ES2256117T3 - Sulfonamidas que contienen heterociclos oxigenados como inhibidores de la aspartil-proteasa. - Google Patents

Sulfonamidas que contienen heterociclos oxigenados como inhibidores de la aspartil-proteasa.

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ES2256117T3 ES01113575T ES01113575T ES2256117T3 ES 2256117 T3 ES2256117 T3 ES 2256117T3 ES 01113575 T ES01113575 T ES 01113575T ES 01113575 T ES01113575 T ES 01113575T ES 2256117 T3 ES2256117 T3 ES 2256117T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)-, (O) 2; C(O)C(O); OC(O); OS(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O2C(O)C(0). cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterociclos monocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros que contienen de 1-3 oxígenos endocíclicos, donde esos heterociclos se fusionan con un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos endocíclicos y pueden estar opcionalmente metilados en el punto de unión, opcionalmente benzofusionados, u opcionalmente unidos a través de un enlazador alquilo C1-C3 y donde el tetrahidrofurotetrahidrofurano está expresamente excluido; cada Het se selecciona independientemente del grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fu- sionado con heterociclo; y heterociclo; en que cualquier miembro de dicho Het puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR 2 , -R 2 , -N(R 2 )(R2), -NHOH, -R 2 -OH, -CN, -CO2R 2 , -C(O)-N(R 2 )(R 2 ), -S(O)2 - N(R 2 )(R 2 ), -N(R 2 )-C(O)R2, -C(O)R 2 , -S(O)n R 2 , -OCF3 , -S(O)n R 6 , -N(R 2 )-S (O)2R 2 , halo, -CF3, -NO2, -R 6 y -O-R 6 ; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 sustituido opcionalmente con R6; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Het, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 enque cualquier miembro de dicho R3, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR2 , -C(O)NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)R2; cada n es independientemente 1 ó 2; cada D y D¿ se selecciona independientemente del grupo que consiste en R6; alquilo C1-C5, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 Y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados delgrupo que consiste en -OR2, -R3, -O -R6, y R6; y carbociclo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E se selecciona independientemente del grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2-C6, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo de 4-7 miembros; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que comprende -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, NR2-C(O)-R2 y -CN; 50 cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más gruposseleccionados del grupo 55 que comprende oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo y -CF3; en que ¿arilo¿ se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono; ¿carbociclo¿ se refiere a un radical de anillo de carbono (como se ha indicado) que puede ser saturado, monoinsaturado o poliinsaturado; y ¿heterociclo¿ se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico (como se ha designado) 60 de 3-7 miembros estable o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que es saturado o no saturado (opcionalmente benzofusionado si es monocíclico) y comprende uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Sulfonamidas que contienen heterociclos oxigenados como inhibidores de la aspartil-proteasa.
Esta invención se refiere a una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil-proteasa. En una realización, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de aspartil-proteasa de HIV caracterizada por características fisicoquímicas y estructurales específicas. Esta invención además se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente apropiadas para inhibir la actividad de la proteasa de HIV-1 y HIV-2 y consecuentemente, pueden usarse ventajosamente como agentes antivíricos contra los virus HIV-1 y HIV-2. Esta invención además se refiere al uso de los compuestos de esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de aspartil-proteasa de HIV.
El virus de inmunodeficiencia humana ("HIV") es el causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") -una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células CD4+T, con susceptibilidad relacionada con las infecciones oportunistas- y su complejo relacionado con SIDA precursor ("ARC") -un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada, fiebre y pérdida de peso persis-
tentes.
Como en el caso de muchos otros retrovirus, HIV codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo escisión postraslacional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murina Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Estos productos de gen incluyen pol, que codifica la polimerasa de ADN dependiente de ARN de virión (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa de HIV, y gag, que codifica las proteínas del núcleo del virión (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polimerasa of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H. Peral et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteasas", Nature, pp. 329-351 (1987); M:D: Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. 1567 (1986)).
Un número de agentes antivíricos sintéticos se han designado para hacer blanco en varias etapas en el ciclo de replicación de HIV. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean el enlace vírico a linfocitos CD4+T (por ejemplo, CD4 soluble) y compuestos que interfieren con la replicación vírica al inhibir la transcriptasa inversa vírica (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del ADN vírico en ADN celular (M.S. Hirsh and R:T: D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1933)). Sin embargo, tales agentes, que se dirigen principalmente a etapas tempranas de replicación vírica, no previenen la producción de viriones infecciosos en las células infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades efectivas ha conducido a toxicidad celular y a efectos secundarios no deseados, tales como anemia y supresión de médula ósea.
Más recientemente, los esfuerzos en el diseño de fármacos se han dirigido hacia la creación de compuestos que inhiban la formación de viriones infecciosos al interferir con el procesamiento de precursores de poliproteína víricos. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas codificadas por virus que son esenciales para la replicación (Kohl, n.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial antivírico de la inhibición de proteasa de HIV se ha demostrado usando inhibidores peptídicos. Tales compuestos peptídicos, sin embargo, son típicamente moléculas complejas y grandes que tienden a mostrar escasa disponibilidad y no son compatibles generalmente con la administración oral. Por consiguiente, todavía persiste la necesidad de compuestos que puedan inhibir efectivamente la acción de las proteasas víricas para usarlos como agentes para la prevención y el tratamiento de infecciones víricas agudas y crónicas. Se espera que tales agentes actúen como agentes terapéuticos efectivos por derecho propio. Además, puesto que actúan en una etapa separada en el ciclo de vida del virus a partir de los agentes antirretrovíricos previamente descritos, se espera que la administración de una combinación de agentes produzca una eficacia terapéutica incrementada.
Las publicaciones internacionales WO-A94/05639 y WO-A-95/06030 muestran, cada una, una clase de sulfonamida que contiene inhibidores de proteasa.
Esta invención proporciona una nueva clase de compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de aspartil-proteasas, en particular, aspartil-proteasa de HIV. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, como antivíricos, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o la profilaxis de la infección vírica.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación vírica de HIV en las células CD4+ humanas, que incluyen células-T, líneas monocíticas que incluyen macrófagos y dendrocitos y otras células opcionales. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por el HIV-1 y los virus relacionados que puede provocar una infección asintomática, un complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") o una enfermedad similar del sistema inmune.
Es un objetivo principal de esta invención proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidoras de aspartil-proteasa, en particular aspartil-proteasa de HIV. Estos compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, como antivíricos, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o la profilaxis de la infección vírica.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación vírica de HIV en las células CD4+ humanas, que incluyen células-T, líneas monocíticas que incluyen macrófagos y dendrocitos y otras células permisivas. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por el HIV-1 y los virus relacionados que puede provocar una infección asintomática, un complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") o una enfermedad similar del sistema inmune.
Es un objetivo principal de esta invención proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidoras de aspartil-proteasa, en particular aspartil-proteasa de HIV. Esta nueva clase de sulfonamidas se representa con la fórmula I:
(I)A --- R1 --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
H --- CH2 --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{D'}}
--- SO_{2} --- E
en la que:
cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que comprende -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}- -NR_{2}-S(O)_{2}-, -NR_{2}-C(O)- y -NR_{2}-C(O)-C(O)-;
cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterociclos monocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros, donde dichos heterociclos se fusionan con heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros que contienen desde 1-2 heteroátomos endocíclicos y puede opcionalmente ser metilado en el punto de unión, opcionalmente benzofusionado, u opcionalmente unido a través de un enlazador alquilo C1-C3 y donde tetrahidrofurotetrahidrofurano está expresamente excluido;
cada Het se selecciona independientemente del grupo que comprende carbociclo C_{3}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{10}; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en que cualquier miembro de dicho Het puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende oxo, -OR^{2} , -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -NHOH, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)- N(R^{2})(R^{2}), S(O_{2})-N(R^{2})(R^{2}), N(R^{2})-C(O)R^{2}, C(O)R^{2}, S(O)n R^{2}, -OCF_{3} , -S(O)n R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}R^{2}, halo, -CF_{3}, -NO_{2}, R^{6}S-R^{2} y -O- R^{6};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que comprende H y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente con R6;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que comprende H, Het, alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo C_{2}-C_{6} en que cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende -OR^{2} ,-C(O)NH-R^{2}, -S(O)n-N(R^{2})(R^{2}), Het, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -NR_{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
cada D y D' se selecciona independientemente del grupo que comprende R^{6}; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de -OR^{2}, -R^{3}, -S-R^{6}, -O-R^{6} Y R^{6}; alquenilo C_{2}-C_{4}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{6}, y R^{6}; y carbociclo C_{3}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente o fusionado con R^{6};
cada E se selecciona independientemente del grupo que comprende Het; -O-Het; Het-Het; -O-R^{3}; -NR_{2}R^{3}; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende R^{4} y Het; alquenilo C_{2}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende R^{4} y Het; y fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo, de 4-7 miembros;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que comprende -OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}- NHR^{2}, halo, -NR_{2}-CO-R_{2} y -CN;
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que comprende H y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con arilo; y
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que comprende arilo, carbociclo y heterociclo, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende oxo, -OR^{5}, R^{5}, -N(R^{5})(R^{5}), -N(R^{5})-C(O)-R^{5}, -R5-OH, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-N(R^{5})(R^{5}), halo y -CF_{3}.
donde "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono; "carbocíclico" se refiere a un radical anillo de carbono de 3 a 8 miembros (como se ha designado) no aromático estable que puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado; y "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros (como se ha designado) estable o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado (opcionalmente benzofusionado si es monocíclico) y consiste en 1 o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
También es objetivo de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de fórmula 1 y su uso como inhibidores de aspartil-proteasa de VIH.
