ES2256461T3 - Compuestos utiles como intermediarios de derivados de 4-aminoquinolina. - Google Patents
Compuestos utiles como intermediarios de derivados de 4-aminoquinolina.Info
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Abstract
En una realización preferida del aspecto de procedimiento de esta invención relacionado con la preparación del compuesto de fórmula III, dicho acoplamiento de dicho compuesto de trifluorometilbenceno con dicho compuesto de fórmula II se produce en presencia de un metal de transición, preferiblemente paladio. En otra realización preferida del aspecto de procedimiento de esta invención relacionado con la preparación del compuesto de fórmula III, dicho acoplamiento de dicho compuesto de trifluorometilbenceno con dicho compuesto de fórmula II se produce en presencia de un ligando de fosfina, preferiblemente un ligando de dialquilfosfinobi-fenilo, más preferiblemente seleccionado de 2-diciclohexilfosfino-2¿-(N, N-dimetilamino)bifenilo y 2-diciclohexilfosfino-2¿-metilbifenilo. En otra realización preferida adicional del aspecto de procedimiento de esta invención relacionado con la preparación del compuesto de fórmula III, dicho acoplamiento de dicho compuesto de trifluorometilbenceno con dicho compuesto de fórmula II se produce en presencia de una base, preferiblemente carbonato de cesio. Otro aspecto de esta invención es el de procedimientos para preparar el compuesto de fórmula IV, anteriormente citado, que comprende hidrolizar el compuesto anterior de fórmula III, con un agente de hidrólisis seleccionado de un ácido y una base, preferiblemente un ácido, más preferiblemente ácido sulfúrico con agua, formando el compuesto de fórmula IV.
Description
Compuestos útiles como intermediarios de
derivados de 4-aminoquinolina.
Esta invención se refiere a compuestos útiles
como intermedios de los inhibidores de la proteína de transferencia
del éster de colesterilo (abreviadamente CETP) y a procedimientos
para su preparación.
La aterosclerosis y la enfermedad arterial
coronaria (abreviadamente CAD) asociada es la principal causa de
muerte en el mundo industrializado. A pesar de los intentos para
modificar los factores de riesgo secundarios (fumar, obesidad, falta
de ejercicio) y el tratamiento de la dislipidemia con modificación
de la dieta y terapia de fármacos, la enfermedad cardíaca coronaria
(abreviadamente CHD) sigue siendo la principal causa de muerte en
los Estados
Unidos.
Unidos.
Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar
esta afección está fuertemente relacionado con ciertos niveles de
lípidos en plasma. Aunque el colesterol asociado a lipoproteínas de
baja densidad (abreviadamente C-LDL) puede ser la
forma más conocida de dislipidemia, no constituye la única causa
asociada con los lípidos que contribuye a la CHD. Un bajo nivel de
colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (abreviadamente
C-HDL) también es un conocido factor de riesgo de
CHD (Gordon, D. J. et al.: "High-density
Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation,
(1989), 79: 8-15).
Unos niveles altos de C-LDL y de
triglicéridos correlacionan positivamente con el riesgo de
desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que los niveles
elevados de colesterol asociado a HDL se correlacionan
negativamente. Así, la dislipidemia no es un perfil de riesgo
unitario para la CDH, sino que puede comprender una o más anomalías
lipídicas.
Entre los muchos factores que controlan los
niveles plasmáticos de estos principios de los que depende la
enfermedad, la actividad de la proteína de transferencia de éster de
colesterilo (CETP) afecta a los tres. La función de esta
glicoproteína plasmática de 70.000 dalton presente en una serie de
especies animales, incluyendo los seres humanos, es transferir el
éster de colesterilo y los triglicéridos entre las partículas de
lipoproteínas, incluyendo lipoproteínas de alta densidad
(abreviadamente HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL),
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. El
resultado neto de la actividad de la CETP es una disminución del
colesterol asociado a HDL y un aumento del colesterol asociado a
LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de lipoproteínas es
proaterogénico, en especial, en sujetos cuyo perfil lipídico
constituye un mayor riesgo de CHD.
No existen terapias totalmente satisfactorias
para elevar las HDL. La niacina puede aumentar de forma
significativa las HDL, pero tiene serios problemas de tolerancia que
dan como resultado un bajo rendimiento terapéutico. Los fibratos y
los inhibidores de la HMG-CoA reductasa elevan el
colesterol asociado a HDL pero sólo de forma modesta. Como
resultado, existe una necesidad médica significativa no satisfecha
de un agente bien tolerado que pueda elevar de forma significativa
los niveles plasmáticos de HDL, revertiendo o reduciendo de este
modo la progresión de la aterosclerosis.
La publicación de la solicitud PCT número WO
00/02887 describe el uso de catalizadores que comprenden
determinados nuevos ligandos para metales de transición en la
formación de enlaces metal de transición-carbono
catalizado-heteroátomo y
carbono-carbono.
La patente de los Estados Unidos nº 6140343, de
cesión común, describe, entre otros, un inhibidor de CETP, el éster
isopropílico del ácido
cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
y procedimientos para su preparación (por ejemplo, el procedimiento
descrito en el Ejemplo 46).
