ES2255603T3 - Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno y su utilizacion medica. - Google Patents
Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno y su utilizacion medica.Info
- Publication number
- ES2255603T3 ES2255603T3 ES02701540T ES02701540T ES2255603T3 ES 2255603 T3 ES2255603 T3 ES 2255603T3 ES 02701540 T ES02701540 T ES 02701540T ES 02701540 T ES02701540 T ES 02701540T ES 2255603 T3 ES2255603 T3 ES 2255603T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkoxy
- alkoxycarbonyl
- acyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la **fórmula**, en donde P representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior.
Description
Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno y su
utilización médica.
La presente invención tiene que ver con derivados
de glucopiranosiloxibencilbenceno y sales farmacéuticamente
admisibles de los mismos, que son útiles como medicamentos, y usos
farmacéuticos de los mismos.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno representados
por la fórmula general:
en donde P representa un átomo de
hidrógeno o un grupo formando un profármaco; R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo amino mono o
disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo
carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo
carboxialcoxi inferior, o un grupo representado por la fórmula
general: P^{1}-O-A^{1}- en donde
P^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo formando un
profármaco, y A^{1} representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno inferior, o un grupo alquilenoxi inferior; R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alqueniloxi
inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior sustituido con
alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, un grupo ciano, un grupo aralquiloxialquilo inferior, un
grupo cianoalquilo inferior, un grupo carbamoílo, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo amino, un grupo amino mono o
disustituido con alquilo inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo
inferior, un grupo carboxialcoxi inferior, o un grupo representado
por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2}- en donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo formando un profármaco;
y A^{2} representa un grupo alquileno inferior, un grupo
alquilenoxi inferior, un grupo alquilentio inferior, o un grupo
alquenileno inferior; y con la condición de que al menos uno de P,
P^{1} y P^{2} represente un grupo formando un profármaco; y
cuando R^{3} represente un grupo alquilo inferior, un grupo
alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, o grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, ambos R^{1} y R^{2} no
representen átomos de
hidrógeno;
o sales farmacéuticamente admisibles de los
mismos;
en donde el término "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado teniendo 1
a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado teniendo 1
a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquiltio inferior"
significa un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado teniendo
1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi
inferior sustituido con alcoxi inferior" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquiltio inferior sustituido con alcoxi inferior" significa un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6
átomos de carbono, sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el
término "grupo alqueniloxi inferior" significa un grupo
alqueniloxi de cadena lineal o ramificado teniendo 2 a 6 átomos de
carbono; el término "grupo aralquiloxi" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, sustituido mediante un grupo arilo; el término "grupo
aralquiloxialquilo inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado,
teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo
arilo; el término "grupo cianoalquilo inferior" significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos
de carbono, sustituido mediante un grupo ciano; el término "grupo
carbamoilalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido
mediante un grupo carbamoílo; el término "grupo amino mono o
disustituido con alquilo inferior" significa un grupo amino mono
o disustituido mediante un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de
cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido
mediante un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1
a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo alcoxicarbonilo
de cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
con alcoxi inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo carboxialquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un
grupo carboxi; el término "grupo carboxialcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1
a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo carboxi; el
término "grupo acilo inferior" significa un grupo acilo de
cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo acilo inferior sustituido con alcoxi
inferior" significa un grupo acilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono, sustituido mediante un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos
de carbono; y el término "grupo acilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo acilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal,
ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono, que son
útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una
enfermedad tal como la diabetes, complicaciones diabéticas u
obesidad, de los cuales derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno,
que tienen una actividad inhibitoria en el SGLT2 humano,
representados por la fórmula general:
en donde R representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un grupo amino mono o disustituido con
alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carbamoilalquilo inferior,
un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior,
un grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior,
o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1}- en donde A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior, o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{0} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alqueniloxi inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo
aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un
grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior, o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- en donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior, o un grupo alquenileno inferior; y con la
condición de que ambos R y R^{2} no representen átomos de
hidrógeno cuando R^{0} represente un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi
inferior sustituido con alcoxi inferior, o grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi
inferior;
son formas activas, y a usos farmacéuticos de los
mismos.
La diabetes es una de las enfermedades
relacionadas con el estilo de vida, con los antecedentes de cambio
del hábito de comer y de falta de ejercicio. Por lo tanto, las
terapias dietéticas y de ejercicio son ejecutadas en pacientes con
diabetes. Además, cuando son difíciles su suficiente control y
ejecución continua, se realiza simultáneamente el tratamiento con
fármacos. Actualmente, se han empleado biguanidas, sulfonilureas, e
intensificadores de la sensibilidad a la insulina como agentes
antidiabéticos. Sin embargo, las biguanidas y las sulfonilureas
muestran efectos ocasionalmente adversos tales como acidosis láctica
e hipoglucemia, respectivamente, En el caso de utilizar agentes
para reducir la resistencia a la insulina, se observan
ocasionalmente efectos adversos tales como edema, y también tiene
que ver con la obesidad en progreso. Por consiguiente, para resolver
estos problemas, ha sido conveniente desarrollar agentes
antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo.
En estos últimos años, ha progresado el
desarrollo de nuevos tipos de agentes diabéticos, los cuales
favorecen la excreción urinaria de glucosa y reducen el nivel de
glucosa en sangre, evitando la reabsorción del exceso de glucosa en
el riñón [J. Clin. Invest., Vol. 79, págs.
1.510-1.515 (1987)]. Además, se informa que el
SGLT2 (cotransportador Na^{+}/glucosa 2) está presente en el
segmento S1 del túbulo proximal del riñón, y participa
principalmente en la reabsorción de la glucosa filtrada
glomerularmente [J. Clin. Invest., Vol. 93, págs.
397-404 (1994)]. Por consiguiente, inhibiendo la
actividad del SGLT2 humano se evita la reabsorción del exceso de
glucosa en el riñón, después se favorece la excreción del exceso de
glucosa por la orina, y se normaliza el nivel de glucosa en sangre.
Por lo tanto, se ha deseado el rápido desarrollo de agentes
antidiabéticos que tengan una potente actividad inhibitoria en el
SGLT2 humano y tengan un nuevo mecanismo. Además, puesto que tales
agentes favorecen la excreción del exceso de glucosa por la orina y,
por consiguiente, se disminuye la acumulación de glucosa en el
cuerpo, también se espera que tengan un efecto preventivo o
mitigador en la obesidad, y un efecto urinario. Además, se
considera que los agentes son útiles para diversas enfermedades
afines que suceden acompañando al progreso de la diabetes u obesidad
debidas a la hiperglucemia.
EP-A-598.359 se
refiere a un agente hipoglucémico que consta de, como principio
activo, un derivado de dihidrocalcona de la fórmula (I):
en donde Ar es un grupo arilo;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo; R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo
\alpha-D-glucopiranosilo; o
R^{1} y R^{2} se pueden combinar juntos para formar un grupo
metileno sustituido; R^{3} y R^{4} son cada uno un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo; y un grupo de la fórmula: OR^{5} es
un grupo hidroxi protegido o no protegido, o un grupo alcoxi
inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
Los presentes inventores han estudiado, con la
mayor seriedad, descubrir compuestos que tengan una actividad
inhibitoria en el SGLT2 humano. Por consiguiente, se descubrió que
los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior se
transforman en derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno
representados por la fórmula general (II), como sus formas activas
in vivo, y muestran una excelente actividad inhibitoria en
el SGLT2 humano como se mencionó arriba, formando de ese modo la
base de la presente invención.
La presente invención es proporcionar los
siguientes derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno y las sales
farmacéuticamente admisibles de los mismos, los cuales ejercen una
actividad inhibitoria en el SGLT2 humano in vivo, y muestran
un excelente efecto hipoglucémico excretando el exceso de glucosa en
la orina, evitando completamente la reabsorción de tal glucosa en
el riñón; y usos farmacéuticos de los mismos.
Esto es, la presente invención se refiere a un
derivado de glucopiranosiloxibencilbeceno representado por la
fórmula general:
en donde P representa un átomo de
hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o
un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo
amino mono o disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo
carboxialcoxi inferior, o un grupo representado por la fórmula
general: P^{1}-O-A^{1}- en donde
P^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior, o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alqueniloxi inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo
aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un
grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior, o un
grupo representado por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2}- en donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior, o un grupo alquenileno inferior; y con la
condición de que al menos uno de P, P^{1} y P^{2} represente un
grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo
inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior; y cuando
R^{3} represente un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior, o un grupo alquiltio inferior sustituido con
alcoxi inferior, ambos R^{1} y R^{2} no representen átomos de
hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo;
en donde el término "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado teniendo 1
a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado teniendo 1
a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquiltio inferior"
significa un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado teniendo
1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi
inferior sustituido con alcoxi inferior" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquiltio inferior sustituido con alcoxi inferior" significa un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6
átomos de carbono, sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el
término "grupo alqueniloxi inferior" significa un grupo
alqueniloxi de cadena lineal o ramificado teniendo 2 a 6 átomos de
carbono; el término "grupo aralquiloxi" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, sustituido mediante un grupo arilo; el término "grupo
aralquiloxialquilo inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado,
teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo
arilo; el término "grupo cianoalquilo inferior" significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos
de carbono, sustituido mediante un grupo ciano; el término "grupo
carbamoilalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido
mediante un grupo carbamoílo; el término "grupo amino mono o
disustituido con alquilo inferior" significa un grupo amino mono
o disustituido mediante un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de
cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido
mediante un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1
a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo alcoxicarbonilo
de cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
con alcoxi inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo carboxialquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un
grupo carboxi; el término "grupo carboxialcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1
a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo carboxi; el
término "grupo acilo inferior" significa un grupo acilo de
cadena lineal, ramificado o cíclico teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo acilo inferior sustituido con alcoxi
inferior" significa un grupo acilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono, sustituido mediante un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos
de carbono; y el término "grupo acilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo acilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal,
ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono.
La presente invención tiene que ver con una
composición farmacéutica, un inhibidor del SGLT2 humano, y el
empleo para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada
con la hiperglucemia, que consta, como principio activo, de un
derivado de glucopiranosiloxibencilbeceno representado por la
fórmula general (I) anterior, o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible.
La presente invención se refiere al uso de un
derivado de glucopiranosiloxibencilbeceno representado por la
fórmula general (I) anterior, o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible, para la fabricación de una composición farmacéutica para
la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la
hiperglucemia.
En la presente invención, el término
"profármaco" quiere decir un compuesto que se transforma en un
derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno, representado por la
fórmula general (II) anterior, como forma activa del mismo in
vivo. Como ejemplos de grupos que forman profármacos se ilustran
un grupo protector de hidroxi utilizado generalmente como
profármaco, tal como un grupo acilo inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, y un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi
inferior.
Como derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno
representados por la por la fórmula general (I) anterior se
ilustran, por ejemplo, compuestos representados por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P^{10} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o
un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior;
R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo
amino mono o disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo
carboxialcoxi inferior, o un grupo representado por la fórmula
general: P^{11}-O-A^{1}- en
donde P^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{13} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alqueniloxi inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo
aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un
grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior, o un
grupo representado por la fórmula general:
P^{12}-O-A^{2}- en donde
P^{12} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior, o un grupo alquenileno inferior; y al menos
uno de P^{10}, P^{11} y P^{12} represente un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y cuando R^{3} represente un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, o grupo
alquiltio inferior sustituido con alcoxi inferior, ambos R^{11} y
R^{12} no representen átomos de hidrógeno; o sales
farmacéuticamente admisibles de los
mismos.
En la presente invención, el término "grupo
alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un
grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo,
un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo
terc-pentilo, un grupo hexilo u otros; el término
"grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como un
grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi,
un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un
grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un
grupo terc-pentiloxi, un grupo hexiloxi u otros; y
el término "grupo alquiltio inferior" significa un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo
propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo
isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo
terc-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo
isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo
terc-pentiltio, un grupo hexiltio u otros. El
término "grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi
inferior" significa el anterior grupo alquilo inferior sustituido
mediante el anterior grupo alcoxi inferior; el término "grupo
alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior" significa el
anterior grupo alcoxi inferior sustituido mediante el anterior
grupo alcoxi inferior; y el término "grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior" significa el anterior grupo
alquiltio inferior sustituido mediante el anterior grupo alcoxi
inferior. El término "grupo alquileno inferior" significa un
grupo alquileno de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6
átomos de carbono, tal como un grupo metileno, un grupo etileno, un
grupo trimetileno, un grupo propileno u otros; el término "grupo
alquilenoxi inferior" significa un grupo alquilenoxi de cadena
lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alquilentio inferior" significa un grupo alquilentio de
cadena lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; y el
término "grupo alquenileno inferior" significa un grupo
alquenileno de cadena lineal o ramificado, teniendo 3 a 6 átomos de
carbono, tal como un grupo 1-propenileno u otros.
El término "grupo alqueniloxi inferior" significa un grupo
alqueniloxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 2 a 6 átomos de
carbono, tal como un grupo aliloxi u otros; el término "grupo
aralquiloxi" significa el anterior grupo alcoxi inferior
sustituido mediante un grupo arilo tal como un grupo fenilo, un
grupo naftilo, tal como un grupo benciloxi u otros; el término
"grupo aralquiloxialquilo inferior" significa el anterior
grupo alquilo inferior sustituido mediante el anterior grupo
aralquiloxi; el término "grupo cianoalquilo inferior"
significa el anterior grupo alquilo inferior sustituido mediante un
grupo ciano; el término "grupo carbamoilalquilo inferior"
significa el anterior grupo alquilo inferior sustituido mediante un
grupo carbamoílo; y el término "grupo amino mono o disustituido
con alquilo inferior" significa un grupo amino mono o
disustituido mediante el anterior grupo alquilo inferior. El término
"grupo alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo
alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2
a 7 átomos de carbono, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo
isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo
isobutiloxicarbonilo, un grupo
sec-butiloxicarbonilo, un grupo
terc-butiloxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo,
un grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un
grupo terc-pentiloxicarbonilo, un grupo
hexiloxicarbonilo, y un grupo ciclohexiloxicarbonilo u otros; el
término "grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo
inferior" significa el anterior grupo alquilo inferior
sustituido mediante el anterior grupo alcoxicarbonilo inferior; el
término "grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo
inferior" significa el anterior grupo alcoxi inferior sustituido
mediante el anterior grupo alcoxicarbonilo inferior; y el término
"grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi
inferior" significa el anterior grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido mediante el anterior grupo alcoxi, tal como un grupo
2-metoxietoxicarbonilo. El término "grupo
carboxialquilo inferior" significa el anterior grupo alquilo
inferior sustituido mediante un grupo carboxi; y el término "grupo
carboxialcoxi inferior" significa el anterior grupo alcoxi
inferior sustituido mediante un grupo carboxi. El término "grupo
acilo inferior" significa un grupo acilo de cadena lineal,
ramificado o cíclico teniendo 2 a 7 átomos de carbono, tal como un
grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo
isobutirilo, un grupo pivaloílo, un grupo hexanoílo y un grupo
ciclohexilcarbonilo; el término "grupo acilo inferior sustituido
con alcoxi inferior" significa el anterior grupo acilo inferior
sustituido mediante el anterior grupo alcoxi inferior; y el término
"grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior"
significa el anterior grupo acilo inferior sustituido mediante el
anterior grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como un grupo
3-(etoxicarbonil)propionilo.
Como grupo que forma un profármaco en la presente
invención, es preferible un grupo acilo inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior. Como compuestos de la presente invención,
son preferibles los profármacos de
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido
o
2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
tales como
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-pivaloiloximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-butiril-\beta-D-glucopiranósido,
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-(etoxicarboniloximetil)fenil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-hexanoil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-isobutiloxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-isopropiloxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido,
2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-
D-glucopiranósido, 2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido, 2-[4-(2-acetoxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido u otros.
D-glucopiranósido, 2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido, 2-[4-(2-acetoxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido u otros.
Los compuestos representados por las fórmula
general (I) anterior de la presente invención pueden ser
preparados, por ejemplo, introduciendo un grupo protector de
hidroxi, utilizable en un profármaco, dentro de un grupo hidroxi de
un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la
fórmula general (III) siguiente, según el siguiente procedimiento o
procedimientos análogos del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P^{0} representa un
grupo que forme un profármaco; R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo amino
monosustituido con alquilo inferior opcionalmente protegido, un
grupo amino disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un
grupo carboxialcoxi inferior o un grupo representado por la fórmula
general: P^{31}-O-A^{1}- en
donde P^{31} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector
de hidroxi; y A^{1} representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno inferior, o un grupo alquilenoxi inferior; R^{5}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquiltio inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo
aralquiloxi, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi
inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alquiltio inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un
grupo aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior,
un grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino opcionalmente protegido, un grupo amino monosustituido con
alquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo amino
disustituido con alquilo inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo
inferior, un grupo carboxialcoxi inferior o un grupo representado
por la fórmula general:
P^{32}-O-A^{2}- en donde
P^{32} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi; y A^{2} representa un grupo alquileno inferior, un grupo
alquilenoxi inferior, un grupo alquilentio inferior o un grupo
alquenileno inferior; X representa un grupo saliente tal como un
átomo de bromo o un átomo de cloro; y P, R^{1}, R^{2} y R^{3}
tiene los mismos significados que se definieron
antes.
Un profármaco representado por la fórmula general
(I) anterior puede ser preparado protegiendo un grupo hidroxi, de
un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la
fórmula general (III) anterior, con un reactivo para proteger
representado por la fórmula general (IV) anterior, en presencia de
una base tal como piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, picolina, lutidina, colidina,
quinuclidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina o
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, en un
disolvente inerte o sin ningún disolvente, seguido ocasionalmente
por aislar el compuesto deseado utilizando cromatografía en columna,
etc., o eliminando el grupo protector de hidroxi y/o de amino con
un método convencional. Como disolvente inerte utilizado en la
reacción para preparar un profármaco, se pueden ejemplificar
diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, éter diisopropílico,
cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,4-dioxano, acetona, terc-butanol,
un disolvente mixto de los mismos, y otros por el estilo. La
temperatura de reacción es, por regla general, de -40ºC hasta la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo general,
de 30 minutos a 2 días, variando basado en la materia de partida,
disolvente y temperatura de reacción utilizados.
Por ejemplo, los compuestos representados por la
fórmula general (III) anterior, los cuales son utilizados como
materias de partida en el proceso de producción mencionado, se
pueden preparar según el procedimiento siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde M representa un grupo
protector de hidroxi; X^{1} representa un grupo saliente tal como
un grupo tricloroacetoimidoiloxi, un grupo acetoxi, un átomo de
bromo o un átomo de flúor; uno de Y y Z es BrMg, ClMg, IMg o un
átomo de litio, mientras que el otro es un grupo formilo; y R^{2},
R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos
anteriormente.
Proceso
1
Un compuesto representado por la fórmula general
(VII) anterior puede ser preparado condensando un derivado de
benzaldehído, representado por la fórmula general (V) anterior, con
un reactivo de Grignard o un reactivo de litio representado por la
fórmula general (VI) anterior, o condensando un reactivo de Grignard
o un reactivo de litio, representado por la fórmula general (V)
anterior, con un derivado de benzaldehído representado por la
fórmula general (VI) anterior, en un disolvente inerte. Como
disolvente utilizado, se pueden ejemplificar tetrahidrofurano, éter
dietílico, un disolvente mixto de los mismos, y otros por el estilo.
La temperatura de reacción es, por regla general, de -78ºC hasta la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo general,
de 10 minutos a 1 día, variando basado en la materia de partida,
disolvente y temperatura de reacción utilizados.
Proceso
2
Un compuesto representado por la fórmula general
(VIII) anterior puede ser preparado sometiendo un compuesto,
representado por la fórmula general (VII) anterior, a oxidación
utilizando un reactivo Dess-Martin en un disolvente
inerte. Como disolvente utilizado, se pueden ejemplificar
diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, un disolvente mixto de los
mismos, y otros por el estilo. La temperatura de reacción es, por
regla general, de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo
de reacción es, por lo general, de 1 hora a 1 día, variando basado
en la materia de partida, disolvente y temperatura de reacción
utilizados.
Proceso
3
Un compuesto representado por la fórmula general
(IX) anterior puede ser preparado eliminando el grupo protector M
de un compuesto representado por la fórmula general (VIII) anterior,
en un método convencional, condensando el compuesto resultante con
cloroformiato de metilo en presencia de una base tal como
trietilamina, diisopropiletilamina o
N,N-dimetilaminopiridina en un disolvente inerte, y
sometiendo el derivado carbonato resultante a reducción utilizando
un agente reductor tal como borohidruro sódico. Como disolvente
utilizado en la reacción de condensación, se pueden ejemplificar
tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo,
éter dietílico, un disolvente mixto de los mismos, y otros por el
estilo. La temperatura de reacción es, por regla general, de 0ºC
hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo
general, de 30 minutos a 1 día, variando basado en la materia de
partida, disolvente y temperatura de reacción utilizados. Como
disolvente utilizado en la reacción de reducción, se pueden
ejemplificar un disolvente mixto con tetrahidrofurano y agua, y
otros. La temperatura de reacción es, por regla general, de 0ºC
hasta la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo
general, de 1 hora a 1 día, variando basado en la materia de
partida, disolvente y temperatura de reacción utilizados. El
compuesto representado por la fórmula general (IX) an-
terior puede ser transformado en una sal del mismo, tal como una sal sódica o una sal potásica, de una manera habitual.
terior puede ser transformado en una sal del mismo, tal como una sal sódica o una sal potásica, de una manera habitual.
Proceso
4
Un compuesto representado por la fórmula general
(IX) anterior puede ser preparado sometiendo un compuesto,
representado por la fórmula general (VII) anterior, a hidrogenación
catalítica utilizando un catalizador de paladio tal como polvo de
paladio-carbón, en presencia o ausencia de un ácido
tal como ácido clorhídrico en un disolvente inerte, y eliminando el
grupo protector M de la manera habitual que demande la ocasión.
Como disolvente utilizado en la hidrogenación catalítica, se pueden
ejemplificar metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
ácido acético, isopropanol, un disolvente mixto de los mismos, y
otros por el estilo. La temperatura de reacción es, por regla
general, desde temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo general, de 30 minutos a
1 día, variando basado en la materia de partida, disolvente y
temperatura de reacción utilizados. El compuesto representado por la
fórmula general (IX) anterior puede ser transformado en una sal del
mismo, tal como una sal sódica o una sal potásica, de una manera
habitual.
En las fórmulas generales (V), (VI), (VII),
(VIII) y (IX) anteriores, en los procesos 1 a 4 anteriores, un
compuesto en donde R^{4} representa un grupo amino opcionalmente
protegido, un grupo amino monosustituido con alquilo inferior
opcionalmente protegido, un grupo amino disustituido con alquilo
inferior, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior o un
grupo representado por la fórmula general:
P^{31}-O-A^{11}- en donde
P^{31} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi; y A^{11} representa un grupo alquileno inferior; y/o
R^{5} representa un grupo ciano, un grupo cianoalquilo inferior,
un grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino opcionalmente protegido, un grupo amino monosustituido con
alquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo amino
disustituido con alquilo inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo
inferior o un grupo representado por la fórmula general:
P^{32}-O-A^{12}- en donde
P^{32} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi; y A^{12} representa un grupo alquileno inferior o un
grupo alquenileno inferior; puede ser transformado en el
correspondiente compuesto con un grupo alcoxicarbonilo inferior como
grupo sustituyente, de una manera habitual, y sometido después a
los siguientes procesos 1 a 6.
Proceso
5
Un glucósido representado por la fórmula general
(XI) anterior puede ser preparado sometiendo un derivado de
bencilfenol representado por la fórmula general (IX) anterior, o una
sal del mismo, a glucosilación utilizando un donante de glucosilos
representado por la fórmula general (X) anterior, tal como
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\alpha-D-glucopiranosa,
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\beta-D-glucopiranosa,
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa,
bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
o fluoruro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosilo,
en presencia de un reactivo activador tal como complejo de
trifluoruro de boro-éter dietílico, trifluorometanosulfonato de
plata, cloruro de estaño (IV) o trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo en un disolvente inerte. Como disolvente utilizado,
se pueden ejemplificar diclorometano, tolueno, acetonitrilo,
nitrometano, acetato de etilo, éter dietílico, cloroformo, un
disolvente mixto de los mismos, y otros por el estilo. La
temperatura de reacción es, por regla general, de -30ºC hasta la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo general,
de 10 minutos a 1 día, variando basado en la materia de partida,
disolvente y temperatura de reacción utilizados.
Entre los compuestos representados por la fórmula
general (XI) anterior, también se puede preparar un compuesto en
donde R^{4} sea un grupo amino monosustituido con alquilo inferior
protegido, sometiendo el correspondiente compuesto en donde R^{4}
sea un grupo amino protegido, obtenido mediante el proceso 5
anterior, según reacción con un agente adecuado que introduzca un
grupo alquilo inferior, tal como un haluro de alquilo inferior,
éster del ácido mesílico, éster del ácido tosílico y otros, en
presencia de una materia alcalina tal como hidruro sódico,
carbonato potásico u otras, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, un
disolvente mixto de los mismos u otros por el estilo.
