ES2255606T3 - Diaminotiazoles y su empleo como inhibidores de kinasa dependiente de ciclina. - Google Patents

Diaminotiazoles y su empleo como inhibidores de kinasa dependiente de ciclina.

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ES2255606T3 ES02708305T ES02708305T ES2255606T3 ES 2255606 T3 ES2255606 T3 ES 2255606T3 ES 02708305 T ES02708305 T ES 02708305T ES 02708305 T ES02708305 T ES 02708305T ES 2255606 T3 ES2255606 T3 ES 2255606T3
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Allen John Lovey
Warren William Mccomas
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Abstract

Un compuesto de formula I o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo seleccionado de OR6, cicloalquilo, y NR7R8, cicloalquilo, COR9, y SO2R10; R2 se selecciona del grupo consistente en H, F, Cl, y CH3; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo inferior, que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR6 y NR7R8, OR11, NR12R13, halógeno, NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S-alquilo inferior, OCF3, y OCHF2, o alternativamente, R3 y R4 en conjunto con los dos carbonos y el enlace entre ellos y el anillo benceno (D) al cual R3 y R4 están unidos, pueden formar un sistema de anillos poseyendo dos anillos adicionales, cada uno de dichos anillos posee 5-7 átomos, y el anillo unido al anillo benceno (D) opcionalmente incluyendo uno o más hetero átomos y siendo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, proporcionando que R3 y R4 no sean simultáneamente -OCH3, y además que R4 no sea -Cl cuando R3 es -NO2; R6 y R9 están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH y halógeno; R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR6, o, alternativamente, R7 es H y R8 es OH, o, alternativamente, NR7-R8 puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR6 y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH.

Description

Diaminotiazoles y su empleo como inhibidores de kinasa dependiente de ciclina.
La presente invención está dirigida a nuevos diaminotiazoles de fórmula
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Estos compuestos inhiben la quinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk4) y son selectivos contra Cdk2 y Cdk1. Estos compuestos y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables poseen actividad antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores sólidos. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles en la preparación de un compuesto de fórmula I.
La proliferación celular incontrolada es el sello del cáncer. Las células tumorales cancerígenas típicamente poseen alguna forma de dañar a los genes que directamente o indirectamente regulan el ciclo de división celular.
La progresión de las células a través de varias fases del ciclo celular está regulada por una serie de complejos multienzimáticos consistentes en una proteína reguladora, una ciclina, y una quinasa. Estas quinasas se denominan quinasas dependientes de ciclina (Cdks). Las Cdks están expresadas a través del ciclo celular, mientras que los niveles de las ciclinas varían dependiendo del estadio del ciclo celular.
La transición de la fase G_{1} en la fase S está regulada por el complejo de Cdk4 con la ciclina D. Este complejo fosforila la proteína supresora de tumores Retinoblastoma (pRb), liberando el factor de transcripción E2F y permitiendo la expresión de genes necesarios en la fase S (Nevins, J. R. Science 1992. 258. 424-429). Bloqueando la actividad del complejo Cdk4/ciclina D se interrumpe el ciclo celular en la fase G_{1}. Por ejemplo, las proteínas de la familia INK4, incluyendo p16^{INK4a}, que bloquea la actividad quinasa del complejo Cdk4/ciclina D, provoca la interrupción en G_{1} (Sherr, C. J. Science 1996. 274. 1672-1677).
Experimentos recientes muestran que el complejo de Cdk4 con la ciclina D3 también juega un papel en la progresión del ciclo celular a través de la fase G_{2}. La inhibición de este complejo, tanto por p16 o usando una Cdk4 dominante negativa, resulta en la interrupción en la fase G_{2} en células que no expresan pRb (Gabrielli B. G. et al. J. Biol. Chem. 1999. 274. 13961-13969).
Se ha demostrado numerosos defectos en la ruta de pRb que están involucrados en varios tipos de cáncer. Por ejemplo, la sobreexpresión de Cdk4 se ha observado en casos de melanoma hereditario (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998. 7. 865-887); la ciclina D se sobreexpresa en muchos cánceres humanos (Sherr, C. J. Science 1996. 274. 1672-1677); p16 está mutado o deleccionado en muchos tumores (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998. 7. 865-887); y la función de pRb se pierde por mutación o delección en muchos cánceres humanos (Weinberg, R. A. Cell 1995. 81. 323-330). Los defectos en esta ruta también se han mostrado que posee un efecto en el pronóstico. Por ejemplo, la pérdida de p16 se correlaciona con peor pronóstico en carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y melanoma maligno (Tsihlias, J. et al. Annu. Rev. Med. 1999. 50. 401-423).
Debido a la participación de la ruta Cdk4/ciclina D/pRb en el cáncer humano a través de su papel regulador en la progresión del ciclo celular de la fase G_{1} a S, y el beneficio terapéutico potencial de la modulación de esta ruta, existe un interés considerable en los agentes que inhiben o promueven elementos de esta ruta. Por ejemplo, se han mostrado efectos en células cancerígenas usando anticuerpos, oligonucleótidos antisentido y sobreexpresión o adición de proteínas involucradas en la ruta. Ver, pej., Lukas, J. et al. Nature 1995. 79. 573-582; Nevins, J. R. Science 1992. 258. 424-429; Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis 1998. 23. 25-35; Tam, S. W. et al. Oncogene 1994. 9. 2663-2674; Driscoll, B. et al. Am. J. Phyisiol. 1997. 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; y Sang, J. et al. Chin. Sci. Bull. 1999. 44. 541-544). Existe, por tanto, mucha literatura que valida el uso de compuestos que inhiben dianas en la ruta de la Cdk4 como agentes terapéuticos anti-proliferativos.
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Es, por tanto, deseable identificar inhibidores químicos de la actividad Cdk4 quinasa. Es particularmente deseable identificar pequeños compuestos moleculares que puedan ser fácilmente sintetizables y son efectivos en la inhibición de Cdk4 o complejos de Cdk4/ciclina, para el tratamiento de uno o más tipos de tumores.
Existen muchos ejemplos de pequeñas moléculas inhibidoras de las quinasas dependientes de ciclina, incluyendo Cdk4 (Rosania, G. R. et al. Exp. Opin. Ther. Patents 2000. 10. 215-230). Muchos de estos compuestos inhiben múltiples dianas.
Por ejemplo, Flavopiridol (Aventis)
2
está en estudio clínico de Fase II para linfoma y mieloma múltiple y también para el tratamiento de tumores sólidos. Inhibe la Cdk1, Cdk2 y Cdk4 y bloquea las células tanto en fase G1 como G2. También es un inhibidor débil de PKC y EGFR (Senderowicz, A. M. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2000. 92. 376-387).
WO9716447 (Mitotix) muestra los siguientes compuestos relacionados con flavopiridol
3
Alguno de estos compuestos están indicados para inhibir la Cdk4.
WO9943675 y WO9943676 (Hoechst) presenta los siguientes derivados de purinas.
4
Que están dirigidos para inhibir Cdk2 y Cdk4.
WO9833798 (Warner-Lambert) presenta las siguientes piridopirimidinas
5
Estos compuestos están indicados en inhibir las quinasas dependientes de ciclina Cdk1, Cdk2, y Cdk4. Alguno de estos compuestos también inhiben el receptor de las tirosina quinasas PDGFR y EGFR, y la proteína quinasa celular Src, c-Src.
WO9909030 (Warner-Lambert) presenta naftiridinonas
6
que inhiben PDGFR, FGFR, c-Src, y las quinasas dependientes de ciclina Cdk1, Cdk2, y Cdk4.
WO0039101 (AstraZeneca) presenta diaminopirimidinas
7
que inhiben Cdk4 y FAK3.
WO0012485 (Zeneca) presenta diaminopirimidinas
8
que inhiben Cdk4 y FAK3.
WO9924416 (Bristol-Myers Squibb) presenta inhibidores de aminotiazol de fórmula
9
Los compuestos inhiben Cdk1, Cdk2 y Cdk4.
WO9921845 (Agouron) presenta inhibidores de diaminotiazol de Cdk1, Cdk2 y Cdk4, que poseen la siguiente estructura
10
En donde R1 y R2 tienen sistemas anulares. Esta solicitud de patente indica que en los casos donde el sistema de anillo R^{2} no porta sustituyentes orto, los compuestos pierden potencia y selectividad como inhibidores de Cdk4.
Finalmente, WO0075120 (Agouron) presenta inhibidores de diaminotiazol de proteína quinasas incluyendo complejos VEGF-R, FGF-R y CDK, TEK, CHK1, LCK, y FAK, poseyendo la siguiente estructura
11
Es deseable proporcionar pequeñas moléculas inhibidoras de Cdk4 que sean selectivas frente a otras Cdks. Esto es, la molécula pequeña sea significativamente más inhibidora (al menos 10 veces, preferiblemente 100 veces) de Cdk4 que de Cdk1 y Cdk2. Este parámetro es deseable debido a que la toxicidad potencial concomitante y otras complicaciones indeseables que sigue a la inhibición de múltiples dianas. Por esto, para propósitos de esta invención, la inhibición de Cdk2 y Cdk1 se monitoriza para determinar la selectividad de la inhibición de Cdk4. Un compuesto que presenta selectividad frente Cdk2 y Cdk1 se espera que presente un perfil más seguro que un compuesto que no es selectivo entre Cdk4, Cdk2 y Cdk1.
Continua siendo una necesidad para ser sintetizados fácilmente, compuestos de moléculas pequeñas que son inhibidores específicos de Cdk4 para el tratamiento o control de uno o más tipos de tumores sólidos. Es objeto de esta invención proporcionar estos compuestos, composiciones que contienen estos compuestos, y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento o control de tumor de mama, colon, pulmón y próstata.
La presente invención está dirigida a nuevos diaminotiazoles capaces de inhibir selectivamente la actividad de Cdk4. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en particular el tratamiento o control de tumores sólidos. En particular esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula
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o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6}, cicloalquilo, y NR^{7}R^{8},
cicloalquilo, COR^{9}, y SO_{2}R^{10};
R^{2} se selecciona del grupo consistente en H, F, Cl, y CH_{3};
R^{3}, R^{4}, y R^{5} están cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en H, alquilo inferior, que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6} y NR^{7}R^{8}, OR^{11}, NR^{12}R^{13}, halógeno, NO_{2}, CONR^{6}R^{9}, NHSO_{2}R^{14}, CN, S-alquilo inferior, OCF_{3} y OCHF_{2},
o alternativamente, R^{3} y R^{4} en conjunto con los dos carbonos y el enlace que los une del anillo benceno (D) puede formar un sistema de anillos de hasta dos anillos adicionales, cada uno de dichos anillos posee 5-7 átomos, y el anillo unido al anillo benceno (D) opcionalmente incluyendo uno o más hetero átomos y siendo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, proporcionando que R^{3} y R^{4} no sean simultáneamente -OCH_{3} y además que R^{4} no sea -Cl cuando R^{3} es -NO_{2};
R^{6} y R^{9} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH y halógeno;
R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR^{6}
o, alternativamente, R^{7} es H y R^{8} es OH, o, alternativamente, NR^{7}R^{8} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{10} se selecciona del grupo consistente en alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por uno o más cloro o flúor, y NH_{2};
R^{11} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR^{6}, COOH, halógeno y NR^{15}R^{16};
R^{12} y R^{13} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6}, COOH y NR^{15}R^{16}, COR^{17} y SO_{2}R^{18}, proporcionando que sólo uno de R^{12} y R^{13} sea COR^{17} o SO_{2}R^{18}, o alternativamente NR^{12}R^{13} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{14} es alquilo inferior;
R^{15} y R^{16} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH,
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o alternativamente NR^{15}R^{16} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{17} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH, COOH y NR^{15}R^{16} ; y
R^{18} es alquilo inferior.
La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención está además dirigida a un método para el tratamiento de tumores sólidos, en particular tumor de mama o colon, por administración a un paciente humano con necesidad de esta terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, su sal y/o éster.
La presente invención también está dirigida a nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I.
Tal como se usa aquí, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático cíclico no-aromático, parcialmente o completa-mente saturado que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Hetero átomo" significa un átomo seleccionado de N, O y S.
"IC_{50}" se refiere a la concentración de un compuesto particular necesario para inhibir el 50% de una actividad específica medida. La IC_{50} puede ser medida, inter alia, como se describe en el Ejemplo 125, infra.
"Alquilo inferior" indica un hidrocarburo de una cadena simple o ramificada saturada o insaturada alifática que posee de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. Grupos alquilo inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares.
"Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto convencionalmente esterificado de fórmula I que posee un grupo carboxilo, cuyos ésteres retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I y se liberan in vivo (en el organismo) al correspondiente ácido carboxílico activo. Ejemplos de grupos éster que se liberan (en este caso, se hidrolizan) in vivo a los correspondientes ácidos carboxílicos (R^{24}C(=O)OH) son ésteres de alquilo inferior que pueden estar sustituidos con NR^{25}R^{26} donde R^{25} y R^{26} son alquilo inferior, o donde NR^{25}R^{26} en conjunto forman un heterociclo alifático monocíclico, como es pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc.; ésteres de aciloxialquilo de fórmula R^{24}C(=O)OCHR^{27}OC(=O)R^{28} donde R^{27} es hidrógeno o metilo, y R^{28} es alquilo inferior o cicloalquilo; ésteres de carbonato de fórmula R^{24}C(=O)OCHR^{27}OC(=O)OR^{29} donde R^{27} es hidrógeno o metilo, y R^{29} es alquilo inferior o cicloalquilo; o ésteres de aminocarbonilmetilo de fórmula R^{24}C(=O)OCH_{2}C(=O)NR^{25}R^{26} donde R^{25} y R^{26} son hidrógeno o alquilo inferior, o donde NR^{25}R^{26} en conjunto forman un heterociclo alifático monocíclico, como es pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc.
Ejemplos de ésteres de alquilo inferior son los ésteres de metilo, etilo, y n-propilo, y similares. Ejemplos de ésteres de alquilo inferior sustituidos con NR^{19}R^{20} son ésteres de dietilaminoetilo, 2-(4-morfolinil)-etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, y similares. Ejemplos de ésteres de aciloxialquilo son los ésteres de pivaloximetilo, 1-acetoxietilo, y acetoximetilo. Ejemplos de ésteres de carbonato son los ésteres de 1-(etoxicarbo-niloxi)etil y 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etil. Ejemplos de ésteres de aminocarbonilmetilo son los ésteres de N,N-dimetilcarbamoilmetilo y carbamoilmetilo.