La patente de los Estados Unidos nº 6197786, de
cesión común, describe, entre otros, un inhibidor de CETP, el éster
etílico del ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
y procedimientos para su preparación (por ejemplo, el procedimiento
descrito en el Ejemplo 7).
\newpage
Un aspecto de esta invención es un compuesto de
fórmula III:
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Otro aspecto de esta invención es un compuesto de
fórmula IV:
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Otro aspecto más de esta invención es el de
compuestos de fórmula VI:
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en la que R se selecciona de
metilo, bencilo y bencilo
sustituido.
Un aspecto más de esta invención es el de un
compuesto de fórmula VII,
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en la que R se selecciona de
metilo, bencilo y bencilo
sustituido.
En una realización preferida de los aspectos de
compuestos de esta invención R, en los compuestos de fórmula VI y en
los compuestos de fórmula VII, se selecciona de metilo, bencilo y
bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente de alquilo C_{1}-C_{3},
alquiloxi C_{1}-C_{3} y un halógeno.
Un aspecto más de esta invención es el de
procedimientos para preparar el compuesto de fórmula III, citado
anteriormente, que comprende acoplar trifluorometilbenceno que está
sustituido en posición para con un halógeno u
O-triflato con el compuesto de fórmula II,
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formando el compuesto de fórmula
III.
En una realización preferida del aspecto de
procedimiento de esta invención relacionado con la preparación del
compuesto de fórmula III, dicho acoplamiento de dicho compuesto de
trifluorometilbenceno con dicho compuesto de fórmula II se produce
en presencia de un metal de transición, preferiblemente paladio.
En otra realización preferida del aspecto de
procedimiento de esta invención relacionado con la preparación del
compuesto de fórmula III, dicho acoplamiento de dicho compuesto de
trifluorometilbenceno con dicho compuesto de fórmula II se produce
en presencia de un ligando de fosfina, preferiblemente un ligando de
dialquilfosfinobi-fenilo, más preferiblemente
seleccionado de
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
y
2-diciclohexilfosfino-2'-metilbifenilo.
En otra realización preferida adicional del
aspecto de procedimiento de esta invención relacionado con la
preparación del compuesto de fórmula III, dicho acoplamiento de
dicho compuesto de trifluorometilbenceno con dicho compuesto de
fórmula II se produce en presencia de una base, preferiblemente
carbonato de cesio.
Otro aspecto de esta invención es el de
procedimientos para preparar el compuesto de fórmula IV,
anteriormente citado, que comprende hidrolizar el compuesto anterior
de fórmula III, con un agente de hidrólisis seleccionado de un ácido
y una base, preferiblemente un ácido, más preferiblemente ácido
sulfúrico con agua, formando el compuesto de fórmula IV.
Otro aspecto de esta invención es el de
procedimientos para preparar compuestos de fórmula VI, anteriormente
citada, que comprende combinar el compuesto de fórmula IV,
anteriormente citada, con un compuesto de fórmula V,
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en la que R se selecciona de
metilo, bencilo y bencilo sustituido, en presencia de una base,
preferiblemente terc-butóxido de litio, formando compuestos
de fórmula
VI.
Un aspecto adicional de esta invención es el de
procedimientos para preparar compuestos de fórmula VII,
anteriormente citada, que comprende reducir los compuestos
anteriormente citados de fórmula VI, en la que R en las fórmulas VI
y VII se selecciona de metilo, bencilo y bencilo sustituido, con un
agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en presencia de
un ácido de Lewis, preferiblemente iones calcio o iones magnesio,
formando un compuesto reducido y ciclar el compuesto reducido en
condiciones ácidas formando un compuesto de fórmula VII.
El término "bencilo sustituido" con respecto
a los compuestos de fórmula V, VI y VII significa bencilo que está
sustituido en el anillo de benceno con uno o más sustituyentes tal
que dicha sustitución no evita: (a) la reacción del compuesto de
fórmula V en cuestión con el compuesto de fórmula IV, formando los
compuestos de fórmula VI en cuestión, (b) la reducción y ciclación
del compuesto de fórmula VI en cuestión, formando el compuesto de
fórmula VIIB en cuestión, (c) la acetilación del compuesto de
fórmula VIIB formando el compuesto de fórmula VIIIB o (d) la etapa
de desprotección para retirar el grupo benciloxicarbonilo sustituido
en cuestión en la formación del compuesto de fórmula IB a partir
del compuesto de fórmula VIIIB. Los sustituyentes preferidos son
alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3} y halógenos.
En la presente memoria, las estructuras químicas
se representan por diagramas de estructura química planos que se
visualizan desde una perspectiva por encima del plano de la
estructura. Una línea en cuña 100 que aparece en
dichas estructuras químicas representa un enlace que se proyecta
hacia arriba desde el plano de la estruc-
tura.
tura.
El Esquema de reacción A ilustra el procedimiento
para preparar el isómero quiral de fórmula II a partir de
(R)-2-amino-1-butanol.