Con el fin de que la invención aquí descrita se entienda completamente, se ha establecido la siguiente descripción detallada. En la descripción, se utilizan las siguientes abreviaturas:
Designación \hskip1cm Reactivo o Fragmento
Ac acetilo
Me metilo
Et etilo
Bn bencilo
Tritil trifenilmetilo
Asn D- o L-asparagina
Ile D- o L-isoleucina
Phe D- o L-fenilalalina
Val D- o L-valina
Boc terc-butoxicarbonilo
Cbz benziloxicarbonilo(carbobenziloxi) DCC diciclohexilcarbodiimida
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-ene
DIC diisopropilcarbodiimida
DIEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxida
EDC hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
HOBt 1-hidroxibenzotriazolo
HOSu 1-hidroxisuccinimida
iBu isobutilo
NCA N-carboxianhídrido
t-Bu tercbutilo
TFA ácido trifluoroacético
THP tetrahidropirano
THF tetrahidrofurano
TMSCl clorotrimetilsilano
Los siguientes términos se utilizan aquí: A menos que se especifique expresamente lo contrario, los términos "-SO_{2}-" y "S(O)_{2}-" aquí se refieren a una sulfona o aun derivado de sulfona (esto es, ambos grupos añadidos unidos al S) y no a un éster de sulfinato.
El término "cadena principal" se refiere a la representación estructural de un compuesto de esta invención, como se establece en las figuras dibujadas en esta aplicación.
Para los compuestos de fórmula I y sus intermediarios, la estereoquímica del hidroxilo explícitamente mostrado se define en relación a D sobre el átomo de carbono adyacente, cuando se dibuja la molécula en una representación en zigzag extendida (como la dibujada para los compuestos de fórmula VI). Si tanto OH como D residen en el mismo lado del plano definido por la cadena principal extendida del compuesto, la estereoquímica del hidroxilo se llamará "sin". Si OH y D residen en lados opuestos de ese plano, la estereoquímica del hidroxilo se llamará "anti".
Como se utiliza aquí el término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contenga el número especificado de átomos de carbono, o donde no se especifique ningún número, preferiblemente desde 1-10 y más preferiblemente desde 1-5 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, aunque no se limitan a ello, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático mono o poliinsaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono, o donde no se especifique ningún número, preferiblemente desde 2-10 átomos de carbono y más preferiblemente desde 2-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a ello, etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E,E-, E,Z- y Z,Z-hexadienilo y similares.
El término "arilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferiblemente desde 6-14 átomos de carbono, y más preferiblemente desde 6-10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales arilo incluyen, aunque no se limitan a ello, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares.
El término "cicloalquilo", sólo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo saturado cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferiblemente desde 3-7 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, aunque no se limitan a ello, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "cicloalquenilo", sólo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono con al menos un enlace carbono-carbono endocíclico. Cuando no se especifique el número de átomos de carbono, un radical cicloalquenilo preferiblemente tiene desde 5-7 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen, aunque no se limitan a ello, cicolpentenilo, cicolhexenilo, ciclopentadienilo y similares.
El término "THF" se refiere a un anillo de tetrahidrofurano unido a cualquier carbono de anillo que de lugar a una estructura estable.
El término "carbociclo" se refiere a un radical de anillo de carbono de 3- a 8-miembros no aromático, estable, que puede ser saturado, monoinsaturado o poliinsaturado. El carbociclo puede estar unido a cualquier átomo de carbono endocíclico que de lugar a una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen 5-6 carbonos. Ejemplos de radicales carbociclo incluyen, pero no se limitan a ello, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares.
El término "heterociclo", a menos que se defina aquí de otra forma, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros estable o a un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros, que puede ser saturado o insaturado, y que puede estar benzofusionado opcionalmente si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se utilizan aquí, los términos "heteroátomos de nitrógeno y de azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además, cualquier nitrógeno de anillo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente R2, como se definió aquí para los compuestos de fórmula I. Un heterociclo puede estar unido a cualquier carbono endocíclico o heteroátomo que de lugar a la creación de una estructura estable. Heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros y heterocíclicos bicíclicos de 8-10 miembros. Los heterociclos preferidos definidos antes incluyen, por ejemplo, benziimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazonilonilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, qunoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazinililo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, \beta-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilo sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurotetrahidrofuranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrofurotetrahidrofuranilo, dihidropiranotetrahidrofuranilo, sulfolanilo y similares.
El término "halo" se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "enlazador" se refiere a la unidad estructural a través de la cual se unen otros dos restos. Por ejemplo, "enlazador alquilo C1-C3" se refiere a una unidad de 1-3 carbonos que une juntos otros dos restos.
El término "heterociclo oxigenado", a menos que se especifique expresamente lo contrario, se refiere a un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros, aromático o no aromático, preferiblemente no aromático, o un heterociclo bicíclico de 8-11 miembros que contiene 1-3, y más preferiblemente 1-2, heteroátomos de oxígeno endocíclicos y 0-2 heteroátomos de azufre o nitrógeno endocíclicos. Preferiblemente, esos heterociclos oxigenados contienen sólo heteroátomos de oxígeno endocíclicos. Ejemplos de heterociclos oxigenados incluyen, aunque no se limitan a ello: dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurotetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrofurotetrahidrofuranilo y dihidropiranotetrahidrofuranilo y similares.
Los términos "proteasa de HIV" y "aspartil-proteasa de HIV" se usan indistintamente y se refieren a la aspartil-proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 ó 2. En una realización preferida de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil-proteasa del virus de inmunodeficiencia humana del tipo I.
El término "agente antivírico" o "agente antirretrovírico" se refiere a un compuesto o fármaco que tiene actividad inhibidora vírica. Esos agentes incluyen inhibidores de transcriptasa inversa (incluidos análogos de nucleósidos y no nucleósidos) e inhibidores de proteasa. Preferiblemente el inhibidor de proteasa es un inhibidor de proteasa de HIV. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, incluyen pero no se limitan a ello, zidovudina (AZT), didesoxicitidina (ddC), didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, 935V83, 1592V89 y 524W91. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa análogos de no nucleósidos incluyen, aunque no se limitan a ello, delavirdina (U90) y nevirapina. Ejemplos de inhibidores de proteasa de HIV incluyen, aunque no se limitan a ello, saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538, (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 Y CPG 53,437.
El término "grupo lábil" o "LG" se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, como un nucleófilo amina, alcohol, fósforo o tiol, o sus aniones respectivos. Tales grupos lábiles se conocen bien e incluyen carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, halógeno (haluros), triflatos, tosilatos, mesilatos, alcoxi, tioalcoxi, fosfinatos, fosfonatos y similares. Otros uncleófilos potenciales incluyen reactivos organometálicos conocidos por los expertos en la técnica. Además, el término "grupo lábil" o "LG" pretende abarcar los precursores de grupo lábil (por ejemplo, restos que pueden convertirse fácilmente en un grupo lábil según procedimientos sintéticos simples, como alquilación, oxidación o protonación). Tales precursores de grupo lábil y los métodos para convertirlos en grupos lábiles los conocen bien los expertos en la técnica. Los precursores de grupo lábil incluyen, por ejemplo, aminas secundarias y terciarias. A modo de ejemplo, el resto -N(R_{3})(R_{4}), aunque no sea él mismo un grupo lábil, está incluido en el término "grupo lábil" o "LG" porque puede convertirse fácilmente en un grupo lábil como -N+CH_{3}(R_{3})(R_{4}).
El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico adecuado que puede unirse a un grupo funcional y separarse en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Ejemplos de grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales se describen en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Jhon Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Jhon Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Enciclopedy of reagents for Organic Synthesis, Jhon Wiley and Sons (1995).
El término "sililo" se refiere a un radical de silicio trisustituido en el que los sustituyentes son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, arilo C_{5}-C_{7} o carbociclo C_{5}-C_{7}. Ejemplos de grupos sililo incluyen, aunque no se limitan a ello, trimetilsililo, trietilsisililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildiisopropilsililo, t-butildifenilsililo, trifenilsililo, ciclohexildimetilsililo y similares.