Más información concerniente a los ejemplos y el uso de ésteres para la liberación de compuestos farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). Ver también, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) p. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook de Drug Design and Development (2d Ed. 1996) p. 152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición ácida o básica convencionales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I y están formados de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas. Muestras de sales de adición ácida incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metano-sulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Muestras de sales de adición básica incluye aquellos derivados de amoniaco, potasio, sodio e, hidróxidos cuaternarios de amoniaco, como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (esto es, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida a los químicos farmacéuticos, para obtener una estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluibilidad y solubilidad de los compuestos. Ver, pej., H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª Ed. 1995) págs. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable," como un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, etc., significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no-tóxico al sujeto al que se le administra el compuesto en particular.
"Sustituido," como en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, si no se indica lo contrario, que los sustituyentes de cada sitio de sustitución están independientemente seleccionados de las opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhibe significativamente la proliferación y/o previene de la diferenciación de un tumor celular humano, incluyendo líneas celulares tumorales humanas.
En una realización, la invención está dirigida a un compuesto de fórmula
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o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido del grupo seleccionado de OR^{6}, cicloalquilo, y NR^{7}R^{8}, cicloalquilo, COR^{9}, y SO_{2}R^{10};
R^{2} se selecciona del grupo consistente en H, F, Cl, y CH_{3};
R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en H, alquilo inferior, que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6} y NR^{7}R^{8}, OR^{11}, NR^{12}R^{13}, halógeno, NO_{2}, CONR^{6}R^{9}, NHSO_{2}R^{14}, CN, S-alquilo inferior, OCF_{3}, y OCHF_{2}.
o alternativamente, R^{3} y R^{4} en conjunto con los dos carbonos y el enlace que los une del anillo benceno (D) al cual R^{3} y R^{4} están unidos puede formar un sistema de anillos de hasta dos anillos adicionales, cada uno de dichos anillos posee 5-7 átomos, y el anillo unido al anillo benceno (D) opcionalmente incluyendo uno o más hetero átomos y siendo opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
proporcionando que R^{3} y R^{4} no sean simultáneamente -OCH_{3} y además que R^{4} no sea -Cl cuando R^{3} es -NO_{2};
R^{6} y R^{9} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH y halógeno;
R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR^{6}, o, alternativamente, R^{7} es H y R^{8} es OH,
o, alternativamente, NR^{7}R^{8} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{10} se selecciona del grupo consistente en alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por uno o más cloro o flúor, y NH_{2};
R^{11} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6}, COOH, halógeno y NR^{15}R^{16};
R^{12} y R^{13} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6\cdot} COOH y NR^{15}R^{16}, COR^{17}, y SO_{2}R^{18}, proporcionando que sólo uno de R^{12} y R^{13} es COR^{17} o SO_{2}R^{18}, o alternativamente NR^{12}R^{13} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{14} es alquilo inferior;
R^{15} y R^{16} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH, o alternativamente NR^{15}R^{16} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{17} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH, COOH y NR^{15}R^{16} ; y
R^{18} es alquilo inferior.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, CH_{2}CH_{2}
OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{3}CO-, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, ciclopropilmetilo y CH_{3}. Más preferiblemente, R^{1} es H, metilo, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, o CH(CH_{3})_{2}.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R^{2} se selecciona del grupo consistente en H y flúor, más preferiblemente H.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R^{3} es seleccionado del grupo OR^{11}, alquilo inferior, NH_{2}, Cl, F, H, OCHF_{2}, y NO_{2}. Más preferiblemente, R^{3} es OCH_{3}, F, alquilo inferior o OCHF_{2}. Más preferiblemente R^{3} es F, OCH_{3} o CH_{2}CH_{3}.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R^{4} se selecciona del grupo consistente en acetamido, cloro, dietilamino, hidrógeno, hidroxilo, hidroxietilamino, [1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino, 1-(3-hidroximetil)piperidinilo, 4-hidroxi-1-piperidinilo, metoxilo, 2-metoxi-etilamino, 2-metil-1-pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinil. Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo consistente en H y CH_{3}O-.
Cuando R^{3} y R^{4} junto con el anillo benceno al que están unidos forman un sistema de anillos, sistemas de anillos preferidos son 2-dibenzofuranilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, o 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo, más preferiblemente 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R^{5} se selecciona del grupo consistente en H, OR^{11} y F, más preferiblemente H.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I,
R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR^{6};
R^{2} se selecciona del grupo consistente en H y F;
R^{3} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo inferior, halógeno, NR^{12}R^{13}, NO_{2}, OCHF_{2}, y OR^{11};
R^{4} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar puede estar sustituido por OR^{6} halógeno, y NR^{12}R^{13},
o alternativamente, R^{3} y R^{4} en conjunto con los dos carbonos y el enlace que los une del anillo benceno (D) al que R^{3} y R^{4} están unidos puede formar un sistema de anillos de hasta dos anillos adicionales, cada uno de dichos anillos posee 5-7 átomos, y el anillo unido al anillo benceno (D) opcionalmente incluyendo uno o más hetero átomos y siendo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, proporcionando que R^{4} no sea -Cl cuando R^{3} es -NO_{2};
R^{6} se selecciona del grupo consistente en H, y metilo;
R^{11} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6}, COOH, halógeno y NR^{15}R^{16};
R^{12} y R^{13} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo seleccionado de OR^{6}, COOH y NR^{15}R^{16}, o alternativamente NR^{12}R^{13} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH; y
R^{15} y R^{16} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH, o alternativamente NR^{15}R^{16} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH.
En una realización más preferida de los compuestos de fórmula I,
R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{3}CO-, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, ciclopropilmetilo, y CH_{3};
R^{2} se selecciona del grupo consistente en H y F;
R^{3} se selecciona del grupo consistente en OR^{11}, alquilo inferior, NH_{2}, Cl, F, H, OCHF_{2}, y NO_{2};
R^{4} se selecciona del grupo consistente en H, y dietilamino;
R^{5} es H; y
R^{11} es alquilo inferior no sustituido.
En otra realización más preferida de los compuestos de fórmula I,
R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH(CH_{3})_{2}, CH_{3}, y ciclopropilmetilo;
R^{2}, R^{4} y R^{5} son H; y
R^{3} se selecciona del grupo consistente en de OCH_{3}, F, y CH_{2}CH_{3}.
Los siguientes son ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I:
a) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona
(Ejemplo 24),
b) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona (Ejemplo 25),
c) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona (Ejemplo 26),
d) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-piperidinil)fenil]metanona (Ejemplo 27),
e) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(4-morfolinil)fenil]metanona, sal de acetato (Ejemplo 28),
f) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)metanona (Ejemplo 29),
g) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil]-(4-hidroxifenil)metanona (Ejemplo 30),
h) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-nitrofenil)metanona (Ejemplo 31),
i) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-metoxifenil)metanona (Ejemplo 32),
j) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(dietilamino)fenil]metanona (Ejemplo 33),
k) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2-dibenzofuranil)metanona (Ejemplo 34),
l) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluoro-4-metoxifenil)metanona (Ejemplo 35),
m) 4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona (Ejemplo 36),
n) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3,4-diclorofenil)metanona (Ejemplo 37),
o) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona (Ejemplo 38),
p) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](3,5-dimetoxifenil)metanona (Ejemplo 39),
q) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona (Ejemplo 40),
r) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 41),
s) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona (Ejemplo 42),
t) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona (Ejemplo 43),
u) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3,5-dimetoxifenil)metanona (Ejemplo
44),
v) N-[4-[[4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil]carbonil]fenil]acetamida (Ejemplo 45),
w) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil][4-(dietilamino)fenil]metanona (Ejemplo 46),
x) 1-Acetil-4-[4-[[4-amino-5-[(1,3-benzodioxol-5-il)-carbonil]-2-tiazolil]amino]fenil]piperacina (Ejemplo 47),
y) 1-Acetil-4-[4-[[4-amino-5-[4-(dietilamino)benzoil]-2-tiazolil]amino]fenil]piperazina, sal de trifluoroacetato
(Ejemplo 48),
z) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona (Ejemplo 49),
aa) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona
(Ejemplo 50),
bb) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona (Ejemplo 51),
cc) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](3,5-difluorofenil)metanona (Ejemplo 52),
dd) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona (Ejemplo
53),
ee) [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona (Ejemplo 54),
ff) [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino)-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona (Ejemplo 55),
gg) [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino)-5-tiazolil](3-fluoro-4-metoxifenil)metanona (Ejemplo 56),
hh) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(2-hidroxietil)amino-3-nitrofenil]metanona
(Ejemplo 57),
ii) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona (Ejemplo 58),
jj) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(4-morfolinil)fenil]metanona (Ejemplo 59),
kk) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[(2-metoxietil)amino]fenil]metanona (Ejemplo 60),
ll) racémico [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil]metanona (Ejemplo 61),
mm) racémico [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(2-metil-1-pirrolidinil)-fenil]metanona (Ejemplo 62),
nn) (R)-[4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]fenil]metanona (Ejemplo 63),
oo) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil]meta-
nona (Ejemplo 64),
pp) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-amino-4-(4-pirrolidinil)fenil]metanona
(Ejemplo 65),
qq) (R)-[3-Amino-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]-fenil][4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil]metanona (Ejemplo 66),
rr) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metanona (Ejemplo 67),
ss) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona
(Ejemplo 68),
tt) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona, ácido fosfórico (Ejemplo 69),
uu) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}(3metilsulfanil-fenil)-metanona (Ejemplo 70).
vv) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona (Ejemplo 71),
ww) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 72),
xx) 3-(4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-carbonil)-benzonitrilo (Ejemplo
73),
yy) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona (Ejemplo 74),
zz) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-m-tolil-metanona (Ejemplo 75),
aaa) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-etil-fenil)-metanona (Ejemplo 76),
bbb) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-etil-fenil)-metanona (Ejemplo 77),
ccc) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-m-tolil-metanona (Ejemplo 78),
ddd) 3-{4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 79).
eee) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 80),
fff) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 81),
ggg) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 82),
hhh) 4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona, bromuro de hidrógeno (Ejemplo 83),
iii) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 84),
jjj) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 85),
kkk) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-difluorometoxi-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 86),
lll) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona, con
bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 87),
\newpage
mmm) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-piperidin-1-il-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 88),
nnn) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-metanona, con
bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 89),
ooo) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 90),
ppp) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3,4-difluoro-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 91),
qqq) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona, con
bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 92),
rrr) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona,
con bromuro de hidrógeno ( Ejemplo 93),
sss) 4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 94),
ttt) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 95),
uuu) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-metanona, con bromuro de hidrógeno (Ejemplo 96),
vvv) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona, con
bromuro de hidrógeno (Ejemplo 97),
www) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona, con
bromuro de hidrógeno (Ejemplo 98),
xxx) (4-Amino-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona, con ácido acético (Ejemplo 99),
yyy) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona, con ácido acético
(Ejemplo 100),
zzz) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-metanona, con ácido acético (Ejemplo 101),
aaaa) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona, con ácido acético (Ejemplo 102),
bbbb) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona, con ácido acético (Ejemplo 103),
cccc) {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona (Ejemplo
104),
dddd) {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 105),
eeee) {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 106),
ffff) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 107),
gggg) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 108),
hhhh) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 109),
iiii) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona (Ejemplo 110),
jjjj) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 111),
kkkk) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona, con ácido acético (Ejemplo 112),
llll) {4-Amino-2-[4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona, con ácido acético (Ejemplo 113),
mmmm) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona (Ejemplo 114),
nnnn) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-meta-
nona (Ejemplo 115),
oooo) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 116),
pppp) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 117),
qqqq) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 118),
rrrr) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-meta-
nona (Ejemplo 119),
ssss) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona (Ejemplo 120),
tttt) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona (Ejemplo 121),
uuuu) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona (Ejemplo 122),
vvvv) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona (Ejemplo 123), y
wwww) 3-{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 124).
Los compuestos presentados aquí y cubiertos por la fórmula I anterior pueden presentar tautomerismo o isomerismo estructural. Se entiende que la invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de estas formas, y no está limitado a cualquier forma tautomérica o isomérica estructural descrita en la fórmula anterior.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por cualquier método convencional. Los procesos adecuados para la síntesis de estos compuestos están proporcionados en los ejemplos. Generalmente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo a una de las rutas de síntesis descritas más abajo.
Los compuestos de la invención pueden preparase por alquilación y ciclación de un número de derivados de tiourea, como se muestra en el Esquema I, usando reacciones que son conocidas. Entre los derivados de tiourea que pueden usarse son nitroamidinotioureas (Binu, R. et al. Org. Prep. Proced. Int. 1998. 30. 93-96); 1-[(ariltiocarbamoil)amino]-3,5-dimetilpirazoles (Jenardanan, G. C. et al. Synth. Comun. 1997. 27. 3457-3462); y N-(aminoiminometil)-N'-feniltioureas (Rajasekharan, K. N. et al. Synthesis 1986. 353-355).
Esquema I
14
Otro derivado de tiourea que puede usarse para la preparación de compuestos de la invención por alquilación y ciclación es N-cianotiourea (Gewald, K. et al. J. Prakt. Chem. 1967. 97-104). Por ejemplo, conforme al Esquema IA abajo, una N-cianotiourea de fórmula 4A puede reaccionar con una halometilcetona, como una bromometilcetona de fórmula 5, a una temperatura entre alrededor de temperatura ambiente y alrededor de 65ºC, para proporcionar un compuesto de fórmula 6.
Esquema IA
15
Alternativamente, los compuestos de la invención son también convenientemente preparados por reacción de un éster metílico de ácido (aminotioxometil) carbamimidotioico sustituido por una resina de unión de fórmula 8 con una bromometil aril cetona de fórmula 5 como se muestra en el Esquema II abajo.
Esquema II
16
El derivado de tiourea unido a resina de fórmula 8 puede hacerse por cualquier proceso convencional conocido por cualquier entendido en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, puede ser convenientemente preparado por la reacción de una sal de tiouronio unido a resina de fórmula 7 con un isotiocianato de fórmula 2 en presencia de una base, como una amina terciaria (pej., trietilamina o diisopropiletilamina) en un solvente inerte, como un solvente polar aprótico (pej., N,N-dimetilformamida). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura alrededor de temperatura ambiente. El unido a resina derivado de tiourea de fórmula 8 se convierte entonces en el producto de fórmula 6 por tratamiento con una halometilcetona (por ejemplo, una bromometilcetona de fórmula 5) en un solvente inerte adecuado como un solvente polar aprótico (pej., N,N-dimetilformamida) a una temperatura alrededor de temperatura ambiente.