El Esquema B ilustra el procedimiento para preparar los inhibidores
de la proteína de transferencia de éster de colesterol de las
fórmulas IA y IB.
Esquema
A
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\newpage
Esquema
B
De acuerdo con el Esquema B, se prepara el
compuesto de fórmula III combinando el compuesto isómero quiral de
fórmula II
((R)-3-amino-pentanonitrilo)
con trifluorometilbenceno que está sustituido en posición
para con un halógeno u O-triflato
(-O-S(O)_{2}CF_{3}) en presencia
de un catalizador metálico, preferiblemente Pd. Para un acoplamiento
óptimo, la reacción de acoplamiento se produce en presencia de un
ligando, preferiblemente un ligando de fosfina y una base. Un
ligando de fosfina preferido es un ligando de
dialquilfosfinobi-fenilo, seleccionado
preferiblemente de
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo)
y
2-diciclohexilfosfino-2'-metilbifenilo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC. El isómero quiral de
fórmula II se puede preparar a partir de
(R)-2-amino-1-butanol
(CAS nº 005856-63-3) por
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica según el
Esquema A y como se describe en el Ejemplo 9 de los procedimientos
experimentales.
El compuesto de fórmula IV se prepara
hidrolizando el nitrilo del compuesto de fórmula III. La hidrólisis
se puede llevar a cabo en condiciones ácidas o básicas. El
procedimiento preferido de hidrólisis es en condiciones ácidas,
preferiblemente usando ácido sulfúrico y agua. Para la hidrólisis
con bases, se prefieren bases tales como las bases hidroxi-,
preferiblemente hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico, o bases alcoxi-, preferiblemente metóxido y etóxido.
Además, para la hidrólisis con bases, se prefiere el uso de un
peróxido. La reacción de hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente
a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
40ºC.
El compuesto de fórmula VI se prepara haciendo
reaccionar la amida del compuesto de fórmula IV con un cloroformiato
de fórmula V en presencia de una base, preferiblemente
terc-butóxido de litio. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 35ºC. Si se desea el compuesto de fórmula VI con R
metilo, entonces se usa cloroformiato de metilo como compuesto de
fórmula V. Si se desea el compuesto de fórmula VI con R bencilo,
entonces se usa cloroformiato de bencilo.
El compuesto de fórmula VII se prepara haciendo
reaccionar la imida del compuesto de fórmula VI con un agente
reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en presencia de un
activador ácido de Lewis, preferiblemente iones calcio o magnesio,
produciendo el intermedio reducido. La reacción para preparar el
intermedio reducido se lleva a cabo preferiblemente a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC. En
condiciones ácidas, el intermedio se cicla de forma
diastereoselectiva formando el anillo de tetrahidroquinolina de
fórmula VII. La etapa de ciclación se lleva a cabo preferiblemente
de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC.
El inhibidor de la CETP de fórmula IA se prepara
acilando el compuesto de fórmula VII en el que R es metilo en el
nitrógeno de la tetrahidroquinolina con cloroformiato de etilo en
presencia de una base, preferiblemente piridina, formando el
compuesto de fórmula VIIIA. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC.
El inhibidor de la CETP de fórmula IA se prepara
alquilando el compuesto de fórmula VIII, en el que R es metilo, con
un haluro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo,
preferiblemente bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo en
presencia de una base, preferiblemente un alcóxido o hidróxido y,
más preferiblemente, terc-butóxido potásico. El intervalo de
temperatura preferido de la reacción varía de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 75ºC.
El inhibidor de la CETP de fórmula IB se prepara
acilando el compuesto VII en el que R es bencilo o bencilo
sustituido en el nitrógeno de la tetrahidroquinolina con
cloroformiato de isopropilo en presencia de una base,
preferiblemente piridina, formando el compuesto de fórmula VIIIB. La
temperatura preferida de esta reacción varía de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 25ºC.
El inhibidor de la CETP de fórmula IB se puede
preparar entonces a partir del compuesto de fórmula VIIIB tratando
en primer lugar el compuesto VIIIB con un exceso de una fuente de
átomos de hidrógeno (por ejemplo, ciclohexeno, hidrógeno gaseoso o
formiato amónico) en presencia de un catalizador adecuado en un
disolvente polar (por ejemplo, etanol) retirando el grupo
benciloxicarbonilo. El grupo
3,5-bis-trifluorometilbencilo del
compuesto de fórmula IB se puede introducir entonces tratando la
amina y un ácido, tal como el ácido acético, con
3,5-bis-trifluorometilbenzaldehído,
seguido por el tratamiento con una fuente de hidruros como el
triacetoxiborohidruro sódico. A continuación, se acetila el grupo
amino por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica
para formar el compuesto de fórmula IB. El procedimiento para
preparar el compuesto de fórmula IB a partir del compuesto de
fórmula VIIIB se describe con más detalle en el Ejemplo 46 de la
patente de los Estados Unidos nº 6140343, de cesión común.