Proceso
6
Se puede preparar un compuesto, representado por
la fórmula general (III) anterior, sometiendo un glucósido
representado por la fórmula general (XI) anterior a hidrólisis
alcalina para eliminar los grupos acetilo. Como disolvente
utilizado, se pueden ejemplificar agua, metanol, etanol,
tetrahidrofurano, un disolvente mixto de los mismos y otros, y como
materias alcalinas se pueden utilizar hidróxido sódico, metóxido
sódico, etóxido sódico u otras. La temperatura de tratamiento es,
por regla general, de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, y el
tiempo de tratamiento es, por lo general, de 30 minutos a 6 horas,
variando basado en la materia de partida, disolvente y temperatura
de tratamiento utilizados. En el caso de que R^{4} o/y R^{5}
tenga un grupo protector de hidroxi o de amino, tal tratamiento del
proceso anterior se puede llevar a cabo cambiando apropiadamente de
método convencional, dependiendo del grupo protector utilizado si lo
demanda la ocasión, o puede ser seguido por otro procedimiento para
eliminar el grupo protector, en un método convencional, para
preparar un compuesto deseado representado por la fórmula general
(III) anterior.
En el proceso de producción mencionado, el
término "grupo protector de hidroxi" significa un grupo
protector de hidroxi utilizado en reacciones orgánicas generales,
tal como un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo,
un grupo terc-butilmetilsililo, un grupo
terc-butildifenilsililo y otros, y el término
"grupo protector de amino" significa un grupo protector de
amino utilizado en reacciones orgánicas generales, tal como un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo
terc-butoxicarbonilo, un grupo ftaloílo, un grupo
bencilo, un grupo acetilo y otros.
Un compuesto representado por la fórmula general
(IX) anterior, que fue utilizado en el proceso de producción
anterior, puede ser preparado según el procedimiento siguiente:
en donde X^{2} representa un
grupo saliente tal como un átomo de cloro u otros, y R^{2},
R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados definidos
anteriormente.
Proceso
7
Se puede preparar un compuesto, representado por
la fórmula general (IX) anterior, sometiendo un derivado fenólico,
representado por la fórmula general (XII) anterior, a bencilación
utilizando un derivado bencílico representado por la fórmula
general (XIII) anterior, en presencia de una materia alcalina tal
como hidróxido de litio u otra, sin ningún disolvente. La
temperatura de reacción es, por regla general, de 50ºC hasta 200ºC,
y el tiempo de reacción es, por lo general, de 30 minutos a 1 día,
variando basado en la materia de partida, disolvente y temperatura
de reacción utilizados.
De los compuestos representados por la fórmula
general (III) anterior, se puede preparar un compuesto representado
por la fórmula general (IIIa) siguiente, por ejemplo, utilizando un
derivado ácido carboxílico representado por la fórmula general
(XIV) siguiente, según el siguiente procedimiento:
en donde A representa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificado teniendo 1 a 5 átomos de
carbono, o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado
teniendo 2 a 5 átomos de carbono; R^{6} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R^{2} y R^{4} tiene los
mismos significados definidos
anteriormente.
Proceso
8
Se puede preparar un compuesto, representado por
la fórmula general (IIIa) anterior, sometiendo un derivado ácido
carboxílico, representado por la fórmula general (XIV) anterior, a
reducción utilizando un agente reductor tal como hidruro de litio y
aluminio, borano, borohidruro de litio u otros, en un disolvente
tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, un
disolvente mixto de los mismos u otros por el estilo. La
temperatura de reacción es, por regla general, de 0ºC hasta la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo general,
de 30 minutos a 1 día, variando basado en la materia de partida,
disolvente y temperatura de reacción utilizados.
De los compuestos representados por la fórmula
general (III) anterior, se puede preparar un compuesto representado
por la fórmula general (IIIb) siguiente, por ejemplo, utilizando un
derivado fenólico representado por la fórmula general (IIIc)
siguiente, según el siguiente procedimiento:
en donde R^{7} representa un
grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior o un grupo
representado por la fórmula general:
P^{31}-O-A^{21}- en donde
P^{31} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi, y A^{11} representa un grupo alquilenoxi inferior;
R^{8} representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxicarbonilo inferior, o un grupo representado por
la fórmula general:
P^{31}-O-A^{31}- en donde
P^{31} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi, y A^{31} representa un grupo alquileno inferior; X^{3}
representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un átomo de yodo, un grupo mesiloxi, un grupo tosiloxi u
otros; y R^{2} y R^{5} tiene los mismos significados definidos
anteriormente.
Proceso
9
Se puede preparar un compuesto, representado por
la fórmula general (IIIb) anterior, sometiendo un derivado
fenólico, representado por la fórmula general (IIIc) anterior, a
O-alquilación utilizando un agente alquilante
representado por la fórmula general (XV) anterior, en presencia de
una materia alcalina tal como hidruro sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, terc-butóxido potásico,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico u otras,
en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, un
disolvente mixto de los mismos u otros por el estilo, y seguido por
desprotección en una manera habitual como demande la ocasión. La
temperatura de reacción es, por regla general, de 0ºC hasta la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es, por lo
ge-
neral, de 30 minutos a 1 día, variando basado en la materia de partida, disolvente y temperatura de reacción utilizados.
neral, de 30 minutos a 1 día, variando basado en la materia de partida, disolvente y temperatura de reacción utilizados.
Los compuestos de la presente invención,
obtenidos mediante los procesos de producción anteriores, pueden
ser aislados y purificados mediante métodos de separación
convencionales tales con recristalización fraccionada, purificación
utilizando cromatografía, extracción con disolventes y extracción en
fase sólida.
Los derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención pueden ser transformados en sus sales farmacéuticamente
admisibles, de una forma habitual. Los ejemplos de tales sales
incluyen sales por adición de ácido con ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y otros; sales por
adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico,
ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido oleico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido carbónico, ácido
glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y otros;
sales con aminas orgánicas tales como 2-aminoetanol,
piperidina, morfolina, pirrolidina y otras; y sales con bases
inorgánicas tales como una sal sódica, una sal potásica, una sal
cálcica, una sal magnésica y otras.
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención incluyen sus solvatos
con disolventes farmacéuticamente admisibles tales como etanol y
agua.
De los compuestos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención existen dos isómeros
geométricos en cada compuesto, teniendo un enlace insaturado. En la
presente invención, se pueden emplear cualquiera del isómero cis
(Z) o del isómero trans (E).
De los compuestos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención existen dos isómeros
ópticos, isómero R e isómero S, en cada compuesto
teniendo un átomo de carbono asimétrico con exclusión de la porción
glucopiranosiloxi. En la presente invención, se puede emplear
cualquiera del isómero R o isómero S, y también se
puede emplear una mezcla de ambos isómeros.
Los profármacos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención se transforman en
derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno representados por la
fórmula general (II) anterior, como sus formas activas in
vivo, y muestran una excelente actividad inhibitoria en el SGLT2
humano. Además, los profármacos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención tienen una absorción
oral mejorada, y las composiciones farmacéuticas constando, como
principio activo, del profármaco o sal farmacéuticamente admisible
del mismo tienen una muy buena utilidad como formulaciones orales.
Por lo tanto, los profármacos de la presente invención son
sumamente útiles como fármacos para la prevención o tratamiento de
una enfermedad asociada con la hiperglucemia, tal como la diabetes,
las complicaciones diabéticas (por ejemplo, la retinopatía, la
neuropatía, la nefropatía, la úlcera, la macroangiopatía), la
obesidad, la hiperinsulinemia, el trastorno del metabolismo de la
glucosa, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia, el trastorno del metabolismo de los lípidos,
la aterosclerosis, la hipertensión, el fallo cardiaco congestivo, el
edema, la hiperuricemia, la gota u otras.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser también apropiadamente utilizados en combinación con al
menos un miembro seleccionado de fármacos que no sean inhibidores
del SGLT2. Los ejemplos de los fármacos que se pueden utilizar en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un
intensificador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la
absorción de glucosa, una biguanida, un intensificador de la
secreción de insulina, una preparación de insulina, un antagonista
de los receptores de glucagón, un estimulante del receptor quinasa
de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un
inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteína
tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
un inhibidor de la fructosa bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, el D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa-3, el péptido similar al
glucagón-1, un análogo del péptido similar al
glucagón-1, un agonista del péptido similar al
glucagón-1, la amilina, un análogo de la amilina, un
agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista de
los receptores del ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista de los canales de sodio, un inhibidor del factor de
transcripción NF-\kappaB, un inhibidor de la
peroxidación de los lípidos, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
asociada a la \alpha N-acetilación, el factor de
crecimiento I semejante a la insulina, el factor de crecimiento
plaquetario (PDGF), un análogo del factor de crecimiento
plaquetario (PDGF) (por ejemplo, PDGF-AA,
PDGF-BB, PDGF-AB), el factor de
crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento nervioso, un
derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexide,
Y-128, un inhibidor de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un
derivado del ácido fíbrico, un agonista de los receptores
adrenérgicos \beta3, un inhibidor de la acil coenzima
A:colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista de los
receptores de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína
de transferencia de triglicéridos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa, un
inhibidor de la escualeno sintasa, un intensificador de los
receptores de lipoproteínas de baja densidad, un derivado del ácido
nicotínico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del
cotransportador sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína
de transferencia de éster de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima transformadora de la angiotensina, un
inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista de los
receptores de angiotensina II, un inhibidor de la enzima
transformadora de la endotelina, un antagonista de los receptores
de endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un
agente antihipertensivo vasodilatador, un agente bloqueador del
simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista
de los receptores adrenérgicos \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizante urinario.
En el caso de usos del compuesto de la presente
invención en combinación con uno o más fármacos anteriores, la
presente invención incluye cualquier forma de dosificación de
administración simultánea, como preparación simple o preparaciones
independientes, por medio de la misma o diferente vía de
administración, y la administración a distintos intervalos de
dosificación como preparaciones independientes, por medio de una
diferente vía de administración. Una combinación farmacéutica
constando del compuesto de la presente invención, y de uno o más
fármacos anteriores, incluye ambas formas de dosificación, como
preparación simple y preparaciones independientes, para su
combinación como se mencionó antes.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtener más efectos ventajosos que efectos aditivos, en la
prevención o tratamiento de las enfermedades anteriores, cuando se
utilizan apropiadamente en combinación con uno o más fármacos
anteriores. También, se puede disminuir la dosis de administración
en comparación con la administración de cualquier fármaco solo, o
se pueden evitar o disminuir los efectos adversos de fármacos
coadministrados que no sean inhibidores del SGLT2.
Compuestos concretos como los fármacos anteriores
utilizados para su combinación, y enfermedades preferibles a
tratar, son ejemplificados como sigue. Sin embargo, la presente
invención no se limita a ellos y, por ejemplo, los compuestos
concretos incluyen sus compuestos libres y sus sales
farmacéuticamente admisibles u otras.
Como intensificadores de la sensibilidad a la
insulina se ejemplifican, preferentemente, agonistas de los
receptores \gamma activados por proliferadores de peroxisomas
tales como la troglitazona, clorhidrato de pioglitazona, maleato de
rosiglitazona, darglitazona sódica, GI-262570,
isaglitazona, LG-100641, NC-2100,
T-174, DRF-2189,
CLX-0921, CS-011,
GW-1929, ciglitazona, englitazona sódica y
NIP-221; agonistas de los receptores \alpha
activados por proliferadores de peroxisomas tales como el
GW-9578 y BM-170744; agonistas de
los receptores \alpha/\gamma activados por proliferadores de
peroxisomas tales como el GW-409544,
KRP-297, NN-622,
CLX-0940, LR-90,
SB-219994, DRF-4158 y
DRF-MDX8; agonistas del receptor de retinoides X
tales como el ALRT-268, AGN-4204,
MX-6054, AGN-194204,
LG-100754 y bexaroteno; y otros intensificadores de
la sensibilidad a la insulina tales como el reglixano,
ONO-5816, MBX-102,
CRE-1625, FK-614,
CLX-0901, CRE-1633,
NN-2344, BM-13125,
BM-501050, HQL-975,
CLX-0900, MBX-668,
MBX-675, S-15261,
GW-544, AZ-242,
LY-510929, AR-H049020 y
GW-501516. Los intensificadores de la sensibilidad
a la insulina se utilizan preferentemente para la diabetes, las
complicaciones diabéticas, la obesidad, la hiperinsulinemia, el
trastorno del metabolismo de la glucosa, la hiperlipidemia, la
hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, el trastorno del
metabolismo de los lípidos o la aterosclerosis, y más
preferentemente, para la diabetes, la hiperinsulinemia o el
trastorno del metabolismo de la glucosa debido a que mejoran la
alteración de la transducción de señales de la insulina en tejidos
periféricos e intensifican la captación de glucosa en los tejidos a
partir de la sangre, conduciendo a disminuir el nivel de glucosa en
sangre.
Como inhibidores de la absorción de glucosa se
ejemplifican los inhibidores de las
\alpha-glucosidasas tales como la acarbosa,
voglibosa, miglitol, CKD-711, emiglitato,
MDL-25.637, camiglibosa y
MDL-73.945; e inhibidores de las
\alpha-amilasas tales como el
AZM-127. Los inhibidores de la absorción de glucosa
se utilizan preferentemente para la diabetes, las complicaciones
diabéticas, la obesidad, la hiperinsulinemia o el trastorno del
metabolismo de la glucosa, y más preferentemente, para la diabetes o
el trastorno del metabolismo de la glucosa debido a que inhiben la
digestión enzimática gastrointestinal de los carbohidratos
contenidos en los alimentos, e inhiben o retrasan la absorción de
glucosa dentro del cuerpo.
Como biguanidas se ejemplifican la fenformina, el
clorhidrato de buformina, el clorhidrato de metformina y otras. Las
biguanidas son utilizadas preferentemente para la diabetes, las
complicaciones diabéticas, la hiperinsulinemia o el trastorno del
metabolismo de la glucosa, y más preferentemente, para la diabetes,
la hiperinsulinemia o el trastorno del metabolismo de la glucosa
debido a que reducen el nivel de glucosa en sangre mediante efectos
inhibitorios en la gluconeogénesis hepática, acelerando los efectos
en la glucólisis anaeróbica en tejidos, o mejorando los efectos en
la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos.
Como intensificadores de la secreción de insulina
se ejemplifican la tolbutamida, la clorpropamida, la tolazamida, la
acetohexamida, la glicopiramida, la gliburida (glibenclamida), la
glicazida,
1-butil-3-metanilurea,
la carbutamida, la glibornurida, la glipizida, la gliquidona, la
glisoxapida, el glibutiazol, el glibuzol, la glihexamida, la
glimidina sódica, la glipinamida, la fenbutamida, la tolciclamida,
la glimepirida, la nateglinida, la metiglinida cálcica hidrato, la
repaglinida y otros. Los intensificadores de la secreción de
insulina se utilizan preferentemente para la diabetes, las
complicaciones diabéticas o el trastorno del metabolismo de la
glucosa, y más preferentemente, para la diabetes o el trastorno del
metabolismo de la glucosa debido a que reducen el nivel de glucosa
en sangre actuando en las células \beta pancreáticas e
intensificando la secreción de insulina.
Como preparaciones de insulina se ejemplifican la
insulina humana, los análogos de insulina humana, la insulina
animal y otras. Las preparaciones de insulina se utilizan
preferentemente para la diabetes, las complicaciones diabéticas o
el trastorno del metabolismo de la glucosa, y más preferentemente,
para la diabetes o el trastorno del metabolismo de la glucosa.
Como antagonistas de los receptores de glucagón
se ejemplifican el BAY-27-9955,
NNC-92-1687 y otros; como
estimulantes del receptor quinasa de la insulina se ejemplifican el
TER-17411, L-783281,
KRX-613 y otros; como inhibidores de la
tripeptidilpeptidasa II se ejemplifican el UCL-1397
y otros; como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV se
ejemplifican el NVP-DPP728A,
TSL-225, P-32/98 y otros; como
inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B se ejemplifican el
PTP-112, OC-86839,
PNU-177496 y otros; como inhibidores de la
glucógeno fosforilasa se ejemplifican el NN-4201,
CP-36296 y otros; como inhibidores de la fructosa
bifosfatasa se ejemplifican el R-132917 y otros;
como inhibidores de la piruvato deshidrogenasa se ilustran el
AZD-7545 y otros; como inhibidores de la
gluconeogénesis hepática se ejemplifican el
FR-225659 y otros; como análogos del péptido
similar al glucagón-1 se ejemplifican la
exendina-4, CJC-1131 y otros; como
agonistas del péptido similar al glucagón-1 se
ejemplifican el AZM-134, LY-315902 y
otros; y como amilina, análogos de la amilina o agonistas de la
amilina se ejemplifican el acetato de pramlintida y otros. Estos
fármacos, los inhibidores de la
glucosa-6-fosfato, el
D-quiroinositol, los inhibidores de la glucógeno
sintasa quinasa-3, y el péptido similar al
glucagón-1 son utilizados, preferentemente, para la
diabetes, las complicaciones diabéticas, la hiperinsulinemia o el
trastorno del metabolismo de la glucosa, y más preferentemente, para
la diabetes o el trastorno del metabolismo de la glucosa.
Como inhibidores de la aldosa reductasa se
ejemplifican el gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat,
ADN-138, BAL-ARI8,
ZD-5522, ADN-311,
GP-1447, IDD-598, fidarestat,
sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat,
metosorbinil, AL-1567, imirestat,
M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat,
AS-3201, NZ-314,
SG-210, JTT-811, lindolrestat y
otros. Los inhibidores de la aldosa reductasa se utilizan,
preferentemente, para complicaciones diabéticas debido a que
inhiben la aldosa reductasa y reducen la excesiva acumulación
intracelular de sorbitol en la vía acelerada del poliol, los cuales
están en continuo estado hiperglucémico en los tejidos en las
complicaciones diabéticas.
Como inhibidores de la formación de productos
finales de la glucosilación avanzada se ejemplifican la
piridoxamina, OPB-9195, ALT-946,
ALT-711, clorhidrato de pimagedina y otros. Los
inhibidores de la formación de productos finales de la
glucosilación avanzada se utilizan, preferentemente, para las
complicaciones diabéticas debido a que inhiben la formación de
productos finales de la glucosilación avanzada, los cuales se
aceleran en el estado de hiperglucemia avanzada en la diabetes y
declinar de la lesión celular.
Como inhibidores de la proteína quinasa C se
ejemplifican el LY-333531, midostaurina y otros.
Los inhibidores de la proteína quinasa C se utilizan,
preferentemente, para las complicaciones diabéticas debido a que
inhiben la actividad de la proteína quinasa C, la cual se acelera en
un estado hiperglucémico continuo en la diabetes.
Como antagonistas de los receptores del ácido
\gamma-aminobutírico se ejemplifican el topiramato
y otros; como antagonistas de los canales de sodio se ejemplifican
el clorhidrato de mexiletine, oxcarbazepina y otros; como
inhibidores del factor de transcripción NF-\kappaB
se ejemplifican el dexlipotam y otros; como inhibidores de la
peroxidación de los lípidos se ejemplifican el mesilato de tirilazad
y otros; como inhibidores de la dipeptidasa ácida asociada a la
\alpha N-acetilación se ejemplifican el
GPI-5693 y otros; y como derivados de carnitina se
ejemplifican la carnitina, clorhidrato de levacecarnina, cloruro de
levocarnitina, levocarnitina, ST-261 y otros. Estos
fármacos, el factor de crecimiento I semejante a la insulina, el
factor de crecimiento plaquetario, los análogos del factor de
crecimiento plaquetario, el factor de crecimiento epidérmico, el
factor de crecimiento nervioso, la uridina, la
5-hidroxi-1-metil-hidantoína,
el EGB-761, el bimoclomol, el sulodexide y el
Y-128 se utilizan, preferentemente, para las
complicaciones diabéticas.
Como inhibidores de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa se
ejemplifican la cerivastatina sódica, pravastatina sódica,
lovastatina, simvastatina, fluvastatina sódica, atorvastatina
cálcica hidrato, SC-45355,
SQ-33600, CP-83101,
BB-476, L-669262,
S-2468, DMP-565,
U-20685, BAY-x-2678,
BAY-10-2987, pitavastatina cálcica,
rosuvastatina cálcica, colestolona, dalvastatina, acitemato,
mevastatina, crilvastatina, BMS-180431,
BMY-21950, glenvastatina, carvastatina,
BMY-22089, bervastatina y otros. Los inhibidores de
la hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa se
utilizan, preferentemente, para la hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, el trastorno del
metabolismo de los lípidos o la aterosclerosis, y más
preferentemente, para la hiperlipidemia, hipercolesterolemia o
aterosclerosis debido a que reducen el nivel de colesterol en
sangre, inhibiendo la hidroximetil-glutaril
coenzima A reductasa.
Como derivados del ácido fíbrico se ejemplifican
el bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato,
clinofibrato, clofibrato, clofibrato de aluminio, ácido clofíbrico,
etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato,
ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 y
otros. Los derivados del ácido fíbrico se utilizan,
preferentemente, para la hiperinsulinemia, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastorno del
metabolismo de los lípidos o aterosclerosis, y más preferentemente,
para la hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis
debido al activar la lipasa lipoproteica hepática e intensificar la
oxidación de los ácidos grasos, conduciendo a reducir el nivel de
triglicéridos en sangre.
Como agonistas de los receptores adrenérgicos
\beta3 se ejemplifican el BRL-28410,
SR-58611A, ICI-198157,
ZD-2079, BMS-194449,
BRL-37344, CP-331679,
CP-114271, L-750355,
BMS-187413, SR-59062A,
BMS-210285, LY-377604,
SWR-0342SA, AZ-40140,
SB-226552, D-7114,
BRL-35135, FR-149175,
BRL-26830A, CL-316243,
AJ-9677, GW-427353,
N-5984, GW-2696 y otros. Los
agonistas de los receptores adrenérgicos \beta3 se utilizan,
preferentemente, para la obesidad, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o el
trastorno del metabolismo de los lípidos, y más preferentemente,
para la obesidad o hiperinsulinemia debido a que estimulan el
receptor adrenérgico \beta3 en el tejido adiposo e intensifican la
oxidación de los ácidos grasos, conduciendo a la inducción de gasto
energético.
Como inhibidores de la acil coenzima A:colesterol
aciltransferasa se ejemplifican el NTE-122,
MCC-147,
PD-132301-2,
DUP-129, U-73482,
U-76807, RP-70676,
P-06139, CP-113818,
RP-73163, FR-129169,
FY-038, EAB-309,
KY-455, LS-3115,
FR-145237, T-2591,
J-104127, R-755,
FCE-28654,
YIC-C8-434, avasimibe,
CI-976, RP-64477,
F-1394, eldacimibe, CS-505,
CL-283546, YM-17E, lecimibide,
447C88, YM-750, E-5324,
KW-3033, HL-004, eflucimibe y
otros. Los inhibidores de la acil coenzima A:colesterol
aciltransferasa se utilizan, preferentemente, para la
hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o el
trastorno del metabolismo de los lípidos, y más preferentemente,
para la hiperlipidemia o hipercolesterolemia debido a que reducen el
nivel de colesterol en sangre, inhibiendo la acil coenzima
A:colesterol aciltransferasa.
Como agonistas de los receptores de la hormona
tiroidea se ejemplifican la liotironina sódica, levotiroxina
sódica, KB-2611 y otros; como inhibidores de la
absorción de colesterol se ejemplifican el ezetimibe,
SCH-48461 y otros; como inhibidores de la lipasa se
ejemplifican el orlistat, ATL-962,
AZM-131, RED-103004 y otros; como
inhibidores de la carnitina palmitoiltransferasa se ejemplifican el
etomoxir y otros; como inhibidores de la escualeno sintasa se
ejemplifican el SDZ-268-198,
BMS-188494, A-87049,
RPR-101821, ZD-9720,
RPR-107393, ER-27856 y otros; como
derivados del ácido nicotínico se ejemplifican el ácido nicotínico,
nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil y otros;
como secuestrantes de ácidos biliares se ejemplifican la
colestiramina, colestilán, clorhidrato de colesevelam,
GT-102-279 y otros; como inhibidores
del cotransportador sodio/ácidos biliares se ejemplifican el
264W94, S-8921, SD-5613 y otros; y
como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de
colesterol se ejemplifican el PNU-107368E,
SC-795, JTT-705,
CP-529414 y otros. Estos fármacos, el probucol, los
inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos
microsomal, los inhibidores de la lipoxigenasa y los
intensificadores de los receptores de lipoproteínas de baja densidad
se utilizan, preferentemente, para la hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o el trastorno del
metabolismo de los lípidos.