Sustitución Aromática Nucleofílica
Esquema III
17
Como se muestra en el Esquema III anterior, los compuestos de fórmula 1 donde R^{3} representa nitro, R^{4} representa NR^{20}R^{21} (en donde R^{20} y R^{21} están independientemente seleccionados de H y alquilo inferior que él mismo puede estar sustituido por OH, o alternativamente, NR^{20}R^{21} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo incluyendo uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por OH y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar sustituidos por OH) y R^{5} representa hidrógeno (que se les denomina, compuestos de fórmula 10), pueden ser convenientemente preparados por tratamiento con un compuesto de fórmula 9. con una amina de fórmula HNR^{21}R^{20}, en la presencia opcional de una base adicional, como una amina terciaria (pej., trietilamina o diisopropiletilamina) en un solvente inerte, como es un alcohol inferior (pej., etanol, isopropanol, n-butanol, o similares) o un solvente polar aprótico (pej., N,N-dimetilformamida). La reacción se lleva convenientemente a cabo a una temperatura entre alrededor de 70 grados y alrededor 110 grados, preferiblemente a alrededor la temperatura de reflujo del solvente o alrededor de 100 grados, que en cualquier caso es inferior.
C. Eliminación de los Grupos Protectores
Esquema IV
18
Como se muestra en el Esquema IV, los compuestos de fórmula I donde R^{1} representa H (esto es, compuestos de fórmula 11) pueden prepararse por eliminación de un grupo protector de los compuestos de fórmula 30 donde R^{30} representa a grupo protector comúnmente usado para la protección de una amina secundaria. Muchos grupos protectores son conocidos por aquellos adiestrados en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos grupos protectores adecuados son enumerados en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª Edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991). Grupos protectores preferidos son aquellos compatibles con las condiciones de reacción usadas para preparar compuestos de la invención. Uno de estos grupos protectores es el grupo terc-butoxicarbonil (t-BOC). El grupo terc-butoxi carbonil puede eliminarse convenientemente por tratamiento de un compuesto de fórmula 30 en que R^{30} representa 19 con un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I en que R^{1} representa H. Ejemplos de ácidos que pueden usarse para efectuar esta transformación son bien conocidos, e incluye ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, y cloruro de aluminio. Por ejemplo, el grupo t-BOC puede estar convenientemente eliminado por tratamiento de un compuesto de fórmula 30 en que R^{30} representa 20, con ácido trifluoroacético, en un solvente inerte, como es un hidrocarburo halogenado (pej., diclorometano). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre alrededor de 0 grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente.
D. Separación de una mezcla de estereoisómeros en los estereoisómeros ópticamente puros (cuando el compuesto de fórmula I es quiral)
La separación opcional de estructuras isoméricas de fórmula I pueden llevarse a cabo mediante métodos conocidos como por ejemplo cromatografía líquida de alta presión de resolución o quiral (también conocida como HPLC quiral). Los métodos de resolución son bien conocidos, y se resumen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al. John Wiley and Sons, NY, 1981). Métodos para HPLC quiral son también bien conocidos, y se resumen en "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. y Finn, J. en "Assymetric Synthesis", Vol. 1. Morrison, J. D., Ed., Academic Pres, Inc., NY 1983. p. 87-124).
E. Conversión de un compuesto de fórmula I que es portador de un nitrógeno básico en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable
La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que es portador de un nitrógeno básico en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con un ácido inorgánico como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o con un ácido orgánico apropiado como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o similares.
F. Conversión de un compuesto de fórmula I que es portador de un grupo ácido carboxílico en una sal alcalino metálica farmacéuticamente aceptable
La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que es portador de un grupo ácido carboxílico en una sal alcalino metálica farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con una base inorgánica como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, o similares.
G. Conversión de un compuesto de fórmula I que es portador de un grupo ácido carboxílico en un éster farmacéuticamente aceptable
La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que es portador de un grupo ácido carboxílico en un éster farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por métodos convencionales. Las condiciones para la formación del éster dependerá de la estabilidad de los otros grupos funcionales en la molécula en las condiciones de reacción. Si las otras porciones de la molécula son estables a las condiciones acídicas, el éster puede estar convenientemente preparado para calentarse en una solución de un ácido mineral (pej., ácido sulfúrico) en un alcohol. Otros métodos para preparar el éster, que pueden ser convenientes si la molécula no es estable a las condiciones acídicas incluye tratar el compuesto con un alcohol en la presencia de un agente de unión y en la presencia opcional de agentes adicionales que pueden acelerar la reacción. Muchos agentes de unión son conocidos a uno versado en el campo de la química orgánica. Dos ejemplos son diciclohexilcarbodiimida y trifenilfosfina/dietil azodicarboxilato. En el caso donde diciclohexil-carbodiimida se usa como el agente de unión, la reacción se lleva convenientemente a cabo por tratar el ácido con el alcohol, diciclohexilcarbodiimida, y la presencia opcional de una cantidad catalítica (0-10 mol%) de N,N-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte como es un hidrocarburo halogenado (pej., diclorometano) a una temperatura entre alrededor 0 grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente. En el caso donde trifenilfosfina/dietil azodicarboxilato es usado como el agente de unión, la reacción se lleva convenientemente a cabo al tratar el ácido con el alcohol, trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato, en un solvente inerte como es un éter (pej., tetrahidrofurano) o un hidrocarburo aromático (pej., benceno) a una temperatura entre alrededor de 0 grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de 0
grados.
Volviendo a los intermediarios, los intermediarios de isotiocianato de fórmula 2 usados para formar compuestos de la invención pueden obtenerse por cualquier método convencional. Por ejemplo, pueden obtenerse por la ruta mostrada en el Esquema V más abajo.
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Esquema V
21 
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El grupo nitro en un compuesto de fórmula 12 puede reducirse para proporcionar una anilina de fórmula 13 usando un número de métodos familiar a cualquiera versado en el campo. Estos métodos incluyen (1) tratamiento del compuesto nitro de fórmula 12 con hierro/ácido acético, con cloruro de estaño(II)/ácido clorhídrico, o con zinc y cloruro de amonio; y (2) hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal noble como el paladio-en-
carbono.
Los isotiocianatos de fórmula 2 pueden estar hechos de anilinas de fórmula 13 usando cualquiera de los reactivos conocidos por aquellos versados en la síntesis orgánica que sea útil para la transformación de una anilina de fórmula 13 en un isotiocianato de fórmula 2. Entre estos reactivos están disulfuro de carbono, tiofosgeno, 1,1'-tiocarbonil-bis(2-piridona), y tiocarbonil diimidazol. La reacción puede llevarse a cabo al tratar una anilina de fórmula 13 con tiocarbonil diimidazol en un solvente inerte adecuado como es un solvente polar aprótico (pej., N,N-dimetilformamida) a una temperatura entre alrededor de -20 grados y alrededor de 0 grados, preferiblemente a alrededor de -15
grados.
Los compuestos nitro de fórmula 12 pueden obtenerse mediante una variedad de métodos que son conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, pueden obtenerse por sustitución nucleofílica de un derivado de nitrobenceno que es portador de un grupo saliente en la posición para del grupo nitro de acuerdo con el Esquema VI abajo:
\newpage
Esquema VI
22
La reacción de sustitución nucleofílica entre una amina de fórmula 15 y un nitrobenceno de fórmula 14 (en donde X es un grupo saliente) para proporcionar el producto sustituido de fórmula 12, debe llevarse a cabo convenientemente para calentar estos materiales juntos a una temperatura entre alrededor de 50 y alrededor de 100 grados, preferiblemente a alrededor de 80 grados, en la presencia opcional de un solvente inerte como acetonitrilo (Esquema VI). Grupos salientes adecuados de fórmula X incluyen cloruro y fluoruro. Que sirva como ejemplo y no como una limitación, los siguientes compuestos de fórmula 14 están disponibles comercialmente por los vendedores anotados:
23
Alternativamente, los compuestos nitro de fórmula 12 pueden estar sintetizados de acuerdo con el Esquema VII abajo.
Esquema VII
25
La alquilación de compuestos de fórmula 16 para proporcionar compuestos de fórmula 12, en los que R^{1} representa un grupo alquilo, puede lograrse tratando el compuesto con un agente alquilante de fórmula 17. en el que X representa uno de un número de grupos salientes bien conocidos por aquellos con conocimientos en la síntesis orgánica, como es un haluro (pej., cloruro, bromuro, yoduro) o un sulfonato (pej., mesilato, tosilato, triflato), o similares, en un solvente inerte, como acetonitrilo, una alquilo cetona inferior (pej., acetona o 2-butanona), un solvente polar aprótico (pej., N,N-dimetilformamida), o un hidrocarburo aromático (pej., benceno o tolueno), en la presencia de una base, como carbonato sódico o carbonato potásico, y en la presencia opcional de un catalizador como el yoduro potásico. Excepto donde el grupo saliente es triflato, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre alrededor 50 grados y alrededor 110 grados, preferiblemente a alrededor 80 grados. Donde el grupo saliente es triflato, la reacción se lleva convenientemente a cabo a una temperatura entre alrededor de 0 grados y temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula 12 donde R^{1} representa un grupo acilo puede estar preparado por acilación de compuestos de fórmula 16. La reacción puede efectuarse usando métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 16 puede tratarse con un ácido carboxílico de fórmula 17, en el que X representa OH, en la presencia de un agente de unión, muchos de estos ejemplos son bien conocidos per se en química de péptidos, y en la presencia opcional de una sustancia que incrementa la tasa de la reacción, como 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; o por reacción del compuesto de fórmula 16 con un reactivo derivado de ácidos carboxílicos como el correspondiente haluro de ácido (por ejemplo, el ácido cloruro), ácido anhídrido, anhídrido mezclado, éster activado, etc. La reacción se lleva convenientemente a cabo al tratar el compuesto de fórmula 16 con un ácido cloruro en presencia de una base como piridina, o una amina terciaria (pej., diisopropiletilamina) o una base inorgánica como carbonato sódico o potásico, en un solvente inerte como es un hidrocarburo halogenado (pej., diclorometano) a una temperatura entre alrededor de 0 grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula 12 donde R^{1} representa un grupo alcoxicarbonilo pueden estar preparados por la alcoxicarbonilación de compuestos de fórmula 16 para proporcionar compuestos de fórmula 12, en que R^{1} representa un grupo alcoxicarbonilo. Esta síntesis puede efectuarse usando reacciones que son bien conocidas en los campos de la química orgánica y química de péptidos. Las condiciones para muchas de estas reacciones se proporcionan en "Protective Groups Organic Synthesis" (Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª Edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991). en el caso del grupo protector preferido alcoxicarbonilo, llamado el grupo terc-butoxicarbonilo (t-BOC), el grupo protector puede introducirse reaccionando la amina de fórmula 16 con di-terc-butil dicarbonato en un solvente inerte como es una mezcla de agua y un éter como dioxano, o en un solvente halogenado (como diclorometano), o en acetonitrilo, en la presencia opcional de una base o de un catalizador, como N,N-dimetilamino-piridina. Como una alternativa a di-terc-butil dicarbonato, los siguientes reactivos pueden también usarse: 2-(terc-butoxicarbonil-oximino)-2-fenilacetonitrilo, o terc-butil azidoformato.
Los compuestos de fórmula 12 donde R^{1} representa un grupo sulfonilo pueden prepararse por la sulfonilación de compuestos de fórmula 16 para proporcionar compuestos de fórmula 12, en los que R^{1} representa un grupo sulfonilo. Esta síntesis puede efectuarse usando reacciones que son bien conocidas en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, compuestos de fórmula 12 en los que R^{1} representa un grupo sulfonilo puede prepararse por reacción de compuestos de fórmula 16 con un sulfonil cloruro en la presencia de una base apropiada por ejemplo piridina que puede también usarse como solvente. La reacción puede también realizarse usando una amina terciaria como la base, en presencia de un solvente inerte como tetrahidrofurano o dicloro-metano; o en una solución acuosa usando un hidróxido alcalino metálico como hidróxido sódico como la base. La reacción se lleva convenientemente a cabo a una temperatura de entre alrededor de temperatura ambiente y alrededor de 80 grados, preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente.
Los compuestos de muestra de fórmula 16 pueden obtenerse como se indica más abajo.
200
Los intermedios de bromometilcetona 5 usados para hacer compuestos de la invención están disponibles comercialmente o pueden obtenerse usando uno de un gran número de métodos conocidos por aquellos adiestrados en el campo de la síntesis orgánica, por ejemplo: las reacciones de Friedel-Crafts de un areno con bromoacetil bromuro o bromoacetil cloruro; oxidación de un 2-bromo-1-fenetil alcohol; reacción de una diazometil cetona con HBr; reducción de una dibromometil cetona (ver Esquema VIII) abajo; o reacción de una metil cetona con un agente bromante (ver Esquema IX) como bromo, bromuro de cobre(II), tribromuro de tetrabutilamono, o ácido 5,5-dibromo-
barbitúrico.
De acuerdo con el método de Diwu et al. (Tetrahedron Lett. 1998. 39. 4987-4990), metil cetonas de fórmula 19 pueden convertirse en las correspondientes dibromometil cetonas de fórmula 20 por tratamiento con bromo en ácido sulfúrico puro. Las dibromometil cetonas de fórmula 20 pueden entonces convertirse en las el bromometil cetonas deseadas de fórmula 5 por reducción con dietilfosfito.
Esquema VIII
26
Las bromometil cetonas de fórmula 5 pueden también prepararse directamente a partir de metil cetonas de fórmula 19 usando una variedad de reactivos bien conocidos por aquellos adiestrados en el campo de la síntesis orgánica, como aquellos mencionados anteriormente. Por ejemplo, la reacción puede estar convenientemente llevada a cabo tratando la metil cetona de fórmula 19 con bromo en un solvente inerte adecuado como es un hidrocarburo halogenado (pej., tetracloruro de carbono) en la presencia opcional de otros agentes que facilitan la reacción, como es un catalizador de Bronsted o ácido de Lewis (pej., cloruro de aluminio o ácido acético). La temperatura óptima de reacción depende tanto si se una o no un catalizador. En el caso donde se usa cloruro de aluminio, la reacción se lleva convenientemente a cabo a alrededor de 0 grados. En los casos donde se añade ácido acético, o donde no se usa catalizador, la reacción se lleva convenientemente a cabo a una temperatura de entre alrededor temperatura ambiente y alrededor de 80 grados, preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente. Alternativamente, una metil cetona de fórmula 19 puede convertirse en una bromometilcetona de fórmula 5 por tratamiento con bromuro de cobre(II) en un solvente no reactivo adecuado como el acetato de etilo, preferiblemente a temperatura de reflujo.