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato de puntos de fusión Buchi. Los espectros de RMN se
registraron en un aparato Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto,
CA). Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón
de campo bajo el disolvente. Las formas de los picos se representan
como sigue: s = singlete; d = doblete; t = triplete; q =
cuatriplete; m = multiplete; s a = singlete ancho.
Se cargó un depósito de vidrio de 100 litros
purgado con nitrógeno gas, seco y limpio con sal del ácido
(R)-3-aminopentanonitrilo
metanosulfónico (3.000 g, 15,44 mol), carbonato sódico (2,8 kg,
26,4 mol) y cloruro de metileno (21 l). La mezcla heterogénea se
agitó bien durante al menos 2 horas. La mezcla se filtró y el filtro
se enjuagó con cloruro de metileno (3 x 2 l). El filtrado resultante
se colocó en un depósito de reacción de vidrio de 50 l purgado con
nitrógeno gas, seco y limpio. El cloruro de metileno se eliminó por
destilación hasta que la temperatura interna alcanzó
50-53ºC, proporcionando la amina libre de base como
un aceite claro. Después se enfrió el depósito hasta temperatura
ambiente y se cargó con tolueno (20 l),
cloro-4-(trifluorometil)benceno (4.200 g,
23,26 mol) y carbonato de cesio (7.500 g, 23,02 mol). La solución se
insufló con nitrógeno gas durante 1 hora. Próximo a completarse el
tiempo de insuflado, se preparó solución de catalizador nueva
cargando un matraz de fondo redondo de 2 litros, dotado de una barra
agitadora y en el que se insuflaba nitrógeno gas, con
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(68 g, 0,17 mol), ácido fenilborónico (28 g, 0,23 mol) y
tetrahidrofurano (1,2 l), seguido de acetato de paladio (26 g, 0,12
mol). La solución de catalizador se agitó a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La solución de
catalizador se añadió al depósito de reacción de 50 l usando una
cánula (sacando el aire). La mezcla se calentó hasta 79ºC de
temperatura interna bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La
solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
filtró a través de Celite®. Los sólidos se enjuagaron con tolueno (3
x 2 l) y se recogió el filtrado. Todos los filtrados se reunieron
proporcionando una solución bruta del compuesto del título.
Se añadió ácido sulfúrico acuoso (8,2 l de ácido
sulfúrico y 1,1 l de agua, previamente mezclados y enfriados hasta
35ºC o menos) a la solución de tolueno bruta de
(3R)-3-(4-trifluorometilfenilamino)-pentanonitrilo
del Ejemplo 1. La bicapa resultante se agitó bien y se calentó hasta
35ºC durante 17 horas. La fase acuosa inferior se recogió y se
inactivó con hidróxido sódico acuoso (95 l de agua y 10,7 kg de
hidróxido sódico) y éter diisopropílico (IPE) (40 l). Después de
extraer y separar la fase acuosa, se reunió la fase orgánica y se
extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 l). La fase orgánica de
la bicapa resultante se concentró por destilación hasta un volumen
de 19 l. La solución se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y
se sembró con amida del ácido
(3R)-3-(4-trifluorometilfenilamino)-pentanoico
y se dejó granular durante 3 horas mientras se agitaba. Se añadió
ciclohexano (38 l) a la mezcla heterogénea y la mezcla se granuló
durante otras 11 horas más. Se filtraron los sólidos, se enjuagaron
con ciclohexano (4 l) y se secaron a vacío a 40ºC proporcionando
3.021 g (75%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,98 (t, 3,
J=7,5), 1,60-1,76 (m, 2), 2,45 (d, 2, J=5,8),
3,73-3,80 (m, 1), 5,53 (s a, 1), 5,63 (s a, 1), 6,65
(d, 2, J=8,7), 7,39 (d, 2, J=8,7).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 10,74,
27,80, 40,02, 51,95, 112,63, 118,9 (q, J=32,7), 125,18 (q, J=271,0),
126,93 (q, J=3,8), 150,17, 174,26.
Se cargó un depósito de vidrio de 100 l purgado
con nitrógeno, limpio y seco con amida del ácido
(3R)-3-(4-trifluorometilfenilamino)-pentanoico
(6.094 g, 23,42 mol), éter isopropílico (30 l) y cloroformiato de
metilo (2,7 kg, 29 mol). La suspensión resultante se enfrió hasta
2ºC. El depósito de reacción se cargó entonces con solución de
terc-butóxido de litio (18-20% en THF, 24,6
kg, aproximadamente 58 mol) a una velocidad tal como para mantenerse
la temperatura interna por debajo de 10ºC y, preferiblemente a una
temperatura de aproximadamente 5ºC. Diez minutos después de
completarse la adición de la base, se inactivó la reacción mediante
la adición de ácido clorhídrico 1,5 M (36 l). Se separó la fase
acuosa y la fase orgánica se extrajo con solución saturada de
NaCl/agua (10 l). La capa acuosa se retiró y la fase orgánica se
concentró por destilación a vacío y a una temperatura de
aproximadamente 50ºC hasta que se redujo el volumen hasta
aproximadamente 24 l. Se añadió ciclohexano (48 l) al recipiente de
reacción y se repitió de nuevo la destilación a una temperatura
interna de aproximadamente 45-50ºC a vacío, hasta
que el volumen de la solución en el recipiente se redujo hasta 24 l.