Como supresores del apetito se ejemplifican los
inhibidores de la recaptación de monoamina, inhibidores de la
recaptación de serotonina, estimulantes de la liberación de
serotonina, agonistas de serotonina (especialmente los agonistas
5HT2C), inhibidores de la recaptación de noradrenalina, estimulantes
de la liberación de noradrenalina, agonistas de los receptores
adrenérgicos \alpha1, agonistas de los receptores adrenérgicos
\beta2, agonistas de la dopamina, antagonistas de los receptores
de cannabinoides, antagonistas de los receptores del ácido
\gamma-aminobutírico, antagonistas H_{3} de la
histamina, L-histidina, leptina, análogos de la
leptina, agonistas de los receptores de la leptina, agonistas de
receptores de melanocortina (especialmente los agonistas
MC3-R y agonistas MC4-R), hormona
estimuladora de los melanocitos \alpha, transcripto regulado por
cocaína y anfetamina, proteína mahogany, agonistas de la
enterostatina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la
calcitonina, bombesina, agonistas de la colecistoquinina
(especialmente los agonistas CCK-A), hormona
liberadora de corticotropina, análogos de la hormona liberadora de
corticotropina, agonistas de la hormona liberadora de
corticotropina, urocortina, somatostatina, análogos de
somatostatina, agonistas de los receptores de somatostatina,
péptido activador de la adenilato ciclasa de pituitaria, factor
neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar,
hormona liberadora de tirotropina, neurotensina, sauvagina,
antagonistas del neuropéptido Y, antagonistas de péptidos opiáceos,
antagonistas de la galanina, antagonistas de la hormona
concentradora de melanina, inhibidores de la proteína relacionada
con agouti y antagonistas del receptor de orexina. Concretamente,
como inhibidores de la recaptación de monoamina, se ejemplifican el
mazindol y otros; como inhibidores de la recaptación de serotonina
se ejemplifican el clorhidrato de dexfenfluramina, fenfluramina,
clorhidrato de sibutramina, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de
sertralina y otros; como agonistas de serotonina se ejemplifican el
inotriptán, d-norfenfluramina y otros; como
inhibidores de la recaptación de noradrenalina se ejemplifican el
bupropión, GW-320659 y otros; como estimulantes de
la liberación de noradrenalina se ejemplifican el rolipram,
YM-992 y otros; como agonistas de los receptores
adrenérgicos \beta2 se ejemplifican la anfetamina,
dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, metanfetamina,
fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropión, fenilpropanolamina,
clobenzorex y otros; como agonistas de la dopamina se ejemplifican
el ER-230, doprexina, mesilato de bromocriptina y
otros; como antagonistas de los receptores de cannabinoides se
ejemplifican el rimonabant y otros; como antagonistas de los
receptores del ácido \gamma-aminobutírico se
ejemplifican el topiramato y otros; como antagonistas H_{3} de la
histamina se ejemplifican el GT-2394 y otros; como
agonistas de la leptina, de análogos de la leptina o de los
receptores de la leptina se ejemplifican el
LY-355101 y otros; como agonistas de la
colecistoquinina (especialmente los agonistas CCK-A)
se ejemplifican el SR-146131,
SSR-125180, BP-3.200,
A-71623, FPL-15849,
GI-248573, GW-7178,
GI-181771, GW-7854,
A-71378 y otros; y como antagonistas del
neuropéptido Y se ejemplifican el
SR-120819-A,
PD-160170, NGD-95-1,
BIBP-3226,
1229-U-91,
CGP-71683, BIBO-3304,
CP-671906-01,
J-1151814 y otros. Los supresores del apetito se
utilizan, preferentemente, para la diabetes, las complicaciones
diabéticas, la obesidad, el trastorno del metabolismo de la glucosa,
la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia,
el trastorno del metabolismo de los lípidos, la aterosclerosis, la
hipertensión, el fallo cardiaco congestivo, el edema, la
hiperuricemia o gota, y más preferentemente, para la obesidad debido
a que estimulan o inhiben las actividades de las monoaminas
intracerebrales o péptidos bioactivos en el sistema regulador
central del apetito, y suprimiendo el apetito, conduciendo a la
reducción de la ingesta energética.
Como inhibidores de la enzima transformadora de
la angiotensina se ejemplifican el captopril, maleato de enalapril,
alacepril, clorhidrato de delapril, ramipril, lisinoprilo,
clorhidrato de imidapril, clorhidrato de benazepril, ceronapril
monohidrato, cilazapril, fosinopril sódico, erbumina de perindopril,
moveltipril cálcico, clorhidrato de quinalapril, clorhidrato de
espiraprilo, clorhidrato de temocapril, trandolapril, zofenopril
cálcico, clorhidrato de moexipril, rentiapril y otros. Los
inhibidores de la enzima transformadora de la angiotensina se
utilizan, preferentemente, para las complicaciones diabéticas o la
hipertensión.
Como inhibidores de la endopeptidasa neutra se
ejemplifican el omapatrilat, MDL-100240, fasidotril,
sampatrilat, GW-660511X, mixanpril,
SA-7060, E-4030,
SLV-306, ecadotril y otros. Los inhibidores de la
endopeptidasa neutra se utilizan, preferentemente, para las
complicaciones diabéticas o la hipertensión.
Como antagonistas de los receptores de la
angiotensina II se ejemplifican el candesartán cilexetil,
candesartán cilexetil/hidroclorotiazida, losartán potásico, mesilato
de eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán,
EXP-3174, L-158809,
EXP-3312, olmesartán, tasosartán,
KT-3-671, GA-0113,
RU-64276, EMD-90423,
BR-9701 y otros. Los antagonistas de los receptores
de la angiotensina II se utilizan, preferentemente, para las
complicaciones diabéticas o la hipertensión.
Como inhibidores de la enzima transformadora de
la endotelina se ejemplifican el CGS-31447,
CGS-35066, SM-19712 y otros; como
antagonistas de los receptores de endotelina se ejemplifican el
L-749805, TBC-3214,
BMS-182874, BQ-610,
TA-0201, SB-215355,
PD-180988, sitaxsentan sódico,
BMS-193884, darusentan, TBC-3711,
bosentan, tezosentan sódico, J-104132,
YM-598, S-0139,
SB-234551, RPR-118031A,
ATZ-1993,
RO-61-1790, ABT-546,
enrasentan, BMS-207940 y otros. Estos fármacos se
utilizan, preferentemente, para las complicaciones diabéticas o la
hipertensión, y más preferentemente, para la hipertensión.
Como agentes diuréticos se ejemplifican la
clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida,
penflutizida, meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida,
azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida,
bumetanida, meticrano, canrenoato potásico, espironolactona,
triamtereno, aminofilina, clorhidrato de cicletanina,
LLU-\alpha, PNU-80873A,
isosorbida, D-manitol, D-sorbitol,
fructosa, glicerina, acetazolamida, metazolamida,
FR-179544, OPC-31260, lixivaptán,
clorhidrato de conivaptán y otros. Los agentes diuréticos se
utilizan, preferentemente, para las complicaciones diabéticas, la
hipertensión, el fallo cardiaco congestivo, o el edema, y más
preferentemente, para la hipertensión, el fallo cardiaco congestivo
o el edema, debido a que reducen la presión sanguínea o mejoran el
edema aumentando la excreción urinaria.
Como antagonistas del calcio se ejemplifican el
aranidipino, clorhidrato de efonidipino, clorhidrato de
nicardipina, clorhidrato de barnidipino, clorhidrato de benidipino,
clorhidrato de manidipino, cilnidipino, nisoldipino, nitrendipino,
nifedipina, nivaldipina, felodipina, besilato de amlodipina,
pranidipino, clorhidrato de lecarnidipino, isradipina, elgodipino,
azelnidipino, lacidipidino, clorhidrato de vatanidipino,
lemildipino, clorhidrato de diltiazem, maleato de clentiazem,
clorhidrato de verapamilo, S-verapamilo, clorhidrato
de fasudil, clorhidrato de bepridilo, clorhidrato de gallopamilo y
otros; como agentes antihipertensivos vasodilatadores se
ejemplifican la indapamida, clorhidrato de todralazina, clorhidrato
de hidralazina, cadralazina, budralazina y otros; como agentes
bloqueadores del simpático se ejemplifican el clorhidrato de
amosulalol, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de bunazosina,
clorhidrato de prazosina, mesilato de doxazosina, clorhidrato de
propanolol, atenolol, tartrato de metoprolol, carvedilol,
nipradilol, clorhidrato de celiprolol, nebivolol, clorhidrato de
betaxolol, pindolol, clorhidrato de tertatolol, clorhidrato de
bevantolol, maleato de timolol, clorhidrato de carteolol,
hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol,
sulfato de penbutolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de
tilisolol, nadolol, urapidil, indoramina y otros; como agentes
antihipertensivos de acción central se ejemplifican la reserpina y
otros; y como agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha2 se
ejemplifican el clorhidrato de clonidina, metildopa,
CHF-1035, acetato de guanabenz, clorhidrato de
guanfacina, moxonidina, lofexidina, clorhidrato de talipexol y
otros. Estos fármacos se utilizan, preferentemente, para la
hipertensión.
Como agentes antiplaquetarios se ejemplifican el
clorhidrato de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol,
eicosapentanoato de etilo, clorhidrato de sarpogrelato, clorhidrato
de dilazep, trapidil, beraprost sódico, aspirina y otros. Los
agentes antiplaquetarios se utilizan, preferentemente, para la
aterosclerosis o el fallo cardiaco congestivo.
Como inhibidores de la síntesis de ácido úrico se
ejemplifican el alopurinol, oxipurinol y otros; como agentes
uricosúricos se ejemplifican la benzbromarona, probenecid y otros; y
como alcalinizantes urinarios se ejemplifican el bicarbonato
sódico, citrato potásico, citrato sódico y otros. Estos fármacos se
utilizan, preferentemente, para la hiperuricemia o la gota.
En el caso de utilizar en combinación con
fármacos que no sean inhibidores del SGLT2, por ejemplo, en el
empleo para la diabetes, se prefiere la combinación con al menos un
miembro del grupo que se compone de un intensificador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa,
una biguanida, un intensificador de la secreción de insulina, una
preparación de insulina, un antagonista de los receptores de
glucagón, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un
inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un inhibidor de la
dipeptilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa
1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato
deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis hepática,
D-quiroinositol, un inhibidor de la glucógeno
sintasa quinasa-3, el péptido similar al
glucagón-1, un análogo del péptido similar al
glucagón-1, un agonista del péptido similar al
glucagón-1, amilina, un análogo de la amilina, un
agonista de la amilina y un supresor del apetito; es más preferible
la combinación con al menos un miembro del grupo que se compone de
un intensificador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de
la absorción de glucosa, una biguanida, un intensificador de la
secreción de insulina, una preparación de insulina, un antagonista
de los receptores de glucagón, un estimulante del receptor quinasa
de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un
inhibidor de la dipeptilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteína
tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
un inhibidor de la fructosa bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa-3, el péptido similar al
glucagón-1, un análogo del péptido similar al
glucagón-1, un agonista del péptido similar al
glucagón-1, amilina, un análogo de la amilina, y un
agonista de la amilina; y es sumamente preferible la combinación
con al menos un miembro del grupo que se compone de un
intensificador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la
absorción de glucosa, una biguanida, un intensificador de la
secreción de insulina, y una preparación de insulina. De manera
similar, en el uso para complicaciones diabéticas, se prefiere la
combinación con al menos un miembro del grupo que se compone de un
intensificador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la
absorción de glucosa, una biguanida, un intensificador de la
secreción de insulina, una preparación de insulina, un antagonista
de los receptores de glucagón, un estimulante del receptor quinasa
de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un
inhibidor de la dipeptilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteína
tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
un inhibidor de la fructosa bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, inhibidores de la
glucógeno sintasa quinasa-3, el péptido similar al
glucagón-1, un análogo del péptido similar al
glucagón-1, un agonista del péptido similar al
glucagón-1, amilina, un análogo de la amilina, un
agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de la glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista de los
canales de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidación de
los lípidos, un inhibidor de la dipeptidasa ácida asociada a la
\alpha N-acetilación, factor de crecimiento I
semejante a la insulina, factor de crecimiento plaquetario, un
análogo del factor de crecimiento plaquetario, factor de
crecimiento epidérmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado
de la carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexide,
Y-128, un inhibidor de la enzima transformadora de
la angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un
antagonista de los receptores de la angiotensina II, un inhibidor
de la enzima transformadora de la endotelina, un antagonista de los
receptores de endotelina y un agente diurético; y es más preferible
la combinación con al menos un miembro del grupo que se compone de
un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la enzima
transformadora de la angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa
neutra y un antagonista de los receptores de la angiotensina II.
Además, en la utilización para la obesidad, se prefiere la
combinación con al menos un miembro del grupo que se compone de un
intensificador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la
absorción de glucosa, una biguanida, un intensificador de la
secreción de insulina, una preparación de insulina, un antagonista
de los receptores de glucagón, un estimulante del receptor quinasa
de la insulina, un inhibidor de la tripeptidilpeptidasa II, un
inhibidor de la dipeptilpeptidasa IV, un inhibidor de la proteína
tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
un inhibidor de la fructosa bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa-3, el péptido similar al
glucagón-1, un análogo del péptido similar al
glucagón-1, un agonista del péptido similar al
glucagón-1, amilina, un análogo de la amilina, un
agonista de los receptores adrenérgicos \beta3 y un supresor del
apetito; y es más preferible la combinación con al menos un miembro
del grupo que se compone de un agonista de los receptores
adrenérgicos \beta3 y un supresor del
apetito.
apetito.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, se
utilizan diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos.
Como ejemplos de las formas de dosificación, se ejemplifican los
polvos, gránulos, gránulos finos, polvos para reconstitución,
comprimidos, cápsulas, inyecciones, soluciones, ungüentos,
supositorios, cataplasmas y otros, que son administrados oral o
parenteralmente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
preparar mezclando, o diluyendo y disolviendo, con un aditivo
farmacéutico tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes,
lubricantes, diluyentes, tampones, excipientes de isotonicidad,
antisépticos, agentes humectantes, emulsificantes, agentes
dispersantes, agentes estabilizantes, ayudantes de disolución y
otros, y formulando la mezcla conforme a métodos farmacéuticos
convencionales dependiendo de sus formas de dosificación. En el
caso del empleo del compuesto de la presente invención en
combinación con fármacos que no sean inhibidores SGLT2, pueden ser
preparados formulando cada principio activo conjunta o
individualmente.
individualmente.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la dosis
de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior, o
una sal del mismo farmacéuticamente admisible como principio
activo, es decidida convenientemente dependiendo de la edad, sexo,
peso corporal y grado de síntomas y tratamiento de cada paciente,
la cual está aproximadamente dentro del intervalo de 0'1 a 1'000 mg
por día para un humano adulto en el caso de administración oral, y
aproximadamente dentro del intervalo de 0'01 a 300 mg por día para
un adulto humano en el caso de administración parenteral, y la dosis
diaria puede ser dividida en una a varias dosis por día y
administrada convenientemente. También, en el caso del empleo del
compuesto de la presente invención, en combinación con fármacos que
no sean inhibidores SGLT2, se puede disminuir la dosis del
compuesto de la presente invención dependiendo de la dosis de los
fármacos que no sean inhibidores del SGLT2.
La presente invención está ilustrada además con
más detalle, vía los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y
Ejemplos de Prueba. Sin embargo, la presente invención no se limita
a estos.
Ejemplo de referencia
1
Una suspensión de hidruro sódico (60%, 0'97 g),
3-(4-bromofenil)-1-propanol
(1'0 g) y bromuro de bencilo (0'69 ml) en benceno (24 ml) fue
agitada a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (50 ml), y la mezcla fue extraída con
acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (40
ml) y salmuera (40 ml), y desecada sobre sulfato sódico anhidro. Se
eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1) para dar
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno (1'4
g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'85-2'00 (2H, m), 2'60-2'75
(2H, m), 3'47 (2H, t, J= 6'2 Hz), 4'50 (2H, s),
7'00-7'10 (2H, m), 7'20-7'45 (7H,
m).
Ejemplo de referencia
2
A una solución de
1-bromo-4-etilbenceno
(0'41 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió solución en
n-pentano de 1'45 moles/l de
terc-butil-litio (2'3 ml), bajo
atmósfera de argón a -78ºC. Después de que la mezcla se agitara a
-78ºC durante 10 minutos, a la mezcla de reacción se añadió una
solución de
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (0'18 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después que se
agitase la mezcla durante 45 minutos bajo enfriamiento con hielo, a
la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de
cloruro amónico y agua, y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. El extracto fue lavado con agua y desecado sobre sulfato
magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida.
El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar un
compuesto de difenilmetanol (0'27 g). El compuesto de
difenilmetanol obtenido (0'27 g) fue disuelto en metanol (5 ml), y a
la solución se añadieron ácido clorhídrico concentrado (0'08 ml) y
polvo de paladio-carbón al 10% (54 mg). Después de
que se agitara la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 18 horas, se quitó el catalizador por filtración,
y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (0'20 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'22 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'62 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'89 (3H, s),
4'00 (2H, s), 5'01 (1H, s), 7'05-7'25 (5H, m), 7'47
(1H, d, J= 1'6 Hz), 7'56 (1H, dd, J= 1'6, 7'8 Hz).
Ejemplo de referencia
3
A una solución de
1-aliloxi-4-bromobenceno
(3'1 g) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió solución en
n-pentano de 1'45 moles/l de
terc-butil-litio (11 ml), bajo
atmósfera de argón a -78ºC. Después de que la mezcla se agitara a
-78ºC durante 5 minutos, a la mezcla de reacción se añadió una
solución de
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (0'89 g) en tetrahidrofurano (15 ml). Después que se
agitase la mezcla durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, a
la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de
cloruro amónico y agua, y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. El extracto fue lavado con agua y desecado sobre sulfato
magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida.
El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar un
compuesto de difenilmetanol (0'99 g). El compuesto de
difenilmetanol obtenido (0'99 g) fue disuelto en metanol (10 ml), y
a la solución se añadió polvo de paladio-carbón al
10% (0'30 g). Después de que se agitara la mezcla bajo atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas, se quitó el
catalizador por filtración, y se concentró el filtrado a presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1)
para dar
3-hidroxi-4-(4-propoxibencil)benzoato
de metilo (0'50 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'02 (3H, t, J= 7'4 Hz), 1'70-1'85 (2H, m),
3'80-3'95 (5H, m), 3'97 (2H, s), 4'99 (1H, s),
6'75-6'90 (2H, m), 7'05-7'20 (3H,
m), 7'47 (1H, d, J= 1'5 Hz), 7'56 (1H, dd, J= 1'5, 7'8 Hz).
Ejemplo de referencia
4
A una solución de alcohol
2-(4-bromofenil)etílico (1'7 g) en
tetrahidrofurano (100 ml) se añadió solución en
n-pentano de 1'45 moles/l de
terc-butil-litio (12'6 ml), bajo
atmósfera de argón a -78ºC. Después de que la mezcla se agitara a
-78ºC durante 10 minutos, a la mezcla de reacción se añadió una
solución de
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (0'50 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después que se
agitase la mezcla durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, a
la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de
cloruro amónico y agua, y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. El extracto fue lavado con agua y desecado sobre sulfato
magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para dar un
compuesto de difenilmetanol (0'28 g). El compuesto de difenilmetanol
obtenido (0'28 g) fue disuelto en metanol (5 ml), y a la solución
se añadió polvo de paladio-carbón al 10% (0'14 g).
Después de que se agitara la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 14 horas, se quitó el catalizador por
filtración, y se concentró el filtrado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar
3-hidroxi-4-[4-(2-hidroxietil)bencil]benzoato
de metilo (0'26 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'37 (1H, t, J= 5'9 Hz), 2'84 (2H, t, J= 6'5 Hz),
3'75-3'95 (5H, m), 4'01 (2H, s), 5'10 (1H, s),
7'05-7'25 (5H, m), 7'47 (1H, d, J= 1'6 Hz), 7'56
(1H, dd, J= 1'6, 7'8 Hz).
Ejemplo de referencia
5
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno (3'2 g),
magnesio (0'25 g), una cantidad catalítica de yodo y
tetrahidrofurano (10'5 ml). A la solución de reactivo de Grignard
obtenida se añadió una solución de
2-(metoximetoxi)benzaldehído (1'1 g) en tetrahidrofurano (24
ml), y se agitó la mezcla a 65ºC durante 25 minutos. Después de
enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se
añadieron una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y
agua (20 ml), y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El
extracto fue lavado con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de
que el extracto fuese desecado sobre sulfato sódico anhidro, se
eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un compuesto de
difenilmetanol (2'5 g). El compuesto de difenilmetanol obtenido (2'5
g) fue disuelto en etanol (42 ml), a la solución se añadió una
cantidad catalítica de polvo de paladio-carbón al
10%, y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 7'5 horas. Se quitó el catalizador por filtración,
y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/2) para dar un compuesto de
fenilpropanol (1'6 g). Después de que el compuesto de fenilpropanol
(1'6 g) obtenido se disolviera en diclorometano (29 ml), a la
solución se añadieron 4-(dimetilamino)piridina (0'069 g),
trietilamina (1'0 ml) y cloruro de benzoílo (0'79 ml), y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de
reacción se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml), y
se separó la capa orgánica. El extracto fue lavado con salmuera (30
ml) y desecado sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 20/1) para dar un compuesto éster (2'2 g). Una mezcla
del compuesto éster obtenido (2'2 g), ácido
p-toluensulfónico monohidrato (0'21 g) y metanol
(28 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo
fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]fenol
(1'8 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'00-2'15 (2H, m), 2'70-2'80
(2H, m), 3'96 (2H, s), 4'33 (2H, t, J= 6'5 Hz), 4'74 (1H, s ancho),
6'75-6'85 (1H, m), 6'85-6'95 (1H,
m), 7'05-7'20 (6H, m), 7'35-7'50
(2H, m), 7'50-7'65 (1H, m),
8'00-8'10 (2H, m).
Ejemplo de referencia
6
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 5, utilizando
4-(2-benciloxietil)bromobenceno en lugar de
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'04 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'98 (2H, s), 4'51 (2H, t, J= 7'1 Hz),
4'66 (1H, s), 6'75-6'85 (1H, m),
6'85-6'95 (1H, m), 7'05-7'25 (6H,
m), 7'35-7'50 (2H, m), 7'50-7'60
(1H, m), 7'95-8'05 (2H, m).
Ejemplo de referencia
7
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(95 mg) en éter dietílico (10 ml) se añadió una solución de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (0'27 g) en éter dietílico (5 ml) bajo enfriamiento con
hielo. Después de que la mezcla fuese calentada a reflujo durante 45
minutos, se añadieron sucesivamente agua (0'1 ml), solución acuosa
de hidróxido sódico al 15% (0'1 ml) y agua (0'3 ml) a la mezcla de
reacción, bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla
fuera agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos, se vertió
la mezcla de reacción en ácido clorhídrico de 0'5 moles/l, y la
mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo. El extracto
fue desecado sobre sulfato magnésico anhidro, y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 1/1) para dar un compuesto reducido (0'22 g). Después de
que el compuesto reducido obtenido (0'22 g) fuese disuelto en
tetrahidrofurano (2 ml), a la solución se añadió acetato de vinilo
(2 ml) y óxido de bis(dibutilcloroestaño) (24 mg), y la
mezcla fue agitada a 30ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción
fue purificada directamente mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenol
(0'21 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'21 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'09 (3H, s), 2'61 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'95 (2H, s), 4'74 (1H, s), 5'03 (2H, s), 6'80 (1H, d, J= 1'3 Hz),
6'80-6'90 (1H, m), 7'05-7'20 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
8
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, utilizando
3-hidroxi-4-(4-propoxibencil)benzoato
de metilo en lugar de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'02 (3H, t, J= 7'4 Hz), 1'70-1'85 (2H, m),
2'09 (3H, s), 3'88 (2H, t, J= 6'6 Hz), 3'91 (2H, s), 5'02 (2H, s),
5'28 (1H, s), 6'70-6'90 (4H, m),
7'00-7'20 (3H, m).