Esquema IX
27
Composiciones / Formulaciones
En una realización alternativa, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden administrarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un compuesto de fórmula I y/o la sal o éster del mismo, puede estar elaborado de una forma que es conocida en el campo, pej. por métodos de mezclado convencional, encapsulación, disolución, granulación, emulsificación, aprisionamiento, grageado, o procesos de liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas pueden formularse con vehículos orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maíz o los derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden usarse como estos vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas incluye aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, generalmente no son necesarios los vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcares invertidos y glucosa. Vehículos adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes envolventes o antioxidantes. También pueden contener sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes a aquellos de la fórmula I.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, son útiles en el tratamiento o control de desordenes celulares proliferativos, en particular desordenes oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del conocimiento en el campo.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de acuerdo a esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor 10.000 mg, preferiblemente de alrededor de 200 mg a alrededor 1.000 mg, será apropiado, aunque el límite superior puede excederse cuando sea necesario. La dosis diaria puede administrarse en una dosis simple o en dosis divididas, o para la administración parenteral, puede darse como una infusión
continua.
En otra realización, la presente invención también está dirigida a nuevos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I. Estos nuevos intermediarios incluyen los siguientes compuestos:
a) 1-(2-Fluoro-4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperacina (Ejemplo 2C),
b) 1-(1-Metiletil)-4-(4-nitrofenilpiperacina) (Ejemplo 3A),
c) 4-[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]bencenamina (Ejemplo 3B),
d) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metiletil)piperacina (Ejemplo 3C),
e) 4-(2-Hidroxietil)-1-(4-isotiocianatofenil)piperacina (Ejemplo 5B),
f) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(2-metoxi-etil)piperacina (Ejemplo 14B),
g) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metilpropil)piperacina (Ejemplo 14C),
h) 4-Ciclopentil-1-(4-isotiocianatofenil)piperacina (Ejemplo 14D),
i) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(2-metilpropil)piperacina (Ejemplo 14E),
j) 4-(3-Hidroxipropil)-1-(4-isotiocianatofenil)piperacina (Ejemplo 14F),
o) [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-cloro-3-nitrofenil)metanona (Ejemplo 15),
p) Ácido carbamimidotioico, [[4-(4-metil-1-piperazinil)-fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 18),
q) Ácido carbamimidotioico, [[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 19),
r) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 20),
s) Ácido carbamimidotioico, [[4-(4-acetil-1-piperazinil)-fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 21),
t) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 22),
u) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 23A),
v) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 23B),
w) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-(1-metilpropil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión
(Ejemplo 23C),
x) Ácido carbamimidotioico, [[4-(4-ciclopentil-1-piperazinil)fenilamino]tioxometil], polímero de unión (Ejemplo 23D),
y) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-(2-metilpropil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión
(Ejemplo 23E),
z) Ácido carbamimidotioico, [[4-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], polímero de unión
(Ejemplo 23F),
aa) 4-[4-[[4-Amino-5-(3-fluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]-fenil]-1-piperacinacarboxílico ácido, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 54A),
bb) 4-[4-[[4-Amino-5-[4-(1-pirrolidinil)benzoil]-2-tiazolil]amino]fenil]-1-piperacinacarboxílico ácido, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 55A),
cc) 4-[4-[[4-Amino-5-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-tiazo-lil]amino]fenil]-1-piperacinacarboxílico ácido, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 56A).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para la síntesis de compuestos y formulaciones de la presente invención.
Ejemplo 1 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina
28
Una mezcla de tiocarbonildiimidazol (4,46 g, 25,0 mmol) (Aldrich) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se enfrió hasta alrededor de -15ºC y se añadió una solución de 4-(4-metil-1-piperazinil)bencenamina (preparada de acuerdo con el procedimiento de Chong, W. K. et al. WO9921845; 4,78 g, 25,0 mmol) durante un período de 30 min. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hielo. Tras 30 min, la mezcla se extrajo con éter (3 x 200 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina (4,84 g, 83%) en forma de sólido de color púrpura pálido.
Ejemplo 2 1-(2-Fluoro-4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina
29
A. 1-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
Una solución de 3,4-difluoronitrobenceno (12,00 g, 75,4 mmol) (Aldrich) y N-metilpiperazina (18,89 g, 188,6 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente, entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo (200 mL cada uno). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y el combinado de fases orgánicas se lavó con agua y salmuera (200 mL cada uno), se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina en forma de sólido de color marrón pálido (17,5 g, 97%, pf 68-70ºC).
B. 3-Fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)bencenamina
Una solución de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (5,00 g, 20,9 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio en carbón (0,20 g, 0,2 mmol) en acetato de etilo (100 mL) y etanol (50 mL) se hidrogenó a 50 psi en un agitador Parr durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite™. El Celite™ se lavó con acetato de etilo (50 mL) y el solvente se evaporó para dar 3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)bencenamina en forma de sólido de color blanco (4,05 g, 93%, pf 89-91ºC).
C. 1-(2-Fluoro-4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina
Tiocarbonil diimidazol (3,00 g, 3,53 mmol) (Aldrich) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 mL) y la solución se enfrió a -10ºC (baño hielo/acetona). Se añadió una solución de 3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)bencenamina (2,26 g, 10,8 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (30 mL) durante un período de 30 minutos, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó toda la noche. Se añadió hielo-agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 200 mL). El combinado de fases etéreas se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó para dar 1-(2-fluoro-4-isotio-cianatofenil)-4-metilpiperazina en forma de un aceite de color amarillo que solidificó al reposar (3,88 g, 92%).
Ejemplo 3 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metiletil)piperazina
30
A. 1-(1-Metiletil)-4-(4-nitrofenil)piperazina)
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (2,00 g, 9,7 mmol) (Acros Organics), carbonato potásico en polvo (2,7 g, 19,3 mmol), 2-bromopropano (0,96 mL, 10,1 mmol), yoduro potásico (50 mg) y una cantidad catalítica de 18-corona-6 en acetonitrilo (15 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró, y el sedimento filtrado se lavó con acetonitrilo. El solvente se evaporó del combinado de filtrados y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó y se cromatografió (0-66% acetona/diclorometano) para dar 1-(1-metiletil)-4-(4-nitrofenilpiperazina) (1,7 g, 71%).
B. 4-[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]bencenamina
Una mezcla de 1-(1-metiletil)-4-(4-nitrofenilpiperazina) (1,7 g, 6,8 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (30 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica toda la noche. El catalizador se filtró y el sedimento filtrado se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]bencenamina (1,6 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color marrón oscuro.
C. 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metiletil)piperazina
Una solución de 4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-bencenamina (1,6 g, \sim 6,8 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se añadió gota a gota durante 20 min a una solución en frío (-15ºC) de tiocarbonildiimidazol (1,4 g, 7,7 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (30 mL). Tras completar la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 20 min, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con éter. La fase etérea se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó para dar 1-(4-isotiocianatofenil)-4-(1-metiletil)piperazina (1,8 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 4 1-(Acetil)-4-(4-isotiocianatofenil)piperazina
31
Este compuesto se puede preparar mediante el procedimiento de Chong, W. K. et al. WO9921845, o tal como sigue:
A. 1-Acetil-4-(4-nitrofenil)piperazina
Carbonato potásico en polvo (276 mg, 2 mmol) y entonces cloruro de acetilo (0,14 mL, 2 mmol) se añadieron a una solución de 1-(4-nitrofenil)piperazina (2,1 g, 1 mmol) (Acros Organics) en diclorometano (75 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y entonces se añadieron cantidades adicionales de carbonato potásico en polvo (500 mg, 3,6 mmol) y cloruro de acetilo (0,2 mL, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, entonces se filtró y el sedimento del filtro se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó del filtrado, y el residuo se cromatografió (0-66% acetona/diclorometano) para dar 1-acetil-4-(4-nitrofenil)piperazina (1,8 g, 72%).
B. 1-Acetil-4-(4-aminofenil)piperazina
Una mezcla de 1-acetil-4-(4-nitrofenil)piperazina (1,8 g, 7,2 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (50 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica toda la noche. El catalizador se filtró y el sedimento del filtro se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 1-acetil-4-(4-amino-fenil)piperazina (1,0 g, 63%) en forma de un sólido de color blanco apagado.
C. 1-(Acetil)-4-(4-isotiocianatofenil)piperazina
Una solución de 1-acetil-4-(4-aminofenil)piperazina (1,0 g, 4,6 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió gota a gota a una solución en frío (-15ºC) de tiocarbonildiimidazol (855 mg, 4,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). Tras completar la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 30 min, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con éter (4 x 50 mL). El combinado de fases etéreas se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar 1-(acetil)-4-(4-isotiocianatofenil)piperazina (1,0 g, 84%).
Ejemplo 5 4-(2-Hidroxietil)-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina
32
Este compuesto se preparó partiendo de 4-(4-nitrofenil)-1-piperazina-etanol (Bionet Research Ltd.) usando las reacciones de hidrogenación y formación de isotiocianato usadas en el Ejemplo 4.
Ejemplo 6 Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-Isotiocianatofenil)-1-piperazinacarboxílico
33
A. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-nitrofenil)-1-piperazinacarboxílico
1-(4-Nitrofenil)piperazina (20 g, 96,5 mmol) (Acros Organics) se disolvió en dioxano (300 mL), y se añadió diisopropiletilamina (13,7 g, 106 mmol) (Aldrich). A la solución se añadió di-terc-butil dicarbonato (21 g, 96,6 mmol). Tras agitar toda la noche, la mezcla se puso en agua (1 L) y se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) y el combinado de extracciones orgánicas se secó en MgSO_{4,} se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó partiendo de una mezcla de acetato de etilo/hexano para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-nitrofenil)-1-piperazinacarboxílico (22,7 g, 77%).
B. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-Aminofenil)-1-piperazinacarboxílico
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-Nitrofenil)-1-piperazinacarboxílico (20 g, 65 mmol) se disolvió en etanol anhidro (250 mL) y se añadió 10% Pd/C (1,8 g). La mezcla se agitó durante 1,5 h bajo 10 psi de hidrógeno y se filtró a través de un filtro de Celite. El filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 100 mL) y la solución combinada se evaporó al vacío para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-amino-fenil)-1-piperazinacarboxílico (18 g, rendimiento 98%).
C. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-Isotiocianatofenil)-1-piperazinacarboxílico
Una solución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-aminofenil)-1-piperazinacarboxílico (15 g, 54,1 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetil-formamida (120 mL) se añadió gota a gota a una solución en frío (-15ºC) de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (9,66 g, 54,2 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (40 mL). Tras completar la adición, el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. La mezcla se puso en agua helada (1 L), se agitó durante 30 minutos, y se extrajo con éter dietílico. El extracto combinado se secó en Na_{2}SO_{4,} y se evaporó al vacío para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(4-isotio-cianatofenil)-1-piperazinacarboxílico (18 g, 94%).
Ejemplo 7 2-Bromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona
34
A. 2,2-Dibromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona
Siguiendo el procedimiento de Diwu et al. (Tetrahedron Lett. 1998. 39. 4987-4990), se disolvió 1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona (5 g, 24,6 mmol) (Aldrich) en ácido sulfúrico concentrado (25 mL) y la solución resultante se enfrió a 0ºC. A la solución se añadió lentamente bromo (1,3 mL, 25,4 mmol) a 0ºC con agitación. La mezcla se dejó atemperar gradualmente a temperatura ambiente y se dejó agitando durante 6 h. La mezcla de reacción se puso en agua helada. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 2,2-dibromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona (8,2 g, 93%).
B. 2-Bromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona
2,2-Dibromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona (3 g, 8,3 mmol) (del paso A anterior) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL), y se enfrió a 0ºC. A la solución resultante se añadió gota a gota dietilfosfito (1,13 mL, 8,7 mmol) y trietilamina (1,21 mL, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) a 0ºC con agitación. La mezcla se dejó graduar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se puso en agua helada. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 2-bromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona (2,3 g, rendimiento 100%).
Ejemplo 8 2-Bromo-1-[4-(4-morfolinil)fenil]etanona
35
Este compuesto se preparó partiendo de 1-[4-(4-morfolinil)fenil]etanona (Aldrich) mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar 2-bromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona (Ejemplo 7).
Ejemplo 9 2-Bromo-1-(3,5-dimetoxifenil)etanona
36
Una mezcla de 1-(3,5-dimetoxifenil)etanona (3,0 g, 16,6 mmol) (Aldrich) y bromuro de cobre(II) (6,2 g, 27,8 mmol) (Aldrich) en acetato de etilo (35 mL) se calentó a reflujo bajo argón durante 5 h. Se añadió carbón a la mezcla que se agitó y entonces se filtró a través de Celite™. El sedimento del filtro se lavó con acetato de etilo, y el combinado de filtrados se evaporó y entonces se purificó por elución con diclorometano (500 mL) a través de gel de sílice (150 g) en un filtro de embudo para dar 1-(3,5-dimetoxifenil)etanona bruta (4,9 g, rendimiento cuantitativo). Se usó sin necesidad de purificación.
Ejemplo 10 N-[4-(Bromoacetil)fenil]acetamida
37
Una solución de bromo (0,31 mL, 5,9 mmol) en tetracloruro de carbono (10 mL) se añadió a una suspensión de N-(4-acetilfenil)acetamida (1 g, 5,6 mmol) (Lancaster Synthesis) en tetracloruro de carbono (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante varias horas pero la TLC indicó que sólo había material de partida. Se añadió ácido acético (10 mL), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La filtración dio N-[4-(bromoacetil)fenil]acetamida (1,4 g) en forma de un sólido. HPLC indicó que la pureza fue aproximadamente del 80%. Este material se usó directamente en los siguientes pasos sin purificar.