Se añadió una segunda porción de ciclohexano (48 l) al recipiente de
reacción y de nuevo se repitió la destilación a una temperatura
interna de aproximadamente 45-50ºC a vacío, hasta
que el volumen de la solución en el recipiente se redujo hasta 24 l.
Manteniendo la temperatura a 50ºC, se sembró la solución con el
éster metílico del ácido
(3R)-[3-(4-trifluorometilfenilamino)-pentanoil]-carbámico
y se dejó granular mientras se agitaba durante 2 horas. La solución
se enfrió entonces lentamente (durante 1,5 horas) hasta temperatura
ambiente y se dejó granular mientras se agitaba durante 15 minutos.
La mezcla se filtró. Los sólidos resultantes se enjuagaron con
ciclohexano (10 l) y se secaron a vacío a 40ºC proporcionando 7.504
g del compuesto del título (94%).
p.f.= 142,3 - 142,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-acetona): 0,96 (t, 3, J=7,4),
1,55-1,75 (m, 2), 2,86 (dd, 1, J=6,6, 16,2), 2,96
(dd, J=6,2, 16,2), 3,69 (s, 3), 3,92-3,99 (m, 1),
5,49 (d a, 1, J=8,7), 6,76 (d, 2, J=8,7), 7,37 (d, 2, J=8,7), 9,42
(s a, 1).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 10,62,
28,10, 40,19, 51,45, 53,42, 112,54, 118,98 (q, J=32,70), 125,16 (q,
J=270,2), 126,90 (q, J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.
Se cargó un depósito de vidrio de 100 l purgado
con nitrógeno, limpio y seco con éster metílico del ácido
(3R)-[3-(4-trifluorometilfenilamino)-pentanoil]-carbámico
(7.474 g), seguido de etanol 2B (46 l) y agua (2,35 l). Se añadió
borohidruro sódico (620 g) a la solución en una porción. Se mantuvo
la purga de nitrógeno gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -10ºC. Se añadió una
solución de cloruro magnésico acuoso 3,3 M (4,68 kg de
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O en 7 l de agua) a una velocidad tal que
la temperatura interna no superó -5ºC. Una vez completada la
adición, se calentó la solución de reacción durante 45 minutos hasta
0ºC. La reacción se inactivó transfiriendo la mezcla de reacción a
un depósito de 200 l que contenía cloruro de metileno (70 l) y
solución de ácido clorhídrico 1 M/ácido cítrico (5,8 l de ácido
clorhídrico concentrado, 64 l de agua y 10,5 kg de ácido cítrico).
El espacio superior del depósito se purgó con nitrógeno gas. La
bicapa se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Las fases
se separaron y la fase inferior de producto orgánico se retiró.
Después de retirar la fase acuosa, se devolvió la fase orgánica al
recipiente de reacción y se extrajo con una solución de ácido
cítrico acuoso (6,3 kg de ácido cítrico, 34 l de agua). La mezcla se
agitó durante 1 hora y se dejó sedimentar durante toda la noche. Las
fases se separaron y se añadió carbón activado Darco® (calidad
G-60, 700 g) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE) a la
capa orgánica y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla
se filtró entonces a través de Celite® y el carbón se enjuagó dos
veces con cloruro de metileno (14 l y 8 l). El filtrado se destiló
mientras se añadían de forma periódica hexanos para desplazar el
cloruro de metileno con hexanos hasta un volumen final total de 70 l
(se usaron 112 l de hexanos en total). El producto cristalizó
durante el desplazamiento. Una vez se alcanzó una temperatura de
destilación estable, se enfrió la solución y se granuló mientras se
agitaba a temperatura ambiente durante 10 horas. Los sólidos se
separaron por filtración, se enjuagaron con hexanos (14 l) y se
secaron a 40ºC a vacío, proporcionando el compuesto del título
(5.291 g) (80%).
p.f.= 139,0 - 140,5ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-acetona): 1,0 (t, 3, J=7,5),
1,51-1,67 (m, 3), 2,19 (ddd, 1, J=2,9, 5,4, 12,4),
3,44-3,53 (m, 1), 3,67 (s, 3),
4,89-4,96 (m, 1), 5,66 (s a, 1), 6,56 (d a, 1,
J=8,7), 6,65 (d, 1, J=8,7), 7,20 (d, 1, J=8,7), 7,30 (s a, 1).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 9,88,
29,24, 35,47, 48,09, 52,42, 52,60, 113,66, 118,90 (q, J=33,1),
121,40, 124,08 (q, J=3,8), 125,08 (q, J=270,6), 125,70 (q, J=3,8),
147,68, 157,30.