Ejemplo de referencia
9
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, utilizando
3-hidroxi-4-[4-(2-hidroxietil)bencil]benzoato
de metilo en lugar de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'03 (3H, s), 2'09 (3H, s), 2'90 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'96 (2H,
s), 4'25 (2H, t, J= 7'1 Hz), 4'82 (1H, s), 5'03 (2H, s), 6'80 (1H,
d, J= 1'5 Hz), 6'87 (1H, dd, J= 1'5, 7'7 Hz),
7'05-7'20 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
10
A una solución de
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenol
(0'59 g) y
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\alpha-D-glucopiranosa
(1'1 g) en diclorometano (15 ml) se añadió complejo de trifluoruro
de boro-éter dietílico (0'31 ml), y se agitó la mezcla a 0ºC
durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 2/1-3/2) para dar
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(1'0 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'20 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'88 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'05 (3H,
s), 2'07 (3H, s), 2'09 (3H, s), 2'60 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'80-3'95 (3H, m), 4'20 (1H, dd, J= 2'4, 12'3 Hz),
4'27 (1H, dd, J= 5'3, 12'3 Hz), 5'00-5'10 (2H, m),
5'13 (1H, d, J= 7'4 Hz), 5'15-5'40 (3H, m),
6'95-7'15 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 10, utilizando
5-acetoximetil-2-(4-propoxibencil)fenol
en lugar de
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'01 (3H, t, J= 7'4 Hz), 1'70-1'85 (2H, m),
1'92 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'07 (3H, s), 2'09 (3H,
s), 3'80-3'95 (5H, m), 4'20 (1H, dd, J= 2'4, 12'3
Hz), 4'27 (1H, dd, J= 5'3, 12'3 Hz), 5'00-5'10 (2H,
m), 5'12 (1H, d, J= 7'4 Hz), 5'15-5'40 (3H, m),
6'75-6'85 (2H, m), 6'95-7'10 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 10, utilizando
2-[4-(2-acetoxietil)bencil]-5-acetoximetilfenol
en lugar de
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'89 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'07
(3H, s), 2'09 (3H, s), 2'88 (2H, t, J= 7'1 Hz),
3'85-3'95 (3H, m), 4'15-4'35 (4H,
m), 5'00-5'10 (2H, m), 5'13 (1H, d, J= 7'5 Hz),
5'15-5'40 (3H, m), 6'95-7'15 (7H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
13
Se añadió metóxido sódico (solución en metanol al
28%, 0'3 ml) a una solución de
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(1'0 g) en metanol (12 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 40 minutos. Se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 7/1)
para dar
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'68 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'30-3'55 (4H, m), 3'65-3'75 (1H,
m), 3'85-4'00 (2H, m), 4'04 (1H, d, J= 15'0 Hz),
4'54 (2H, s), 4'93 (1H, d, J= 7'4 Hz), 6'85-6'95
(1H, m), 7'02 (1H, d, J= 7'7 Hz), 7'06 (2H, d, J= 8'1 Hz),
7'10-7'20 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 13, utilizando
5-acetoximetil-2-(4-propoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'02 (3H, t, J= 7'4 Hz), 1'70-1'85 (2H, m),
3'30-3'55 (4H, m), 3'65-3'75 (1H,
m), 3'80-3'95 (4H, m), 4'00 (1H, d, J= 15'0 Hz),
4'54 (2H, s), 4'93 (1H, d, J= 7'4 Hz), 6'70-6'85
(2H, m), 6'85-6'95 (1H, m), 7'02 (1H, d, J= 7'7
Hz), 7'05-7'20 (3H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
15
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 13, utilizando
2-[4-(2-acetoxietil)bencil]-5-acetoximetilfenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'76 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'30-3'55 (4H, m),
3'60-3'75 (3H, m), 3'85-4'00 (2H,
m), 4'05 (1H, d, J= 14'6 Hz), 4'54 (2H, s), 4'92 (1H, d, J= 7'2 Hz),
6'85-6'95 (1H, m), 7'03 (1H, d, J= 7'9 Hz), 7'09
(2H, d, J= 7'8 Hz), 7'10-7'20 (3H, m).
Ejemplo de referencia
16
A una solución de
2-[4-(2-benzoiloxietil)bencil]fenol
(0'49 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(1'7 g) en tolueno (5'2 ml) y diclorometano (2'2 ml) se añadió
complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0'56 ml), y se
agitó la mezcla a 25ºC durante 8 horas. A la mezcla de reacción se
añadieron acetato de etilo (70 ml) y una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (25 ml), y se separó la capa orgánica. La capa
orgánica fue lavada con salmuera (25 ml) y desecada sobre sulfato
sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo fue disuelto en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (2'5 ml),
se añadió metóxido sódico (solución al 28% en metanol, 0'14 ml) a
la solución, y la mezcla resultante fue agitada a 25ºC durante 12'5
horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (75 ml)
y agua (20 ml), y se separó la capa orgánica. La capa orgánica fue
lavada con salmuera (20 ml) y desecada sobre sulfato sódico anhidro,
y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue
disuelto en metanol (7'5 ml), se añadió metóxido sódico (solución
al 28% en metanol, 0'085 ml) a la solución, y la mezcla resultante
fue agitada a 25ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción fue
purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol = 4/1). Se eliminó el disolvente a
presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo, y se
recogieron por filtración los precipitados resultantes. El sólido
obtenido fue lavado con éter dietílico y desecado a presión
reducida para dar
2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'47 g).
(0'47 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'76 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'35-3'55 (4H, m),
3'65-3'75 (3H, m), 3'88 (1H, dd, J= 1'8, 11'8 Hz),
3'95 (1H, d, J= 15'2 Hz), 4'07 (1H, d, J= 15'2 Hz), 4'90 (1H, d, J=
7'4 Hz), 6'85-6'95 (1H, m),
7'00-7'20 (7H, m).
Ejemplo de referencia
17
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 16, utilizando
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]fenol
en lugar de
2-[4-(2-benzoiloxietil)bencil]fenol.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'70-1'85 (2H, m), 2'55-2'65
(2H, m), 3'30-3'60 (6H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'2,
11'9 Hz), 3'88 (1H, dd, J= 2'0, 11'9 Hz), 3'95 (1H, d, J= 15'1 Hz),
4'06 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'90 (1H, d, J= 7'3 Hz),
6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'20 (7H,
m).
Ejemplo de referencia
18
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
2-benciloxibromobenceno (5'3 g), magnesio (0'49 g)
y tetrahidrofurano (160 ml). El reactivo de Grignard obtenido fue
añadido a una solución de tereftalaldehidato de metilo (3'3 g) en
tetrahidrofurano (60 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y
ácido clorhídrico diluido, y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre
sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión
reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice-aminopropilo (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar
4-[(2-benciloxifenil)hidroximetil]benzoato
de metilo (2'6 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'02 (1H, d, J= 6'3 Hz), 3'91 (3H, s), 5'00 (1H, d, J= 11'6
Hz), 5'04 (1H, d, J= 11'6 Hz), 6'07 (1H, d, J= 6'3 Hz),
6'90-7'05 (2H, m), 7'15-7'35 (7H,
m), 7'35-7'45 (2H, m), 7'90-8'00
(2H, m).
Ejemplo de referencia
19
A una solución de
4-[(2-benciloxifenil)hidroximetil]benzoato
de metilo (2'6 g) en etanol (15 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'50 g), y la mezcla fue
agitada bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante
18 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida para dar
4-(2-hidroxibencil)benzoato de metilo (1'7
g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'89 (3H, s), 4'04 (2H, s), 4'80 (1H, s),
6'75-6'80 (1H, m), 6'85-6'95 (1H,
m), 7'05-7'20 (2H, m), 7'25-7'35
(2H, m), 7'90-8'00 (2H, m).
Ejemplo de referencia
20
A una suspensión de
4-(2-hidroxibencil)benzoato de metilo (1'5 g)
y carbonato potásico (0'94 g) en N,N-dimetil-
formamida (200 ml) se añadió bromuro de bencilo (0'81 ml), y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 5 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y al filtrado se añadió agua y ácido clorhídrico diluido. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar 4-(2-benciloxibencil)benzoato de metilo (2'1 g).
formamida (200 ml) se añadió bromuro de bencilo (0'81 ml), y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 5 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y al filtrado se añadió agua y ácido clorhídrico diluido. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar 4-(2-benciloxibencil)benzoato de metilo (2'1 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'89 (3H, s), 4'06 (2H, s), 5'03 (2H, s),
6'85-6'95 (2H, m), 7'10-7'40 (9H,
m), 7'85-7'95 (2H, m).
Ejemplo de referencia
21
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0'47 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió, gota a gota, una
solución de 4-(2-benciloxibencil)benzoato de
metilo (2'1 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. Después de que la
mezcla fuese agitada a la misma temperatura durante 1 hora, se
añadió acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue agitada
durante 30 minutos adicionales. A la mezcla de reacción se añadieron
agua y ácido clorhídrico diluido, y la mezcla fue extraída con
acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y
desecada sobre sulfato magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente
a presión reducida para dar alcohol
4-(2-benciloxibencil)bencílico (1'9 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4'02 (2H, s), 4'65 (2H, s), 5'06 (2H, s),
6'85-6'95 (2H, m), 7'05-7'40 (11H,
m).
Ejemplo de referencia
22
A una solución de alcohol
4-(2-benciloxibencil)bencílico (1'0 g) en
diclorometano (50 ml) se añadió dióxido de manganeso (10 g), y la
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Después
de que eliminaran por filtración las materias insolubles, se
eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para dar
4-(2-benciloxibencil)benzaldehído (0'97
g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4'08 (2H, s), 5'03 (2H, s), 6'90-7'00 (2H, m),
7'10-7'40 (9H, m), 7'70-7'80 (2H,
m), 9'96 (1H, s).
Ejemplo de referencia
23
A una solución de fosfonoacetato de trietilo
(0'89 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió
terc-butóxido potásico (0'50 g), y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de
reacción se añadió una solución de
4-(2-benciloxibencil)benzaldehído (1'0 g) en
tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 6 horas. A la mezcla resultante se añadió ácido
clorhídrico diluido, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo.
La capa orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre sulfato
magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar
(E)-3-[4-(2-benciloxibencil)fenil]acrilato
de etilo (0'86 g). Al
(E)-3-[4-(2-benciloxibencil)fenil]acrilato
de etilo obtenido (0'86 g) se añadieron ácido trifluoroacético (9'5
ml), agua (0'5 ml) y sulfuro de dimetilo (1'0 ml), y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el
disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 3/1) para dar
(E)-3-[4-(2-hidroxibencil)fenil]acrilato
de etilo
(0'51 g).
(0'51 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'33 (3H, t, J= 7'2 Hz), 4'01 (2H, s), 4'26 (2H, q, J= 7'2 Hz),
4'96 (1H, s), 6'38 (1H, d, J= 16'1 Hz), 6'75-6'80
(1H, m), 6'85-6'95 (1H, m),
7'05-7'20 (2H, m), 7'20-7'30 (2H,
m), 7'40-7'50 (2H, m), 7'65 (1H, d, J= 16'1 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia
24
A una suspensión de
(E)-3-[4-(2-hidroxibencil)fenil]acrilato
de etilo (0'34 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(1'4 g) en diclorometano (3 ml) y tolueno (9 ml) se añadió complejo
de trifluoruro de boro-éter dietílico (0'45 ml), y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar
(E)-2-[4-(2-etoxicarbonilvinil)bencil]fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'47 g). A la solución del
(E)-2-[4-(2-etoxicarbonilvinil)bencil]fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
obtenido (0'46 g) en metanol (5 ml) se añadió metóxido sódico
(0'010 g), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo) para dar
(E)-2-[4-(2-etoxicarbonilvinil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'31 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'31 (3H, t, J= 7'2 Hz), 3'30-3'55 (4H, m),
3'68 (1H, dd, J= 5'3, 12'0 Hz), 3'88 (1H, dd, J= 1'9, 12'0 Hz),
4'00 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'15 (1H, dd, J= 14'9 Hz), 4'22 (2H, q, J=
7'2 Hz), 4'92 (1H, d, J= 7'1 Hz), 6'45 (1H, d, J= 16'1 Hz),
6'90'-7'00 (1H, m), 7'05-7'20 (3H,
m), 7'25-7'35 (2H, m), 7'45-7'55
(2H, m), 7'64 (1H, d, J= 16'1 Hz).
Ejemplo de referencia
25
A una suspensión de
4-(2-hidroxibencil)benzoato de metilo (0'053
g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
0'26 g) en diclorometano (1 ml) y tolueno (3 ml) se añadió complejo
de trifluoruro de boro-éter dietílico (0'083 ml), y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar
2-(4-metoxicarbonilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'067 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'87 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'07 (3H, s),
3'80-4'05 (6H, m), 4'16 (1H, dd, J= 2'7, 12'4 Hz),
4'28 (1H, dd, J= 5'8, 12'4 Hz), 5'10-5'20 (2H, m),
5'25-5'35 (2H, m), 6'95-7'10 (3H,
m), 7'15-7'25 (3H, m), 7'90-7'95
(2H, m).
Ejemplo de referencia
26
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
4-aliloxibromobenceno (1'7 g), magnesio (0'19 g),
una cantidad catalítica de yodo y tetrahidrofurano (3 ml). Al
reactivo de Grignard obtenido se añadió una solución de
2-(metoximetiloxi)benzaldehído (0'88 g) en tetrahidrofurano
(19 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a
la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y desecada
sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1)
para dar
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)difenilmetanol
(1'2 g).
(1'2 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'78 (1H, d, J= 5'4 Hz), 3'31 (3H, s),
4'45-4'55 (2H, m), 5'12 (1H, d, J= 7'0 Hz), 5'14
(1H, d, J= 7'0 Hz), 5'20-5'30 (1H, m),
5'35-5'45 (1H, m), 5'95-6'10 (2H,
m), 6'80-6'90 (2H, m), 6'95-7'05
(1H, m), 7'07 (1H, dd, J= 0'9, 8'2 Hz), 7'20-7'35
(3H, m), 7'35 (1H, dd, J= 1'8, 7'7 Hz).
Ejemplo de referencia
27
A una solución de
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)difenilmetanol
(1'2 g) en diclorometano (20 ml) se añadió un reactivo
Dess-Martin
(1,1,1-triacetiloxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona)
(2'1 g) a 0ºC, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Después de
calentar a temperatura ambiente, la mezcla fue agitada durante la
noche. A la mezcla de reacción se añadieron éter dietílico y
solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l, y se separó la capa
orgánica. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa de
hidróxido sódico de 1 mol/l, agua y salmuera, y desecada sobre
sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida
para dar
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)benzofenona
(1'1 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'33 (3H, s), 4'55-4'65 (2H, m), 5'08 (2H, s),
5'25-5'35 (1H, m), 5'35-5'50 (1H,
m), 6'00-6'15 (1H, m), 6'85-7'00
(2H, m), 7'05-7'15 (1H, m),
7'15-7'25 (1H, m), 7'33 (1H, dd, J= 1'5, 7'7 Hz),
7'35-7'50 (1H, m), 7'75-7'85 (2H,
m).
\newpage
Ejemplo de referencia
28
A una solución de
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)benzofenona
(1'1 g) en etanol (15 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado
(0'96 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la
noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y al
residuo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa
orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre sulfato sódico
anhidro. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 15/1) para
dar
4-aliloxi-2'-hidroxibenzofenona
(0'87 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4'60-4'70 (2H, m), 5'30-5'40
(1H, m), 5'40-5'50 (1H, m),
6'00-6'15 (1H, m), 6'85-6'95 (1H,
m), 6'95-7'05 (2H, m), 7'07 (1H, dd, J= 1'0, 8'4
Hz), 7'45-7'55 (1H, m), 7'63 (1H, dd, J= 1'6, 8'0
Hz), 7'65-7'75 (2H, m), 11'96 (1H, s).
Ejemplo de referencia
29
A una solución de
4-aliloxi-2'-hidroxibenzofenona
(0'87 g) en tetrahidrofurano (14 ml) se añadió trietilamina (0'53
ml) y cloroformiato de metilo (0'29 ml) a 0ºC. Después de calentar a
temperatura ambiente, la mezcla fue agitada durante 1'5 horas. Se
eliminó por filtración la materia insoluble, y el disolvente del
filtrado fue eliminado a presión reducida. A una solución del
residuo en tetrahidrofurano (18 ml) y agua (9 ml) se añadió
borohidruro sódico (0'52 g) a 0ºC. Después de calentar a temperatura
ambiente, se agitó la mezcla durante 2'5 horas. A la mezcla de
reacción se añadió ácido clorhídrico de 0'5 moles/l, y la mezcla fue
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua
y salmuera, y desecada sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el
disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 8/1) para dar
2-(4-aliloxibencil)fenol (0'72 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'93 (2H, s), 4'45-4'55 (2H, m), 4'73 (1H, s
ancho), 5'20-5'30 (1H, m),
5'35-5'45 (1H, m), 5'95-6'10 (1H,
m), 6'78 (1H, dd, J= 1'3, 7'9 Hz), 6'80-6'95 (3H,
m), 7'05-7'20 (4H, m).
Ejemplo de referencia
30
A una solución de
2-(4-aliloxibencil)fenol (0'20 g) y
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\alpha-D-glucopiranosa
(0'45 g) en diclorometano (8'5 ml) se añadió complejo de
trifluoruro de boro-éter dietílico (0'12 g), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la
mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue
lavada con salmuera y desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar
2-(4-aliloxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'44 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'90 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'07 (3H, s),
3'80-3'95 (3H, m), 4'18 (1H, dd, J= 2'5, 12'3 Hz),
4'28 (1H, dd, J= 5'5, 12'3 Hz), 4'45-4'55 (2H, m),
5'11 (1H, d, J= 7'5 Hz), 5'10-5'45 (5H, m),
5'95-6'10 (1H, m), 6'75-6'85 (2H,
m), 6'95-7'10 (5H, m), 7'10-7'20
(1H, m).
Ejemplo de referencia
31
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 26, utilizando
4-(2-benciloxietil)bromobenceno en lugar de
4-aliloxibromobenceno.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'80 (1H, d, J= 5'7 Hz), 2'90 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'30 (3H, s),
3'66 (2H, t, J= 7'1 Hz), 4'51 (2H, s), 5'10-5'20
(2H, m), 6'06 (1H, d, J= 5'7 Hz), 6'95-7'05 (1H, m),
7'05-7'10 (1H, m), 7'10-7'20 (2H,
m), 7'20-7'40 (9H, m).
Ejemplo de referencia
32
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 27, utilizando
4-(2-benciloxietil)-2'-(metoximetiloxi)difenilmetanol
en lugar de
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)difenilmetanol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'98 (2H, t, J= 6'8 Hz), 3'29 (3H, s), 3'72 (2H, t, J= 6'8 Hz),
4'51 (2H, s), 5'05 (2H, s), 7'05-7'15 (1H, m),
7'15-7'25 (1H, m), 7'25-7'40 (8H,
m), 7'40-7'50 (1H, m), 7'70-7'80
(2H, m).
Ejemplo de referencia
33
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 28, utilizando
4-(2-benciloxietil)-2'-metoximetiloxi)benzofenona
en lugar de
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)benzofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'02 (2H, t, J= 6'8 Hz), 3'75 (2H, t, J= 6'8 Hz), 4'55 (2H, s),
6'85-6'90 (1H, m), 7'05-71'0 (1H,
m), 7'25-7'40 (7H, m), 7'45-7'55
(1H, m), 7'55-7'65 (3H, m), 12'02 (1H, s).
Ejemplo de referencia
34
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 29, utilizando
4-(2-benciloxietil)-2'-hidroxibenzofenona
en lugar de
4-aliloxi-2-'-hidroxibenzofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'90 (2H, t, J= 7'2 Hz), 3'66 (2H, t, J= 7'2 Hz), 3'97 (2H, s),
4'52 (2H, s), 4'62 (1H, s), 6'75-6'85 (1H, m),
6'85-6'95 (1H, m), 7'05-7'20 (6H,
m), 7'20-7'40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
35
A una solución de alcohol
4-(2-benciloxibencil)bencílico (0'67 g) en
diclorometano (30 ml) se añadió cloruro de tionilo (0'48 ml), y se
calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se concentró la mezcla
de reacción a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la
mezcla fue extraída con éter dietílico. La capa orgánica fue lavada
con salmuera y desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se destiló
el disolvente para dar cloruro de
4-(2-benciloxibencil)bencilo (0'68 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 4'01 (2H, s), 4'56 (2H, s), 5'04 (2H, s),
6'85-7'40 (13H, m).
Ejemplo de referencia
36
A una solución de cloruro de
4-(2-benciloxibencil)bencilo (0'66 g) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió cianuro
potásico (0'40 g), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 18 horas, La
mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y se añadió
agua a la mezcla. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la
capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, y desecada sobre sulfato magnésico
anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo
fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1-3/1) para
dar
[4-(2-benciloxibencil)fenil]acetonitrilo
(0'54 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'70 (2H, s), 4'01 (2H, s), 5'04 (2H, s),
6'85-7'40 (13H, m).
Ejemplo de referencia
37
Se añadieron ácido trifluoroacético (17 ml), agua
(1 ml) y sulfuro de dimetilo (2 ml) a
[4-(2-benciloxibencil)fenil]acetonitrilo
(0'41 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
[4-(2-hidroxibencil)fenil]acetonitrilo
(0'26 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'71 (2H, s), 3'99 (2H, s), 4'76 (1H, s), 6'77 (1H, dd, J= 1'1,
7'9 Hz), 6'89 (1H, dt, J= 1'1, 7'5 Hz), 7'05-7'20
(2H, m), 7'20-7'30 (4H, m).
Ejemplo de referencia
38
A una solución de
4-(2-benciloxibencil)benzoato de metilo (1'0
g) en metanol (20 ml) se añadió solución acuosa de 2 moles/l de
hidróxido sódico (7'5 ml), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 5
horas. Después se añadió ácido clorhídrico diluido al residuo para
acidular, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa
orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre sulfato magnésico
anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar
ácido 4-(2-benciloxibencil)benzoico (0'72
g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4'01 (2H, s), 5'09 (2H,
s), 6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'10
(1H, m), 715-7'40 (9H, m),
7'75-7'85 (2H, m), 12'77 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
39
A una suspensión de ácido
4-(2-benciloxibencil)benzoico (0'70 g) en
diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0'48 ml), y se
agitó la mezcla a 50ºC durante 3 horas. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida, se añadió solución acuosa de amoniaco
al 28% (50 ml) al residuo, y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se recogieron por filtración las
materias insolubles, se lavaron con agua y hexano, y se desecaron a
presión reducida para dar
4-(2-benciloxibencil)benzamida (0'62 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3'98 (2H, s), 5'10 (2H,
s), 6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'10
(1H, m), 7'15-7'40 (10H, m),
7'70-7'80 (2H, m), 7'88 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
40
A una suspensión de
4-(2-benciloxibencil)benzamida (0'50 g) en
etanol (10 ml) se añadió polvo de paladio-carbón al
10% (0'10 g), y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron por filtración
las materias insolubles, y el disolvente del filtrado fue eliminado
a presión reducida para dar
4-(2-hidroxibencil)benzamida (0'31 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3'90 (2H, s),
6'65-6'75 (1H, m), 6'75-6'85 (1H,
m), 6'95-7'10 (2H, m), 7'20-7'30
(3H, m), 7'70-7'80 (2H, m), 7'86 (1H, s ancho), 9'40
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
41
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 26, utilizando
2-benciloxibromobenceno en lugar de
4-aliloxibromobenceno, y
4-(N,N-dimetilamino)benzaldehído en lugar de
2-(metoximetiloxi)benzaldehído.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'77 (1H, d, J= 5'3 Hz), 2'93 (6H, s), 5'04 (2H, s), 6'03 (1H,
d, J= 5'3 Hz), 6'65-6'75 (2H, m),
6'85-7'05 (2H, m), 7'15-7'45 (9H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
42
A una solución de
2-benciloxi-4'-(N,N-dimetilamino)difenilmetanol
(0'85 g) en etanol (25 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'34 g), y se agitó la mezcla
bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 22
horas. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar
2-[4-(N,N-dimetilamino)bencil]fenol (0'35
g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'91 (6H, s), 3'91 (2H, s), 4'73 (1H, s),
6'65-6'75 (2H, m), 6'75-6'85 (1H,
m), 6'85-6'95 (1H, m), 7'05-7'20
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
43
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 30, utilizando
2-[4-(N,N-dimetilamino)bencil]fenol en lugar de
2-(4-aliloxibencil)fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'92 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'08 (3H, s), 2'89
(6H, s), 3'80-3'90 (3H, m), 4'18 (1H, dd, J= 2'3,
12'2 Hz), 4'28 (1H, dd, J= 5'7, 12'2 Hz), 5'09 (1H, d, J= 7'7 Hz),
5'15-5'25 (1H, m), 5'25-5'40 (2H,
m), 6'60-6'70 (2H, m), 6'90-7'10
(5H, m), 7'10-7'20 (1H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
44
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 26, utilizando
2-(metoximetiloxi)bromobenceno en lugar de
4-aliloxibromobenceno, y
4-benciloxibenzaldehído en lugar de
2-(metoximetiloxi)benzaldehído.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'78 (1H, d, J= 5'4 Hz), 3'29 (3H, s), 5'04 (2H, s),
5'10-5'20 (2H, m), 6'03 (1H, d, J= 5'4 Hz),
6'85-6'95 (2H, m), 6'95-7'10 (2H,
m), 7'20-7'45 (9H, m).
Ejemplo de referencia
45
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 27, utilizando
4-benciloxi-2'-(metoximetiloxi)difenilmetanol
en lugar de
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)difenilmetanol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'31 (3H, s), 5'07 (2H, s), 5'13 (2H, s),
6'95-7'05 (2H, m), 7'05-7'15 (1H,
m), 7'15-7'25 (1H, m), 7'30-7'50
(7H, m), 7'75-7'85 (2H, m).
Ejemplo de referencia
46
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 28, utilizando
4-benciloxi-2'-(metoximetiloxi)benzofenona
en lugar de
4-aliloxi-2'-(metoximetiloxi)benzofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 5'16 (2H, s), 6'85-6'95 (1H, m),
7'00-7'10 (3H, m), 7'30-7'55 (6H,
m), 7'63 (1H, dd, J= 1'9, 8'2 Hz), 7'65-7'75 (2H,
m), 11'95 (1H, s).