Ejemplo 11 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona
38
Se añadieron ocho gotas de una solución de bromo (1,95 g, 12,2 mmol) en benceno (10 mL) a una solución de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)etanona (2,00 g, 12,2 mmol) (Acros Organics) en benceno (40 mL) en un matraz protegido de la luz con papel de aluminio. La solución se calentó a reflujo durante \sim 30 segundos, pero no se decoloró. El resto de la solución de bromo se añadió en alícuotas de \sim 1 mL y la solución entonces se dejó reposar durante 2 h. Se añadió acetato de etilo (100 mL), y la solución se lavó con agua y una solución saturada de bicarbonato sódico (100 mL cada uno), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un líquido negro que solidificó al reposar. La RMN indicó que era una mezcla \sim1:3 de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-dibromoetanona y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona. Este material se usó directamente en los siguientes pasos sin necesidad de purificación.
Ejemplo 12 2-Bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona
39
A una solución de 4-hidroxiacetofenona (2,5 g, 18,3 mmol) (Aldrich) en dioxano (10 mL) se añadió gota a gota una solución de bromo (3,22 g, 20,1 mmol) en dioxano (20 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se recristalizó de metanol para proporcionar 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona (1,73 g, 44% rendimiento).
Ejemplo 13 2-Bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona
40
A una solución de 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona (1 g, 5,9 mmol) (Aldrich) en dioxano (10 mL) se añadió gota a gota una solución de bromo (1,13 g, 7,1 mmol) en dioxano (30 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash, con 10:4 hexanos/diclorometano como eluyente, para proporcionar 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona como un polvo blanco (910 mg, 63% rendimiento).
Ejemplo 14A 2-Bromo-1-(3,5-difluorofenil)etanona
41
A una solución de 3',5'-difluoroacetofenona (3 g, 19,2 mmol) (Lancaster Synthesis) en dioxano (30 mL) se añadió gota a gota una solución de bromo (3,67 g, 23 mmol) en dioxano (75 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash, con 10:2 hexanos/diclorometano como eluyente, para proporcionar 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)-etanona como un aceite incoloro (2,9 g, 64% rendimiento).
Ejemplo 14B 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(2-metoxi-etil)piperazina
42 
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A. 1-(1-[2-metoxi-etil])-4-(4-nitrofenil)piperazina
Una mezcla de 4-cloronitrobenceno (5,5 g, 34,9 mmol) (Aldrich), y 1-(2-metoxi-etil)piperazina 5 g, 34,6 mmol (Chess, GmbH) se calentó a 80ºC toda la noche. Se añadió diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (3x100 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró como un aceite rojo oscuro. Cromatografía (4% metanol en diclorometano) seguida por recristalización de acetato de etilo/hexano proporcionó 1-(1-[2-metoxi-etil])-4-(4-nitrofenil)piperazina) (5,36 g, 58%)
B. 4-[4-(2-metoxi-etil)-1-piperazinil]bencenamina
Una mezcla de 1-(1-[2-metoxi-etil])-4-(4-nitrofenil)-piperazina) (5,36 g, 20,2 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (125 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente a 20 psi durante una hora. El catalizador se filtró y el sedimento del filtro se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 4-[4-(2-metoxi-etil)1-piperazinil]-bencenamina (4 g, 84%)
C. 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-[2-metoxi-etil])-piperazina
Una solución de 4-[4-(1-{2-metoxi-etil])-1-piperazinil]bencenamina (4 g, 17 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (60 mL) se añadió gota a gota sobre una solución enfriada 20 min a (-15ºC) de tiocarbonildiimidazol (3 g, 17,03 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (15 mL). Después que se completase la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 20 min, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada (800 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1-(4-isotiocianatofenil)-4-(1-[2-metoxi-etil])piperazina (2,8 g, 67%).
Ejemplo 14C 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metilpropil)piperazina
43 
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A. 1-(sec-butil)-4-(4-nitrofenil)piperazina)
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (6. 28,98 mmol) (Acros Organics), carbonato potásico en polvo (2,7 g, 30,4 mmol), 2-Bromobutano (3,32 ml, 30,4 mmol), y una cantidad catalítica de 18-corona-6 en acetonitrilo (45 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró, y el sedimento del filtro se lavó con acetonitrilo. El solvente se evaporó de los filtrados combinados y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se cromatografió (2,5% metanol en diclorometano) para dar 1-(sec-butil)-4-(4-nitrofenil-piperazina) (4,45 g, 58%).
B. 4-[4-(sec-butil)-1-piperazinil]bencenamina
Una mezcla de 1-(sec-butil)-4-(4-nitrofenilpiperazina) (4,45 g, 16,9 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (125 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente a 20 psi durante 1,25 horas. El catalizador se filtró y el sedimento del filtro se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 4-[4-(sec-butil)-1-piperazinil]-bencenamina (3,55 g, 90%)
C. 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(sec-butil)piperazina
Una solución de 4-[4-(sec-butil)-1-piperazinil]-bencenamina (3,5 g, 15 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (40 mL) se añadió gota a gota durante 20 min a una solución enfriada (-15ºC) de tiocarbonildiimidazol (2,68 g, 15,03 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (15 mL). Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 20 min, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada (800 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1-(4-isotiocianatofenil)-4-(sec-butil)piperazina (3,6 g, 87%) como un sólido púrpura.
Ejemplo 14D 4-Ciclopentil-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina
44 
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A. 1-Ciclopentil-4-(4-nitrofenil)piperazina)
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (12 g, 57,9 mmol) (Acros Organics), carbonato potásico en polvo (5,4 g, 39 mmol), yodociclopentano(7 mL, 60,8 mmol) (Aldrich) y una cantidad catalítica de 18-corona-6 en acetonitrilo (90 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró, y el sedimento del filtro se lavó con acetonitrilo. El solvente se evaporó de los filtrados combinados y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó como un sólido amarillo y se secó al vacío para dar 1-ciclopentil-4-(4-nitrofenil)piperazina) (6,6 g,
41%.)
B. 4-(4-Ciclopentil-1-piperazinil)bencenamina
Una mezcla de 1-ciclopentil-4-(4-nitrofenilpiperazina) (6,6 g, 23,9 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (175 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente a 20 psi durante 1,25 hr. El catalizador se filtró y el sedimento del filtro se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 4-(4-ciclopentil-1-piperazinil)-bencenamina (5,7 g, 97%)
C. 4-Ciclopentil-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina
Una solución de 4-[4-(1-ciclopentil)-1-piperazinil]bencenamina (5,7 g, 22,4 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (75 mL) se añadió gota a gota durante 20 min a una solución enfriada (-15ºC) de tiocarbonildiimidazol (4 g, 22,5 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (40 mL). Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 20 min, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 hr. Entonces se vertió en hielo (1500 mL), se agitó durante 30 min. Entonces el precipitado se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para dar 4-ciclopentil-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina (6 g, 93%)
Ejemplo 14E 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(2-metilpropil)piperazina
45 
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A. 1-(isobutil)-4-(4-nitrofenil)piperazina)
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (8 g, 38,6 mmol) (Acros Organics), carbonato potásico en polvo (3,58 g, 25,98 mmol), 1-Yodo-2-metilpropano (4,66 ml, 40,5 mmol), y una cantidad catalítica de 18-corona-6 en acetonitrilo (60 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró, y el sedimento del filtro se lavó con acetonitrilo. El solvente se evaporó de los filtrados combinados y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se secó al vacío para dar 1-(isobutil)-4-(4-nitrofenil)piperazina) (9,4 g, 92%) como un sólido amarillo.
B. 4-[4-(isobutil)-1-piperazinil]bencenamina
Una mezcla de 1-(isobutil)-4-(4-nitrofenilpiperazina) (9,4 g, 35,7 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (175 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente a 20 psi durante 1,25 horas. El catalizador se filtró y el sedimento del filtro se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 4-[4-(isobutil)-1-piperazinil]bencenamina (7,8 g, 94%) como un sólido rojo oscuro.
C. 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-isobutil)piperazina
Una solución de 4-[4-(isobutil)-1-piperazinil]-bencenamina (7,8 g, 33,4 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (75 mL) se añadió gota a gota durante 20 min a una solución enfriada (-15ºC) de tiocarbonil-diimidazol (5,97g, 33,5 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetil-formamida (25 mL). Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 20 min, el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada (700 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-isobutil)piperazina (8 g, 87%)
Ejemplo 14F 4-(3-Hidroxipropil)-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina 
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Este compuesto se preparó a partir de 4-(4-nitrofenil)-1-piperazina-propanol (que puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Loewe y Mieth Arzneim.-Forsch. 1966. 16. 1306-1310) usando las reacciones de hidrogenación y formación de isotiocianato usadas en el Ejemplo 4. MS (ES) MH^{+}= 277.
Ejemplo 14G 4-Ciclopropilmetil-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina
47 
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A. 1-(Ciclopropilmetil)-4-(4-nitrofenil)piperazina)
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (10 g, 48,3 mmol) (Acros Organics), carbonato potásico en polvo (4,5 g, 32,6 mmol), Ciclopropilmetil bromuro (4,93 ml, 50,7 mmol), y una cantidad catalítica de 18-corona-6 en acetonitrilo (75 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró, y el sedimento del filtro se lavó con acetonitrilo. El solvente se evaporó de los filtrados combinados y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se cromatografió (4% metanol en diclorometano) para dar 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-nitrofenilpiperazina) (4,27 g, 34%).
B. 4-[4-(Ciclopropilmetil)-1-piperazinil]bencenamina
Una mezcla de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-nitrofenil-piperazina) (4,27 g, 16,3 mmol) (del paso A anterior) y 10% paladio/carbón en etanol (125 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente a 20 psi durante una hora. El catalizador se filtró y el sedimento del filtro se lavó enérgicamente con etanol. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar 4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]-bencenamina (3,7 g, 98%) como un sólido rojo oscuro.
C. 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-ciclopropilmetil)-piperazina
Una solución de 4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]bencenamina (3,7 g, 16 mmol) (del paso B anterior) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se añadió gota a gota durante 20 min a una solución enfriada (-15ºC) de tiocarbonil-diimidazol (2,87 g, 16,1 mmol) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (25 mL). Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a -15ºC durante 20 min, entonces el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada (1000 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. el sólido se filtró y se lavó con agua y se secó bajo vacío. (4 g, 91%).
Ejemplo 14H 2-Bromo-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)etanona
48
Este compuesto se preparó a partir de 1-(3,4,5-trifluoro-fenil)etanona (ABCR GmbH & Co. KG) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
Ejemplo 14I 2-Bromo-1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)etanona
49
Este compuesto se preparó a partir de 1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)etanona (Apin Chemicals Ltd.) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
Ejemplo 14J 2-Bromo-1-(3-trifluorometoxi-fenil)etanona
50
Este compuesto se preparó a partir de 1-(3-trifluorometoxi-fenil)etanona (Aldrich) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
Ejemplo 14K 2-Bromo-1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)etanona
51
Este compuesto se preparó a partir de 1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)etanona (ABCR GmbH & Co. KG) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
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Ejemplo 14L 2-Bromo-1-(3-difluorometoxi-fenil)etanona 
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52 
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Este compuesto se preparó a partir de 1-(3-difluorometoxi-fenil)etanona (ABCR GmbH & Co. KG) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
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Ejemplo 14M 2-Bromo-1-(4-hidroxi-3-fluoro-fenil)etanona 
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53 
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Este compuesto se preparó a partir de 1-(4-hidroxi-3-fluoro-fenil)etanona (Apin Chemicals Ltd.) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
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Ejemplo 14N 2-Bromo-1-(3-hidroxi-fenil)etanona 
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54 
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Este compuesto se preparó a partir de 1-(3-hidroxi-fenil)etanona (Aldrich) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 13.
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Ejemplo 14O 2-Bromo-1-(3-etilfenil)etanona
55
A una solución en agitación de 3-etilacetofenona (Maybridge Chemical Company Ltd.; 1,103 g, 7,44 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 mL) se añadió bromo (383 \muL, 7,44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y entonces el solvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografió en una máquina Foxi 200 (Isco, Inc., P.O. Box 82531. Lincoln, Nebraska 68501. USA.; eluyente, 5% CH_{2}Cl_{2}/Hexano, 0-2 min. entonces 20-30% CH_{2}Cl_{2}/Hexano, 2-20 min.) para dar 2-bromo-1-(3-etilfenil)etanona (1,15 g, 68%) como un aceite claro.
Ejemplo 15 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-cloro-3-nitrofenil)metanona
56
A una mezcla de 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo 1; 1,0 g, 4,3 mmol) y cianamida (0,2 g, 4,8 mmol) en acetonitrilo (43 mL), se añadió una solución de terc-butóxido potásico (43 mL, 0,1 M en terc-BuOH). Tras 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitro-fenil)etanona (1,2 g, 4,3 mmol) (Maybridge Chemical Company Ltd.). La mezcla de reacción se agitó durante 4h y entonces se vertió en 50 mL de agua. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico. El polvo amarillo se secó al vacío para proporcionar 0,9 g (45% rendimiento) de [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-cloro-3-nitrofenil)metanona.
Ejemplo 16 Sal de tiouronio unido a resina 
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Siguiendo el procedimiento de Obrecht et al. (Helv. Chim. Acta. 1997. 80. 65-72), una mezcla de resina de Merrifield (77 g, 331 mmol: carga de Cl de 4,3 mmol/g) (Fluka) y tiourea (126 g, 1650 mmol) en dioxano/etanol (4/1) (750 mL) se calentó a 85ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó sucesivamente con etanol caliente (2 x 500 mL), etanol (500 mL), dioxano (2 x 500 mL), hexanos (2 x 500 mL) y éter dietílico (2 x 500 mL). La resina amarilla pálida se secó al vacío para proporcionar 115 g de la resina del título. La carga de la resina se determinó por análisis de nitrógeno y azufre: N (7,78), S (9,77).
Ejemplo 17 Tiourea unida a resina: Procedimiento General 
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Una mezcla de Sal de tiouronio unido a resina (del Ejemplo 16; 1 g, 2,8 mmol, capacidad de carga: 2,8 mmol/g), isotiocianato (R^{1}NCS), 5,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,6 mmol) (Aldrich), y N,N-diisopropil-etilamina unido a resina (5,6 mmol, capacidad de carga: 3,59 mmol/g de Argonaut, Inc.) en N,N-dimetilformamida (12 mL) se agitó enérgicamente toda la noche. La resina se filtró y se lavó sucesivamente con N,N-dimetilformamida, THF, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y éter dietílico. La resina se secó a 40ºC/alto vacío toda la noche para proporcionar tiourea unida a resina.