Se cargó un depósito de vidrio de 100 l purgado
con nitrógeno, limpio y seco con éster metílico del ácido
(2R,4S)-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-carbámico
(5.191 g, 17,17 mol), cloruro de metileno (21 l) y piridina (4,16 l,
51,4 mol). El recipiente de reacción se enfrió hasta -10ºC. Se
añadió lentamente cloroformiato de etilo (4,10 l, 42,9 mol) a una
velocidad tal que la temperatura interna no superó -5ºC. La solución
de reacción se llevó hasta 0ºC y se mantuvo durante 20 horas. La
reacción se inactivó añadiéndola a una mezcla de éter diisopropílico
(IPE) (36 l), cloruro de metileno (6,2 l) y solución de ácido
clorhídrico 1,5M (52 l). Las fases resultantes se separaron y la
fase orgánica se extrajo con solución de hidróxido sódico 1 M (15
l). Las fases resultantes se separaron y la fase orgánica se lavó
con cloruro sódico acuoso saturado NaCl (15 l). Las fases
resultantes se separaron y la fase orgánica se concentró por
destilación hasta un volumen de 40 l. La cristalización se inició a
un volumen menor. El cloruro de metileno se desplazó con IPE
destilando la mezcla y añadiendo de forma periódica IPE para
mantener un volumen de 40 l constante hasta que se mantuvo una
temperatura de 68ºC (se usaron 46 l de IPE en total). La mezcla se
enfrió y se dejó granular agitando a temperatura ambiente durante 19
horas. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con IPE (8 l) y se
secaron a vacío a 40ºC proporcionando 5.668 g del compuesto del
título (88%).
p.f. = 157,3-157,6ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-acetona): 0,84 (t, 3, J=7,5), 1,26 (t, 3,
J=7,0), 1,44-1,73 (m, 3), 2,59 (ddd, 1, J=4,6, 8,3,
12,9), 3,67 (s, 3), 4,14-4,28 (m, 2),
4,46-4,54 (m, 1), 4,66-4,74 (m, 1),
6,82 (d a, 1, J=9,1), 7,53 (s, 1), 7,58 (d, 1, J=8,3), 7,69 (d, 1,
J=8,3).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 9,93,
14,55, 28,46, 38,08, 46,92, 52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (q, J=3,4),
124,32 (q, J=271,7), 124,36 (q, J=3,4), 126,38, 126,46 (q, J=32,7),
134,68, 139,65, 154,66, 156,85.
Se cargó un depósito de vidrio de 100 l purgado
con nitrógeno gas, limpio y seco con éster etílico del ácido
(2R,4S)-2-etil-4-metoxicarbonilamino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(5.175 g, 13,82 mol), CH_{2}Cl_{2} (20 l) y terc-butóxido
potásico (1.551 g, 13,82 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante cinco minutos. Se añadió bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo (3,50
l, 19,1 mol) a la mezcla en una porción. La temperatura interna se
mantuvo entre 20 y 25ºC durante 1,5 horas. Después de un tiempo de
reacción de 2,3 horas, se añadió una carga adicional de
terc-butóxido potásico (46,10 g, 0,41 mol). Después de un
tiempo de reacción total de 4,5 horas se inactivó la reacción. Se
añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(abreviadamente DABCO) (918 g, 8,18 mol) a la solución de reacción y
la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron IPE (40 l) y ácido
clorhídrico 0,5M (30 l) a la mezcla de reacción. Las fases orgánica
y acuosa resultantes se separaron y la fase orgánica se extrajo con
ácido clorhídrico 0,5M (2 x 30 l). Las fases orgánica y acuosa
resultantes se separaron entonces y la fase orgánica se extrajo con
cloruro sódico acuoso saturado (15 l) y las fases orgánica y acuosa
resultantes se separaron. Se añadió sulfato de magnesio anhidro (3,5
kg) a la fase orgánica y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se filtró entonces (filtro de 0,5 micrómetros) en un depósito
de vidrio de 50 l con lavado en dos porciones de IPE (8 l). El
filtrado se concentró a vacío hasta un volumen total de 12 l con una
temperatura interna de 35ºC, dando lugar a un aceite. Se añadió
etanol 2B (25 l) al aceite y la solución se concentró a vacío hasta
un volumen de 12 l. Se añadió etanol 2B (15 l) a la solución y la
solución se concentró de nuevo a vacío hasta un volumen de 12 l. Se
enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se sembró con éster
etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(3 g). La solución se granuló durante aproximadamente 38 horas, se
filtró y se enjuagó con etanol 2B (4 l + 2 l). Los sólidos se
secaron a vacío (sin calentar) proporcionando 4.610 g (55%) del
compuesto del título. Las aguas madres de la filtración anterior se
concentraron a vacío (temperatura de la solución = 62ºC) hasta un
volumen final de 6 l y se enfriaron hasta 38ºC. La solución se
sembró con éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,5 g) y se dejó enfriar y granular mientras se agitaba durante 19
horas. La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con EtOH 2B
(2,5 l). La torta resultante se secó a vacío (sin calor)
proporcionando 1.422 g (17%) del compuesto del título como una
segunda tanda. La recuperación reunida fue de 6.032 g (73%).