Ejemplo de referencia
47
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 29, utilizando
4-benciloxi-2'-hidroxibenzofenona
en lugar de
4-aliloxi-2'-hidroxibenzofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'94 (2H, s), 4'70 (1H, s), 5'03 (2H, s),
6'75-6'80 (1H, m), 6'85-6'95 (3H,
m), 7'05-7'20 (4H, m), 7'25-7'45
(5H, m).
Ejemplo de referencia
48
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 30, utilizando
2-[(4-benciloxi)bencil]fenol en lugar
de 2-(4-aliloxibencil)fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'88 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'07 (3H, s),
3'80-3'90 (3H, m), 4'17 (1H, dd, J= 2'4, 12'3 Hz),
4'28 (1H, dd, J= 5'7, 12'3 Hz), 5'03 (2H, s), 5'10 (1H, d, J= 7'2
Hz), 5'15-5'25 (1H, m), 5'25-5'40
(2H, m), 6'85-6'90 (2H, m),
6'95-7'10 (5H, m), 7'10-7'20 (1H,
m), 7'25-7'45 (5H, m).
Ejemplo de referencia
49
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0'036 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución de
(E)-2-[4-(2-etoxicarbonilvinil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'035 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla
durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo
(10 ml), y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se añadió agua
y ácido clorhídrico diluido a la mezcla, y la mezcla fue extraída
con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y
desecada sobre sulfato magnésico anhidro, y el disolvente fue
eliminado a presión reducida para dar
(E)-2-[4-(3-hidroxi-1-prop-1-en-1-il)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'028 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'35-3'55 (4H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'0, 12'0
Hz), 3'88 (1H, dd, J= 1'8, 12'0 Hz), 3'96 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'09
(1H, d, J= 14'9 Hz), 4'15-4'25 (2H, m), 4'91 (1H, d,
J= 7'5 Hz), 6'30 (1H, dt, J= 5'9, 16'0 Hz),
6'50-6'60 (1H, m), 6'85-7'25 (6H,
m), 7'25-7'35 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
50
Se añadió metóxido sódico (0'006 g) a una
solución de
2-(4-metoxicarbonilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'066 g) en metanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar
2-(4-metoxicarbonilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'040 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'30-3'55 (4H, m), 3'68 (1H, dd, J= 5'4, 11'9
Hz), 3'85-3'95 (4H, m), 4'05 (1H, d, J= 14'8 Hz),
4'19 (1H, d, J= 14'8 Hz), 4'91 (1H, d, J= 7'2 Hz),
6'90-7'00 (1H, m), 7'05-7'15 (1H,
m), 7'15-7'20 (2H, m), 7'30-7'40
(2H, m), 7'85-7'95 (2H, m).
Ejemplo de referencia
51
Se añadió metóxido sódico (solución al 28% en
metanol, 0'030 ml) a una solución de
2-(4-aliloxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'44 g) en metanol (2'5 ml) y tetrahidrofurano (1'5 ml), y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente de la mezcla de reacción fue eliminado a presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1)
para dar
2-(4-aliloxibencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'23 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'30-3'55 (4H, m), 3'69 (1H, dd, J= 4'9, 11'9
Hz), 3'88 (1H, dd, J= 2'0, 11'9 Hz), 3'92 (1H, d, J= 14'8 Hz), 4'03
(1H, d, J= 14'8 Hz), 4'45-4'55 (2H, m), 4'91 (1H, d,
J= 7'4 Hz), 5'15-5'25 (1H, m),
5'30-5'40 (1H, m), 5'95-6'10 (1H,
m), 6'75-6'85 (2H, m), 6'85-6'95
(1H, m), 7'00-7'10 (1H, m),
7'10-7'20 (4H, m).
Ejemplo de referencia
52
A una solución de
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenol
(3'2 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(12 g) en tolueno (34 ml) y diclorometano (17 ml) se añadió
complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (3'8 ml), y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de
reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa
orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, y desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue disuelto en
metanol (50 ml) y a la solución se añadió metóxido sódico (solución
al 28% en metanol, 0'39 ml). La mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente durante 2'5 horas. Se eliminó el disolvente de
la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió agua al
residuo. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, la capa
orgánica fue lavada con salmuera y desecada sobre sulfato sódico
anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para dar
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(3'4 g).
(3'4 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'84 (2H, t, J= 7'0 Hz), 3'35-3'55 (4H, m),
3'60-3'75 (3H, m), 3'88 (1H, dd, J= 2'0, 12'0 Hz),
3'96 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'07 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'48 (2H, s),
4'91 (1H, d, J= 7'4 Hz), 6'85-6'95 (1H, m),
7'00-7'20 (7H, m), 7'20-7'35 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
53
A una solución de
2-[4-(metoxicarbonil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'050 g) en metanol (1 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido
sódico de 2 moles/l (0'26 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue purificada
mediante cromatografía en columna de gel de
sílice-bencenosulfonilo (eluyente: metanol) para dar
2-(4-carboxibencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'038 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'30-3'55 (4H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'1, 12'1
Hz), 3'88 (1H, dd, J= 2'0, 12'1 Hz), 4'04 (1H, d, J= 14'8 Hz), 4'19
(1H, d, J= 14'8 Hz), 4'85-5'00 (1H, m),
6'85-7'00 (1H, m), 7'05-7'15 (1H,
m), 7'15-7'20 (2H, m), 7'30-7'40
(2H, m), 7'85-7'95 (2H, m).
Ejemplo de referencia
54
Se preparó
2-(4-cianometilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 25,
utilizando
4-(2-hidroxibencil)fenilacetonitrilo en
lugar de 4-(2-hidroxibencil)benzoato de
metilo. Después, se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 50, utilizando
2-(4-cianometilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxicarbonilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'35-3'55 (4H, m), 3'67 (1H, dd, J= 5'3, 12'1
Hz), 3'82 (2H, s), 3'88 (1H, dd, J= 2'1, 12'1 Hz), 3'99 (1H, d, J=
14'9 Hz), 4'12 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'91 (1H, d, J= 7'6 Hz),
6'85-7'00 (1H, m), 7'00-7'10 (1H,
m), 7'10-7'20 (2H, m), 7'20-7'30
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
55
A una solución de
4-(2-hidroxibencil)benzamida (0'063 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(0'33 g) en tolueno (3 ml) se añadió complejo de trifluoruro de
boro-éter dietílico (0'11 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada a
presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
4/1) para dar
2-(4-carbamoilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
A una solución del obtenido
2-(4-carbamoilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en metanol (5 ml) se añadió metóxido sódico (0'005 g), y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción fue concentrada a presión reducida, y se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/etanol = 5/1) para dar
2-(4-carbamoilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'068 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'30-3'55 (4H, m), 3'68 (1H, dd, J= 5'5, 11'9
Hz), 3'88 (1H, dd, J= 2'1, 11'9 Hz), 4'04 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'19
(1H, d, J= 14'9 Hz), 4'92 (1H, d, J= 7'5 Hz),
6'90-7'00 (1H, m), 7'05-7'15 (1H,
m), 7'15-7'20 (2H, m), 7'30-7'40
(2H, m), 7'70-7'80 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
56
A una solución de
2-[4-(N,N-dimetilamino)bencil]fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'10 g) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se añadió
metóxido sódico (solución al 28% en metanol, 0'007 ml), y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 70 minutos. La mezcla de
reacción fue concentrada a presión reducida, y se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna de gel de
sílice-aminopropilo (eluyente:
diclorometano/metanol = 8/1) para dar
2-[4-(N,N-dimetilamino)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'069 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'85 (6H, s), 3'35-3'55 (4H, m), 3'69 (1H, dd,
J= 5'2, 12'0 Hz), 3'88 (1H, dd, J= 1'9, 12'0 Hz), 3'89 (1H, d, J=
15'0 Hz), 3'98 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'90 (1H, d, J= 7'6 Hz),
6'65-6'75 (2H, m), 6'85-6'95 (1H,
m), 7'00-7'05 (1H, m), 7'05-7'10
(2H, m), 7'10-7'15 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
57
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 51, utilizando
2-[4-(benciloxi)bencil]fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-aliloxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'35-3'55 (4H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'0, 12'0
Hz), 3'88 (1H, dd, J= 2'0, 12'0 Hz), 3'92 (1H, d, J= 14'8 Hz), 4'03
(1H, d, J= 14'8 Hz), 4'91 (1H, d, J= 7'3 Hz), 5'03 (2H, s),
6'80-6'95 (3H, m), 7'00-7'10 (1H,
m), 7'10-7'20 (4H, m), 7'25-7'45
(5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
58
A una solución de
2-(4-bromofenil)etanol (1'0 g) y
diisopropiletilamina (1'3 ml) en diclorometano (5 ml) se añadió
éter clorometilmetílico (0'75 ml), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se
añadió agua, y la capa orgánica fue separada y desecada sobre
sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión
reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
15/1-10/1) para dar
4-[2-(metoximetiloxi)etil]bromobenceno (1'2 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'85 (2H, t, J= 6'8 Hz), 3'28 (3H, s), 3'74 (2H, t, J= 6'8 Hz),
4'60 (2H, s), 7'05-7'15 (2H, m),
7'35-7'45 (2H, m).
Ejemplo de referencia
59
A una solución de
4-[2-(metoximetiloxi)etil]bromobenceno (0'61 g) en
tetrahidrofurano (12 ml) se añadió
terc-butil-litio (solución de 1'5
moles/l en pentano, 1'8 ml) bajo atmósfera de argón a -78ºC, y se
agitó la mezcla durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió una solución de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(0'15 g) en tetrahidrofurano (6 ml), y se agitó la mezcla durante
25 minutos después de calentar a 0ºC. Se añadió una solución acuosa
saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción, y la mezcla fue
extraída con éter dietílico. La capa orgánica fue desecada sobre
sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1)
para dar
2-hidroxi-4-metoxi-4'-[2-(metoximetiloxi)etil]difenilmetanol
(0'31 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'77 (1H, d, J= 2'9 Hz), 2'90 (2H, t, J= 6'9 Hz), 3'29 (3H, s),
3'70-3'80 (5H, m), 4'61 (2H, s), 5'96 (1H, d, J=
2'9 Hz), 6'35 (1H, dd, J= 2'1, 8'5 Hz), 6'48 (1H, d, J= 2'1 Hz),
6'70 (1H, d, J= 8'5 Hz), 7'20-7'35 (4H, m), 8'04
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
60
A una solución de
2-hidroxi-4-metoxi-4'-[2-(metoximetiloxi)etil]difenilmetanol
(0'31 g) en etanol (10 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'061 g), y la mezcla fue
agitada bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
1 hora. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/2) para dar
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol
(0'19 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'86 (2H, t, J= 7'0 Hz), 3'29 (3H, s), 3'74 (2H, t, J= 7'0 Hz),
3'76 (3H, s), 3'90 (2H, s), 4'61 (2H, s), 4'77 (1H, s), 6'38 (1H,
d, J= 2'5 Hz), 6'45 (1H, dd, J= 2'5, 8'5 Hz), 7'01 (1H, d, J= 8'5
Hz), 7'10-7'20 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
61
A una solución de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol
(0'19 g) y
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tri-
cloroacetoimidoíl-\alpha-D-glucopiranosa (0'40 g) en diclorometano (15 ml) se añadió complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0'088 ml), y se agitó la mezcla durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la capa orgánica fue separada y desecada sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido (0'33 g).
cloroacetoimidoíl-\alpha-D-glucopiranosa (0'40 g) en diclorometano (15 ml) se añadió complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0'088 ml), y se agitó la mezcla durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la capa orgánica fue separada y desecada sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido (0'33 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'85 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'10 (3H, s), 2'85
(2H, t, J= 7'1 Hz), 3'30 (3H, s), 3'72 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'77
(3H, s), 3'75-3'85 (2H, m),
3'80-3'95 (1H, m), 4'19 (1H, dd, J= 2'4, 12'2 Hz),
4'25 (1H, dd, J= 5'9, 12'2 Hz), 4'60 (2H, s), 5'07 (1H, d, J= 7'7
Hz), 5'10-5'20 (1H, m), 5'25-5'35
(2H, m), 6'53 (1H, dd, J= 2'5, 8'7 Hz), 6'65 (1H, d, J= 2'5 Hz),
6'94 (1H, d, J= 8'7 Hz), 7'00-7'20 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
62
A una solución de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (1'28 g) en N,N-dimetilformamida (14 ml) se
añadieron carbonato potásico (0'98 g) y bromuro de bencilo (0'62
ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas.
La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída dos veces con
éter dietílico. La capa orgánica combinada fue lavada con agua y
desecada sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente
a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 5/1) para dar
3-benciloxi-4-(4-etilbencil)benzoato
de metilo (1'6 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'22 (3H, t, J= 7'7 Hz), 2'61 (2H, q, J= 7'7 Hz), 3'90 (3H, s),
4'02 (2H, s), 5'11 (2H, s), 7'00-7'20 (5H, m),
7'25-7'40 (5H, m), 7'55-7'65 (2H,
m).
\newpage
Ejemplo de referencia
63
Se disolvió
3-benciloxi-4-(4-etilbencil)benzoato
de metilo (1'6 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 ml) y etanol
(5 ml). A la solución se añadió solución acuosa de 2 moles/l de
hidróxido sódico (10 ml), y se agitó la mezcla a 80ºC durante 1
hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución
resultante fue acidulada con ácido clorhídrico de 2 moles/l. La
mezcla fue agitada bajo enfriamiento durante 3 minutos, y se
recogieron por filtración los precipitados, lavaron con agua y
desecaron para dar ácido
3-benciloxi-4-(4-etilbencil)benzoico
(1'4 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1'14 (3H, t, J= 7'6
Hz), 2'55 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'96 (2H, s), 5'18 (2H, s),
7'05-7'15 (4H, m), 7'20-7'40 (6H,
m), 7'50 (1H, dd, J= 1'5, 7'9 Hz), 7'55 (1H, d, J= 1'5 Hz), 12'84
(1H, s).
Ejemplo de referencia
64
A una solución de ácido
3-benciloxi-4-(4-etilbencil)benzoico
(1'4 g) y trietilamina (1'3 ml) en 1,4-dioxano (10
ml) se añadió difenilfosforilazida (1'3 g) en
1,4-dioxano (10 ml), y se agitó la mezcla a 100ºC
durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió alcohol bencílico
(1'6 ml), y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 7
horas. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción a presión
reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1)
para dar
N-[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]carbamato
de bencilo (1'4 g).
A una solución del obtenido
N-[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]carbamato
de bencilo (1'4 g) en metanol (15 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'28 g), y se agitó la mezcla
bajo atmósfera de hidrógeno durante 11 horas. Se eliminaron por
filtración las materias insolubles, y el disolvente del filtrado se
eliminó a presión reducida. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 1/1) para dar
5-amino-2-(4-etilbencil)fenol
(0'54 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'21 (3H, t, J= 7'7 Hz), 2'61 (2H, q, J= 7'7 Hz), 3'56 (2H, s
ancho), 3'85 (2H, s), 4'57 (1H, s), 6'18 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'25
(1H, dd, J= 2'4, 8'1 Hz), 6'89 (1H, d, J= 8'1 Hz),
7'05-7'15 (4H, m).
Ejemplo de referencia
65
A una solución de
5-amino-2-(4-etilbencil)fenol
(0'25 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió
N-benciloxicar-
boniloxisuccinimida (0'41 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar N-[4-(4-etilbencil)-3-hidroxifenil]carbamato de bencilo (0'40 g).
boniloxisuccinimida (0'41 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar N-[4-(4-etilbencil)-3-hidroxifenil]carbamato de bencilo (0'40 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'21 (3H, t, J= 7'7 Hz), 2'60 (2H, q, J= 7'7 Hz), 3'90 (2H, s),
5'00 (1H, s ancho), 5'19 (2H, s), 6'59 (1H, s ancho), 6'70 (1H, dd,
J= 2'3, 8'2 Hz), 7'01 (1H, d, J= 8'2 Hz), 7'05-7'20
(5H, m), 7'30-7'45 (5H, m).
Ejemplo de referencia
66
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
N-[4-(4-etilbencil)-3-hidroxifenil]carbamato
de bencilo en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'5 Hz), 1'85 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'03 (3H,
s), 2'05 (3H, s), 2'59 (2H, q, J= 7'5 Hz),
3'70-3'95 (3H, m), 4'10-4'40 (2H,
m), 5'00-5'40 (6H, m), 6'63 (1H, s ancho), 6'74
(1H, dd, J= 1'9, 8'2 Hz), 6'95 (1H, d, J= 8'2 Hz),
6'95-7'10 (4H, m), 7'20-7'60 (6H,
m).
Ejemplo de referencia
67
A una solución de
5-benciloxicarbonilamino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'35 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'07 g), y se agitó la mezcla
bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 8
horas. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El residuo
fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/3 - diclorometano/acetato de
etilo = 1/1) para dar
5-amino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'19 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'84 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'05 (3H,
s), 2'09 (3H, s), 2'59 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'59 (2H, s ancho),
3'70-3'90 (3H, m), 4'18 (1H, dd, J= 2'5, 12'2 Hz),
4'28 (1H, dd, J= 5'3, 12'2 Hz) 5'04 (1H, d, J= 7'5 Hz),
5'10-5'35 (3H, m), 6'34 (1H, dd, J= 2'1, 8'0 Hz),
6'42 (1H, d, J= 2'1 Hz), 6'82 (1H, d, J= 8'0 Hz),
6'95-7'15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
68
A una solución de
2-hidroxi-4,6-dimetilbenzaldehído
(0'75 g) y diisopropiletilamina (1'4 ml) en diclorometano (20 ml)
se añadió éter clorometilmetílico (0'57 ml), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla
de reacción, y la mezcla fue extraída con éter dietílico. La capa
orgánica fue lavada con salmuera y agua, y desecada sobre sulfato
sódico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1) para dar
2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetilbenzaldehído
(0'57 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'34 (3H, s), 2'55 (3H, s), 3'51 (3H, s), 5'26 (2H, s),
6'65-6'70 (1H, m), 6'85-6'90 (1H,
m), 10'61 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
69
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno (1'3 g),
magnesio (0'11 g), una cantidad catalítica de yodo y
tetrahidrofurano (4'4 ml). Al reactivo de Grignard obtenido se
añadió una solución de
2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetilbenzaldehído
(0'57 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la mezcla durante
20 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro
amónico a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con
acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera,
desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
4/1) para dar
4'-(3-benciloxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetanol
(1'1 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'80-1'95 (2H, m), 2'31 (3H, s), 2'32 (3H, s),
2'60-2'75 (2H, m), 3'12 (3H, s), 3'46 (2H, t, J=
6'2 Hz), 3'91 (1H, d, J= 10'7 Hz), 4'49 (2H, s), 4'93 (1H, d, J= 6'5
Hz), 5'03 (1H, d, J= 6'5 Hz), 6'03 (1H, d, J= 10'7 Hz),
6'70-6'75 (1H, m), 6'75-6'80 (1H,
m), 7'05-7'10 (2H, m), 7'15-7'20
(2H, m), 7'20-7'40 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
70
A una solución de
4'-(3-benciloxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetanol
(1'1 g) en etanol (27 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'46 g), y se agitó la mezcla
bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 17
horas. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida para dar
4'-(3-hidroxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano
(0'85 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'80-1'90 (2H, m), 2'20 (3H, s), 2'30 (3H, s),
2'60-2'70 (2H, m), 3'36 (3H, s),
3'60-3'70 (2H, m), 4'00 (2H, s), 5'13 (2H, s),
6'65-6'70 (1H, m), 6'75-6'85 (1H,
m), 7'00-7'10 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
71
A una solución de
4'-(3-hidroxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano
(0'85 g), trietilamina (0'49 ml) y 4-(dimetilamino)piridina
(0'033 g) en diclorometano (14 ml) se añadió cloruro de benzoílo
(0'38 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con
salmuera y desecada sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el
disolvente a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 20/1) para dar
4'-(3-benzoiloxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano
(1'1 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'00-2'10 (2H, m), 2'20 (3H, s), 2'30 (3H, s),
2'65-2'75 (2H, m), 3'36 (3H, s), 4'00 (2H, s),
4'25-4'35 (2H, m), 5'13 (2H, s),
6'65-6'70 (1H, m), 6'75-6'85 (1H,
m), 7'00-7'10 (4H, m), 7'40-7'50
(2H, m), 7'50-7'60 (1H, m),
8'00-8'10 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
72
A una solución de
4'-(3-benzoiloxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano
(1'1 g) en metanol (13 ml) se añadió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (0'096 g), y se agitó
la mezcla a 60ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 6/1) para dar
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]-3,5-dimetilfenol
(0'89 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'00-2'10 (2H, m), 2'23 (3H, s), 2'26 (3H, s),
2'65-2'80 (2H, m), 3'98 (2H, s),
4'25-4'35 (2H, m), 4'53 (1H, s),
6'45-6'55 (1H, m), 6'60-6'70 (1H,
m), 7'00-7'15 (4H, m), 7'40-7'50
(2H, m), 7'50-7'60 (1H, m),
8'00-8'10 (2H, m).
Ejemplo de referencia
73
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 69, utilizando
4-(2-benciloxietil)bromobenceno en lugar de
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'30 (3H, s), 2'32 (3H, s), 2'89 (2H, t, J= 7'3 Hz), 3'13 (3H,
s), 3'64 (2H, t, J= 7'3 Hz), 3'89 (1H, d, J= 10'7 Hz), 4'50 (2H,
s), 4'93 (1H, d, J= 6'6 Hz), 5'02 (1H, d, J= 6'6 Hz), 6'03 (1H, d,
J= 10'7 Hz), 6'70-6'75 (1H, m),
6'75-6'80 (1H, m), 7'10-7'35 (9H,
m).
Ejemplo de referencia
74
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 70, utilizando
4'-(2-benciloxietil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetanol
en lugar de
4'-(3-benciloxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetanol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'31 (1H, t, J= 5'9 Hz), 2'20 (3H, s), 2'30 (3H, s), 2'80 (2H,
t, J= 6'5 Hz), 3'37 (3H, s), 3'75-3'85 (2H, m),
4'01 (2H, s), 5'13 (2H, s), 6'65-6'70 (1H, m),
6'75-6'85 (1H, m), 7'05-7'10 (4H,
m).
Ejemplo de referencia
75
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 71, utilizando
4'-(2-hidroxietil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano
en lugar de
4'-(3-hidroxipropil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'19 (3H, s), 2'30 (3H, s), 3'01 (2H, t, J= 7'0 Hz), 3'33 (3H,
s), 4'01 (2H, s), 4'47 (2H, t, J= 7'0 Hz), 5'11 (2H, s),
6'65-6'70 (1H, m), 6'75-6'85 (1H,
m), 7'00-7'10 (2H, m), 7'10-7'15
(2H, m), 7'35-7'45 (2H, m),
7'50-7'60 (1H, m), 7'95-8'05 (2H,
m).
Ejemplo de referencia
76
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 72, utilizando
4'-(2-benzoiloxietil)-2-(metoximetiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano
en lugar de
4'-(3-benzoiloxipropil)-2-(metoxime-
tiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano.
tiloxi)-4,6-dimetildifenilmetano.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'22 (3H, s), 2'25 (3H, s), 3'02 (2H, t, J= 7'0 Hz), 3'99 (2H,
s), 4'49 (2H, t, J= 7'0 Hz), 4'60 (1H, s ancho),
6'45-6'55 (1H, m), 6'60-6'65 (1H,
m), 7'05-7'20 (4H, m), 7'35-7'45
(2H, m), 7'50-7'60 (1H, m),
7'95-8'05 (2H, m).
Ejemplo de referencia
77
A una solución de
5-benciloxicarbonilamino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'42 g) y yoduro de metilo (0'067 ml) en tetrahidrofurano (7 ml)
se añadió hidruro sódico (60%, 0'034 g) a 0ºC. La mezcla de
reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 5
horas. Se añadieron yoduro de metilo (0'13 ml) e hidruro sódico
(60%, 0'020 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Se vertió la mezcla
de reacción en agua, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo.
La capa orgánica fue lavada con agua y desecada sobre sulfato
magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y
el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel
de sílice-aminopropilo (eluyente: hexano/acetato de
etilo = 2/1) para dar
5-(N-benciloxicarbonil-N-metil)amino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'30 g). A la solución del obtenido
5-(N-benciloxicarbonil-N-metil)amino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'30 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'060 g), y se agitó la
mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
6 horas. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El residuo
fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar
2-(4-etilbencil)-5-metilaminofenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'15 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'7 Hz), 1'84 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'04 (3H,
s), 2'06 (3H, s), 2'58 (2H, q, J= 7'7 Hz), 2'81 (3H, s), 3'65 (1H,
s ancho), 3'70-3'95 (3H, m), 4'18 (1H, dd, J= 2'5,
12'3 Hz), 4'26 (1H, dd, J= 5'0, 12'3 Hz), 5'07 (1H, d, J= 7'7 Hz),
5'10-5'20 (1H, m), 5'20-5'35 (2H,
m), 6'28 (1H, dd, J= 2'3, 8'2 Hz), 6'36 (1H, d, J= 2'3 Hz), 6'85
(1H, d, J= 8'2 Hz), 7'00-7'10 (4H, m).