El término "cantidad efectiva farmacéuticamente" se refiere a una cantidad efectiva para el tratamiento de la infección por HIV en un paciente, tanto como monoterapia como en combinación con otros agentes. El término "tratamiento" aquí utilizado se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente o a la mejoría de una medición comprobable asociada a un trastorno particular. Específicamente, con respecto a HIV, el tratamiento efectivo que utilice los compuestos y composiciones de esta invención provocará una mejoría en una medición comprobable asociada a HIV. Tales medidas incluyen, aunque no se limitan a ello, reducción de la carga vírica del plasma u otro comportamiento de tejido definido medido por, por ejemplo, mediciones de virus cultivables o PCR de ADN de cadena ramificada o RT-PCR, niveles p24 o de microglobulina B-2, número de células CD_{4}+ o relación de células CD_{4}+/CD_{8}+, o marcadores funcionales como mejoría en la calidad de vida, capacidad para llevar a cabo funciones normales, reducción de la demencia o efectos relacionados con la inmunosupresión que incluyen, aunque no se limitan a ello, tumores e infecciones oportunistas. El término "cantidad efectiva profilácticamente" se refiere a una cantidad efectiva para la prevención de la infección por HIV en un paciente. Aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluido un humano.
El término "auxiliar o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un auxiliar o excipiente que puede utilizarse para administrarlo a un paciente junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéutica del agente antirretrovírico.
El término "punto de unión" se refiere al átomo a través del que un resto se une a una estructura especificada.
El término "sustituido", ya sea expresado o implicado, y precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada posición. Típicamente, cuando una estructura puede estar sustituido opcionalmente, se prefieren 0-3 sustituciones, y más todavía sustituciones 0-1. Los sustituyentes más preferidos son aquellos que aumentan la actividad inhibidora de la proteasa o la actividad antivírica intracelular en células de mamíferos permisivas o en líneas de células de mamíferos inmortalizadas, o aquellos que aumentan la capacidad de suministro al aumentar las características de solubilidad o aumentando los perfiles farmacocinéticos o farmacodinámicos en comparación con el compuesto no sustituido. Otros sustituyentes más preferidos incluyen los utilizados en los compuestos mostrados en la Tabla I.
Como se utilizan aquí, los compuestos de esta invención, incluidos los compuestos de fórmula I, están definidos para incluir derivados farmacéuticamente aceptables o sus profármacos. Un "profármaco o derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster farmacéuticamente aceptable, u otro derivado de un compuesto de esta invención que, por la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito activo inhibitoriamente o un residuo de este. Profármacos y derivados particularmente favorecidos son los que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente por la sangre, o aquellos que aumentan el suministro del compuesto madre a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) relativo a la especie madre. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que un grupo que mejora la solubilidad acuosa o que activa el transporte a través de la membrana del intestino se añade al hidroxilo mostrado explícitamente en la fórmula (I) o a "E" en la fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los derivados de las bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencenosulfónico. Se prefiere especialmente el ácido metano sulfónico. Otros ácidos, como el oxálico, aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y N-(alquilo C_{1}-_{4)}4+.
El término "tiocarbamatos" se refiere a compuestos que contienen el grupo funcional N-SO_{2}-O.
Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y así se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros únicos. Todas esas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en esta invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S. El hidroxilo mostrado explícitamente es preferible que sea sin a D, en la conformación en zigzag extendida entre los nitrógenos mostrada en los compuestos de fórmula I.
Combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son sólo aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período suficiente de tiempo útil para los propósitos aquí detallados (por ejemplo, administración terapéutica y profiláctica a un mamífero o para utilizar en aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, esos compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Los compuestos de esta invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Incluidas entre dichas sales ácidas, por ejemplo, están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, hepatanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Esta invención además prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos aquí mostrados. El nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquier agente conocido por los expertos ordinariamente en la técnica, incluidos, por ejemplo, haluros de alquilo inferiores, como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluidos sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo;; y haluros de haralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Se pueden obtener productos dispersables o solubles en aceite o agua por medio esa cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de esta invención son las de la fórmula I:
A --- R1 --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
H --- CH_{2} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{D'}}
--- SO_{2} --- E
en la que:
cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que comprende -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}- -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- y -NR^{2}-C(O)-C(O)-; y más preferiblemente R^{1} es -O-C(O)-;
cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterociclos oxigenados monocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros que contienen 1-3 oxígenos endocíclicos, que pueden benzofusionarse opcionalmente, opcionalmente unido a través de un enlazador alquilo C_{1}-C_{3}, preferiblemente sin unir a través de un enlazador, y fusionado opcionalmente con un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos endocíclicos, y puede opcionalmente metilarse en el punto de unión y donde tetrahidrofurotetrahidrofurano se excluye expresamente; A puede seleccionarse del grupo que consiste en heterociclos oxigenados monocíclicos no aromáticos de 5-6 miembros que contienen 1-2 átomos de oxígeno endocíclico, que puede unirse opcionalmente a través de un enlazador alquilo C_{1}-C_{3} y fusionado opcionalmente con un heterociclo oxigenado monocíclico de 5-6 miembros; más preferiblemente A es tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo ó tetrahidropiranodihidrofuranilo; cada Het se selecciona independientemente del grupo que comprende H y alquilo C_{1}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{10}; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en que cualquier miembro de dicho Het puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende oxo, -OR^{2} , -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -NHOH, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R_{2}, -C(O)- N(R^{2})(R^{2}), S(O_{2})-N(R^{2})(R^{2}), N(R^{2})-C(O)R^{2}, C(O)R^{2}, S(O)_{n} R^{2}, -OCF^{3} , -S(O)_{n} R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}R^{2}, halo, -CF^{3}, -NO_{2}, -R^{6} y -O- R^{6};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que comprende H y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente con R6;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que comprende H, Het, alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo C_{2}-C_{6} en que cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende, -OR^{2} ,-C(O)NH-R^{2}, -S(O)n-N(R^{2})(R^{2}), Het, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -NR_{2}-C(O)-R_{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
cada D y D' se selecciona independientemente del grupo que comprende R^{6}; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de -OR_{2}, -R^{3}, -S-R^{6}, -O-R^{6} Y R^{6}; alquenilo C_{2}-C_{4}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{6}, y ^{R6}; y carbociclo C_{3}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente o fusionado con R^{6}; preferiblemente cada D es alquilo C_{1}-C_{3}, que puede estar sustituido opcionalmente por uno o más Het, más preferiblemente D es alquilo C_{1}-C_{5}, que puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de arilo C_{6}-C_{10} y carbociclo C_{3}-C_{6}, incluso más preferiblemente D se selecciona del grupo que consiste en bencilo, isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo y más preferiblemente D es bencilo o isobutilo; preferiblemente cada D' se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por R^{6} (en la que cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que comprende arilo, carbociclo y heterociclo, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende oxo, -OR^{5}, R^{5}, -N(R^{5})(R^{5}), -N(R^{5})-C(O)-R^{5}, -R^{5}-OH, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-N(R^{5})(R^{5}), halo y -CF^{3} y cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{3}), y más preferiblemente D' se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un carbociclo de 3-6 miembros o por un heterociclo de 5-6 miembros, y más preferiblemente D' se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo;
cada E se selecciona independientemente del grupo que comprende Het; -O-Het; Het-Het; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende R^{4} y Het; alquenilo C_{2}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende R^{4} y Het; y más preferiblemente E es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR^{2}, R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, R^{2}-OH, -CN-CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), halo y -CF^{3}; o fenilo fusionado con un heterociclo de 5-7 miembros o carbociclo; e incluso más preferiblemente, E es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, NHCOCH_{3}, -SCH_{3} Y - CH_{3}; o fenilo fusionado con un heterociclo de 5-6 miembros, y más preferiblemente E es fenilo sustituido por -NH_{2} (preferiblemente en la posición meta o para);
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que comprende -OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}- NHR^{2}, halo, -NR^{2}-CO-R^{2} y -CN;
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que comprende H y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con arilo; y
cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que comprende arilo, carbociclo y heterociclo, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende oxo, -OR^{5}, R^{5}, -N(R^{5})(R^{5}), -N(R^{5})-C(O)-R^{5}, -R5-OH, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-N(R^{5})(R^{5}), halo y -CF_{3};
donde "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número de átomos de carbono especificado; "carbocíclico" se refiere a un radical anillo de carbono de 3 a 8 miembros (como se ha designado) no aromático estable que puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado; y "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros (como se ha designado) estable o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado (opcionalmente benzofusionado si es monocíclico) y consiste en 1 o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
En una realización de esta invención, A se selecciona del grupo que consiste en heterociclos monocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros que contienen de 1-3 oxígenos endocíclicos, que están metilados en el punto de unión y que pueden estar opcionalmente benzofusionados, opcionalmente unidos a través de un enlazador alquilo C_{1}-C_{3} y opcionalmente fusionados con un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de oxígeno endocíclicos, que están metilados en el punto de unión y que pueden unirse opcionalmente a través de un enlazador alquilo C_{1}-C_{3} y opcionalmente fusionado con un heterociclo oxigenado monocíclico de 5-6 miembros; más preferiblemente A es 4-metiltetrahidrofurotetrahidrofuranilo.
