de la Forma VI de clorhidrato de
sertralina a entre 50 y 60ºC durante la noche produce la Forma V de
clorhidrato de sertralina.
Según la presente invención, la Forma V de
clorhidrato de sertralina preparada según el nuevo procedimiento
descrito en la presente memoria se puede preparar como composiciones
farmacéuticas que resultan particularmente útiles en el tratamiento
de la depresión, los trastornos
obsesivos-convulsivos y el trastorno de pánico.
Estas composiciones consisten en una de las nuevas formas
cristalinas del clorhidrato de sertralina con vehículos
farmacéuticamente aceptables y/o excipientes conocidos por los
expertos en la materia.
Por ejemplo, dichas composiciones se pueden
preparar como medicamentos que se deben administrar oralmente,
parenteralmente, rectalmente, transdermalmente, bucalmente o
nasalmente. Las formas de dosis para la administración oral incluyen
pastillas, píldoras comprimidas o recubiertas, grageas, sellos,
cápsulas de gelatina duras o blandas, pastillas sublinguales,
jarabes y suspensiones. Las formas de dosis adecuadas para la
administración parenteral incluyen una disolución o emulsión acuosa
o no acuosa, mientras que para la administración rectal las formas
de dosis adecuadas incluyen supositorios con vehículos hidrófilos o
hidrófobos. Para la administración tópica, la invención proporciona
sistemas adecuados de administración transdermal conocidos en la
materia y para la administración nasal se proporcionan sistemas
adecuados de administración mediante aerosol conocidos en la
técni-
ca.
ca.
Los patrones de difracción de
rayos-X de polvo se obtuvieron mediante
procedimientos conocidos en la técnica utilizando un difractómetro
de rayos-X de polvo Philips, modelo Goniometer
1050/70 a una velocidad de rastreo de 2º por minuto, con una
radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
Los termogramas de calorímetría diferencial de
rastreo se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la
técnica utilizando un DSC Mettler 821 Starº. El peso de las muestras
fue inferior a 5 mg. Las temperaturas rastreadas estuvieron
comprendidas entre 30ºC y 300ºC a una velocidad de 10ºC/minuto. Las
muestras se purgaron con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de
40 ml/minuto. Se utilizaron crisoles de aluminio estándar de 40
\mul provistos de tapones con tres pequeñas perforaciones.
Los espectros infrarrojos se obtuvieron mediante
procedimientos conocidos en la técnica utilizando un espectrómetro
FT-IR Paragón 1000 de Perkin Elmer. Las muestras se
analizaron como molidos de Nujol. Los espectros se obtuvieron a una
resolución de 4 cm^{-1} y se realizaron 16 rastreos de cada
uno.
A continuación se explicará la presente invención
con los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se deberá considerar la
presente invención como limitada por los mismos. Un experto en la
materia apreciará cómo modificar las preparaciones ejemplificadas
para obtener los resultados deseados.
Se agitó mandalato de sertralina (5 g) a
temperatura ambiente con 50 ml de acetato de etilo. Se añadió
hidróxido sódico acuoso gota a gota hasta que el mandalato de
sertralina quedó completamente neutralizado. Se separaron las fases
y se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se filtró. El
disolvente se eliminó a presión reducida produciendo base de
sertralina en forma de aceite (3,2 g).
Se disolvió base de sertralina (25 g) en metanol
(125 ml) a temperatura ambiente. Se acidificó la disolución con
ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH de 1,5. (La precipitación
tuvo lugar durante la acidificación). La temperatura se elevó hasta
aproximadamente 40ºC. Se dejó enfriar la suspensión hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se preparó el
sólido mediante filtración para producir metanolato de la Forma VI
de clorhidrato de sertralina. El secado del producto durante la
noche produjo la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se disolvió base de sertralina (3,2 g) en etanol
absoluto (32 ml) a temperatura ambiente y se burbujeó gas de cloruro
de hidrógeno hasta que se alcanzó un pH 0,5. La temperatura subió
hasta 40ºC. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente
y se agitó durante aproximadamente 16 horas. El sólido se separó
mediante filtración y se lavó con etanol (3 x 2 ml). La Figura 5
muestra el patrón de difracción de rayos-X del
producto (Forma VI de clorhidrato de sertralina) obtenido de dicho
modo. El secado del producto a entre 50 y 60ºC durante la noche
produjo 2,95 g (82%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se disolvió base de sertralina (3 g) en alcohol
absoluto (15 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota agota una
disolución de alcohol isopropílico saturada de cloruro de hidrógeno
hasta alcanzar un pH de 1,3. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separó mediante
filtración y se secó durante la noche a entre 50 y 60ºC produciendo
2,75 g (81,8%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se disolvió base de sertralina (3 g) en etanol
absoluto (15,5 ml) a temperatura ambiente y a continuación se enfrió
la disolución hasta aproximadamente 0ºC. Se hizo burbujear gas de
ácido clorhídrico hasta que se alcanzó un pH de 0,5. La temperatura
se elevó hasta aproximadamente 7ºC. La precipitación tuvo lugar y la
suspensión se agitó a aproximadamente 10ºC durante 2 horas. El