Ejemplo de referencia
78
A una mezcla de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (0'20 g) y solución acuosa de amoniaco al 28% (6 ml) en
etanol (3 ml) se añadió cloruro amónico (0'079 g), y se agitó la
mezcla a 100ºC durante 14 horas, en un tubo cerrado herméticamente.
Se concentró la mezcla de reacción, y se añadió agua al residuo. La
mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue
desecada sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente
a presión reducida, y se añadió al residuo una mezcla (10/1) de
diclorometano y metanol. Se recogieron y desecaron las materias
insolubles para dar
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzamida
(0'065 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1'14 (3H, t, J= 7'6
Hz), 2'54 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'85 (2H, s),
7'00-7'15 (6H, m), 7'21 (1H, dd, J= 1'7, 7'8 Hz),
7'29 (1H, d, J= 1'7 Hz), 7'72 (1H, s ancho), 9'56 (1H, s).
Ejemplo de referencia
79
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzamida
en lugar de
5-metoxi-2-{-4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'85 (3H, s), 1'99 (3H, s), 2'04 (6H,
s), 2'56 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'80-4'00 (2H, m),
4'00-4'35 (3H, m), 5'05-5'20 (1H,
m), 5'20-5'30 (1H, m), 5'30-5'45
(2H, m), 6'95-7'20 (5H, m),
7'40-7'55 (1H, m), 7'55-7'65 (1H,
m).
Ejemplo de referencia
80
A una suspensión de
2,4-dihidroxibenzaldehído (0'83 g) y carbonato de
cesio (1'7 g) en acetonitrilo (30 ml) se añadió éter
clorometilmetílico (0'55 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa
orgánica fue desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 4/1) para dar
2-hidroxi-4-(metoximetiloxi)benzaldehído
(0'84 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'48 (3H, s), 5'22 (2H, s), 6'60 (1H, d, J= 2'2 Hz), 6'65 (1H,
dd, J= 2'2, 8'6 Hz), 7'45 (1H, d, J= 8'6 Hz), 9'74 (1H, s), 11'37
(1H, s).
Ejemplo de referencia
81
A una solución de
1-bromo-4-etilbenceno
(0'46 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se añadió
terc-butil-litio (solución en
pentano de 1'45 moles/l, 1'9 ml) bajo atmósfera de argón a -78ºC, y
se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una solución de
2-hidroxi-4-metoximetiloxibenzaldehído
(0'18 g) en tetrahidrofurano (6 ml) a la mezcla de reacción y,
después de calentar a 0ºC, se agitó la mezcla durante 15 minutos. A
la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de
cloruro amónico, y la mezcla fue extraída con éter dietílico. La
capa orgánica fue desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
4'-etil-2-hidroxi-4-(metoximetiloxi)difenilmetanol
(0'30 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'23 (3H, t, J= 7'5 Hz), 2'64 (2H, q, J= 7'5 Hz), 2'80 (1H, d,
J= 3'1 Hz), 3'45 (3H, s), 5'12 (2H, s), 5'95 (1H, d, J= 3'1 Hz),
6'47 (1H, dd, J= 2'5, 8'5 Hz), 6'61 (1H, d, J= 2'5 Hz), 6'72 (1H,
d, J= 8‘5 Hz), 7'15-7'25 (2H, m),
7'25-7'35 (2H, m), 8'07 (1H, s).
Ejemplo de referencia
82
A una solución de
4'-etil-2-hidroxi-4-(metoximetiloxi)difenilmetanol
(0'14 g) en etanol (5 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'058 g), y se agitó la
mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
1 hora. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar
2-(4-etilbencil)-5-(metoximetiloxi)fenol
(0'12 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'21 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'61 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'47 (3H, s),
3'90 (2H, s), 4'73 (1H, s), 5'13 (2H, s), 6'53 (1H, d, J= 2'2 Hz),
6'58 (1H, dd, J= 2'2, 8'1 Hz), 7'02 (1H, d, J= 8'1 Hz),
7'10-7'15 (4H, m).
Ejemplo de referencia
83
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
2-(4-etilbencil)-5-(metoximetiloxi)fenol
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'85 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'05 (3H,
s), 2'10 (3H, s), 2'59 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'46 (3H, s), 3'79 (1H,
d, J= 15'5 Hz), 3'84 (1H, d, J= 15'5 Hz), 3'85-3'95
(1H, m), 4'19 (1H, dd, J= 2'3, 12'2 Hz), 4'27 (1H, dd, J= 5'5, 12'2
Hz), 5'05-5'25 (4H, m), 5'25-5'40
(2H, m), 6'69 (1H, dd, J= 2'4, 8'4 Hz), 6'68 (1H, d, J= 2'4 Hz),
6'96 (1H, d, J= 8'4 Hz), 7'00-7'15 (4H, m).
Ejemplo de referencia
84
A 3,5-dimetilfenol (12 g) se
añadieron hidróxido de litio monohidrato (4'2 g) y cloruro de
4-metoxibencilo (14 ml) a 85ºC, y se agitó la
mezcla durante 1'5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a
temperatura ambiente, y purificada mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano) para dar
2-(4-metoxibencil)-3,5-dimetilfenol
(5'1 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'24 (3H, s), 2'26 (3H, s), 3'77 (3H, s), 3'94 (2H, s), 4'53
(1H, s), 6'45-6'55 (1H, m),
6'55-6'65 (1H, m), 6'75-6'85 (2H,
m), 7'00-7'10 (2H, m).
Ejemplo de referencia
85
A una solución de
2-(4-metoxibencil)-3,5-dimetilfenol
(4'0 g) y
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\alpha-D-glucopiranosa
(8'9 g) en diclorometano (100 ml) se añadió complejo de trifluoruro
de boro-éter dietílico (2'5 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue
purificada mediante cromatografía en columna de gel de
sílice-aminopropilo (eluyente: diclorometano). Se
eliminó el disolvente a presión reducida, y se añadió etanol al
residuo. Se recogieron por filtración los precipitados resultantes,
y se desecaron a presión reducida para dar
2-(4-metoxibencil)-3,5-dimetilfenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(7'8 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'65 (3H, s), 2'00 (3H, s), 2'04 (3H, s), 2'09 (3H, s), 2'12
(3H, s), 2'30 (3H, s), 3'74 (3H, s), 3'78 (1H, d, J= 15'5 Hz),
3'80-3'95 (1H, m), 4'00 (1H, d, J= 15'5 Hz), 4'18
(1H, dd, J= 2'5, 12'2 Hz), 4'24 (1H, dd, J= 5'8, 12'2 Hz),
5'00-5'20 (2H, m), 5'20-5'35 (2H,
m), 6'70-6'80 (4H, m), 6'85-7'00
(2H, m).
Ejemplo de referencia
86
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 78, utilizando
3-hidroxi-4-(4-metoxibencil)benzoato
de metilo en lugar de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo. La purificación fue realizada mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
8/1).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'74 (3H, s), 3'89 (2H, s), 6'75-6'85 (2H, m),
7'03 (1H, d, J= 7'8 Hz), 7'05-7'15 (2H, m), 7'21
(1H, dd, J= 1'6, 7'8 Hz), 7'27 (1H, d, J= 1'6 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia
87
A una solución de
3-hidroxi-4-(4-metoxibencil)benzamida
(0'047 g) y trietilamina (0'30 ml) en diclorometano (1'8 ml) se
añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0'34 ml), y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de
reacción se añadió agua, y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. La capa orgánica fue desecada sobre sulfato sódico anhidro, y
se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en capa fina preparativa sobre gel
de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 9/1) para dar
3-hidroxi-4-(4-metoxibencil)benzonitrilo
(0'014 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'80 (3H, s), 4'06 (2H, s), 6'80-6'90 (2H, m),
7'05-7'15 (2H, m), 7'25 (1H, d, J= 8'0 Hz), 7'66
(1H, dd, J= 1'6, 8'0 Hz), 7'76 (1H, d, J= 1'6 Hz).
Ejemplo de referencia
88
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
3-hidroxi-4-(4-metoxibencil)benzonitrilo
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'93 (3H, s), 2'04 (3H, s), 2'07 (3H, s), 2'14 (3H, s), 3'78
(3H, s), 3'87 (2H, s), 3'90-4'00 (1H, m),
4'15-4'30 (2H, m), 5'05-5'20 (2H,
m), 5'25-5'45 (2H, m), 6'75-6'90
(2H, m), 6'95-7'10 (2H, m),
7'10-7'20 (1H, m), 7'20-7'35 (2H,
m).
Ejemplo de referencia
89
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 59, utilizando
4-bromoanisol en lugar de
4-[2-(metoximetiloxi)etil]bromobenceno.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'66 (1H, d, J= 3'0 Hz), 3'77 (3H, s), 3'81 (3H, s), 5'95 (1H,
d, J= 3'0 Hz), 6'36 (1H, dd, J= 2'6, 8'5 Hz), 6'49 (1H, d, J= 2'6
Hz), 6'69 (1H, d, J= 8'5 Hz), 6'85-6'95 (2H, m),
7'25-7'35 (2H, m), 8'10 (1H, s).
Ejemplo de referencia
90
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 60, utilizando
2-hidroxi-4,4'-dimetoxidifenilmetanol
en lugar de
2-hidroxi-4-metoxi-4'-[2-(metoximetiloxi)etil]difenilmetanol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'77 (3H, s), 3'78 (3H, s), 3'87 (2H, s), 4'67 (1H, s), 6'39
(1H, d, J= 2'5 Hz), 6'46 (1H, dd, J= 2'5, 8'3 Hz),
6'75-6'90 (2H, m), 7'01 (1H, d, J= 8'3 Hz),
7'05-7'20 (2H, m).
Ejemplo de referencia
91
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
5-metoxi-2-(4-metoxibencil)fenol
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'88 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'09 (3H, s),
3'70-3'95 (9H, m), 4'19 (1H, dd, J= 2'5, 12'2 Hz),
4'25 (1H, dd, J= 5'9, 12'2 Hz), 5'07 (1H, d, J= 7'4 Hz),
5'10-5'40 (3H, m), 6'54 (1H, dd, J= 2'4, 8'4 Hz),
6'65 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'75-6'85 (2H, m), 6'94
(1H, d, J= 8'4 Hz), 7'00-7'10 (2H, m).
Ejemplo de referencia
92
A una solución de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (1'3 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se
añadieron carbonato potásico (0'79 g) y bromuro de bencilo (0'62
ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas.
A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla fue extraída con
éter dietílico. La capa orgánica fue lavada con agua y desecada
sobre sulfato magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo fue disuelto en éter dietílico (10 ml),
y se añadió la solución a una suspensión de hidruro de litio y
aluminio (0'57 g) en éter dietílico (50 ml) a 0ºC. La mezcla fue
calentada a reflujo durante 1'5 horas. Después de enfriar a 0ºC, a
la mezcla de reacción se añadió, sucesivamente, agua (0'60 ml),
solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (0'60 ml) y agua (1'8 ml)
y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se eliminaron por
filtración las materias insolubles, y el disolvente del filtrado fue
eliminado a presión reducida. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 2/1) para dar alcohol
3-benciloxi-4-(4-etilbencil)bencílico
(1'3 g).
(1'3 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'22 (3H, t, J= 7'7 Hz), 1'57 (1H, t, J= 6'2 Hz), 2'61 (2H, q,
J= 7'7 Hz), 3'98 (2H, s), 4'65 (2H, d, J= 6'2 Hz), 5'07 (2H, s),
6'87 (1H, dd, J= 1'1, 7'5 Hz), 6'97 (1H, d, J= 1'1 Hz),
7'05-7'15 (5H, m), 7'25-7'40 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
93
A una solución de alcohol
3-benciloxi-4-(4-etilbencil)bencílico
(0'87 g) en diclorometano (20 ml) se añadieron trietilamina (0'44
ml) y cloruro de metanosulfonilo (0'22 ml) a 0ºC, y se agitó la
mezcla durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido
clorhídrico de 0'5 moles/l, y la mezcla fue extraída con éter
dietílico. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, desecada sobre sulfato
magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo fue disuelto en dimetilsulfóxido (10 ml), y a la solución
se añadieron cianuro potásico (0'68 g) y una cantidad catalítica de
yoduro sódico. La mezcla fue agitada a 80ºC durante 12 horas. A la
mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla fue extraída con
éter dietílico. La capa orgánica fue lavada con agua y desecada
sobre sulfato magnésico anhidro. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato
de etilo = 5/1-3/1) para dar
[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]acetonitrilo
(0'41 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'22 (3H, t, J= 7'5 Hz), 2'61 (2H, q, J= 7'5 Hz), 3'70 (2H, s),
3'97 (2H, s), 5'07 (2H, s), 6'80-6'90 (2H, m),
7'05-7'15 (5H, m), 7'25-7'45 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
94
A una mezcla de
[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]acetonitrilo
(0'41 g) en etanol (5 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido
potásico (0'68 g), y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas.
A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 moles/l
para acidular, y la mezcla fue extraída con éter dietílico. La capa
orgánica fue lavada con agua y desecada sobre sulfato magnésico
anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar
ácido
[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]acético
(0'41 g). A una solución del obtenido ácido
[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]acético
(0'41 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron piridina (0'19
ml), carbonato de di-terc-butilo
(0'50 g) y bicarbonato amónico (0'18 g), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se
añadió ácido clorhídrico de 1 mol/l, y la mezcla fue extraída con
acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y desecada
sobre sulfato magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1)
para dar
2-[3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]acetamida
(0'38 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1'14 (3H, t, J= 7'5
Hz), 2'53 (2H, q, J= 7'5 Hz), 3'25-3'40 (2H, m),
3'85 (2H, s), 5'06 (2H, s), 6'78 (1H, dd, J= 1'0, 7'9 Hz), 6'84 (1H,
s ancho), 6'98 (1H, d, J= 1'0 Hz), 7'00-7'10 (5H,
m), 7'25-7'45 (6H, m).
Ejemplo de referencia
95
A una solución de
2-(3-benciloxi-4-(4-etilbencil)fenil]acetamida
(0'38 g) en metanol (5 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'075 g), y se agitó la
mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
4 horas. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
30/1-20/1) para dar
2-[4-(4-etilbencil)-3-hidroxifenil]acetamida
(0'16 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1'13 (3H, t, J= 7'6
Hz), 2'53 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'22 (2H, s), 3'77 (2H, s), 6'59 (1H,
dd, J= 1'5, 7'7 Hz), 6'72 (1H, d, J= 1‘5 Hz), 6'81 (1H, s ancho),
6'90 (1H, d, J= 7'7 Hz), 7'00-7'15 (4H, m), 7'37
(1H, s ancho), 9'27 (1H, s).
Ejemplo de referencia
96
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
2-[4-(4-etilbencil)-3-hidroxifenil]acetamida
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'20 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'88 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'06 (3H,
s), 2'07 (3H, s), 2'60 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'53 (2H, s),
3'80-3'95 (3H, m), 4'15-4'30 (2H,
m), 5'13 (1H, d, J= 7'1 Hz), 5'15-5'25 (1H, m),
5'25-5'40 (3H, m), 5'48 (1H, s ancho), 6'91 (1H, dd,
J= 1'4, 7'9 Hz), 6'97 (1H, d, J= 1'4 Hz), 7'00-7'15
(5H, m).
Ejemplo de referencia
97
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 59, utilizando
4-bromoanisol en lugar de
4-[2-(metoximetiloxi)etil]bromobenceno, y
2-hidroxi-4-metoximetilbenzaldehído
en lugar de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído,
respectivamente.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 2'71 (1H, d, J= 3'1 Hz), 3'37 (3H, s), 3'80 (3H, s), 4'39 (2H,
s), 5'99 (1H, d, J= 3'1 Hz), 6'70-6'85 (2H, m),
6'85-6'95 (3H, m), 7'25-7'35 (2H,
m), 7'98 (1H, s).
Ejemplo de referencia
98
A una solución de
2-hidroxi-4'-metoxi-4-(metoximetil)difenilmetanol
(0'17 g) en etanol (11 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'051 g), y se agitó la
mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y
el disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
3/1-2/1) para dar
2-(4-metoxibencil)-5-metoximetilfenol
(0'082 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 3'38 (3H, s), 3'78 (3H, s), 3'92 (2H, s), 4'39 (2H, s), 4'77
(1H, s), 6'75-6'90 (4H, m),
7'00-7'20 (3H, m).
Ejemplo de referencia
99
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 61, utilizando
2-(4-metoxibencil)-5-metoximetilfenol
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenol.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1'90 (3H, s), 2'03 (3H, s), 2'05 (3H, s), 2'08 (3H, s), 3'37
(3H, s), 3'77 (3H, s), 3'84 (2H, s), 3'85-3'95 (1H,
m), 4'10-4'30 (2H, m), 4'30-4'50
(2H, m), 5'10-5'25 (2H, m),
5'25-5'40 (2H, m), 6'75-6'85 (2H,
m), 6'90-7'10 (5H, m).
Ejemplo de referencia
100
A una solución de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'13 g) en metanol (8 ml) se añadió hidróxido sódico de 2 moles/l
(0'50 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 25
minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo
fue purificado mediante cromatografía en capa fina preparativa
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 7/1) para dar
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'053 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'81 (2H, t, J= 6'9 Hz), 3'24 (3H, s),
3'30-3'55 (4H, m), 3'60-3'75 (3H,
m), 3'75 (3H, s), 3'88 (1H, d, J= 15'0 Hz), 3'90 (1H, dd, J= 2'0,
12'0 Hz), 4'00 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'57 (2H, s),
4'85-4'95 (1H, m), 6'50 (1H, dd, J= 2'5, 8'3 Hz),
6'79 (1H, d, J= 2'5 Hz), 6'93 (1H, d, J= 8'3 Hz),
7'05-7'20 (4H, m).
Ejemplo de referencia
101
A una suspensión de
2-(4-etilbencil)-5-hidroxifenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'039 g) y carbonato de cesio (0'098 g) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió éter
(2-bromoetil)bencílico (0'025 ml), y se agitó
la mezcla a 50ºC durante 3'5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la
mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía
en capa fina preparativa sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 6/1) para dar
5-[2-(benciloxi)etiloxi]-2-(4-etilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'022 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'30-3'55 (4H, m), 3'67 (1H, dd, J= 5'4, 12'1 Hz),
3'75-3'85 (2H, m), 3'86 (1H, d, J= 15'0 Hz), 3'88
(1H, dd, J= 2'0, 12'1 Hz), 3'98 (1H, d, J= 15'0 Hz),
4'05-4'15 (2H, m), 4'58 (2H, s),
4'80-4'90 (1H, m), 6'52 (1H, dd, J= 2'4, 8'5 Hz),
6'81 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'93 (1H, d, J= 8'5 Hz),
7'00-7'20 (4H, m), 7'20-7'40 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
102
A una solución de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'053 g) en metanol (2'3 ml) se añadió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (0'032 g), y se agitó
la mezcla a 50ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió trietilamina (0'5 ml) a la mezcla de reacción,
y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en capa fina preparativa sobre
gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 6/1) para dar
2-[4-(2-hidroxietil)bencil]-5-metoxifenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'023 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'76 (2H, t, J= 7'0 Hz), 3'30-3'55 (4H, m),
3'60-3'75 (3H, m), 3'75 (3H, s), 3'87 (1H, d, J=
15'0 Hz), 3'89 (1H, dd, J= 1'9, 12'2 Hz), 3'99 (1H, d, J= 15'0 Hz),
4'85-4'95 (1H, m), 6'50 (1H, dd, J= 2'5, 8'3 Hz),
6'78 (1H, d, J= 2'5 Hz), 6'94 (1H, d, J= 8'3 Hz),
7'05-7'20 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
103
A una solución de
5-amino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'19 g) en metanol (3'5 ml) se añadió metóxido sódico (solución al
28% en metanol, 0'064 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 50 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, y se añadió agua al residuo. Se recogieron por
filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y
desecaron para dar
5-amino-2-(4-etilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'12 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'7 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'7 Hz),
3'30-3'50 (4H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'4, 12'0 Hz),
3'81 (1H, d, J= 15'0 Hz), 3'90 (1H, dd, J= 2'1, 12'0 Hz), 3'92 (1H,
d, J= 15'0 Hz), 4'80-4'95 (1H, m), 6'33 (1H, dd, J=
2'2, 8'1 Hz), 6'59 (1H, d, J= 2'2 Hz), 6'78 (1H, d, J= 8'1 Hz),
7'00-7'15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
104
A una solución de
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]-3,5-dimetilfenol
(0'72 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(2'3 g) en tolueno (7 ml) y diclorometano (3 ml) se añadió complejo
de trifluoruro de boro-éter dietílico (0'73 ml), y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla de
reacción se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, y se separó la capa orgánica. La
capa orgánica fue lavada con salmuera, desecada sobre sulfato
sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
disolvió el residuo en metanol (6 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), se
añadió metóxido sódico (solución al 28% en metanol, 0'19 ml) a la
solución, y se agitó la mezcla a 30ºC durante 7'5 horas. A la mezcla
de reacción se añadieron acetato de etilo y agua, y se separó la
capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con salmuera, desecada
sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo fue disuelto en metanol (10 ml), se añadió
metóxido sódico (solución al 28% en metanol, 0'075 ml) a la
solución, y se agitó la mezcla a 30ºC durante 14 horas. La mezcla
de reacción fue purificada mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 8/1). Se eliminó el
disolvente a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo,
y se recogieron por filtración los precipitados resultantes. El
sólido obtenido fue lavado con éter dietílico y desecado a presión
reducida para dar
2-[4-(3-hidroxipropil)bencil]-3,5-dimetilfenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'58 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'70-1'85 (2H, m), 2'13 (3H, s), 2'27 (3H, s),
2'55-2'65 (2H, m), 3'30-3'45 (4H,
m), 3'45-3'60 (2H, m), 3'68 (1H, dd, J= 5'3, 11'9
Hz), 3'87 (1H, dd, J= 2'3, 11'9 Hz), 3'95 (1H, d, J= 15'5 Hz), 4'15
(1H, d, J= 15'5 Hz), 4'80-4'90 (1H,m),
6'65-6'70 (1H, m), 6'85-6'95 (1H,
m), 6'95-7'10 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
105
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 104, utilizando
2-[4-(2-benzoiloxietil)bencil]-3,5-dimetilfenol
en lugar de
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]-3,5-dimetilfenol.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'13 (3H, s), 2'27 (3H, s), 2'74 (2H, t, J= 7'0 Hz),
3'30-3'45 (4H, m), 3'60-3'75 (3H,
m), 3'86 (1H, dd, J= 2'3, 11'9 Hz), 3'95 (1H, d, J= 15'4 Hz), 4'16
(1H, d, J= 15'4 Hz), 4'80-4'90 (1H, m),
6'65-6'70 (1H, m), 6'85-6'95 (1H,
m), 7'00-7'10 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
106
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 103, utilizando
2-(4-etilbencil)-5-metilaminofenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-amino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz), 2'73 (3H, s),
3'30-3'55 (4H, m), 3'68 (1H, dd, J= 5'7, 12'1 Hz),
3'75-4'00 (3H, m), 4'80-4'90 (1H,
m), 6'25 (1H, dd, J= 2'2, 8'2 Hz), 6'51 (1H, d, J= 2'2 Hz), 6'81
(1H, d, J= 8'2 Hz), 7'00-7'15 (4H, m).
Ejemplo de referencia
107
A una solución de
5-carbamoil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'13 g) en metanol (3 ml) se añadió metóxido sódico (solución al
28% en metanol, 0'043 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada
mediante cromatografía en columna de gel de
sílice-bencenosulfonilpropilo (eluyente: metanol).
Al compuesto obtenido se añadió éter dietílico, se recogieron por
filtración los precipitados resultantes y se desecaron a presión
reducida para dar
5-carbamoil-2-(4-etilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'079 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'59 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'30-3'60 (4H, m), 3'70 (1H, dd, J= 7'2, 12'1 Hz),
3'91 (1H, dd, J= 2'2, 12'1 Hz), 4'00 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'10 (1H,
d, J= 15'0 Hz), 5'01 (1H, d, J= 7'4 Hz), 7'05-7'20
(5H, m), 7'44 (1H, dd, J= 1'7, 7'9 Hz), 7'64 (1H, d, J= 1'7 Hz).
Ejemplo de referencia
108
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 100, utilizando
2-(4-etilbencil)-5-(metoximetiloxi)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'35-3'55 (7H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'0, 12'2 Hz),
3'80-3'95 (2H, m), 3'98 (1H, d, J= 15'3 Hz),
4'80-4'95 (1H, m), 5'05-5'20 (2H,
m), 6'61 (1H, dd, J= 2'4, 8'4 Hz), 6'89 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'94
(1H, d, J= 8'4 Hz), 7'00-7'20 (4H, m).
Ejemplo de referencia
109
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 102, utilizando
2-(4-etilbencil)-5-(metoximetiloxi)fenil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoximetiloxi)etil]bencil}fenil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'35-3'55 (1H, m), 3'65-3'75 (1H,
m), 3'83 (1H, d, J= 15'1 Hz), 3'85-3'95 (1H, m),
3'94 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'80-4'90 (1H, m), 6'37
(1H, dd, J= 2'4, 8'2 Hz), 6'64 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'84 (1H, d, J=
8'2 Hz), 7'00-7'15 (4H, m).