Excepto cuando se especifique expresamente lo contrario, el término "[variable] definido por la fórmula I" se refiere a las definiciones mostradas directamente antes.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen los compuestos que tienen al menos una variable definida como definición preferida, más preferida, aún más preferida o la más preferida. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen los compuestos que tienen al menos dos o tres variables definidas independientemente como las preferidas, más preferidas, aún más preferidas o las más preferidas. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen los compuestos que tienen al menos de cuatro a cinco variables independientemente definidas como las preferidas, más preferidas, aún más preferidas o las más preferidas.
La Tabla I ilustra los compuestos preferidos de esta invención:
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TABLA I
1 
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Las sulfonamidas de esta invención pueden sintetizarse usando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
Los compuestos de esta invención están entre los inhibidores de proteasa de HIV conocidos sintetizados con mayor facilidad. Los inhibidores de proteasa de HIV previamente descritos contienen generalmente cuatro o más centros quirales, numerosos enlaces de péptidos y/o requieren reactivos sensibles al aire (como complejos organometálicos) para efectuar su síntesis. La relativa facilidad con la que los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, representa una enorme ventaja en la producción a gran escala de estos compuestos.
En general, las sulfonamidas de la fórmula I se obtienen convenientemente a partir de \alpha-aminoácidos y sus derivados formales que tienen la fórmula general II:
(II)(W) (Q)N-CH(D)-Y
en la que W es hidrógeno o P; P se define como un grupo amino protector; Q es hidrógeno, bencilo o A-R^{1}; Y es -C(O)OH, -C(O)H, o -CH_{2}OH; y D y A-R^{1} son como se definió antes para los compuestos de la formula I. W y Q pueden además tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo, un ejemplo de dicha construcción es la ftalamida. Los grupos amino protectores adecuados se describen en muchas referencias que incluyen T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Enciclopedy of reagents for Organic Synthesis, Jhon Wiley and Sons (1995). Ejemplos de esos grupos amino protectores incluyen, aunque no se limitan a ello, grupos como Boc, Cbz o Alloc, o alternativamente, la amina puede protegerse como un derivado alquilo como N'N-dibencilo o tritilo. Esos derivados de \alpha-aminoácidos están a menudo disponibles comercialmente o pueden prepararse convenientemente a partir de derivados de \alpha-aminoácidos disponibles comercialmente, utilizando técnicas conocidas. Aunque esta invención prevé el uso de mezclas racémicas de esos materiales de partida, se prefiere un enantiómero simple en la configuración S.
Utilizando técnicas conocidas, el derivado \alpha-aminoácido de fórmula general P-N(Q)-CH(D)-COOH puede convertirse fácilmente en un derivado de aminocetona de fórmula general P-N(Q)-CH(D)-CO-_{CH2}-X en la que P, Q y D son como se definió para los compuestos de fórmula II y X es un grupo lábil que activa adecuadamente el \alpha-carbono (esto es, aumenta la susceptibilidad del metileno al ataque nucleofílico). Grupos lábiles adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen haluros, sales de dialquilsulfonio y sulfonatos como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o 4-toluensulfonato. X puede además ser un hidroxilo que se convierte in situ en un grupo lábil (por ejemplo, tratándolo con una trialquil o triarilfosfina en presencia de un dialquilazodicarboxilato). Métodos para la formación de esos derivados de aminocetona también los conocen bien los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, p. 1037 (1973). Alternativamente, ciertos derivados de aminocetona están disponibles comercialmente (por ejemplo en Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
El derivado de aminocetona puede entonces reducirse al aminoalcohol correspondiente, representado por la fórmula P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH_{2}-X, en la que P, Q y D son como se definió para los compuestos de fórmula II y X es un grupo lábil. Alternativamente, el derivado de aminocetona puede reducirse después en el esquema sintético. Muchas técnicas para la reducción de derivados de aminocetona como P-N(Q)-CH(D)-CO-CH_{2}-X son bien conocidos por los expertos en la técnica (g.J. Quallich and T.M. Woodall, Tetrahedron Lett, 34, p. 785 (1993) y las referencias allí citadas; y Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations", pp. 527-547, VCH Publishers, Inc. 1989 y las referencias allí citadas). Un agente reductor preferido es borohidruro de sodio. La reacción de reducción se realiza a una temperatura de desde aproximadamente -40ºC a aproximadamente 40ºC (preferiblemente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC), en un sistema disolvente apropiado como, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o puro, o un alcohol inferior, como metanol o etanol. Aunque esta invención prevé la reducción estereoespecífica y no estereoespecífica del derivado de aminoacetona P-N(Q)-CH(D)-CO-CH_{2}-X, se prefiere la reducción estereoselectiva. La reducción estereoselectiva puede llevarse a cabo utilizando reactivos quirales conocidos en la técnica o por el uso de un agente reductor aquiral sobre un sustrato quiral. En esta invención, la reducción estereoselectiva puede alcanzarse convenientemente, por ejemplo, bajo condiciones reductoras no-quelantes, en las que la inducción quiral del grupo hidroxilo recientemente formado se establece por la estereoquímica del grupo D (por ejemplo, adición de hidruro Felkin-Ahn). Preferimos particularmente las reducciones estereoselectivas en que el hidroxilo resultante es sin a D. Hemos encontrado que cuando el grupo hidroxilo es sin a D, el producto sulfonamida final es un inhibidor de proteasa de HIV de potencia mayor que el diaestereómero anti.
El grupo hidroxilo del aminoalcohol puede estar protegido opcionalmente por cualquier grupo protector de oxígeno conocido (como trialquilsililo, bencilo, acetal o alquiloximetilo) para producir un aminoalcohol protegido de fórmula P-N(Q)-CH(D)-C(OR^{7})-CH_{2}-X, en la que p, q y d son como se definió para los compuestos de fórmula II, X es un grupo lábil y R^{7} es H o cualquier grupo protector de hidroxi adecuado. Varios grupos protectores útiles se describen en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Jhon Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Enciclopedy of reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
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El aminoalcohol puede después reaccionar con un compuesto amino nucleofílico para formar un intermediario de fórmula III:
(III)W --- N(Q) --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H --- 
\delm{C}{\delm{\para}{OR ^{7} }}
H --- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{L}}
H
en la que W, Q y D son como se definió en la fórmula II, R^{7} es H o cualquier grupo protector de oxígeno apropiado y L es D' (como se describió para los compuestos de fórmula I) o hidrógeno.
Alternativamente, un derivado aminoácido puede hacerse reaccionar con un compuesto nitro nucleofílico (por ejemplo, un anión de nitrometano o un derivado suyo) que puede reducirse en uno o más pasos para producir un intermediario de fórmula III.
En un esquema sintético particularmente ventajoso, la activación simultánea del metileno y la protección del alcohol puede llevarse a cabo formando un aminoepóxido N-protegido a partir del oxígeno y su metileno adyacente para proporcionar un intermediario de fórmula IV:
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en la que W, Q y D son como se definió antes para los compuestos de fórmula II. Los sistemas disolventes adecuados para preparar el aminoepóxido N-protegido incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares (incluidos sus mezclas). Las bases apropiadas para producir el epóxido incluyen hidróxidos de metales alcalinos, t-butóxido de potasio, DBV y similares. Una base preferida es hidróxido de potasio.
Alternativamente, el amino epóxido N-protegido puede prepararse haciendo reaccionar un dianión de ácido (alquiltio) o (feniltio)acético con un N-carboxianhídrido cíclico de un \alpha-aminoácido protegido (como BOC-Phe-NCA, disponible en Propeptide). Un dianión de ácido acético preferido es el dianión de ácido (metiltio)acético. La aminocetona resultante puede reducirse entonces (por ejemplo, con borohidruro de sodio). El aminoalcohol resultante se convierte fácilmente en el amino epóxido por cuaternización (por ejemplo, con yoduro de metilo) seguido por el cierre del anillo (utilizando, por ejemplo, hidruro de sodio).