Las siguientes tioureas unidas a resina se prepararon a partir de los isotiocianatos indicados usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 17.
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Ejemplo 24 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona
63
Se añadieron terc-Butanol (4 mL) y luego 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metil piperazina (del Ejemplo 1; 219 mg, 1 mmol) a una solución de cianamida (44 mg, 1,05 mmol) (Aldrich) en acetonitrilo (5 mL). Se añadió t-butóxido potásico (1 M en terc-butanol; 1 mL, 1 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió 2-Bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (257 mg, 1 mmol) (Maybridge Chemical Company Ltd.), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido amarillo se filtró y se lavó con acetonitrilo frío y luego con éter para dar [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona (280 mg, 66%).
Ejemplo 25 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona
64
Este compuesto se preparó en un rendimiento del 75% partiendo de cianamida (Aldrich), 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo 1), y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona (del Ejemplo 11) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24.
Ejemplo 26 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona
65
Se añadieron terc-Butanol (4 mL) y luego 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metil piperazina (del Ejemplo 1; 219 mg, 1 mmol) a una solución de cianamida (44 mg, 1,05 mmol) en acetonitrilo (5 mL). Se añadió t-butóxido potásico (1 M en terc-butanol; 1 mL, 1 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió 2-Bromo-1-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]-etanona (257 mg, 1 mmol) (Lancaster), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido amarillo-marrón se filtró y se lavó con acetonitrilo, agua y luego acetonitrilo frío (peso del sólido: 271 mg). Una porción de este producto crudo (50 mg) se purificó por cromatografía (10% metanol/diclorometano) para dar [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazo-lil][4-(1-pirroli-dinil) fenil]metanona (18,5 mg).
Ejemplo 27 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-piperidinil)fenil]metanona
66
Una mezcla de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 (57 mg, 0,1 mmol, capacidad de carga: 1,76 mmol/g) y 2-bromo-1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona (del Ejemplo 7; 56 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se agitaron toda la noche. La suspensión de la reacción se filtró y la resina se lavó con N,N-dimetilformamida y diclorometano. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró por éter dietílico/hexanos (1/9) para proporcionar [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-piperidinil)fenil]metanona. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 477
Ejemplo 28 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(4-morfolinil)fenil]metanona, sal de acetato
67 
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Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-[4-(4-morfolinil)-fenil]etanona (del Ejemplo 8) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. El producto crudo se purificó por HPLC usando una columna Amicon C_{18} 2x5 cm con el siguiente gradiente: A (20 mM NH_{4}OAc/H_{2}O), B (20 mM NH_{4}OAc/CH_{3}CN), gradiente A a B (10 a 75% durante 10 minutos), tasa de flujo: 20 mL/min. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 479
Ejemplo 29 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)metanona
68
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 466.
Ejemplo 30 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil]-(4-hidroxifenil)metanona
69
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona (del Ejemplo 12) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 410
Ejemplo 31 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-nitrofenil)metanona
70
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 439.
Ejemplo 32 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-metoxifenil)metanona
71
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 424.
Ejemplo 33 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(dietilamino)fenil]metanona
72
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-[4-(dietilamino)-fenil]etanona (Lancaster Synthesis) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 465.
Ejemplo 34 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2-dibenzofuranil)metanona
73
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(2-dibenzofuranil)-etanona (Salor), por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 484.
Ejemplo 35 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluoro-4-metoxifenil)metanona
74
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona (del Ejemplo 13) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 442.
Ejemplo 36 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona
75
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 424.
Ejemplo 37 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3,4-diclorofenil)metanona
76
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3,4-diclorofenil)-etanona (Lancaster Synthesis) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 462.
Ejemplo 38 [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona
77
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 19 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona (del Ejemplo 11) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 456.
Ejemplo 39 [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](3,5-dimetoxifenil)metanona
78
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 19 y 2-bromo-1-(3,5-dimetoxifenil)etanona (del Ejemplo 9) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 472.
Ejemplo 40 [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona
79
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 19 y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 442.
Ejemplo 41 [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona
80
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 480.
Ejemplo 42 [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona
81
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 20 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona (del Ejemplo 11) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 466.
Ejemplo 43 [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona
82
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 452.
Ejemplo 44 [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]amino]-5-tiazolil](3,5-dimetoxifenil)metanona
83
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3,5-dimetoxifenil)-etanona (del Ejemplo 9) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 482.
Ejemplo 45 N-[4-[[4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil]carbonil]fenil]acetamida
84
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y N-[4-(bromoacetil)fenil]acetamida (del Ejemplo 10) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 479.
Ejemplo 46 [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]amino]-5-tiazolil][4-(dietilamino)fenil]metanona
85 
\newpage
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-[4-(dietilamino)-fenil]etanona (Lancaster Synthesis) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 493.
Ejemplo 47 1-Acetil-4-[4-[[4-amino-5-[(1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-2-tiazolil]amino]fenil]piperazina
86
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 21 y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona (del Ejemplo 11) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 466.
Ejemplo 48 1-Acetil-4-[4-[[4-amino-5-[4-(dietilamino)benzoil]-2-tiazolil]amino]fenil]piperazina, sal trifluoroacetato
87
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 21 y 2-bromo-1-[4-(dietilamino)-fenil]etanona (Lancaster Synthesis) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. El producto crudo se purificó por HPLC usando una columna Amicon C_{18} 2x5 cm con el siguiente gradiente: A (0,05% TFA/H_{2}O), B (0,05% TFA/CH_{3}CN), gradiente A a B (10 a 75% durante 10 minutos), tasa de flujo: 20 mL/min. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 493.
Ejemplo 49 [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-metanona
88
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 22 y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 482.
Ejemplo 50 [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona
89
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 22 y 2-bromo-1-[4-(1-pirrolidinil)fenil]etanona (Lancaster Synthesis) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 493.
Ejemplo 51 [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona
90
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 22 y 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 442.
Ejemplo 52 [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3,5-difluorofenil)metanona
91
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 22 y 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)-etanona (del Ejemplo 14) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 460.
Ejemplo 53 [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona
92
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 22 y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 454.
Ejemplo 54 [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona
93
A. Ácido 4-[4-[[4-amino-5-(3-fluorobenzoil)-2-tiazo-lil]amino]fenil]-1-piperazina-carboxílico, 1,1-dimetiletil éster
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27.
B. [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona
Una mezcla de ácido 4-[4-[[4-amino-5-(3-fluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]fenil]-1-piperazinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (75 mg, 0,15 mmol) (del paso A anterior) y una solución de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1; 1,5 mL) se agitó enérgicamente durante 1,5 h. La solución se evaporó al vacío. Al residuo se añadió N,N-diisopropiletilamina unido a resina (2,5 g, capacidad de carga: 3,8 mmol/g de Argonaut, Inc.) y CH_{2}Cl_{2} (15 mL). Después de agitar toda la noche, la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} El solvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró por éter dietílico/hexanos (1/9) para dar [4-amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona (60 mg, 100%).
Ejemplo 55 [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino)-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona
94
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 23A y 2-bromo-1-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]etanona (Lancaster Synthesis) por el procedimientos usado en el Ejemplo 54. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 449.
Ejemplo 56 [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino)-5-tiazolil](3-fluoro-4-metoxifenil)metanona
95
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona (del Ejemplo 13) por el procedimientos usado en el Ejemplo 54. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 428.
Ejemplo 57 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(2-hidroxietil)amino-3-nitrofenil]metanona 
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96 
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Una mezcla de [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-pipera-zinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-cloro-3-nitrofenil)-metanona (del Ejemplo 15; 0,25 g, 0,53 mmol), etanolamina (0,13 mL, 2,12 mmol), N,N-diisopropiletilamina (Aldrich) (0,37 mL, 2,12 mmol) en n-butanol (10 mL) se calentó a 100ºC toda la noche. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1/9) como eluyente para proporcionar 73 mg (28% rendimiento) del compuesto del título. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 498.
Ejemplo 58 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona 
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97 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 15 y pirrolidina por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 508.
Ejemplo 59 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(4-morfolinil)fenil]metanona
98
Este compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 15 y morfolina por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 524.
Ejemplo 60 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[(2-metoxietil)amino]fenil]metanona
99
Este compuesto se preparó a partir del compuesto de Ejemplo 15 y 2-metoxietanamina (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 512.
Ejemplo 61 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazo-lil][3-nitro-4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil]-metanona racémica
100
Este compuesto se preparó a partir del compuesto de Ejemplo 15 y racémico 3-piperidinametanol (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 552.
Ejemplo 62 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(2-metil-1-pirrolidinil)fenil]metanona racémica
101
Este compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 15 y 2-metilpirrolidina racémica (Alfa Aesar) por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 522.
Ejemplo 63 (R)-[4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]-fenil]metanona
102
Este compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 15 y (R)-2-amino-4-metil-1-pentanol (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 554.
Ejemplo 64 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil]metanona 
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103
Este compuesto se preparó a partir del compuesto de Ejemplo 15 y 4-piperidinol (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 57. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 538.
Ejemplo 65 [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-amino-4-(4-pirrolidinil)fenil]metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
104
Una solución de [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazi-nil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(1-pirrolidinil)-fenil]
metanona (del Ejemplo 58; 0,16 g, 0,32 mmol), NH_{2}NH_{2} (2 mL), 10% Pd/C (5 mg), y 2-propanol (12 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de Celite™ y se concentró al vacío. Cromatografía flash con 4:1 diclorometano/metanol proporcionó [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-amino-4-(4-pirrolidinil)fenil]metanona (91 mg, rendimiento 61%).
Ejemplo 66 (R)-[3-Amino-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]-fenil][4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil]metanona 
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105
Una solución de (R)-[4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]fenil]metanona (del Ejemplo 63; 30 mg, 0,05 mmol), NH_{2}NH_{2} (0,5 mL), 10% Pd/C (5 mg), y 2-propanol (2 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una malla de Celite™ y se concentró al vacío. Cromatografía flash con 4:1 diclorometano/metanol proporcionó (R)-[3-amino-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]fenil][4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil]metanona (15 mg, 53% rendimiento).
Ejemplo 67 [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-metanona
106
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 19 y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 470.
Ejemplo 68 [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona
107
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 19 y 2-bromo-1-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]etanona (Lancaster) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 481.
Ejemplo 69 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona (con ácido fosfórico)
108
Una solución de {4-amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona
(del Ejemplo 43; 113 mg, 0,25 mmol) se disolvió en etanol caliente (10 ml) y a este se añadió 25 mg de ácido fosfórico en etanol (1 ml). Este se enfrió y los cristales se recogieron y se secó para obtener {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona; compuesto con ácido fosfórico. MicroAnalysis C, H, N, P, y S.
Ejemplo 70 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}(3metilsulfanil-fenil)-metanona
109
A una mezcla de 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina (del Ejemplo 1; 0,466 g, 2,0 mmol) y cianamida (0,088 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (3 mL) y t-butanol (5 ml), se añadió una solución de terc-butóxido potásico (2,0 mL, 1,0 M en terc-BuOH). Tras 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 2-bromo-1-(3-metilsulfanil-fenil)etanona (que se preparó por el procedimiento de Rogers, N.H. et. al. EP 87953; 0,49 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se sometió a reflujo durante 15 minutos. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó en carbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La solución seca (sulfato sódico) se evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución del producto deseado con 9:1 diclorometano/metanol y la cristalización por acetato de etilo/hexano proporcionó 0,439 g (50% rendimiento) de [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil]amino]-5-tiazolil](3-metilsulfanil-fenil)metanona. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 440.
Ejemplo 71 (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona
110
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23F y 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 456.
Ejemplo 72 (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona
111
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23F y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 468.
Ejemplo 73 3-(4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-carbonil)-benzonitrilo
112
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23F y 2-bromo-1-(3-cianofenil)etanona (que puede prepararse por el procedimiento de Aloup, J.-C. et al., WO 9512594 A1 19950511) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 463.
Ejemplo 74 (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona
113
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23F y 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (que está disponible de Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 483.
Ejemplo 75 (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-m-tolil-metanona
114
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 23F y 2-bromo-1-(3-metilfenil)etanona (que puede prepararse por el procedimiento de Itoh, T. et al. EP 1020426) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 452.
Ejemplo 76 (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-etil-fenil)-metanona 
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115 
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Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23F y 2-bromo-1-(3-etilfenil)etanona (del Ejemplo 14O) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 466.
Ejemplo 77 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-etil-fenil)-metanona 
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116 
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Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3-etilfenil)etanona (del Ejemplo 14O) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 422.
Ejemplo 78 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-m-tolil-metanona 
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117 
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Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3-metilfenil)etanona (que puede preparase por el procedimiento de Itoh, T. et al. EP 1020426) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 408.
Ejemplo 79 3-{4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
118
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotio-cianatofenil)-4-isopropipiperazina (del Ejemplo 3) y 3-cianofenacil bromuro (Maybridge Chemical Co. Ltd.) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+}=447.
Ejemplo 80 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
119
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-fluoro-fenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} =440.
Ejemplo 81 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno) 
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120
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)etanona (del Ejemplo 14H) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} =476.
Ejemplo 82 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
121
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)etanona (del Ejemplo 14A) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} =458.
Ejemplo 83 4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
122
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23B y 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 13) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 486.
Ejemplo 84 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno) 
\vskip1.000000\baselineskip
123
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14I) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 470.
Ejemplo 85 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
124
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 13) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 470.
Ejemplo 86 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-difluorometoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
125
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(4-difluorometoxi-fenil)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 488.
Ejemplo 87 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
126
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-trifluorometoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14J) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 506.
Ejemplo 88 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-piperidin-1-il-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
127
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(4-piperidin-1-il-fenil)etanona (del Ejemplo 7) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 505.
Ejemplo 89 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
128
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(4-morfolin-4-fenil)-etanona (del Ejemplo 8) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 507.
Ejemplo 90 (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3,5-difluoro-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
129
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23B y 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)-etanona (del Ejemplo 14A) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 474.
Ejemplo 91 (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3,4-difluoro-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
130
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23B y 2-bromo-1-(3,4-difluorofenil)-etanona (Maybridge Chem Co. Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=474.
Ejemplo 92 (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
131
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23B y 2-bromo-1-(3-metoxi)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=468.