Ejemplo de referencia
110
A una solución de
5-[2-(benciloxi)etiloxi]-2-(4-etilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'022 g) en etanol (1 ml) se añadió polvo de
paladio-carbón al 10% (0'0082 g), y se agitó la
mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
1 hora. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y el
disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El residuo
fue purificado mediante cromatografía en capa fina preparativa
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 6/1) para dar
2-(4-etilbencil)-5-(2-hidroxietiloxi)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'013 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'30-3'55 (4H, m), 3'68 (1H, dd, J= 5'5, 12'1 Hz),
3'80-3'95 (4H, m), 3'95-4'05 (3H,
m), 4'85-4'90 (1H, m), 6'53 (1H, dd, J= 2'3, 8'4
Hz), 6'81 (1H, d, J= 2'3 Hz), 6'93 (1H, d, J= 8'4 Hz),
7'00-7'15 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
111
A una suspensión de
2-(4-metoxibencil)-3,5-dimetilfenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(7'4 g) en etanol (150 ml) se añadió hidróxido sódico de 2 moles/l
(65 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con
salmuera y desecada sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el
disolvente a presión reducida para dar
2-(4-metoxibencil)-3,5-dimetilfenil-\beta-D-glucopiranósido
(5'2 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'13 (3H, s), 2'27 (3H, s), 3'30-3'50 (4H, m),
3'60-3'75 (4H, m), 3'80-4'00 (2H,
m), 4'00-4'20 (1H, m), 4'80-4'90
(1H, m), 6'60-6'80 (3H, m),
6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'10 (2H,
m).
Ejemplo de referencia
112
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 100, utilizando
5-ciano-2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-metoxi-2-{4-[2-(metoxime-
tiloxi)etil]bencil}fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
tiloxi)etil]bencil}fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'30-3'45 (1H, m), 3'45-3'60
(3H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'9, 12'2 Hz), 3'75 (3H, s), 3'91 (1H,
dd, J= 2'2, 12'2 Hz), 3'98 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'07 (1H, d, J= 15'1
Hz), 4'99 (1H, d, J= 7'4 Hz), 6'75-6'85 (2H, m),
7'10-7'20 (2H, m), 7'19 (1H, d, J= 7'7 Hz), 7'28
(1H, dd, J= 1'4, 7'7 Hz), 7'49 (1H, d, J= 1'4 Hz).
Ejemplo de referencia
113
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 103, utilizando
5-metoxi-2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-amino-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'30-3'55 (4H, m), 3'68 (1H, dd, J= 5'8, 12'0
Hz), 3'74 (3H, s), 3'75 (3H, s), 3'80-4'00 (3H, m),
4'80-4'95 (1H, m), 6'50 (1H, dd, J= 2'4, 8'4 Hz),
6'70-6'85 (3H, m), 6'93 (1H, d, J= 8'4 Hz),
7'05-7'20 (2H, m).
Ejemplo de referencia
114
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 107, utilizando
5-carbamoilmetil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
5-carbamoil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'5 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'5 Hz),
3'30-3'55 (6H, m), 3'69 (1H, dd, J= 5'7, 12'2 Hz),
3'90 (1H, dd, J= 2'2, 12'2 Hz), 3'92 (1H, d, J= 14'6 Hz), 4'03 (1H,
d, J= 14'6 Hz), 4'93 (1H, d, J= 7'6 Hz), 6'87 (1H, dd, J= 1'4, 7'6
Hz), 7'00 (1H, d, J= 7'6 Hz), 7'00-7'20 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
115
A una suspensión de
2-(4-etilbencil)-5-hidroxifenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'051 g) y carbonato de cesio (0'13 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió
4-bromobutirato de etilo (0'028 ml), y se agitó la
mezcla a 50ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue desecada sobre
sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en capa
fina preparativa sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 9/1) para dar
5-[3-etoxicarbonil)propiloxi]-2-(4-etilbencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'028 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'18 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'23 (3H, t, J= 7'1 Hz),
1'95-2'10 (2H, m), 2'48 (2H, t, J= 7'5 Hz), 2'57
(2H, q, J= 7'6 Hz), 3'30-3'55 (4H, m), 3'68 (1H, dd,
J= 5'7, 12'1 Hz), 3'80-4'05 (5H, m), 4'12 (2H, q,
J= 7'1 Hz), 4'88 (1H, d, J= 7'4 Hz), 6'49 (1H, dd, J= 2'4, 8'8 Hz),
6'77 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'92 (1H, d, J= 8'8 Hz),
7'00-7'15 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
116
A una solución de
2-(4-metoxibencil)-5-metoximetilfenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0'14 g) en metanol (3 ml) se añadió metóxido sódico (solución al
28% en metanol, 0'047 ml), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue purificada
mediante cromatografía en columna de gel de
sílice-bencenosulfonilpropilo (eluyente: metanol)
para dar
2-(4-metoxibencil)-5-metoximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'084 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 3'35 (3H, s), 3'30-3'55 (4H, m), 3'69 (1H, dd,
J= 5'5, 12'1 Hz), 3'74 (3H, s), 3'80-3'95 (2H, m),
4'01 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'35-4'45 (2H, m), 4'92
(1H, d, J= 7'4 Hz), 6'75-6'85 (2H, m), 6'90 (1H,
dd, J= 1'4, 7'7 Hz), 7'02 (1H, d, J= 7'7 Hz),
7'10-7'20 (3H, m).
Ejemplo
1
A una solución de
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido
(0'075 g) en 2,4,6-trimetilpiridina (2 ml) se
añadió cloroformiato de etilo (0'037 ml, 2 equivalentes molares), y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. A la
mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 1 mol/l, y la
mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con
ácido clorhídrico de 1 mol/l y agua, desecado sobre sulfato
magnésico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en capa fina
preparativa sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
10/1) y recristalizado (disolvente de recristalización:
acetona/hexano = 1/1) para dar
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido
(0'020 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'5 Hz), 1'20-1'30 (3H, m),
2'57 (2H, q, J= 7'5 Hz), 3'30-3'55 (3H, m),
3'55-3'65 (1H, m), 3'94 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'02
(1H, d, J= 15'0 Hz), 4'05-4'20 (2H, m), 4'26 (1H,
dd, J= 6'6, 11'7 Hz), 4'47 (1H, dd, J= 2'3, 11'7 Hz),
4'50-4'60 (2H, m), 4'90 (1H, d, J= 7'4 Hz),
6'90-7'15 (7H, m).
Ejemplos
2-27
Los componentes listados en la Tabla 1 fueron
preparados de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
utilizando sus correspondientes materias de partida.
| Ejemplo Nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} |
| 2 | grupo hidroximetilo | átomo de hidrógeno | grupo propoxi |
| 3 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo 3-hidroxipropilo |
| 4 | grupo metilo | grupo metilo | grupo metoxi |
| 5 | grupo hidroximetilo | átomo de hidrógeno | grupo 2-hidroxietilo |
| 6 | grupo metoxi | átomo de hidrógeno | grupo metoxi |
| 7 | grupo metoximetilo | átomo de hidrógeno | grupo metoxi |
| 8 | grupo metilo | grupo metilo | grupo 3-hidroxipropilo |
| 9 | grupo metilo | grupo metilo | grupo 3-hidroxietilo |
| 10 | grupo amino | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 11 | grupo N-metilamino | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| Ejemplo Nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} |
| 12 | grupo carbamoílo | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 13 | grupo carbamoilmetilo | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 14 | grupo ciano | átomo de hidrógeno | grupo metoxi |
| 15 | grupo metoximetiloxi | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 16 | grupo hidroxi | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 17 | grupo 2-hidroxietiloxi | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 18 | grupo 3-(etoxicarbonil)propiloxi | átomo de hidrógeno | grupo etilo |
| 19 | grupo metoxi | átomo de hidrógeno | grupo 2-hidroxietilo |
| 20 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo benciloxi |
| 21 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo carboxi |
| 22 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo aliloxi |
| 23 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo N,N-dimetilamino |
| 24 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo metoxicarbonilo |
| 25 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo cianometilo |
| 26 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo carbamoílo |
| 27 | átomo de hidrógeno | átomo de hidrógeno | grupo (E)-3-hidroxi-1-propenilo |
Ejemplo
28
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de
pivaloílo (1'5 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'15-1'25 (12H, m), 2'58 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'35-3'55 (4H, m), 3'65-3'75 (1H,
m), 3'85-3'95 (1H, m), 3'94 (1H, d, J= 15'1 Hz),
4'05 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'92 (1H, d, J= 7'5 Hz), 5'05 (2H, s),
6'91 (1H, dd, J= 1'1, 7'8 Hz), 7'03 (1H, d, J= 7'8 Hz), 7'07 (2H, d,
J= 8'0 Hz), 7'13 (2H, d, J= 8'0 Hz), 7'16 (1H, d, J= 1'1 Hz).
Ejemplo
29
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de
butirilo (2'5 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 0'90 (3H, t, J= 7'4 Hz), 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz),
1'50-1'65 (2H, m), 2'25-2'35 (2H,
m), 2'58 (2H, q, J= 7'6 Hz), 3'30-3'55 (3H, m),
3'55-3'65 (1H, m), 3'95 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'02
(1H, d, J= 15'1 Hz), 4'21 (1H, dd, J= 6'4, 11'8 Hz),
4'35-4'50 (1H, m), 4'55 (2H, s), 4'91 (1H, d, J=
7'1 Hz), 6'90-7'15 (7H, m).
Ejemplo
30
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de
acetilo (2'5 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'03 (3H, s), 2'06 (3H, s), 2'58 (2H,
q, J= 7'6 Hz), 3'30-3'55 (3H, m),
3'55-3'70 (1H, m), 3'95 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'03
(1H, d, J= 15'1 Hz), 4'21 (1H, dd, J= 6'4, 11'9 Hz), 4'42 (1H, dd,
J= 2'0, 11'9 Hz), 4'89 (1H, d, J= 7'2 Hz), 5'00-5'10
(2H, m), 6'90-7'15 (7H, m).
Ejemplo
31
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'26 (3H, t, J= 7'1 Hz), 2'58 (2H, q,
J= 7'6 Hz), 3'35-3'55 (4H, m), 3'71 (1H, dd, J=
5'0, 12'0 Hz), 3'89 (1H, dd, J= 1'9, 12'0 Hz), 3'95 (1H, d, J= 15'0
Hz), 4'05 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'16 (2H, q, J= 7'1 Hz), 4'92 (1H, d,
J= 7'4 Hz), 5'00-5'15 (2H, m), 6'94 (1H, dd, J=
1'4, 7'7 Hz), 7'04 (1H, d, J= 7'7 Hz), 7'07 (2H, d, J= 8'0 Hz), 7'13
(2H, d, J= 8'0 Hz), 7'19 (1H, d, J= 1'4 Hz).
Ejemplo
32
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de
hexanoílo (2'5 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 0'86 (3H, t, J= 7'1 Hz), 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz),
1'20-1'35 (4H, m), 1'50-1'65 (2H,
m), 2'25-2'40 (2H, m), 2'50-2'65
(2H, m), 3'30-3'55 (3H, m),
3'55-3'65 (1H, m), 3'95 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'02
(1H, d, J= 14'9 Hz), 4'21 (1H, dd, J= 6'3, 11'9 Hz),
4'35-4'50 (1H, m), 4'55 (2H, s), 4'91 (1H, d, J=
7'2 Hz), 6'85-7'20 (7H, m).
Ejemplo
33
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de
pivaloílo (1'5 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'14 (9H, s), 1'19 (3H, t, J= 7'6 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'30-3'50 (3H, m), 3'50-3'65 (1H,
m), 3'95 (1H, d, J= 14'8 Hz), 4'01 (1H, d, J= 14'8 Hz), 4'17 (1H,
dd, J= 6'3, 11'8 Hz), 4'42 (1H, dd, J= 2'2, 11'8 Hz), 4'54 (2H, s),
4'90-5'00 (1H, m), 6'90-7'15 (7H,
m).
Ejemplo
34
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloroformiato de
isobutilo (2'0 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 0'89 (6H, d, J= 6'6 Hz), 1'17 (3H, t, J= 7'6 Hz),
1'80-1'95 (1H, m), 2'56 (2H, q, J= 7'6 Hz),
3'40-3'60 (3H, m), 3'60-3'70 (1H,
m), 3'80-3'90 (2H, m), 3'94 (1H, d, J= 15'0 Hz),
4'02 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'29 (1H, dd, J= 5'9, 11'7 Hz), 4'49 (1H,
dd, J= 2'0, 11'7 Hz), 4'56 (2H, s), 4'80-5'00 (1H,
m), 6'90-7'20 (7H, m).
Ejemplo
35
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando cloroformiato de
isopropilo (2'0 equivalentes molares) en lugar de cloroformiato de
etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'19 (3H, t, J= 7'5 Hz), 1'22 (3H, d, J= 6'1 Hz), 1'24 (3H, d,
J= 6'1 Hz), 2'57 (2H, q, J= 7'5 Hz), 3'30-3'55 (3H,
m), 3'55-3'70 (1H, m), 3'95 (1H, d, J= 15'0 Hz),
4'02 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'25 (1H, dd, J= 6'3, 11'7 Hz), 4'46 (1H,
dd, J= 2'3, 11'7 Hz), 4'50-4'60 (2H, m),
4'70-4'85 (1H, m), 4'85-4'95 (1H,
m), 6'90-7'20 (7H, m).
Ejemplo
36
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'22 (3H, t, J= 7'1 Hz), 2'84 (2H, t, J= 7'0 Hz),
3'35-3'40 (1H, m), 3'40-3'55 (2H,
m), 3'55-3'65 (1H, m), 3'66 (2H, t, J= 7'0 Hz), 3'97
(1H, d, J= 15'3 Hz), 4'06 (1H, d, J= 15'3 Hz),
4'05-4'20 (2H, m), 4'28 (1H, dd, 6'1, 11'7 Hz), 4'44
(1H, dd, J= 2'1, 11'7 Hz), 4'48 (2H, s), 4'89 (1H, d, J= 7'8 Hz),
6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'05 (1H,
m), 7'05-7'20 (6H, m), 7'20-7'35
(5H, m).
Ejemplo
37
A una solución de
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido
(0'18 g) en acetato de etilo (4 ml) y etanol (1 ml) se añadió polvo
de paladio-carbón al 10% (0'072 g), y se agitó la
mezcla bajo atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante
18 horas. Se eliminaron por filtración las materias insolubles, y
el disolvente del filtrado fue eliminado a presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1-10/1)
para dar
2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido
(0'11 g).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'23 (3H, t, J= 7'0 Hz), 2'76 (2H, t, J= 7'1 Hz),
3'30-3'55 (3H, m), 3'55-3'65 (1H,
m), 3'71 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'96 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'05 (1H, d,
J= 15'1 Hz), 4'05-4'20 (2H, m), 4'29 (1H, dd, J=
6'5, 11'7 Hz), 4'44 (1H, dd, J= 2'2, 11'7 Hz), 4'88 (1H, d, J= 7'5
Hz), 6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'05
(1H, m), 7'05-7'20 (6H, m).
Ejemplo
38
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 36, utilizando cloruro de
acetilo en lugar de cloroformiato de etilo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'01 (3H, s), 2'84 (2H, t, J= 6'9 Hz),
3'30-3'55 (3H, m), 3'55-3'65 (1H,
m), 3'66 (2H, t, J= 6'9 Hz), 3'97 (1H, d, J= 14'9 Hz), 4'06 (1H, d,
J= 14'9 Hz), 4'23 (1H, dd, J= 6'4, 11'9 Hz), 4'38 (1H, dd, J= 2'2,
11'9 Hz), 4'48 (2H, s), 4'89 (1H, d, J= 7'4 Hz),
6'85-6'95 (1H, m), 7'00-7'05 (1H,
m), 7'05-7'20 (6H, m), 7'20-7'35
(5H, m).
Ejemplo
39
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 37, utilizando
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 2'02 (3H, s), 2'76 (2H, t, J= 7'1 Hz),
3'30-3'55 (3H, m), 3'55-3'65 (1H,
m), 3'71 (2H, t, J= 7'1 Hz), 3'96 (1H, d, J= 15'0 Hz), 4'05 (1H, d,
J= 15'0 Hz), 4'23 (1H, dd, J= 6'4, 11'8 Hz), 4'38 (1H, dd, J= 2'2,
11'8 Hz), 4'88 (1H, d, J= 7'8 Hz), 6'90-6'95 (1H,
m), 7'00-7'20 (7H, m).
Ejemplo
40
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 38, utilizando
2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-[4-(2-benciloxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta
ppm: 1'98 (3H, s), 2'02 (3H, s), 2'86 (2H, t, J= 6'9 Hz),
3'30-3'55 (3H, m), 3'55-3'65 (1H,
m), 3'97 (1H, d, J= 15'1 Hz), 4'06 (1H, d, J= 15'1 Hz),
4'15-4'30 (3H, m), 4'38 (1H, dd, J= 2'2, 12'2 Hz),
4'89 (1H, d, J= 7'6 Hz), 6'90-7'00 (1H, m),
7'00-7'20 (7H, m).
Ejemplo de prueba
1
La preparación de la genoteca de ADNc, para la
amplificación por PCR, se realizó mediante transcripción inversa
del ARN total desprovisto, de riñón humano
(Ori-Gene), con oligo dT como cebador, utilizando el
Sistema de Preamplificación Superscript (Gibco-BRL:
LIFE TECHNOLOGIES). El fragmento de ADN que codifica para SGLT2
humano fue amplificado mediante la reacción PCR, en la que la
genoteca de ADNc de riñón humano descrita anteriormente fue
utilizada como plantilla, y se utilizaron como cebadores los
siguientes oligonucleótidos 0702F y 0712R, presentados como los
Números de Secuencia 1 y 2 respectivamente. El fragmento de ADN
amplificado fue unido dentro del pCR-blunt
(Invitrogen), un vector de clonación, conforme al método patrón del
juego. La HB101 de Escherichia coli fue transformada según
el método habitual, y después se realizó la selección de los
transformantes en medio agar LB conteniendo 50 \mug/ml de
kanamicina. Después de que se extrajera y purificase el ADN
plasmídico de uno de los transformantes, se realizó la
amplificación del fragmento de ADN, que codifica para SGLT2 humano,
mediante reacción PCR en la que se utilizaron como cebadores los
siguientes oligonucleótidos 0714F y 0715R, presentados como los
Números de Secuencia 3 y 4 respectivamente. El fragmento de ADN
amplificado fue digerido con enzimas de restricción, XhoI y
HindIII, y purificado después con el Sistema para Purificación
Wizard (Promega). Este fragmento de ADN purificado fue insertado en
los sitios de restricción correspondientes del pcDNA3.1 (-) Myc/His
B (Invitrogen), un vector para la expresión de proteína de fusión.
La HB101 de Escherichia coli fue transformada conforme al
método habitual, y después de realizó la selección de los
transformantes en medio agar LB conteniendo 50 \mug/ml de
ampicilina. Después de que se extrajera y purificase el ADN
plasmídico de este transformante, se analizó la secuencia de bases
del fragmento de ADN insertado en los sitios de multiclonación del
vector pcDNA3.1 (-) Myc/His B. Este clon tenía una sola sustitución
de bases (la ATC, que codifica para la
isoleucina-433, fue sustituida por GTC), comparado
con el SGLT2 humano reportado por Wells y col. [Am. J. Physiol.,
Vol. 263, págs. 459-465 (1992)]. Secuencialmente, se
obtuvo un clon en el que la isoleucina-433 está
sustituida por valina. Este vector plasmídico que expresa SGLT2
humano, en el que el péptido presentado como Número de Secuencia 5
está fusionado al residuo de alanina carboxilo terminal, fue
denominado KL29.
Número de Secuencia 1
\hskip0.3cmATGGAGGAGCACACAGAGGC
Número de Secuencia 2
\hskip0.3cmGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Número de Secuencia 3
\hskip0.3cmAACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Número de Secuencia 4
\hskip0.3cmAACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Número de Secuencia 5
\hskip0.3cmKLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
El KL29, el plásmido que codifica para SGLT2
humano, fue transfectado en células COS-7 (RIKEN
CELL BANK RCB0539) mediante electroporación. La electroporación se
realizó con GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories)
bajo la condición: 0'290 kV, 975 \muF, 2x10^{6} células
COS-7, y 20 \mug de KL29 en 500 \mul de medio
OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES) en la cubeta de tipo 0'4 cm. Después de la
transferencia genética, las células fueron recolectadas por
centrifugación y resuspendidas con medio OPTI-MEM I
(1 ml/cubeta). En cada pocillo de la placa de 96 pocillos se añadió
125 \mul de esta suspensión celular. Después de cultivar durante
la noche a 37ºC bajo 5% de CO_{2}, a cada pocillo se añadió 125
\mul de medio DMEM conteniendo 10% de suero bovino fetal (Sanko
Jyunyaku), 100 unidades/ml de penicilina G sódica
(Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), y 100 \mug/ml de
sulfato de estreptomicina (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES). Estas células fueron cultivadas hasta el día
siguiente, y después se utilizaron para la medición de la actividad
inhibitoria frente a la captación de
metil-\alpha-D-glucopiranósido.
Después de que disolviera un compuesto de ensayo
en dimetilsulfóxido, y se diluyera con el tampón de captación [un
tampón de pH 7'4 conteniendo 140 mM de cloruro sódico, 2 mM de
cloruro potásico, 1 mM de cloruro cálcico, 1 mM de cloruro
magnésico, 5 mM de
metil-\alpha-D-glucopiranósido,
10 mM de ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico,
y 5 mM de tris(hidroximetil)aminometano], se utilizó
cada dilución como muestra de ensayo para la medición de la
actividad inhibitoria. Después de la eliminación del medio de las
células COS-7 que expresan transitoriamente SGLT2
humano, se añadió 200 \mul del tampón de pretratamiento [un tampón
de pH 7'4 conteniendo 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de cloruro
potásico, 1 mM de cloruro cálcico, 1 mM de cloruro magnésico, 10 mM
de ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico,
y 5 mM de tris(hidroximetil)aminometano] a cada
pocillo, y se incubaron las células a 37ºC durante 10 minutos.
Después de que se eliminara el tampón de pretratamiento, se añadió
nuevamente 200 \mul del mismo tampón, y se incubaron las células
a 37ºC durante 10 minutos. Se preparó el tampón para medición
añadiendo y mezclando 7 \mul de
metil-\alpha-D-(U-14C)glucopiranósido
(Amersham Pharmacia Biotech) a 525 \mul de la muestra de ensayo
preparada. Para el control, se preparó el tampón para medición sin
ningún compuesto de ensayo. Para el cálculo de la captación basal
en ausencia de un compuesto de ensayo y sodio, se preparó, de manera
similar, el tampón para medición de la captación basal, el cual
contiene 140 mM de cloruro de colina en lugar de cloruro sódico.
Después de que se eliminase el tampón de pretratamiento, a cada
pocillo se añadió 75 \mul de cada tampón para medición, y se
incubaron las células a 37ºC durante 2 horas. Después de que se
eliminó el tampón para medición, a cada pocillo se añadió 200
\mul de tampón de lavado [un tampón de pH 7'4 conteniendo 140 mM
de cloruro de colina, 2 mM de cloruro potásico, 1 mM de cloruro
cálcico, 1 mM de cloruro magnésico, 10 mM de
metil-\alpha-D-glucopiranósido,
10 mM de ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico,
y 5 mM de tris(hidroximetil)aminometano], y se quitó
inmediatamente. Después de dos lavados adicionales, las células
fueron solubilizadas por adición a cada pocillo de 75 \mul de
hidróxido sódico de 0'2 moles/l. Después de que se transfirieran los
lisados celulares al PicoPlate (Packard) y se añadiera 150 \mul
de MicroScint-40 (Packard) a cada pocillo, se midió
la radiactividad con el contador de centelleo de microplacas
TopCount (Packard). La diferencia en captación fue obtenida como
100% del valor restando la radiactividad en la captación basal de la
del control, y después se calcularon, a partir de la curva de
concentración-inhibición mediante el método de
mínimos cuadrados, las concentraciones a las que se inhibieron el
50% (IC_{50}) de la captación. En la siguiente Tabla 2 se muestran
los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto de ensayo | Valor IC_{50} (nM) |
| Ejemplo de referencia 13 | 8'1 |
| Ejemplo de referencia 14 | 140 |
| Ejemplo de referencia 15 | 27 |
| Ejemplo de referencia 16 | 210 |
| Ejemplo de referencia 17 | 75 |
| Ejemplo de referencia 49 | 120 |
| Ejemplo de referencia 103 | 10 |
| Ejemplo de referencia 104 | 30 |
| Ejemplo de referencia 105 | 59 |
| Ejemplo de referencia 111 | 290 |
Ejemplo de prueba
2
Como animales experimentales, se utilizaron ratas
SD (CLEA JAPAN, INC., macho, 5 semanas de edad,
135-180 g) ayunadas durante la noche. Se disolvió
sesenta miligramos de un compuesto de ensayo, mediante la adición
de 1'8 ml de etanol, 7'2 ml de polietilénglicol 400, y 9 ml de
salino, y después se prepararon soluciones de 3'3 mg/ml. Se pesaron
las ratas, y la solución de compuesto de ensayo fue inyectada
intravenosamente en la vena de la cola de ratas sin anestesiar, a
la dosis de 3 ml/kg (10 mg/kg). La inyección intravenosa en la cola
fue realizada con una aguja para inyección de calibre 26 y jeringa
de 1 ml. Los tiempos de muestreo para recolección de sangre fueron
2, 5, 10, 20, 30, 60 y 120 minutos después de la inyección
intravenosa en la cola. La sangre fue centrifugada, y se utilizó el
plasma como muestra para medir la concentración de fármaco en
plasma.