La reacción del aminoepóxido N-protegido (u otro intermediario activado convenientemente) con una amina se lleva a cabo puro, es decir, en ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente polar como alcanoles inferiores, agua, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente entre aproximadamente -30ºC y 120ºC, preferiblemente entre -5ºC y 100ºC. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de activación, como alúmina activada en un disolvente inerte, preferiblemente un éter, como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, o terc-butil metil éter, convenientemente a partir de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 110ºC, como describen Posner and Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, p. 8208 (1977). Otros reactivos de activación incluyen especies trialquil-aluminio inferiores como haluro de dialquilaluminio o especies de trietilaluminio, como cloruro de dietilaluminio (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Las reacciones que implican estas especies se llevan a cabo convenientemente en disolventes inertes como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno o acetonitrilo entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 110ºC. Otros métodos de sustituir grupos lábiles o abrir epóxidos con aminas o sus equivalentes como azidas o trimetilsilil cianuro (Gassman and Guggenheim, J. Am. Chem. Soc., 104, p. 5849 (1982), se conocen y serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II, III y IV y sus derivados protegidos funcionalmente son útiles como intermediarios para la preparación de compuestos de fórmula I. En aquellos casos en los que la L representa D', los compuestos de fórmula III pueden convertirse en compuestos de fórmula I reaccionando con especies activadas con sulfonilo para formar sulfonamidas, sulfonilureas, tiocarbamatos y similares. Los métodos para preparar esas especies activadas con sulfonilo las conocen bien los expertos en la técnica. Típicamente, los sulfonil haluros se usan para obtener sulfonamidas. Muchos sulfonil haluros están disponibles comercialmente; otros pueden obtenerse fácilmente utilizando técnicas sintéticas convencionales (Gilbert, E.E. "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis 1969: 3 (1969) y las referencias allí citadas; Hoffman, R.V. "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. et al. "4-Substituited Thiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) y las referencias allí citadas. Las sulfonil ureas se obtienen generalmente por la reacción de una amina con cloruro de sulfurilo o un equivalente apropiado como sulfuril-bis-imidazol. Los tiocarbamatos se obtienen típicamente por la reacción de un alcohol con cloruro de sulfurilo o un equivalente adecuado como sulfuril-bis-imidazol o sulfuril-bis-N-metl imidazol.
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En el caso de los compuestos de la fórmula III en la que L es hidrógeno, la conversión de la amina primaria resultante en una amina secundaria puede llevarse a cabo por técnicas conocidas. Dichas técnicas incluyen la reacción con un sulfonato de alquilo o haluro de alquilo o por alquilación reductora con un ácido carboxílico o un aldehído o un derivado suyo activado utilizando, por ejemplo, hidrogenación catalítica o cianoborohidruro de sodio (Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971). Alternativamente, la amina primaria puede acilarse seguido por la reducción con borano u otro reactivo reductor adecuado, por ejemplo, como describe Cushman et al. J. Org. Chem., 56, p. 4161 (1991). Esta técnica es especialmente útil en compuestos de fórmula III en la que W representa un grupo protector como terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbinilo (Cbz) y Q es H o en la que W y Q son bencilo.
(V)W --- N(Q) --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H --- 
\delm{C}{\delm{\para}{OR ^{7} }}
H --- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
---SO_{2} --- E
Si las variables W y Q de un compuesto particular de fórmula V representan grupos protectores separables, la separación de cualquiera o de ambos grupos seguida por la reacción de la amina resultante con un reactivo activado apropiado producirá ventajosamente un compuesto diferente del de la fórmula V. Por ejemplo, la reacción con un carboxilato activado, como un haluro de hacilo (por ejemplo, fluoruros ácidos, cloruros ácidos y bromuros ácidos), un éster activado como 2- ó 4-nitrofenil ésteres, haloaril ésteres (por ejemplo, pentafluorofenil o pentaclorofenil), o 1-hidroxisuccinamida (HOSu) éster, una especie activada de carbodiimida, un anhídrido como un anhídrido simétrico (por ejemplo, isobutil anhídrido) o anhídridos carbónico-fosfórico o carbónico-fosfínico mezclados, producirá la amida correspondiente. Pueden obtenerse ureas por la reacción con isocianatos o aminas en presencia de derivados de ácido carbónico bis-activado como fosgeno o carbonildiimidazol ("CDI"). Los carbamatos pueden obtenerse por reacción con clorocarbonatos, con carbonatos esterificados con grupos lábiles como 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT"), HOSu, o 4-nitrofenol o con alcoholes en presencia de derivados de ácido carbónico bis-activado como fosgeno o sus equivalentes sintéticos que incluyen difosgeno y trifosgeno o carbonildiimidazol. Ejemplos de dichos carbonatos incluyen, aunque no se limitan a ello, 4-nitrofenil-tetrahidrofurodihidrofuran-4-il carbonato, y 4-nitrofenil-tetrahidropiranodihidrofuran-4-il carbonato y similares, (véase también: A.K. Ghosh, et al. J. Med. Chem., 37, p. 2506 (1994)). 4-nitrofenil carbonatos pueden obtenerse por reacción de alcoholes y 4-nitrofenil cloroformiato por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se comprenderá fácilmente que con el fin de facilitar reacciones específicas, se necesitará la protección de 1 o más grupos potencialmente reactivos, seguido de la separación subsiguiente de ese grupo.
Esa modificación a los esquemas de reacción destacados antes está dentro del conocimiento ordinario de la técnica.
Un esquema sintético particularmente útil para producir los intermediarios de sulfonamida preferidos de fórmula VIII se muestra a continuación, en que los compuestos de las fórmulas VI, VII y VIII, W y Q son como se definió antes para los compuestos de fórmula II, D' y E son como se definió para los compuestos de fórmula I y P' es H o grupos amino protectores.
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Los compuestos de fórmula VIII pueden sintetizarse ventajosamente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles como epóxido VI (véase D.P. Getman, J. Med. Chem., 36, p.288 (1993) y B.E. Evans et al., J. Org. Chem., 50, p.4615 (1985)). Cada etapa del esquema sintético anterior puede llevarse a cabo como se describió antes generalmente.
Como pueden apreciar los expertos en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no pretenden abarcar una lista exhaustiva de todos los medios con los que pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Otros métodos serán evidentes para los expertos en la técnica. Adicionalmente, los distintos pasos sintéticos descritos antes pueden realizarse en un orden o secuencia alterna para dar los compuestos deseados.
Los compuestos de esta invención pueden modificarse si se añaden funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Esas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica dentro de un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los compuestos nuevos de esta invención son excelentes ligandos para aspartil-proteasas, particularmente proteasas de HIV-1 y HIV-2. Consecuentemente, estos compuestos son capaces de tomar como blanco e inhibir, los episodios de la última etapa en la replicación del HIV, esto es, el procesamiento de las poliproteínas víricas por proteasas codificadas de HIV. Dichos compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de los precursores de poliproteína vírica por inhibición de la aspartil-proteasa. Puesto que la aspartil-proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea efectivamente la propagación del virus al inhibir la producción de viriones infecciosos, particularmente desde las células infectadas crónicamente. Los compuestos según esta invención inhiben ventajosamente la capacidad de los virus de HIV-1 para infectar las células T humanas inmortalizadas durante un periodo de días, como se determinó por un ensayo de antígeno p24 extracelular -un marcador específico de replicación vírica. Otros ensayos antivíricos han confirmado la potencia de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse de forma convencional para el tratamiento de virus, como HIV y HTLV, que dependen de las aspartil-proteasas para los episodios obligatorios en su ciclo de vida. Dichos métodos de tratamiento, sus niveles y requisitos de dosificación pueden seleccionarlos los expertos en la técnica a partir de las técnicas y métodos disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con un auxiliar farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente infectado víricamente de forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de la infección vírica o aliviar los efectos patológicos asociados con la infección o la inmunosupresión de HIV como infecciones oportunistas o diversos cánceres.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y profilácticas para proteger a los individuos contra la infección vírica durante un episodio específico, tal como el parto o durante un periodo de tiempo extenso. Los compuestos pueden utilizarse en esa profilaxis solos o junto con otros agentes antivíricos para mejorar la eficacia de cada agente. Así, los nuevos inhibidores de proteasa de esta invención pueden usarse para administrarse como agentes para el tratamiento o la prevención de la infección del HIV en un mamífero.
Los compuestos de fórmula I, especialmente los que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 700 g/mol, pueden absorberse fácilmente en la corriente sanguínea de los mamíferos tras la administración oral. Los compuestos de fórmula I que tienen un peso molecular menor de 600 g/mol y una solubilidad acuosa mayor o igual a 0,1 mg/ml son los más apropiados para demostrar disponibilidad oral consistente y alta. Esta disponibilidad oral sorprendentemente impresionante hace que dichos compuestos sean excelentes agentes para tratamientos administrados oralmente y para regímenes de prevención contra la infección por HIV.