Se cargó un matraz purgado con nitrógeno gas,
limpio y seco con amida del ácido
(3R)-3-(4-trifluorometilfenilamino)-pentanoico
(20,11 g, 77,27 mmol) y éter isopropílico (100 ml) y la mezcla se
enfrió hasta -12ºC. Se añadió entonces cloroformiato de bencilo
(13,25 ml, 92,8 mmol), seguido de adición lenta de
terc-butóxido de litio 1,0 M en solución de THF (185,5 ml).
La solución de terc-butóxido de litio se añadió a una
velocidad tal que la temperatura interna permaneció por debajo de
0ºC. Quince minutos después de completarse la adición de la base, la
reacción se inactivó añadiendo la mezcla a éter isopropílico (100
ml) y ácido clorhídrico 1,5M (130 ml). Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico
(130 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a un vacío parcial (a 40ºC)
hasta un volumen total de 100 ml. Se añadió éter isopropílico
adicional (200 ml) y la solución se concentró de nuevo a un vacío
parcial (a 40ºC) hasta un volumen total de 100 ml. Después de
enfriar, la solución se sembró con éster bencílico del ácido
(3R)-[3-(4-trifluorometilfenil-amino)-pentanoil]-carbámico
y se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. El
disolvente que quedaba se desplazó con ciclohexano usando
destilación a vacío parcial (baño a 45ºC, 200 ml, seguidos por 100
ml), la suspensión resultante se enfrió y se agitó durante 40
minutos, se filtró y se secó proporcionando 25,8714 g (85%) del
compuesto del título.
P.f.= 100,6-101,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-acetona): 0,96 (t, 3, J=7,5),
1,57-1,75 (m, 2), 2,87 (dd, 1, J=6,6, 16,2), 2,97
(dd, 1, J=6,2, 16,2), 3,94-4,00 (m, 1), 5,16 (s, 2),
5,50 (s a, 1), 6,75 (d, 2, J=5,7), 7,33-7,43 (m, 7),
9,52 (s a, 1).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 10,66,
28,13, 40,28, 51,47, 68,25, 112,52, 118,91 (q, J=32,3), 125,21 (q,
J=269,9), 126,92 (q, J=3,8), 128,64, 128,98, 129,04, 135,05, 150,12,
152,12, 173,52.
Se cargó un matraz purgado con nitrógeno, limpio
y seco con éster bencílico del ácido
(3R)-[3-(4-trifluorometilfenil-amino)-pentanoil]-carbámico
(11,51 g, 29,18 mmol) y etanol al 95% (80 ml) y la solución se
enfrió en un baño de hielo-acetona (aproximadamente
-12ºC). Se añadió entonces a la solución borohidruro sódico (0,773
g, 20,4 mmol). La temperatura interna de la reacción fue de
-11,5ºC. Se añadió al matraz de reacción lentamente una solución de
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O (6,23 g, 30,6 mmol, en 13 ml de
H_{2}O). La temperatura interna se mantuvo por debajo de -5ºC,
ajustando la velocidad de adición. Una vez añadida toda la solución
de magnesio, se elevó la temperatura hasta 0ºC y se agitó durante 30
minutos. La reacción se inactivó entonces mediante la adición de
cloruro de metileno (115 ml), ácido clorhídrico 1 N (115 ml) y ácido
cítrico (14,02 g, 72,97 mmol). Esta bicapa se agitó a temperatura
ambiente. Después de 3,75 horas, se encontró por análisis HPLC que
se había completado la reacción de ciclación y se separaron las
fases. Se añadieron agua (58 ml) y ácido cítrico (8,41 g, 43,77
mmol) a la fase orgánica y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 45 minutos. Las fases se separaron y se añadió a la capa
orgánica carbón activado Darco® G-60 (1,52 g) (Atlas
Powder Co., Wilmington, DE). Después de agitar durante 45 minutos,
se filtró la solución a través de Celite® y se lavó con cloruro de
metileno (2 x 15 ml). El filtrado se desplazó entonces con hexanos
(aproximadamente 350 ml) por destilación a presión atmosférica y
concentración de la mezcla hasta un volumen total de 230 ml. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se filtró y
se secó proporcionando 9,0872 g (82%) del compuesto del título.
p.f.= 154,0-155,2ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-acetona): 1,00 (t, 3, J=7,5),
1,51-1,69 (m, 3), 2,17-2,26 (m, 1),
3,46-3,54 (m, 1), 4,96 (ddd, 1, J=5,4, 9,5, 11,6),
5,14 (d, 1, J=12,9), 5,20 (d, 1, J=12,9), 5,66 (s a, 1), 6,65 (d, 1,
J=8,3), 6,71 (d a, 1, J=9,1), 7,20 (dd, 1, J=1,9, 8,9),
7,30-7,43 (m, 6).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 9,89,
29,24, 35,34, 48,16, 52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (q, J=32,7),
121,37, 124,12 (q, J=3,8), 125,14 (q, J=270,6), 125,72 (q, J=3,8),
128,38, 128,51, 128,86, 136,57, 147,71, 156,74.