sólido se aisló mediante filtración, se lavó con etanol y se secó a
aproximadamente 50ºC. El material seco (2,87 g, rendimiento 82,7%)
resultó ser la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se agitó base de sertralina (3 g) con 35 ml de
agua. La suspensión se calentó a aproximadamente 70ºC y a la vez que
se mantuvo dicha temperatura, se añadió ácido clorhídrico
concentrado hasta que se alcanzó el pH 1. Durante la acidificación,
se observó una disolución casi completa seguida de precipitación. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó
durante la noche a entre 50 y 60ºC, produciendo 3,23 g (96%) de la
Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se disolvió base de sertralina (3 g) en 10 ml de
etanol absoluto a 40ºC. La disolución se calentó a entre 50 y 60ºC y
se añadió ácido clorhídrico concentrado 32% (1,2 ml) hasta que se
alcanzó un pH de 1,3. Se añadió agua (12 ml). La disolución
transparente resultante se concentró a la mitad de su volumen y se
dejó enfriar naturalmente hasta la temperatura ambiente. El sólido
se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó durante la
noche a entre 50 y 60ºC, con un rendimiento de 3,18 g (94,65%) de la
Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se disolvió base de sertralina (3,7 g) en 18,5 ml
de etanol absoluto y se calentó la disolución a 60ºC. Se hizo
burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la disolución de
etanol hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 0,5. Se enfrió
la mezcla a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante
2 horas. El sólido que se obtuvo después de filtrar, lavar con
etanol y secar a 50ºC fue la Forma V de clorhidrato de sertralina
(3,16 g, rendimiento del 76%).
Se disolvió base libre de sertralina en etanol
absoluto y se acidificó la disolución con gas de cloruro de
hidrógeno hasta aproximadamente pH 3. La precipitación tuvo lugar y
la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
sólido resultante se filtró, se lavó con etanol y se secó para
producir la Forma V de clorhidrato de sertralina.
Se disolvió base de sertralina (13,3 g) en etanol
absoluto (60 ml) y se añadió gota a gota durante una hora sobre
etanol (20 ml) que contenía gas de cloruro de hidrógeno (17,5 g) a
35ºC. Transcurridas 2 horas, se filtró el sólido, se lavó con etanol
y se secó a 80ºC para producir la Forma V de clorhidrato de
sertralina (12,9 g, rendimiento del 87%).
Se agitó clorhidrato de sertralina anhidro (2 g)
con 14 ml de etanol absoluto y se calentó hasta el reflujo para
obtener una disolución transparente. La disolución se sembró con la
Forma V de clorhidrato de sertralina y se enfrió naturalmente hasta
temperatura ambiente. A una temperatura de aproximadamente 50ºC se
observó una precipitación masiva. La suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó
con etanol (3 ml) y se secó durante la noche a entre 50 y 60ºC,
produciendo 1,71 g (85,5%) de la Forma V de clorhidrato de
sertralina.
La Tabla 1 da a conocer un resumen de los
experimentos adicionales realizados generalmente a continuación de
los procesos descritos anteriormente.
Base de sertralina como materia
prima
| Experimento | Procedimiento de cristalización | XRD | Rendimiento (%) |
| A | Metano/HCl gaseoso | V | 78,7 |
| B | Metanol/HCl gaseoso | V | 69 |
| C | Metano/HCl acuoso | V | 87,8 |
| D | Etanol/HCl gaseoso | V | 80,9 |
| E | Agua/HCl acuoso | V | 96 |
| F | Hexano/alcohol isopropílico/HCl gas | ||
| G | Metano/HCl acuoso/agua | V | 89 |
| H | Alcohol isopropílico/HCl acuoso/agua | V | 78 |
| I | Etanol/HCl acuoso/evaporación del etanol | V | 96,1 |
| K | Etanol/alcohol isopropílico/HCl gaseoso | V | 81,8 |
| L | Metanol/alcohol isopropílico/HCl gaseoso | V | 82,4 |
| HCl SERTRALINA como materia prima | |||
| M | Metanol (Forma I y amorfo) | V | 60 |
| N | Etanol (Forma V) | V | 85,5 |
| O | Alcohol isopropílico/agua (Forma V) | V | 28 |
| \hskip1cm PXRD = difracción de rayos-X de polvo |
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de la Forma
V de clorhidrato de sertralina que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- disolver o suspender base de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo compuesto por metanol, etanol, agua, alcohol isopropílico, hexano y tolueno y mezclas de los mismos;
- b)
- añadir cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para reducir el pH de la disolución o suspensión; y
- c)
- aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el pH de la disolución o suspensión de base de sertralina y
cloruro de hidrógeno está comprendido entre 0 y 4.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es etanol.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es una mezcla de hexano y alcohol
isopropílico.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es una mezcla de alcohol isopropílico y agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es una mezcla de etanol y agua.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente es una mezcla de etanol y alcohol
isopropílico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente es una mezcla de metanol y alcohol
isopropílico.
11. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de la Forma V de clorhidrato de sertralina y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, procedimiento que comprende el
procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores.
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