Ejemplo 93 (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (con bro-muro de hidrógeno)
132
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23B y 2-bromo-1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)etanona (del Ejemplo 11) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=482.
Ejemplo 94 (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
133
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23B y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etanona (Maybridge Chem Co. Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=496.
Ejemplo 95 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
134
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)-etanona (del Ejemplo 14A) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=430.
Ejemplo 96 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
135
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14K) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 460.
Ejemplo 97 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
136
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14I) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 442.
Ejemplo 98 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona (con bromuro de hidrógeno)
137
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 18 y 2-bromo-1-(3-trifluorometoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14J) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 478.
Ejemplo 99 (4-Amino-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona (con ácido acético)
138
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 22 y 2-bromo-1-(3-fluoro-fenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. El producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 442.
Ejemplo 100 [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4,5-trifluorofenil)-metanona (con ácido acético)
139
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)etanona (del Ejemplo 14H) por el procedimiento usado en el Ejemplo 54. El producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 434.
Ejemplo 101 [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-metanona (con ácido acético)
140
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14K) por el procedimiento usado en el Ejemplo 54. El producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 446.
Ejemplo 102 [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona (con ácido acético) 
\vskip1.000000\baselineskip
141
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14I) por el procedimiento usado en el Ejemplo 54. El producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 428.
Ejemplo 103 [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona (con ácido acético) 
\vskip1.000000\baselineskip
142
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(3-trifluorometoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14J) por el procedimiento usado en el Ejemplo 54. El producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 464.
Ejemplo 104 {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona
143
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23C y 2-bromo-1-(3-fluoro-fenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} =454.
Ejemplo 105 {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
144
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23C y 2-bromo-1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)etanona (del Ejemplo 11) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 480.
Ejemplo 106 {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
145
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23C y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etanona (Maybridge Chem Co. Ltd.) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=494.
Ejemplo 107 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
146
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23D y 2-bromo-1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)etanona (del Ejemplo 11) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=492.
Ejemplo 108 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
147
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23D y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etanona (Maybridge Chem Co. Ltd) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=506.
Ejemplo 109 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona
148
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-trifluorometoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14J) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 506.
Ejemplo 110 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona
149
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-fluoro-fenil)etanona (Aldrich) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+}=440.
Ejemplo 111 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona
150
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-difluorometoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14L) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 488.
Ejemplo 112 {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona (con ácido acético)
151
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 20 y 2-bromo-1-(3-hidroxi-fenil)-etanona (del Ejemplo 14N) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. el producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 438.
Ejemplo 113 {4-Amino-2-[4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona (con ácido acético)
152
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina de Ejemplo 23E y 2-bromo-1-(3-hidroxi-fenil)-etanona (del Ejemplo 14N) por el procedimiento usado en el Ejemplo 27. el producto crudo se purificó por HPLC como se describe en el Ejemplo 28. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 452.
Ejemplo 114 [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona
153
Este compuesto se preparó a partir de la tiourea unida a resina del Ejemplo 23A y 2-bromo-1-(3-difluorometoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14L) por el procedimiento usado en el Ejemplo 54. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 446.
Ejemplo 115 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona
154
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(3-difluoro-metoxifenil)etanona (del Ejemplo 14L) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 500.
Ejemplo 116 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona
155
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (Aldrich) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24 Espectro de masas (ES) MH^{+}=464.
Ejemplo 117 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
156
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)etanona (del Ejemplo 11) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24 Espectro de masas (ES) MH^{+}=478.
Ejemplo 118 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
157
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etanona (Maybridge Chemical Company Ltd.) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 492.
Ejemplo 119 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metanona
158
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (del Ejemplo 14M) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 468.
Ejemplo 120 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona
159
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metilpiperazina (del Ejemplo 1) y 2-bromo-1-(3-difluoro-metoxi-fenil)etanona (del Ejemplo 14L) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 460.
Ejemplo 121 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona
160
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianatfenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(3-fluoro-fenil)etanona (Aldrich) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24 Espectro de masas (ES) MH^{+}=452.
Ejemplo 122 {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona
161
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 14G) y 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona (del Ejemplo 13) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+}=482.
Ejemplo 123 {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona
162
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-ciclopropilmetilpiperazina (del Ejemplo 1) y 2-bromo-1-(3-hidroxifenil)etanona (del Ejemplo 14N) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 410.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 124 3-{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
163
Este compuesto se preparó a partir de cianamida, 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metilpiperazina (del Ejemplo 1) y 3-cianofenacil bromuro (Maybridge Chemical Co. Ltd.) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 24. Espectro de masas (ES) MH^{+}=419.
Ejemplo 125 Actividad Antiproliferativa
La actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención se demuestra más abajo. Estas actividades indican que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos como tumor de mama y colon.
Ensayos Quinasa
Para determinar la inhibición de la actividad Cdk4. Cdk2 y Cdk1, los ensayos quinasa se realizaron usando ensayos FlashPlate^{TM} (NEN^{TM}-Life Science Products). Los ensayos FlashPlate se diseñaron usando ciclina humana B-CDK1 recombinante, ciclina humana E-CDK2 o complejos de ciclina humana D1-CDK4. Los clones de cDNA en vectores de baculovirus, GST-ciclinaE (GST-cicE), CDK2. GST-ciclinaB (GST-cicB), CDK1, GST-CDK4 y ciclina D1 (cicD1) se obtuvieron de Dr. W. Harper del Baylor College of Medicine, Houston, TX. Las proteínas se co-expresaron en células de insecto High Five™ y el complejo se purificó en una resina de glutatión Sefarosa (Pharmacia, Piscataway, NJ) como se ha descrito previamente (Harper, J. W. et al. Cell 1993. 75. 805-816).Una forma truncada de la proteína retinoblastoma (Rb) marcada con 6x-Histidina (amino ácido 386-928) se usó como sustrato para los ensayos cicD1-CDK4, cicB-CDK1 y cicE-CDK2 (el plásmido de expresión se obtuvo de la Dra. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido). La proteína Rb es un sustrato natural para la fosforilación por CDK4, CDK2 y CDK1 (ver Herwig y Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp, 581-601 y las referencias citadas en ella).
La expresión de la proteína 62Kd está bajo el control de un promotor inducible por IPTG en una cepa M15 de E. coli. Las células se lisaron por sonicación y la purificación se llevó a cabo por unión de los lisados a pH 8,0 en una columna de agarosa quelada con Ni pretratada con imidazol 1 mM. La resina se lavó entonces repetidas veces con tampones que hacían descender el pH a 6,0, y se eluyó con imidazol 500 mM. La proteína eluida se dializó con HEPES 20 mM pH 7,5 glicerol al 30%, NaCl 200 mM, y DTT 1 mM. Las reservas de las proteínas de fusión Rb purificadas se cuantificaron para la concentración de la proteína, se alicuotaron, y se almacenaron a -70ºC.
Para los tres ensayos quinasa mistrados aquí, los FlashPlates de 96 pozos se recubrieron con la proteína Rb a 10 \mug/ml, usando 100 \mul por pocillo. Las placas se incubaron a 4ºC toda la noche o a temperatura ambiente durante 3 horas en un agitador. Para controlar la fosforilación no específica, una línea de pozos se recubrió con tampón de recubrimiento 100 \mul/pozo (HEPES 20 mM, NaCl 0,2 M). Las placas se lavaron entonces dos veces con tampón de lavado (Tween 20 0,01% en tampón fosfato salino). Los compuestos a probar ("compuestos prueba") se añadieron a los pozos a una concentración final de 5x. Las reacciones se iniciaron por adición inmediata de 40 \mul de mezcla de reacción (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 20 mM. Tween 20 0,002%, DTT 2 mM, ATP 1 \muM, ^{33}P-ATP 4 nM) y una cantidad suficiente de enzima para dar señales que al menos estén 10-veces por encima de la señal de fondo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente en un agitador durante 30 minutos. Las placas se lavaron cuatro veces con el tampón de lavado, se sellaron, y se contaron en el contador de centelleo TopCount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL]. El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, que es una medida de la inhibición de la actividad CDK, se determinó de acuerdo con la siguiente fórmula:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 100  \times   \+ 1 -  compuesto prueba - no específico \cr  \+
total - no
específico\cr}
donde "compuesto prueba" se refiere a la media de centelleos por minuto de los duplicados del ensayo, "no específico" se refiere a la media de centelleos por minuto cuando no se añade Ciclina D/Cdk4, etc., y "total" se refiere a la media de centelleos por minuto cuando no se añade el compuesto. El valor de IC_{50} es la concentración de los compuestos prueba
que reducen en un 50% la incorporación del marcaje radioactivo en la proteína-quinasa bajo las \hbox{condiciones descritas.}
\global\parskip0.990000\baselineskip
Los resultados de los anteriores experimentos in vitro están expresados en la Tabla 1 abajo.
Los valores de IC_{50} se resumen en la Tabla 1 abajo.
Ensayos Basados en Células (Ensayo de proliferación de tinta de Tetrazolio)
La proliferación se evaluó mediante el ensayo de tinte de tetrazolio de acuerdo con el proceso de Denizot y Lang (Denizot, F. y Lang, R. J Imunol Methods 1986. 89. 271-277). La línea celular usada fue HCT116, una línea celular de carcinoma colorectal obtenida del American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD). Las células se hicieron crecer en medio de McCoy 5A suplementado con FCS 10% y L-glutamina.
Las células se colocaron en una densidad de distribución adecuada para dar un crecimiento logarítmico durante el curso del ensayo en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} 5%. Al siguiente día, los compuestos prueba se diluyeron de forma seriada a cuatro veces la concentración final en el medio apropiado conteniendo DMSO 1,2%. Se añadió por duplicado un cuarto del volumen final de cada dilución en las placas con células. Se añadió el mismo volumen de DMSO 1,2% en el medio a una fila de "pozos control" para que la concentración final de DMSO en cada pozo fuera del 0,3%. Los pozos a los que no se les añadió células sirvieron como "blanco." Los pozos a los que no se les añadió inhibidor sirvieron como "control sin inhibidor." Las placas se devolvieron al incubador, y los puntos de ajuste temporal (determinados por sus curvas de crecimiento) se analizaron como se describe a continuación.
Se añadió bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolium (azul de tiazolilo; MTT; Sigma) a cada uno de los pozos para proporcionar una concentración final de 1 mg/ml. Las placas se devolvieron al incubador durante 2,5-3 horas a 37ºC. El medio con MTT se eliminó y el metabolito resultante de formazan se solubilizó en etanol 100% con agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las lecturas de absorbancia se realizaron en un lector de placas de micropocillos (se usaron lectores de placa de Dynatech y Molecular Devices indistintamente) a una longitud de onda de 570 nm con una referencia a 650 nm. El porcentaje de inhibición (% INH) se calculó al sustraer la absorbancia del pozo en blanco de todos los pozos, entonces se sustrae de 1,00 el cociente de la absorbancia media de cada uno de los duplicados del ensayo (S_{med}) por la media de los controles (C_{med}). El resultado final se multiplica entonces por 100 (% INH = (1,00 - S_{med}/C_{med}) x 100). La concentración en que el 50% de inhibición de la proliferación celular es obtenido (la IC_{50}) se determina a partir de la regresión lineal de la representación del logaritmo de la
concentración versus el porcentaje de inhibición. Los valores de IC_{50} también se muestran en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1
Esta Tabla muestra las IC_{50} de los compuestos de los Ejemplos en los ensayos quinasa de CDK4, CDK2, y CDK1, y también las IC_{50} en los ensayos basados en células, ensayo("MTT").
Ejemplo Número CDK4 IC_{50}(\muM) CDK2 IC_{50}(\muM) CDK1 IC_{50}(\muM) MTT IC_{50}(mM)
Ejemplo 24 0,02 4,3 2,5 3,9
Ejemplo 25 0,018 3,5 0,5 3,5
Ejemplo 26 0,059 6,2 9 5,6
Ejemplo 27 0,004 9,4 20,1 9,1
Ejemplo 28 0,017 22,2 9,2 9,5
Ejemplo 29 0,103 9,6 15,9 9,5
Ejemplo 30 0,053 2,3 2,4 3,6
Ejemplo 31 0,026 2,3 0,5 4,1
Ejemplo 32 0,08 9,6 3,9 5,6
Ejemplo 33 0,008 6,5 6,1 9,2
Ejemplo 34 0,049 6,1 11,7 3,8
Ejemplo 35 0,008 1,8 1,1 1,8
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo Número CDK4 IC_{50}(\muM) CDK2 IC_{50}(\muM) CDK1 IC_{50}(\muM) MTT IC_{50}(mM)
Ejemplo 36 0,025 5,4 2,1 2,8
Ejemplo 37 0,073 6,3 10 6,6
Ejemplo 38 0,006 2,6 2,0 1,9
Ejemplo 39 0,021 7,9 2,8 3,6
Ejemplo 40 0,014 3,1 1,3 3,0
Ejemplo 41 0,015 3,7 2,9 3,0
Ejemplo 42 0,01 2,9 1,9 1,5
Ejemplo 43 0,021 3,4 1,9 1,3
Ejemplo 44 0,028 11,9 1,8 3,8
Ejemplo 45 0,025 4,9 5,6 2,9
Ejemplo 46 0,014 5,2 3,6 3,6
Ejemplo 47 0,043 0,9 0,5 2,8
Ejemplo 48 0,01 7,1 2,3 13,3
Ejemplo 49 0,015 1,5 2,1 5,3
Ejemplo 50 0,03 2,5 5,5 9,3
Ejemplo 51 0,02 0,5 0,9 0,9
Ejemplo 52 0,028 0,7 1,2 2,3
Ejemplo 53 0,006 1,3 2,3 2,5
Ejemplo 54 0,013 0,2 0,3 0,7
Ejemplo 55 0,05 3,2 4,3 3,8
Ejemplo 56 0,014 0,8 1,0 0,8
Ejemplo 57 0,009 1,9 0,9 2,1
Ejemplo 58 0,019 2,4 3,9 3,1
Ejemplo 59 0,024 4,4 4,3 3,9
Ejemplo 60 0,017 7,9 5,9 4,9
Ejemplo 61 0,012 2,3 3,5 3,9
Ejemplo 62 0,044 5,9 10 4,4
Ejemplo 63 0,025 5,3 5,2 1,3
Ejemplo 64 0,009 4,8 3,5 8,0
Ejemplo 65 0,026 7,4 2,2 1,2
Ejemplo 66 0,02 3,8 9,6 10,8
Ejemplo 126 Formulación de Comprimidos
Objeto Ingredientes Mg/Comprimido
1 Compuesto A * \; \; 5 \; 25 100 250 500 750
2 Lactosa Anhidra 103 \; 83 \; 35 \; 19 \; 38 \; 57
3 Croscarmelosa Sódica \; \; 6 \; \; 6 \; \; 8 \; 16 \; 32 \; 48
4 Povidona K30 \; \; 5 \; \; 5 \; \; 6 \; 12 \; 24 \; 36
5 Estearato Magnésico \; \; 1 \; \; 1 \; \; 1 \; \; 3 \; \; 6 \; \; 9
Peso Total 120 120 150 300 600 900
*Compuesto A representa un compuesto de la invención.