Además de la biodisponibilidad oral, los compuestos de esta invención tienen también un índice terapéutico impresionantemente alto (que mida la toxicidad frente al efecto antivírico). Por consiguiente, los compuestos de esta invención son efectivos a niveles de dosificación inferiores que muchos de los agentes antirretrovirales convencionales previamente descritos y evitan muchos de los efectos tóxicos severos asociados a esos fármacos. El potencial de estos compuestos para suministrarse a dosis que excedan con mucho sus niveles antivíricos efectivos es ventajoso al ralentizar o prevenir la posibilidad del desarrollo de variantes resistentes.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para su administración a un paciente sano o infectado con HIV como un agente simple o en combinación con otros agentes antivíricos que interfieren con el ciclo de replicación del HIV. La administración de los compuestos de esta invención con otros agentes antivíricos que toman como objetivo diferentes episodios en el ciclo de vida vírico, potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente antivírico coadministrado puede ser uno de los que toma como objetivo, episodios tempranos en el ciclo de vida del virus, como entrada en la célula, transcripción inversa e integración de ADN vírico dentro del ADN celular. Los agentes anti HIV que toman como objetivo esos episodios tempranos del ciclo de vida incluyen, didanosina (ddI), didesoxicitidina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), 3TC, 935U83, 1529V89, 524W91, polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganiclovir, fosfonoformiato trisódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, alfa interferon y tri-metrexato. Adicionalmente, los inhibidores no-nucleósidos de transcriptasa inversa, como TIBO, delaviridina (U90) o nevirapina, pueden utilizarse para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, así como los inhibidores de revestimiento vírico, inhibidores de proteínas de transactivación como tat o rev, o inhibidores de la integrasa vírica.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinergístico o aditivo en la inhibición de la replicación del HIV porque cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de replicación del HIV. El uso de esas terapias de combinación puede también reducir ventajosamente la dosificación de un agente antirretrovírico convencional dado que puede requerirse para un efecto profiláctico o terapéutico deseado, en comparación a cuando se administra dicho agente como monoterapia. Dichas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias con agentes antirretrovíricos únicos convencionales, mientras no interfiera con la actividad antirretrovírica de estos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con agentes únicos, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones pueden además incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. En particular, hemos descubierto que en combinación con otros agentes anti-HIV, los compuestos de esta invención actúan de forma sinergística o adictiva para prevenir la replicación del HIV en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 ó una combinación suya.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden usarse también para su coadministración con otros inhibidores de proteasa del HIV como saquinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Merck), ABT 538 (a-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), MX 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) y CPG 53,437 (Ciba Geigy) o profármacos de estos o compuestos relacionados para aumentar el efecto de la terapia o la profilaxis contra varios mutantes víricos o miembros de quasi especies del HIV.
Preferimos la administración de los compuestos de esta invención como agentes únicos o en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa retrovírica, como derivados nucleósidos, u otros inhibidores de aspartil-proteasa del HIV, incluidas combinaciones múltiples que comprende de 3-5 agentes. Creemos de la coadministración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa inversa retrovírica puede ejercer un efecto sinergístico o aditivo sustancial y, por consiguiente, previene, reduce sustancialmente o elimina completamente la replicación o la infección vírica o ambas, así como los síntomas asociados a ello. Adicionalmente, como los virus son capaces de desarrollar resistencia a ciertos inhibidores de aspartil-proteasa bastante rápidamente, creemos que la administración de una combinación de agentes puede ayudar en la ralentización del desarrollo de los virus resistentes respecto a los agentes únicos solos.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse para su administración en combinación con inmunomoduladores e inmunoestimuladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpos de interferon alfa antihumanos, IL-2, GM-CSF, interferon alfa, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona, tuscarasol y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, pentamidina isotionato) para prevenir o combatir la infección y la enfermedad asociadas con las infecciones del HIV, como SIDA, ARC y cánceres asociados con HIV.
Cuando los compuestos de esta invención se usan para su administración en terapias de combinación con otros agentes, pueden usarse para su administración secuencial o concurrentemente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden comprender una combinación de un inhibidor de aspartil-proteasa de esta invención y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos.
Aunque esta invención se centra en el uso de los compuestos mostrados aquí para prevenir y tratar la infección del HIV, los compuestos de esta invención pueden también usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de aspartil-proteasas similares para episodios obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus incluyen otras enfermedades parecidas al SIDA causadas por retrovirus, como los virus de inmunodeficiencia de los simios, el HTLV-I y el HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención pueden utilizarse también para inhibir otras aspartil-proteasas y, en particular, otras aspartil-proteasas humanas, incluidas la renina y aspartil-proteasas que procesan precursores endotelinos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier excipiente, auxiliar o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, auxiliares o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, aunque no se limitan a ello, cambiadores de iones, alúmina, estereato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) como d\alpha-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas de suero como albúmina de suero humano, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como de sulfato protamina, disodio hidrógeno fosfato, potasio hidrógeno fosfato, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas como \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados pueden también utilizarse ventajosamente para el suministro de los compuestos de fórmula I.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden utilizarse para la administración oral, parenteral, por pulverización para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado. Preferimos la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier excipiente, auxiliar o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con bases, tampones o ácidos farmacéuticamente aceptables, para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se utiliza aquí incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica que utilizan agentes de humectación o de dispersión apropiados (como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden utilizarse están manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. Además, aceites fijos, estériles, se usan convencionalmente como un medio de suspensión o disolvente. Para este fin, cualquier aceite fijo suave puede usarse inclusive los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, al ser aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas suspensiones o soluciones oleosas pueden además contener un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga como Ph. Helv. o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden utilizarse para la administración oral en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable que incluye, aunque no se limitan a ello, cápsulas, comprimidos y soluciones y suspensiones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan generalmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o colorantes y/o saborizantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden utilizarse además para administración en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritable apropiado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Esos materiales incluyen, aunque no se limitan a ello, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos en suspensión o disueltos en un excipiente. Los excipientes para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aunque no se limitan a ello, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blano, propilenglicol, un compuesto de polioxipropileno polioxietileno, agua, cera y emulsionante. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema apropiadas que contenga el compuesto activo en suspensión o disuelto en un excipiente. Los excipientes apropiados incluyen, aunque no se limitan a ello, aceite mineral, monoesterato de sorbitano, polisorbato 60, cera de cetilésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior por una formulación de supositorio rectal o por una formulación adecuada en enema. Los parches transdérmicos tópicos también se incluyen en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden utilizarse para la administración por inhalación o aerosol nasal. Esas composiciones se preparan conforme a técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en forma salina, usando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes de dispersión o solubilización conocidos en la técnica.
Niveles de dosificación entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 mg/Kg de peso corporal por día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y el tratamiento de la infección vírica, incluida la infección de VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se usarán para la administración desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales excipientes para producir una forma de dosificación única, variará según el huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, esas preparaciones contienen desde aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de un compuesto activo.
Según la mejoría del estado del paciente, puede utilizarse para su administración una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el estado de mejoría cuando los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo según la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Como apreciarán los expertos en la técnica, pueden precisarse dosis inferiores o mayores a las antes mencionadas. Regímenes de tratamiento y dosificación específicos para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y el juicio del médico.
Los compuestos de esta invención son útiles además como reactivos comerciales que se unen efectivamente a aspartil-proteasa, particularmente a aspartil-proteasa de HIV. Como reactivos comerciales los compuestos de esta invención y sus derivados pueden utilizarse para bloquear la proteolisis de un péptido diana o pueden derivarse para unirse a una resina estable como un sustrato trabado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I puede trabarse a una columna de afinidad para purificar la proteasa de HIV recombinantemente producida. La derivación de los compuestos de esta invención para producir resinas de cromatografía de afinidad y los métodos usados para purificar las proteasas utilizando dichas resinas son bien conocidos entre los expertos en la técnica. Estos y otros usos que caracterizan los inhibidores de aspartil-proteasa comerciales serán evidentes para los expertos en la técnica. (Véase: Rittenhouse, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, p. 60 (1990) and Heimbach, J.C. et al. Ibid 164, p. 955 (1989)).
Con el fin de que se comprenda mejor esta invención, se dan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen sólo el objetivo de ilustrar y no deben interpretarse como limitadores del alcance de la invención de ninguna manera.
Métodos y materiales generales
Todas las temperaturas están registradas en grados Celsius. La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó utilizando placas 60 F254 gel de sílice de E. Merck de 0,25 mm de espesor y elución con el sistema disolvente indicado. La detección de los compuestos se llevó a cabo tratando la placa con un agente de visualización apropiado, como solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol o una solución al 0,1% de ninhidrina en etanol, seguido por calentamiento, y/o exposición a luz UV o a vapores de yodo cuando sea apropiado. La cromatografía con gel de sílice de capa gruesa también se llevó a cabo utilizando placas 60 F_{254} gel de sílice de E. Merck ("placas prep") de un grosor de 0,5, 1,0 ó 2,0 mm. Después del desarrollo de la placa, la banda de sílice que contenía el compuesto deseado se aisló y se diluyó con un disolvente apropiado. La HPLC analítica se llevó a cabo usando un columna de fase invertida C18, 5 \muM de sílice, Walter's Delta Pak, 3,9 mm DI x 15 cm L con una velocidad de flujo de 1,5 ml/min utilizando la siguiente
tabla:
Fase móvil A = 0,1% CF_{3}CO_{2}H en H_{2}O
B = 0,1% CF_{3}CO_{2}H en CH_{3}CN
Gradiente T = 0 min., A (95%), B (5%)
T = 20 min., A (0%), B (100%)
T = 22,5 min., A (0%), B (100%)
La HPLC (Cromatografía de líquidos de alta resolución) preparatoria se realizó también usando medios de fase invertida C_{18}. Los tiempos de retención de HPLC se registraron en minutos. Los datos espectrales de RMN se registraron utilizando un Bruker AMX500, equipado con una sonda QNP o inversa, a 500 MHz y se tomó en el disolvente indicado.