Etapa
1
Procedimiento nº 1: Se añadió anhídrido BOC
(515,9 g) en acetato de etilo (400 ml) a una solución de
R-(-)-2-amino-1-butanol
(200,66 g) en acetato de etilo (1105 ml) mediante un embudo de
adición. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30
minutos. Se añadió tetrametiletileno-diamina (TMEDA)
(360 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente
10ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (184,7 ml) a la mezcla de
reacción durante un período de 30 minutos. Después de agitar
durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y se recogió el
filtrado.
Procedimiento nº 2: Se añadió anhídrido BOC
(514,5 g) en acetato de etilo (400 ml) a una solución de
R-(-)-2-amino-1-butanol
(200,12 g) en acetato de etilo (1.101 ml) mediante un embudo de
adición. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30
minutos. Se añadió tetrametiletileno-diamina (TMEDA)
(359,1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente
10ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (184,1 ml) a la mezcla de
reacción durante un período de 30 minutos. Después de agitar
durante 1 hora, la mezcla de reacción se combinó con el filtrado del
Procedimiento nº 1 y se filtró. Los sólidos se lavaron con 400 ml de
acetato de etilo. Se añadieron hexanos (12 l) al filtrado. La mezcla
se enfrió en un baño de hielo/agua. Después de aproximadamente 2,5
horas, se aislaron los sólidos por filtración, se lavaron con
hexanos (2 l) y se secaron a vacío proporcionando el compuesto del
título (971,57 g).
Etapa
2
Se añadió cianuro sódico (24,05 g) a
dimetilformamida (DMF) (500 ml) y la mezcla se agitó durante 30
minutos a 35ºC. Se añadió bromuro de tetrabutilamonio y la mezcla de
reacción se agitó a 35ºC durante 2 horas. Se añadió éster
2-terc-butoxicarbonilaminobutílico
del ácido metanosulfónico (101,23 g) y la mezcla de reacción se
agitó a 35ºC durante una noche. La mezcla se repartió entonces entre
dos litros de agua y un litro de éter isopropílico. Las fases
orgánica y acuosa resultantes se separaron y se lavaron
secuencialmente con agua y una solución saturada de cloruro sódico
en agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró proporcionando un sólido (65,22 g). El sólido
(61,6 g) se traspasó a un matraz dotado de un agitador superior. Se
añadió hexano y se calentó el matraz hasta 65ºC. Después de que
todos los sólidos estuvieran solubilizados, se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante una noche.
Los sólidos resultantes se aislaron por filtración, proporcionando
el compuesto del título (52,32 g).
Etapa
3
Se añadió ácido metanosulfónico (71 g) a una
solución del éster terc-butílico del ácido
(1-cianometilpropil)-carbámico en
tetrahidrofurano (530 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta
40ºC durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se elevó
hasta 45ºC y se agitó durante aproximadamente una hora. La
temperatura se elevó de nuevo hasta 65ºC y la mezcla de reacción se
agitó durante cinco horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta
temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron por
filtración, proporcionando el compuesto del título (41,53 g).
Claims (15)
1. El compuesto de fórmula III:
2. El compuesto de fórmula IV:
3. Un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de
metilo, bencilo y bencilo
sustituido.
4. El compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona es
metilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R se selecciona de metilo, bencilo y bencilo sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
alquilo C_{1}-C_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{3} y un halógeno.
6. Un procedimiento para preparar el compuesto de
fórmula III,
que comprende acoplar
trifluorometilbenceno, que está sustituido en posición para
con un halógeno u O-triflato, con el compuesto de
fórmula
II,
para formar el compuesto de fórmula
III.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicho compuesto de trifluorometilbenceno se combina con dicho
compuesto de fórmula II en presencia de un ligando de fosfina.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en
el que dicho ligando de fosfina es un ligando de
dialquilfosfinobifenilo.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en
el que dicho ligando de fosfina se selecciona de
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
y
2-diciclohexilfosfino-2'-metilbifenilo.
10. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que dicho acoplamiento comprende combinar dicho compuesto de
trifluorometilbenceno con dicho compuesto de fórmula II en presencia
de una base.
11. Un procedimiento para preparar el compuesto
de fórmula IV,
que comprende hidrolizar el
compuesto de fórmula
III,
con un agente de hidrólisis
seleccionado de un ácido y una base, formando el compuesto de
fórmula
IV.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende combinar el compuesto
de fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
V,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de
metilo, bencilo y bencilo sustituido, en presencia de una base,
formando un compuesto de fórmula
VI.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
en el que dicha base es terc-butóxido de litio.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende reducir un compuesto
de fórmula
VI,
en la que R se selecciona de
metilo, bencilo y bencilo sustituido, con un agente reductor, para
formar un compuesto reducido, y ciclar el compuesto reducido en
condiciones ácidas para formar un compuesto de fórmula
VII.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que dicho agente reductor es borohidruro sódico en presencia
de un ácido de Lewis.
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