Proceso de Elaboración
1.
Mezclar los objetos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos.
2.
Granular la mezcla del polvo obtenido en el paso 1 con una Solución al 20% de Povidona K30 (Objeto 4).
3.
Secar la granulación del paso 2 a 50ºC.
4.
Pasar la granulación del paso 3 a través de un equipo de molienda adecuado.
5.
Añadir el objeto 5 a la granulación molida del paso 4 y mezclar durante 3 minutos.
6.
Comprimir la granulación del paso 5 en una prensa adecuada.
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Ejemplo 127 Formulación de Cápsulas
Objeto Ingredientes mg/Cápsula
1 Compuesto A * \; \; 5 \; 25 100 250 500
2 Lactosa Anhidra 159 123 148 - - - -
3 Almidón de maíz \; 25 \; 35 \; 40 \; 35 \; 70
4 Talco \; 10 \; 15 \; 10 \; 12 \; 24
5 Estearato de Magnesio \; \; 1 \; \; 2 \; \; 2 \; \; 3 \; \; 6
P. Tot. Relleno 200 200 300 300 600
* El compuesto A representa un compuesto de la invención.
Proceso de elaboración
1.
Mezclar los objetos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos.
2.
Añadir los objetos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3.
Introducir en una cápsula adecuada.
Ejemplo 128 Solución Inyectable / Preparación en Emulsión
Objeto Ingrediente mg/mL
1 Compuesto A * 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 Lecitina 20-50 mg
4 Aceite de Soja 1-5 mg
5 Glicerol 8-12 mg
6 Agua c.s. 1 mL
* El compuesto A representa un compuesto de la invención.
Proceso de Elaboración
1.
Disolver el objeto 1 en el objeto 2.
2.
Añadir los objetos 3, 4 y 5 al objeto 6 y mezclar hasta dispersar, luego homogeneizar.
3.
Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea transparente.
4.
Filtrar estérilmente a través de un filtro de 0,2 \mum y rellenar los recipientes.
Ejemplo 129 Solución Inyectable / Preparación en Emulsión
Objeto Ingrediente mg/mL
1 Compuesto A * 1 mg
2 Glicofurol 10-50 mg
3 Lecitina 20-50 mg
4 Aceite de Soja 1-5 mg
5 Glicerol 8-12 mg
6 Agua c.s. c.s. 1 mL
* El compuesto A representa un compuesto de la invención.
Proceso de Elaboración
1.
Disolver el objeto 1 en el objeto 2.
2.
Añadir los objetos 3, 4 y 5 al objeto 6 y mezclar hasta dispersar, luego homogeneizar.
3.
Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea transparente.
4.
Filtrar estérilmente a través de un filtro de 0,2 \mum y rellenar los recipientes.
Mientras que la invención se ha mostrado en referencia a realizaciones específicas y preferidas, aquellos ilustrados en el campo entenderán que las variaciones y modificaciones pueden hacerse a través de la experimentación rutinaria y la práctica de la invención. De este modo, la invención no se debe limitar a la descripción detallada, sino que se se define por las reivindicaciones anexadas y sus equivalentes.

Claims (30)

1. Un compuesto de formula:
164
o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo seleccionado de OR^{6}, cicloalquilo, y NR^{7}R^{8}, cicloalquilo, COR^{9}, y SO_{2}R^{10};
R^{2} se selecciona del grupo consistente en H, F, Cl, y CH_{3};
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo inferior, que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6} y NR^{7}R^{8}, OR^{11}, NR^{12}R^{13}, halógeno, NO_{2}, CONR^{6}R^{9}, NHSO_{2}R^{14}, CN, S-alquilo inferior, OCF_{3}, y OCHF_{2},
o alternativamente, R^{3} y R^{4} en conjunto con los dos carbonos y el enlace entre ellos y el anillo benceno (D) al cual R^{3} y R^{4} están unidos, pueden formar un sistema de anillos poseyendo dos anillos adicionales, cada uno de dichos anillos posee 5-7 átomos, y el anillo unido al anillo benceno (D) opcionalmente incluyendo uno o más hetero átomos y siendo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, proporcionando que R^{3} y R^{4} no sean simultáneamente -OCH_{3}, y además que R^{4} no sea -Cl cuando R^{3} es -NO_{2};
R^{6} y R^{9} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH y halógeno;
R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR^{6}, o, alternativamente, R^{7} es H y R^{8} es OH, o, alternativamente, NR^{7}R^{8} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{10} se selecciona del grupo consistente en alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por uno o más cloro o flúor, y NH_{2};
R^{11} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OR^{6}, COOH, halógeno y NR^{15}R^{16};
R^{12} y R^{13} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por un grupo formado por OR^{6}, COOH y NR^{15}R^{16}, COR^{17} y SO_{2}R^{18}, proporcionando que sólo uno de R^{12} y R^{13} sea COR^{17} o SO_{2}R^{18}, o alternativamente NR^{12}R^{13} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{14} es alquilo inferior;
R^{15} y R^{16} están independientemente seleccionados del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido por OH, o alternativamente NR^{15}R^{16} puede formar opcionalmente un anillo que posea 5-6 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más hetero átomos adicionales y siendo opcionalmente sustituido por el grupo consistente en uno o más OR^{6} y alquilo inferior que por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos por OH;
R^{17} se selecciona del grupo consistente en H, y alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo formado por OH, COOH y NR^{15}R^{16} ; y
R^{18} es alquilo inferior.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, metilo, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{3}CO-, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y ciclopropilmetilo.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 2 en donde R^{2} se selecciona del grupo consistente en H y flúor.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{3} se selecciona del grupo consistente en OR^{11}, alquilo inferior, NH2, Cl, F, H, OCHF_{2} y NO_{2}.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{4} se selecciona del grupo consistente en acetamido, cloro, dietilamino, hidrógeno, hidroxilo, hidroxi-etilamino, [1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino, 1-(3-hidroximetil)piperidinilo, 4-hidroxi-1-piperidinilo, metoxilo, 2-metoxietilamino, 2-metil-1-pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{3} y R^{4} en conjunto con el anillo benceno al cual están unidos forman un sistema de anillo policíclico.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el sistema de anillo se selecciona del grupo consistente en 2-dibenzofuranilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, y 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que se selecciona del grupo consistente en:
a) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona,
b) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona,
c) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)metanona,
d) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2-dibenzofuranil)metanona,
e) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona,
f) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)meta-
nona,
g) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](1,3-benzodioxol-5-il)metanona,
h) 1-Acetil-4-[4-[[4-amino-5-[(1,3-benzodioxol-5-il)-carbonil]-2-tiazolil]amino]fenil]piperazina, y
i) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fe-nil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-metanona.
j) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-metanona,
k) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona,
l) 4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-
metanona,
m) {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona,
n) {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-me-
tanona,
o) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona,
p) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona,
q) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona, y
r) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde R^{5} se selecciona del grupo consistente en H y F.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9 que se selecciona del grupo consistente en:
a) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](3,5-difluorofenil)metanona,
b) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona,
c) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3,5-difluoro-fenil)-metanona,
d) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, y
e) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4,5-trifluorofenil)-metanona.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde R^{5} es H.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es halógeno.
13. El compuesto de reivindicaciones 11 y 12 que se selecciona del grupo consistente en:
a) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3,4-diclorofenil)metanona,
b) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)-metanona,
c) [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluorofenil)metanona,
d) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona,
e) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona,
f) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona,
g) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3,4-difluoro-fenil)-metanona,
h) (4-Amino-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona,
i) {4-Amino-2-[4-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona,
j) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona, y
k) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona del grupo consistente en OR^{11}, OCF_{3}, y OCHF_{2}.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que se selecciona del grupo consistente en:
a) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil]-(4-hidroxifenil)metanona,
b) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-metoxifenil)metanona,
c) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-fluoro-4-metoxifenil)metanona,
d) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona,
e) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](3,5-dimetoxifenil)metanona,
f) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona,
g) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona,
h) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3,5-dimetoxifenil)metanona,
i) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona, y
j) [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino)-5-tiazolil](3-fluoro-4-metoxifenil)metanona.
k) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona,
l) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona,
m) 4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metano-
na,
n) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona,
o) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona,
p) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-difluorometoxi-fenil)-metanona,
q) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona,
r) (4-Amino-2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona,
s) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-metanona, y
t) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona.
u) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona,
v) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-metanona,
w) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanona,
x) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona,
y) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-trifluorometoxi-fenil)-metanona,
z) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona,
aa) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona,
bb) {4-Amino-2-[4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona,
cc) [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona,
dd) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metano-
na,
ee) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-fenil)-metanona,
ff) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metanona,
gg) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-difluorometoxi-fenil)-metanona,
hh) {4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona, y
ii) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxi-fenil)-metanona.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es independiente-mente seleccionado de NO_{2}, NHSO_{2}R^{4} y NR^{12}R^{13}.
17. El compuesto de la reivindicación 16 que se selecciona del grupo consistente en:
a) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona,
b) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-piperidinil)fenil]metanona,
c) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(4-morfolinil)fenil]metanona, con sal de acetato,
d) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](3-nitrofenil)metanona,
e) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(dietilamino)fenil]metanona,
f) N-[4-[[4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil]carbonil]fenil]acetamida,
g) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil][4-(dietilamino)fenil]metanona,
h) 1-Acetil-4-[4-[[4-amino-5-[4-(dietilamino)benzoil]-2-tiazolil]amino]fenil]piperazina, sal de trifluoroacetato,
i) [4-Amino-2-[[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-fenil]amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]-metanona,
j) [4-Amino-2-[[4-(1-piperazinil)fenil]amino)-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona, y
k) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][4-(2-hidroxietil)amino-3-nitrofenil]metanona.
l) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona,
m) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(4-morfolinil)fenil]metanona,
n) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[(2-metoxietil)amino]fenil]metanona,
o) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]-fenil]metanona racémica,
p) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(2-metil-1-pirrolidinil)fenil]-metanona racémica,
q) (R)-[4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]
amino]fenil]metanona,
r) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-nitro-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil]-metanona,
s) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil][3-amino-4-(4-pirrolidinil)fenil]metanona, y
t) (R)-[3-Amino-4-[[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]-fenil][4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil]metanona.
u) [4-Amino-2-[[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-amino]-5-tiazolil][4-(1-pirrolidinil)fenil]metanona,
v) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona,
w) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-piperidin-1-il-fenil)-metanona, y
x) {4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-metanona.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde uno o más de R^{3}, R^{4} y R^{5} es CN.
19. El compuesto de la reivindicación 18 que se selecciona del grupo consistente en:
a) 3-(4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-carbonil)-benzonitrilo,
b) 3-{4-Amino-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo, y
c) 3-{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en donde cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es independien-
temente seleccionado de H y alquilo inferior.
21. El compuesto de reivindicación 20 que se selecciona del grupo consistente en:
a) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-m-tolil-metanona,
b) (4-Amino-2-{4-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-etil-fenil)-metanona,
c) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-etil-fenil)-metanona, y
d) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-m-tolil-metanona.
22. El compuesto de reivindicaciones 1 a 21 en donde al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona de S-alquilo inferior.
23. El compuesto de la reivindicación 27 que se selecciona del grupo consistente en
a) {4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}(3metilsulfanil-fenil)-metanona.
b) [4-Amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanona, y
c) [4-Amino-2-[[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenil]-amino]-5-tiazolil](3-metoxifenil)metanona.
24. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
25. El compuesto intermediario para la preparación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 seleccionados del grupo consistente en:
a) 1-(2-Fluoro-4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina,
b) 1-(1-Metiletil)-4-(4-nitrofenilpiperazina),
c) 4-[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]bencenamina,
d) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metiletil)piperazina,
e) 4-(2-Hidroxietil)-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina,
f) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(2-metoxi-etil)piperazina,
g) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(1-metilpropil)piperazina,
h) 4-Ciclopentil-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina,
i) 1-(4-Isotiocianatofenil)-4-(2-metilpropil)piperazina, y
j) 4-(3-Hidroxipropil)-1-(4-isotiocianatofenil)piperazina.
o) Ácido Carbamimidotioico, [[4-(4-metil-1-piperazinil)-fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
p) Ácido Carbamimidotioico, [[3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
q) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
r) Ácido Carbamimidotioico, [[4-(4-acetil-1-piperazinil)-fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
s) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
t) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
u) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
v) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-(1-metilpropil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
w) Ácido Carbamimidotioico, [[4-(4-ciclopentil-1-piperazinil)fenilamino]tioxometil], unido a polímero,
x) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-(2-metilpropil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero, y
y) Ácido Carbamimidotioico, [[4-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperazinil]fenilamino]tioxometil], unido a polímero.
z) [4-amino-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-5-tiazolil](4-cloro-3-nitrofenil)metanona,
aa) 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-[4-[[4-Amino-5-(3-fluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]fenil]-1-piperazina-carboxílico,
bb) 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-[4-[[4-Amino-5-[4-(1-pirrolidinil)benzoil]-2-tiazolil]amino]fenil]-1-piperazinacarboxílico, y
cc) 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-[4-[[4-Amino-5-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-tiazolil]amino]fenil]-1-piperazinacarboxílico.
26. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 26 o 27 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de tumor de mama, colon, pulmón o próstata.
29. El proceso para la preparación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 por alquilación y ciclación con una halometilcetona, como bromometilcetona de
a) un derivado de tiourea de fórmula 4
165
o
b) un derivado de tiourea de fórmula 4A
166
30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para el uso como se ha definido en las reivindicaciones 26 a 28.
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