Medimos las constantes de inhibición de cada compuesto frente a la proteasa del HIV-1 utilizando el método descrito esencialmente por M.W. Pennington et al., Peptides 1990, Gimet, E. and D. Andrew, Eds., Escom;, Leiden Netherlands (1990).
Los compuestos de fórmula I se ensayaron para su potencia antivírica en varios ensayos virológicos. En el primer ensayo, los compuestos se añadieron como una solución en dimetilsulfóxido (DMSO) a un cultivo de células de ensayo de células CCRM-CEM, una estirpe de células del linfoma de célula-T humano CD4+, previamente infectado agudamente con HIVIIIb utilizando protocolos estándar (véase Meek, T.D. et al., "Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature, 343, p. 90 (1990). Los compuestos preferidos son aquellos que son capaces de inhibir el 90% de la infectividad vírica a una concentración de 1 \muM o menos. Compuestos más preferidos son aquellos que son capaces de inhibir el 90% de la infectividad vírica a una concentración de 100 nM o menos.
El efecto de los compuestos sobre la inhibición de la replicación del virus se midió determinando la concentración de antígeno p24 extracelular del HIV utilizando un inmunoensayo de enzima comercial (obtenido en Coutter Corporation, Hialeah, FL).
Dependiendo del tipo de célula y de la lectura deseada, formación de sincitios, actividad de transcriptasa inversa (RT) o el efecto citopático ensayado con un método de absorción de colorante, pueden también utilizarse como lecturas de la actividad antivírica. Véase H. Mitsuya and S. Broder, "Inhibition of the in vitro inefectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2', 3'-dideoxynucleosides", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, pp. 1911-1915 (1986). El efecto de los compuestos de fórmula I sobre los aislados clínicos de otras estirpes de HIV-1 se determinó obteniendo virus low-passage a partir de pacientes infectados con el HIV y ensayando el efecto de los inhibidores en la prevención de la infección del virus del HIV en células mononucleares de sangre periférica humana recién preparada (PBMCs).
En tanto que los compuestos de fórmula I sean capaces de inhibir la replicación del virus HIV en las células-T humanas y además puedan administrarse oralmente a los mamíferos, son de evidente utilidad clínica para el tratamiento de la infección del HIV. Estos ensayos constituyen el pronóstico de la capacidad de los compuestos para inhibir la proteasa del HIV in vivo.
Sección experimental
Ejemplo de referencia
3-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2syn,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)oxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida
A. 3-metiltetrahidrofuran-3-il-4-nitrofenil carbonato (0,100 g,0,374 mmoles) se añadió a una solución de sal hidrocloruro de N-ciclopentilmetil-N-((2sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-aminobutil-3-bencenosulfonamida (0,200 g) y trietilamina en 5 ml de CH2Cl2. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después el disolvente se separó en vacío. La cromatografía de este material (CH_{2}Cl_{2} a 10% de Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} a 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio la nitrosulfonamida (0,200 g). ^{1}HNMR coherente con la estructura.
B. Una solución de la nitrosulfonamida preparada en el Ejemplo de Referencia A (0,200 g, 0,347 mmoles) y Pd/C al 10% (50 mg) en n5 ml de EtOAc se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El producto crudo se aisló por filtración de la mezcla y concentración del filtrado. La purificación por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} a 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2} a 3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (0,141 g). Rf=0,35; CH2Cl2/MeOH, 8:2. Rf=0,63; CH2Cl2/MeOH/NH_{4}OH, 90:10:1. Tiempo de retención en HPLC=13,75 minutos. ^{1}HNMR coherente con la estructura.
Ejemplo 1 3-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxi- carbonilamino)butil-bencenosulfonamida (Compuesto 1) y 3-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)oxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (Compuesto 2)
A. El procedimiento del Ejemplo de Referencia A se realizó utilizando 4-nitrofenil-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-il carbonato (0,230 g, 0,74 mmoles) y sal hidrocloruro de N-ciclopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-aminobutil-3-nitrobencenosulfonamida para dar la nitrosulfonamida (0,390 g). ^{1}HNMR coherente con la estructura.
B. El procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia B se realizó utilizando la nitrosulfonamida preparada en el Ejemplo 1ª (0,350 g, 0,567 mmoles) y agitando durante la noche para dar el compuesto 1 (0,055 g, 16%9 y el compuesto 2 (0,029 g, 9%) y una fracción mezcla de los dos compuestos (0,131 g, 39%).1HNMR coherente con las estructuras. Para 2:Rf=0,21; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf=0,24; CH2Cl2/MeOH, 97:3. Tiempo de retención en HPLC=14,69 minutos.
Ejemplo 2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 3-amino-N-((2syn,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil- bencenosulfonamida (Compuesto 3) y 3-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(R)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (Compuesto 4)
A. El procedimiento del Ejemplo de Referencia A se realizó utilizando 4-nitrofenil-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-il carbonato (0,250 g, 0,81 mmoles) y sal hidrocloruro de N-(2 sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-aminobutil-N-isobutil-3-nitrobencenosulfonamida (0,380 g, o,080 mmoles) para dar la nitrosulfonamida (0,310 g). ^{1}HNMR coherente con la estructura.
B. El procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia B se realizó utilizando la nitrosulfonamida preparada en el Ejemplo 2ª (0,310 g, 0,524 mmoles) y agitando durante la noche para dar el compuesto 3 (0,034 g) y el compuesto 4 (0,047 g). ^{1}HNMR coherente con las estructuras. Para 3:Rf=0,29; CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 8:2. Rf=0,24; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3. Tiempo de retención en HPLC=13,72 minutos.
Ejemplo 3 4-acetamido-N-((2syn,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-N-metil-bencenosulfonamida Compuesto 5)
A. Una solución de 4-acetamido-N-((2syn,3S)-3-N'-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil)butil-N-metil-bencenosulfonamida (0,100 g,203 mmoles) y HCl al 10% en EtOAc (20 ml) se agitó durante 3 horas. La reacción se consideró completa por análisis de TLC. La solución se concentró bajo presión reducida para dar 130 mg de sal cruda amina-HCl que se recogió en 5 ml de CH2Cl2 para usar en posteriores reacciones.
\newpage
B. El procedimiento del Ejemplo 2A se realizó utilizando la sal amina-HCl preparada en el Ejemplo 3A (2,5 ml de solución) para dar el compuesto del título (0,051 g). Rf=0,05; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3. Rf= 0,47; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH4OH, 90:10:1. Tiempo de retención en HPLC=12,2 y 12,54 minutos. ^{1}HNMR coherente con la estructura.
Ejemplo 4 3-amino-N-ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (Compuesto 6)
A. Cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo (0,270 g, 122 mmoles) y NaHCO3 (0,140 g, 1,57 mmoles) se añadieron a una solución de N-3(S)-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-5-metilhexil)-N-ciclohexilmetilamina (0,310 g, 0823 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de NaHCO_{3} saturado. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} a 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar la Cbz-aminosulfonamida (0,340 g). ^{1}HNMR coherente con la estructura.
B. TMSCl (1,5 ml, 11,8 milimoles) se añadió lentamente a una solución de la Cbz-amina sulfonamida preparada en el Ejemplo 4A (0,340 g, 0,605 mmoles) en CH_{3}CN. Después de agitar 8 horas a temperatura ambiente, las fases orgánicas se concentraron y los residuos se repartieron entre EtOAC y agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La amina resultante se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} para uso en reacciones adicionales.
C. El procedimiento descrito en el Ejemplo 2A se realizó utilizando la amina preparada en el Ejemplo 4B (2,5 ml de solución) para dar la nitrosulfonamida (0,120 g, 66%). ^{1}HNMR coherente con la estructura.
D. El procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia B se realizó utilizando la nitrosulfonamida preparada en el Ejemplo 4A (0,120 g, 0,201 mmoles) y agitando durante la noche para dar el compuesto del título (0,029 g). Rf=0,25; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3. Rf= 0,32; CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 8:2. Tiempo de retención en HPLC=15,36 y 16,79 minutos. ^{1}HNMR coherente con la estructura.
Ejemplo 5
Se han medido las constantes de inhibición de los compuestos reseñados en la Tabla II frente a HIV-1 proteasa utilizando el método antes citado de Pennington et al.
Se ha medido también la potencia antivírica de los compuestos en células CCRM-CEM por el método antes citado de Meek et al. Estos resultados se muestran también en la Tabla II. Los valores K_{i} e IC_{90} se expresan en nM. La designación "ND" se usa donde un compuesto dado no ha sido ensayado.
TABLA II
Nº de compuesto Ki^{(nM)} IC_{90}^{(nM)}
1 <0,10 ND
2 <0,10 ND
3 0,10 ND
4 <0,10 ND
5 160. ND
6 1,5 ND
Como se ha demostrado en la Tabla II, todos los compuestos ensayados mostraron actividad inhibidora y antivírica importante. Además, varios de estos compuestos mostraron niveles de actividad entre los niveles más altos conocidos hasta la fecha para inhibidores de proteasa de HIV.
Si bien hemos descrito un número de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestras construcciones básicas pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los productos y métodos de esta invención. Por consiguiente, debe comprenderse que el alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones anexas, más que por las realizaciones específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

Claims (33)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula I:
    (I)A --- R^{1} --- NH --- 
    \uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
    H --- 
    \uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
    H --- CH_{2} --- 
    \uelm{N}{\uelm{\para}{D'}}
    --- SO_{2} --- E
    en la que:
    cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2-} -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR_{2}-C(O)- y -NR_{2}-C(O)-C(O)-;
    cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterociclos monocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros que contienen de 1-3 oxígenos endocíclicos, donde esos heterociclos se fusionan con un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos endocíclicos y pueden estar opcionalmente metilados en el punto de unión, opcionalmente benzofusionados, u opcionalmente unidos a través de un enlazador alquilo C_{1}-C_{3} y donde el tetrahidrofurotetrahidrofurano está expresamente excluido;
    cada Het se selecciona independientemente del grupo que consiste en carbociclo C_{3}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{10}; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en que cualquier miembro de dicho Het puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR^{2} , -R^{2}, -N(R^{2})(R2), -NHOH, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), -S(O)_{2-}N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)^{R2,} -C(O)R^{2}, -S(O)_{n} R^{2}, -OCF_{3} , -S(O)_{n} R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}R^{2}, halo, -CF_{3}, -NO_{2}, -R^{6} y -O-R^{6};
    cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente con R^{6};
    cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Het, alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo C_{2}-C6 en que cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR^{2} ,-C(O)NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Het, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{2};
    cada n es independientemente 1 ó 2;
    cada D y D' se selecciona independientemente del grupo que consiste en R^{6}; alquilo C_{1}-C_{5}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de -OR^{2}, -R^{3}, -S-R^{6}, -O-R^{6} Y R^{6}; alquenilo C_{2}-C_{4}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{6}, y R^{6}; y carbociclo C_{3}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R^{6};
    cada E se selecciona independientemente del grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en R^{4} y Het; alquenilo C_{2}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en R^{4} y Het; y fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo de 4-7 miembros;
    cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que comprende -OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2} y -CN;
    cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con arilo; y
    cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende oxo, -OR^{5}, -R^{5}, -N(R^{5})(R^{5}), -N(R^{5})-C(O)-R^{5}, -R^{5}-OH, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-N(R^{5})(R^{5}), halo y -CF_{3};
    en que "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono; "carbociclo" se refiere a un radical de anillo de carbono (como se ha indicado) que puede ser saturado, monoinsaturado o poliinsaturado; y "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico (como se ha designado) de 3-7 miembros estable o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que es saturado o no saturado (opcionalmente benzofusionado si es monocíclico) y comprende uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en que A se selecciona del tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo o tetrahidropiranodihidrofuranilo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en que A es tetrahidropiranotetrahidrofuranilo o tetrahidropiranodihidrofuranilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en que A se selecciona del grupo que consiste en heterociclos monocíclicos no aromáticos de 5-7 miembros que contienen de 1-3 oxígenos endocíclicos, donde esos heterociclos se fusionan con un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos endocíclicos y están metilados en el punto de unión, opcionalmente benzofusionados, u opcionalmente unidos a través de un enlazador alquilo C_{1}-C_{3} y donde el tetrahidrofurotetrahidrofurano está expresamente excluido.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en que A se selecciona del metiltetrahidrofurodihidrofuranilo, metiltetrahidropiranotetrahidrofuranilo o metiltetrahidropiranodihidrofuranilo.
  6. 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en que R^{1} es -O-C(O)- o -C(O)-.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en que R^{1} es -O-C(O)-.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en que D' está metil sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{2}-C_{5}, carbociclo C_{3}-C_{7} y fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con con -O-R^{5} o -S-fenilo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en que D se selecciona del grupo que consiste en bencilo, isobutilo y ciclohexilmetilo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en que:
    cada D' se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{6};
    cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo, carbociclo de 3-6 miembros y heterociclo de 5-6 miembros, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR^{5}, -R^{5}, -N(R^{5})(R^{5}), -N(R^{5})-C(O)-R^{5}, -R^{5}-OH, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-N(R^{5})(R^{5}), halo y -CF_{3}; y
    cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{3}.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 10, en que cada D' se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en que:
    en que cada E es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR^{2} , -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO^{2}R^{2}, -C(O)N(R^{2})(R^{2}), halo y -CF^{3}; o fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros;
    cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente con R^{6};
    cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que comprende arilo, carbociclo de 3-6 miembros y heterociclo de 5-6 miembros, en que dicho arilo, carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR^{5}, -R^{5}, -N(R^{5})(R^{5}), -N(R^{5})-C(O)-R^{5}, -R^{5}-OH, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-N(R^{5})(R^{5}), halo y -CF_{3}; y
    cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que comprende H y alquilo C_{1}-C_{3}.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 12, en que E es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -NHCOCH_{3}, -S-CH_{3} y -CH_{3}; o fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 13, en que E es fenilo sustituido con -NH_{2} en la posición meta- o para-.
  15. 15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    3-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxi-
    carbonilamino)butil-bencenosulfonamida(compuesto 7);
    3-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(R)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxi-
    carbonilamino)butil-bencenosulfonamida (compuesto 8);
    3-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 9);
    \newpage
    3-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(R)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 10);
    4-acetamida-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-N-metil-bencenosulfonamida (compuesto 11); y
    3-amino-N-ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxi-
    carbonilamino)butil-bencenosulfonamida (compuesto 12);
    (en que cada compuesto tiene la fórmula mostrada en la Tabla I).
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 15, en que cada compuesto es:
    3-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-S)-tetrahidropirano-[2,3-b]tetrahidrofuran-4-iloxicarbonilamino)butil-
    N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 9).
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un excipiente, auxiliar o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en que dicha composición farmacéutica es administrable oralmente.
  19. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 17 ó 18, que comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en otros agentes antivíricos e inmunoestimuladores.
  20. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, en que dichos otros agente o agentes antivíricos son inhibidores de proteasa o inhibidores de transcriptasa inversa.
  21. 21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, en que dicho inhibidor o inhibidores de proteasa son inhibidores de proteasa de HIV.
  22. 22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en que dicho inhibidor o inhibidores de proteasa de HIV se seleccionan del grupo que comprende saquinavir (Ro 31-8959), MK639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450 y BMS 186318.
  23. 23. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, en que dicho inhibidor o inhibidores de transcriptasa inversa son análogos nucleósidos o análogos de no nucleósidos.
  24. 24. La composición farmacéutica según la reivindicación 23, en que dicho análogo o análogos de nucleósidos se seleccionan del grupo que comprende zidovudina (AZT), didesoxicitidina (ddC), didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 y 524W91.
  25. 25. La composición farmacéutica según la reivindicación 23, en que dicho inhibidor o inhibidores de transcriptasa inversa son delavirdina (U90) o nevirapina.
  26. 26. Un método para inhibir la actividad de aspartil-proteasa, que comprende la etapa de poner en contacto una aspartil-proteasa con el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
  27. 27. Un método para unir reversiblemente una aspartil-proteasa in vitro que comprende la etapa de poner en contacto una aspartil-proteasa con el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, estando dicho compuesto unido covalentemente a una matriz sólida.
  28. 28. Un uso del compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de aspartil-proteasa.
  29. 29. El uso según la reivindicación 28, para prevenir o tratar una infección vírica en un mamífero.
  30. 30. El uso según la reivindicación 29, en que la infección vírica es una infección por HIV.
  31. 31. El uso según la reivindicación 29 ó 30, en que la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes adicionales definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 19-25.
  32. 32. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 28-31, en que la composición farmacéutica se administra oralmente.
  33. 33. El uso según la reivindicación 31 ó 32, en que el agente o agentes adicionales se administran de forma concurrente o secuencial.
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