Como animales experimentales, se utilizaron ratas
SD (CLEA JAPAN, INC., macho, 5 semanas de edad,
135-180 g) ayunadas durante la noche. Se suspendió o
disolvió un compuesto de ensayo en solución al 0'5% de
carboximetilcelulosa sódica, a la concentración de 1 mg/ml de su
forma activa. Después de que se pesaron las ratas, se administró
oralmente el líquido descrito anteriormente, conteniendo compuesto
de ensayo, a la dosis de 10 ml/kg (10 mg/kg como forma activa). La
administración oral fue realizada con un tubo gástrico para ratas y
jeringa de 2'5 ml. Los tiempos de muestreo para recolección de
sangre fueron 15, 30, 60, 120 y 240 minutos después de la
administración oral. La sangre fue centrifugada, y se utilizó el
plasma como muestra para medir la concentración de fármaco en
plasma.
A 0'1 ml del plasma obtenido en 1) y 2) descritos
anteriormente se añadió una cantidad apropiada de una materia
estándar interno adecuada según el método habitual, y después se
realizó la desproteinización añadiendo 1 ml de metanol. Después de
centrifugación, se evaporó la fase metanólica hasta sequedad, bajo
una corriente de nitrógeno. El residuo fue disuelto en 300 ml
\mul de la fase móvil (1) o (2) siguiente, y en el HPLC se
inyectó una alícuota de 30 \mul de la solución. La concentración
de fármaco en plasma se midió mediante el método por HPLC, bajo las
condiciones que siguen. A 0'1 ml del plasma de blanco se añadieron
un estándar interno adecuado y diversas concentraciones de la
correspondiente forma activa del compuesto conforme a un método
habitual, se hizo la operación similar descrita anteriormente, y
después se preparó la curva patrón.
Columna: Inertsil ODS-2 (4'6x250
mm)
Fase móvil (1): acetonitrilo/tampón de fosfato
10mM (pH 3'0) = 26:74 (v/v)
Fase móvil (2): acetonitrilo/tampón de fosfato
10mM (pH 3'0) = 22:78 (v/v)
Temperatura de la columna: 50ºC
Flujo: 1'0 ml/minuto
Longitud de onda para medición: UV 232 nm
Se calculó cada área bajo la curva concentración
en plasma-tiempo, mediante la inyección intravenosa
en la vena de la cola y administración oral del compuesto de ensayo,
con WinNonlin Standard fabricado por Pharsight Corporation, a
partir de las concentraciones en plasma en cada tiempo obtenidas del
HPLC mencionado antes, y después se calculó la biodisponibilidad
(%) basada en la fórmula siguiente. Los resultados se muestran en
la Tabla 3 siguiente.
Biodisponibilidad (%) = (Área bajo la Curva
Concentración en Plasma-Tiempo por administración
oral/Área bajo la Curva Concentración en
Plasma-Tiempo por administración Intravenosa en la
Vena de la Cola) x 100.
| Compuesto de ensayo | Fase móvil | Biodisponibilidad (%) |
| Ejemplo 1 | (1) | 43 |
| Ejemplo 28 | (1) | 54 |
| Ejemplo 29 | (1) | 80 |
| Ejemplo 30 | (1) | 65 |
| Ejemplo 32 | (1) | 49 |
| Ejemplo de referencia 33 | (1) | 44 |
| Ejemplo 34 | (1) | 73 |
| Ejemplo 40 | (2) | 65 |
| Ejemplo de referencia 13 | (1) | 0 |
| Ejemplo de referencia 16 | (2) | 9 |
Ejemplo de prueba
3
Como animales experimentales, se utilizaron ratas
SD (Japan SLC Inc., macho, 7-8 semanas de edad,
205-272 g) ayunadas durante la noche. Se suspendió
un compuesto de ensayo en solución al 0'5% de carboximetilcelulosa
sódica, a la concentración de 2 mg/ml. Cuando no se obtuvo una
suspensión homogénea en este estado, el compuesto de ensayo fue
disuelto en etanol a la concentración de 100 mg/ml de su forma
activa, y después se obtuvo una suspensión de 2 mg/ml añadiendo
esta solución a volúmenes 49 veces de solución de
carboximetilcelulosa sódica al 0'5%. Una parte de esta suspensión
se diluyó con solución de carboximetilcelulosa sódica al 0'5%, y
luego se prepararon suspensiones de 0'6 y 0'2 mg/ml. Después de que
se pesasen las ratas, se administró oralmente la suspensión de
ensayo a la dosis de 5 ml/kg (1, 3 y 10 mg/kg). Para control,
únicamente se administró solución de carboximetilcelulosa sódica al
0'5%, a la dosis de 5 ml/kg (2'5 g/kg), La administración oral fue
realizada con un tubo gástrico para la rata, y jeringa de 2'5 ml.
El recuento en un grupo fue 3. La recogida de la orina se llevó a
cabo en una jaula metabólica después de que se terminase la
administración de sacarosa. El tiempo de muestreo para la recogida
de orina fue 24 horas después de la administración de sacarosa.
Después de se terminó la recogida de orina, se registró el volumen
de orina y se midió la concentración de glucosa urinaria. La
concentración de glucosa fue medida con un juego para ensayo de
laboratorio: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.). Se calculó la cantidad de excreción
urinaria de glucosa en 24 horas por 200 g de peso corporal, a
partir del volumen de orina, la concentración de glucosa urinaria y
el peso corporal. En la siguiente Tabla 4 se muestran los
resultados.
| Compuesto de ensayo | Dosis (mg/kg) | Cantidad de excreción urinaria de glucosa |
| (mg/24 horas/200 g de peso corporal) | ||
| Ejemplo 1 | 1 | 7'0 |
| 3 | 82'1 | |
| 10 | 195'8 | |
| Ejemplo 40 | 1 | 0'0 |
| 3 | 4'1 | |
| 10 | 55'9 |
Ejemplo de prueba
4
Se preparó una suspensión de 100 mg/l añadiendo
solución de carboximetilcelulosa sódica al 0'5% a un compuesto de
ensayo. Como animales de prueba se utilizaron ratas SD macho de
cinco semanas de edad (CLEA JAPAN, INC., 124-128 g,
5 animales en cada grupo), después de ayunar durante la noche. La
suspensión mencionada fue administrada oralmente a los animales, a
la dosis de 10 ml/kg (1.000 mg/kg), y se realizó la observación
durante 24 horas. Los resultados son mostrados en la Tabla 5
siguiente.
| Compuesto de ensayo | Número de muertes |
| Ejemplo 1 | 0/5 |
Los derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención, o sales farmacéuticamente admisibles de los mismos,
tienen una absorción oral mejorada. Además, muestran un excelente
efecto hipoglucémico excretando el exceso de glucosa a través de la
orina, evitando la reabsorción de glucosa en el riñón debido a que
son transformados en derivados de glucopiranosiloxibencilbeceno
representados por la fórmula general (II) anterior, como sus formas
activas in vivo, y exhiben una potente actividad inhibitoria
en el SGLT2 humano. Por lo tanto, la presente invención puede
proporcionar fármacos para la prevención o tratamiento de una
enfermedad asociada con hiperglucemia tal como la diabetes,
complicaciones diabéticas, obesidad u otras, los cuales son también
apropiados como formulaciones orales.
Número de Secuencia 1: Cebador del ADN
sintético
Número de Secuencia 2: Cebador del ADN
sintético
Número de Secuencia 3: Cebador del ADN
sintético
Número de Secuencia 4: Cebador del ADN
sintético
Número de Secuencia 5: Péptido fusionado al
residuo de alanina carboxilo terminal de SGLT2 humano.
<110> KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD
\hskip1cmFUSHIMI, Nobuhito
\hskip1cmTATANI, Kazuya
\hskip1cmFUJIKURA, Hideki
\hskip1cmNISHIMURA, Toshihiro
\hskip1cmFUJIOKA, Minoru
\hskip1cmNAKABAYASHI, Takeshi
\hskip1cmISAJI, Masayuki
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> DERIVADOS DE
GLUCOPIRANOSILOXIBENCILBENCENO Y USOS FARMACÉUTICOS DE LOS
MISMOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PCT-A0204
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP P2001-037729
\vskip0.400000\baselineskip
<151>2001-02-14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador del ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatggaggagc acacagaggc
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador del ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggcatagaag ccccagagga
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador del ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaacctcgaga tggaggagca cacagaggc
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador del ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaacaagcttg gcatagaagc cccagagga
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido fusionado al residuo de
alanina carboxilo terminal de SGLT2 humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Leu Gly Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu
Glu Asp Leu Asn Ser}
\sac{Ala Val Asp His His His His His His}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (26)
1. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
representado por la fórmula general:
en donde P representa un átomo de
hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o
un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo
amino mono o disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo
carboxialcoxi inferior, o un grupo representado por la fórmula
general: P^{1}-O-A^{1}- en donde
P^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior, o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alqueniloxi inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo
aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un
grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior, o un
grupo representado por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2}- en donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior, o un grupo alquenileno inferior; y con la
condición de que al menos uno de P, P^{1} y P^{2} represente un
grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo
inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior; y cuando
R^{3} represente un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior, o grupo alquiltio inferior sustituido con
alcoxi inferior, ambos R^{1} y R^{2} no representen átomos de
hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo;
en donde el término "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado teniendo 1
a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado teniendo 1
a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquiltio inferior"
significa un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado teniendo
1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi
inferior sustituido con alcoxi inferior" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquiltio inferior sustituido con alcoxi inferior" significa un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6
átomos de carbono, sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el
término "grupo alqueniloxi inferior" significa un grupo
alqueniloxi de cadena lineal o ramificado teniendo 1 a 6 átomos de
carbono; el término "grupo aralquiloxi" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de
carbono, sustituido mediante un grupo arilo; el término "grupo
aralquiloxialquilo inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado,
teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo
arilo; el término "grupo cianoalquilo inferior" significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos
de carbono, sustituido mediante un grupo ciano; el término "grupo
carbamoilalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido
mediante un grupo carbamoílo; el término "grupo amino mono o
disustituido con alquilo inferior" significa un grupo amino mono
o disustituido mediante un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de
cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido
mediante un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1
a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo alcoxicarbonilo
de cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
con alcoxi inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
teniendo 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo carboxialquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado, teniendo 1 a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un
grupo carboxi; el término "grupo carboxialcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado, teniendo 1
a 6 átomos de carbono, sustituido mediante un grupo carboxi; el
término "grupo acilo inferior" significa un grupo acilo de
cadena lineal, ramificado o cíclico teniendo 2 a 7 átomos de
carbono; el término "grupo acilo inferior sustituido con alcoxi
inferior" significa un grupo acilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono, sustituido mediante un
grupo alcoxi de cadena lineal, ramificado o cíclico, teniendo 1 a 6
átomos de carbono; y el término "grupo acilo inferior sustituido
con alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo acilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono,
sustituido mediante un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal,
ramificado o cíclico, teniendo 2 a 7 átomos de carbono.
2. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 1, en donde R^{1} representa
un grupo representado por la fórmula general:
P^{1}-O-A^{1}- en donde P^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior, o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y R^{3}
representa un grupo alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo.
3. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 1, en donde R^{1} representa
un átomo de hidrógeno; R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y
R^{3} representa un grupo representado por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2}- en donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior, o un grupo alquenileno inferior; o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo.
4. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 2, en donde R^{1} representa
un grupo representado por la fórmula general:
P^{1}-O-CH_{2} en donde P^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{3} representa un grupo etilo; o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo.
5. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 3, en donde R^{1} representa
un átomo de hidrógeno; R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y
R^{3} representa un grupo representado por la fórmula general:
-P^{2}O-CH_{2}CH_{2}- en donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo.
6. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 1, representado por la fórmula
general:
en donde P^{10} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o
un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior;
R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo
amino mono o disustituido con alquilo inferior, un grupo ciano, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
carbamoilalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con
alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo
carboxialcoxi inferior, o un grupo representado por la fórmula
general: P^{11}-O-A^{1}- en
donde P^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{13} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alqueniloxi inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo
aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un
grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior, o un
grupo representado por la fórmula general:
P^{12}-O-A^{2} en donde P^{12}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior, o un grupo alquenileno inferior; y con la
condición de que al menos uno de P^{10}, P^{11} y P^{12}
represente un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un
grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxi inferior; y
cuando R^{3} represente un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior, o grupo alquiltio inferior sustituido con
alcoxi inferior, ambos R^{11} y R^{12} no representen átomos de
hidrógeno; o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo.
7. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 6, en donde R^{11}
representa un grupo representado por la fórmula general:
P^{11}-O-A^{1}- en donde
P^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y R^{13}
representa un grupo alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo.
8. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 6, en donde R^{11}
representa un átomo de hidrógeno; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{13} representa un grupo representado por la
fórmula general: P^{12}-O-A^{2}-
en donde P^{12} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; y A^{2} representa un grupo
alquileno inferior o un grupo alquilenoxi inferior, un grupo
alquilentio inferior o un grupo alquenileno inferior; o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo.
9. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 7, en donde R^{11}
representa un grupo representado por la fórmula general:
P^{11}-O-CH_{2}- en donde
P^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un grupo
alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{13} representa un grupo etilo; o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo.
10. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 8, en donde R^{11}
representa un átomo de hidrógeno; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{13} representa un grupo representado por la
fórmula general:
P^{12}-O-CH_{2}CH_{2}- en
donde P^{12} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido con alcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo.
11. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 6, representado por la fórmula
general:
en donde P^{20} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior; R^{21} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un grupo amino mono o disustituido con
alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carbamoilalquilo inferior,
un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior,
un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior,
un grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior o
un grupo representado por la fórmula general:
P^{21}-O-A^{1} en donde P^{21}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior o un
grupo alcoxicarbonilo inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{23} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
alqueniloxi inferior, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo
aralquiloxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un
grupo carbamoílo, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo amino mono o disustituido con alquilo inferior, un
grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior, un
grupo carboxialquilo inferior, un grupo carboxialcoxi inferior o un
grupo representado por la fórmula general:
P^{22}-O-A^{2} en donde P^{22}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior o un grupo
alcoxicarbonilo inferior; y A^{2} representa un grupo alquileno
inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un grupo alquilentio
inferior o un grupo alquenileno inferior; y con la condición de que
al menos uno de P^{20}, P^{21} y P^{22} represente un grupo
acilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior; y cuando
R^{23} represente un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior, o un grupo alquiltio inferior sustituido con
alcoxi inferior, ambos R^{21} y R^{2} no representen átomos de
hidrógeno; o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo.
12. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 11, en donde R^{21}
representa un grupo representado por la fórmula general:
P^{21}-O-A^{1} en dondeP^{21}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior o un
grupo alcoxicarbonilo inferior; y A^{1} representa un enlace
sencillo, un grupo alquileno inferior o un grupo alquilenoxi
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y R^{23}
representa un grupo alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo.
13. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 11, en donde R^{21}
representa un átomo de hidrógeno; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{23} representa un grupo representado por la
fórmula general: P^{22}-O-A^{2}-
en donde P^{22} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior; y A^{2} representa
un grupo alquileno inferior, un grupo alquilenoxi inferior, un
grupo alquilentio inferior o un grupo alquenileno inferior; o una
sal farmacéuticamente admisible del mismo.
14. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 12, en donde R^{21}
representa un grupo representado por la fórmula general:
P^{21}-O-CH_{2}- en donde
P^{21} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior
o un grupo alcoxicarbonilo inferior; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{23} representa un grupo etilo; o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo.
15. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la reivindicación 13, en donde R^{21}
representa un átomo de hidrógeno; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{23} representa un grupo representado por la
fórmula general:
P^{22}-O-CH_{2}CH_{2}- en
donde P^{22} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo
inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior; o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo.
16. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en la Reivindicación 11, el cual se selecciona del
grupo que se compone de
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-pivaloiloximetilfenil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-butiril-\beta-D-glucopiranósido,
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido,
2-(4-etilbencil)-5-(etoxicarboniloxi-
metil)fenil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-hexanoil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-isobutiloxicarbo-
nil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-O-isopropiloxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido, 2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido, 2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido, y 2-[4-(2-acetoxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido; o una sal farmacéuticamente admisible del mismo.
metil)fenil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-hexanoil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-6-O-isobutiloxicarbo-
nil-\beta-D-glucopiranósido, 2-(4-etilbencil)-5-hidroximetilfenil-O-isopropiloxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido, 2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranósido, 2-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido, y 2-[4-(2-acetoxietil)bencil]fenil-6-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido; o una sal farmacéuticamente admisible del mismo.
17. Una composición farmacéutica constando de,
como principio activo, un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones
1-16, o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo.
18. Una composición farmacéutica como se reclama
en la reivindicación 17, en donde la composición es un inhibidor
del SGLT2 humano.
19. Una composición farmacéutica como se reclama
en la reivindicación 17 ó 18, en donde la composición es un agente
para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la
hiperglucemia.
20. Una composición farmacéutica como se reclama
en la reivindicación 19, en donde la enfermedad asociada con la
hiperglucemia es seleccionada del grupo que se compone de diabetes,
complicaciones diabéticas, obesidad, hiperinsulinemia, trastorno
del metabolismo de la glucosa, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, trastorno
del metabolismo de los lípidos, aterosclerosis, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, edema, hiperuricemia y gota.
del metabolismo de los lípidos, aterosclerosis, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, edema, hiperuricemia y gota.
21. Una composición farmacéutica como se reclama
en la reivindicación 20, en donde la enfermedad asociada con la
hiperglucemia es la diabetes.
22. Una composición farmacéutica como se reclama
en la reivindicación 20, en donde la enfermedad asociada con la
hiperglucemia es las complicaciones diabéticas.
23. Una composición farmacéutica como se reclama
en la reivindicación 20, en donde la enfermedad asociada con la
hiperglucemia es la obesidad.
24. Una composición farmacéutica como se reclama
en alguna de las reivindicaciones 17-23, en donde la
composición es una formulación oral.
25. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se reclama en alguna de las reivindicaciones
1-16, o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo, para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada
con la hiperglucemia.
26. El empleo de un derivado de
glucopiranosiloxibencilbenceno como se reclama en alguna de las
reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo, para la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglucemia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-37729 | 2001-02-14 | ||
| JP2001037729 | 2001-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2255603T3 true ES2255603T3 (es) | 2006-07-01 |
Family
ID=18900814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02701540T Expired - Lifetime ES2255603T3 (es) | 2001-02-14 | 2002-02-13 | Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno y su utilizacion medica. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7541341B2 (es) |
| EP (1) | EP1367060B1 (es) |
| JP (1) | JP4278983B2 (es) |
| CA (1) | CA2437240C (es) |
| DE (1) | DE60208351T2 (es) |
| ES (1) | ES2255603T3 (es) |
| TW (1) | TWI255817B (es) |
| WO (1) | WO2002064606A1 (es) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US5703436A (en) | 1994-12-13 | 1997-12-30 | The Trustees Of Princeton University | Transparent contacts for organic devices |
| AU2002223127A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| US7038377B2 (en) | 2002-01-16 | 2006-05-02 | Seiko Epson Corporation | Display device with a narrow frame |
| JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| CN1744916A (zh) * | 2002-12-04 | 2006-03-08 | 橘生药品工业株式会社 | 预防和治疗高血糖所导致的疾病 |
| EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2004300102A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| EP1625122A1 (en) | 2003-05-14 | 2006-02-15 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA86042C2 (en) * | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7790736B2 (en) | 2003-08-13 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2005026148A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EA013427B1 (ru) | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы дипептидилпептидазы |
| CN103450129B (zh) * | 2004-03-16 | 2015-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
| EP1731524A4 (en) * | 2004-03-31 | 2009-05-20 | Kissei Pharmaceutical | PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2572793C (en) * | 2004-07-21 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat |
| TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| CA2587639A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| US7872124B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-01-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| DE602006009772D1 (de) | 2005-02-23 | 2009-11-26 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2) |
| CA2605245A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| JP5128474B2 (ja) * | 2005-07-27 | 2013-01-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法 |
| ATE484499T1 (de) * | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| WO2007028814A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
| JP5027137B2 (ja) | 2005-09-14 | 2012-09-19 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与 |
| AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| JP2009531291A (ja) | 2006-02-15 | 2009-09-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| WO2007140191A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
| US8086873B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-12-27 | Lenovo (Singapore) Pte. Ltd. | Method for controlling file access on computer systems |
| TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| EP2217602B1 (en) | 2007-11-30 | 2018-08-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders |
| UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
| WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| JP6071198B2 (ja) | 2008-07-15 | 2017-02-01 | テラコス，インコーポレーテッド | 重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 |
| PT2324002T (pt) * | 2008-08-22 | 2016-11-09 | Theracos Sub Llc | Processos para a preparação de inibidores de sglt2 |
| MY155418A (en) * | 2008-08-28 | 2015-10-15 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
| CA2736304A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
| KR20110118668A (ko) | 2009-02-13 | 2011-10-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ２ 억제제 |
| CA2751834C (en) | 2009-02-13 | 2018-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
| PL2395968T3 (pl) * | 2009-02-13 | 2024-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne glukopiranozylodifenylometanowe, zawierająca ją farmaceutyczna postać dawkowania, proces ich wytwarzania oraz ich zastosowania dla poprawy kontroli glikemii u pacjenta |
| UY32531A (es) | 2009-03-31 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
| AR077859A1 (es) * | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
| WO2011039107A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| SI2486029T1 (sl) | 2009-09-30 | 2015-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| AU2010310956B2 (en) | 2009-11-02 | 2014-05-08 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
| AR079438A1 (es) | 2009-12-09 | 2012-01-25 | Panacea Biotec Ltd | Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| JP5756176B2 (ja) | 2010-08-12 | 2015-07-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ６−シクロアルキル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジ−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａ阻害剤としてのその使用 |
| KR102052874B1 (ko) | 2010-12-22 | 2019-12-09 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 배당체 화합물 |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
| CN104059042B (zh) * | 2013-03-22 | 2017-02-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂 |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
| AU2014255727B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN105611920B (zh) | 2013-10-12 | 2021-07-16 | 泰拉科斯萨普有限责任公司 | 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 |
| CN109922813A (zh) | 2016-11-10 | 2019-06-21 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| CA2102591C (en) * | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
| UA72586C2 (en) * | 2000-03-17 | 2005-03-15 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranozyloxybenzylbenzene derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives, and intermediary compounds for obtaining said derivatives |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| BR0114310A (pt) | 2000-09-29 | 2003-10-14 | Kissei Pharmaceutical | Derivados do glicopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais contendo os mesmos |
| AU2002223127A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
-
2002
- 2002-02-08 TW TW091102376A patent/TWI255817B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 WO PCT/JP2002/001178 patent/WO2002064606A1/ja not_active Ceased
- 2002-02-13 DE DE60208351T patent/DE60208351T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 US US10/467,823 patent/US7541341B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-13 EP EP02701540A patent/EP1367060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 ES ES02701540T patent/ES2255603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 JP JP2002564536A patent/JP4278983B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-13 CA CA2437240A patent/CA2437240C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1367060B1 (en) | 2005-12-28 |
| CA2437240C (en) | 2011-03-01 |
| WO2002064606A1 (fr) | 2002-08-22 |
| DE60208351T2 (de) | 2006-08-03 |
| EP1367060A4 (en) | 2004-04-14 |
| EP1367060A1 (en) | 2003-12-03 |
| TWI255817B (en) | 2006-06-01 |
| US7541341B2 (en) | 2009-06-02 |
| JPWO2002064606A1 (ja) | 2004-06-10 |
| DE60208351D1 (de) | 2006-02-02 |
| CA2437240A1 (en) | 2002-08-22 |
| JP4278983B2 (ja) | 2009-06-17 |
| US20040138148A1 (en) | 2004-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2255603T3 (es) | Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno y su utilizacion medica. | |
| ES2319263T3 (es) | Derivados de glucopiranosilooxipirazol y su utilizacion como medicamentos. | |
| ES2326158T3 (es) | Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos. | |
| US7294618B2 (en) | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof | |
| US7271153B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal uses thereof, and intermediates therefor | |
| JP4399251B2 (ja) | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体 | |
| JPWO2003011880A1 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 | |
| CA2509835A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof | |
| HK1068895B (en) | Nitrogen-containing heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor |