ES2256493T3 - Procedimiento para la preparacion de un ligando tiazol ppar y polimorfos del mismo. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de un ligando tiazol ppar y polimorfos del mismo.

Info

Publication number
ES2256493T3
ES2256493T3 ES02747330T ES02747330T ES2256493T3 ES 2256493 T3 ES2256493 T3 ES 2256493T3 ES 02747330 T ES02747330 T ES 02747330T ES 02747330 T ES02747330 T ES 02747330T ES 2256493 T3 ES2256493 T3 ES 2256493T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
ppar
procedure
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02747330T
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Glaxosmithkline Boyer
Caroline Jane Glaxosmithkiline Day
Andrew Jonathan Glaxosmithkline Whitehead
Richard Anthony Henson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2256493T3 publication Critical patent/ES2256493T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I). y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que X es Me o H con un compuesto de fórmula (III) en la que X1 es cloro o imidazol.

Description

Procedimiento para la preparación de un ligando tiazol PPAR y polimorfos del mismo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis del activador alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), el ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico.
Antecedentes de la invención
Los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides/retinoides de factores de transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo, Willson, T. M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, págs 235-241.
Se han aislado tres receptores activados por el proliferador de peroxisoma y se han denominado PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta (también conocidos como NUC1 o PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de los genes diana uniéndose a elementos de secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta a PPAR (PPRE). Hasta la fecha se han identificado PPRE en los potenciadores de un número de genes codificadores de proteínas que regulan el metabolismo lipídico sugiriendo que los PPAR juegan un papel fundamental en la cascada de señalización adipogénica y en la homeostasis lipídica (H. Keller y W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4 (1993)).
Ciertos compuestos que activan o interactúan de otro modo con uno o más de los PPAR han estado implicados en la regulación de los niveles de colesterol y triglicéridos en modelos animales. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.847.008 (Doebber et al.) y 5.859.051 (Adams et al.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz et al.) y WO 99/04815 (Shimokawa et al.).
El documento WO 01/40207 describe nuevos compuestos que tienen la siguiente fórmula general y sales, solvatos y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de los mismos:
1
en la que:
X_{1} representa O o S;
R^{1} y R^{2} representan independientemente H, halógeno, -CH_{3} y -OCH_{3};
n representa 1 o 2;
X_{2} representa NH, NCH_{3} u O;
Uno de Y y Z es N, y el otro es O o S;
R^{3} representa fenilo o piridilo (donde el N está en la posición 2 o 3) y está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, NO_{2}, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, O-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo con la condición de que cuando R^{3} es piridilo, el N no está sustituido;
R^{4} representa CF_{3} o CH_{3}.
Estos compuestos son agonistas de hPPAR alfa y tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por hPPAR alfa.
El documento WO 01/40207 describe las vías por las que pueden prepararse los compuestos anteriores. Los compuestos pueden prepararse convenientemente mediante un procedimiento general (I) en el que un resto como (A) se acopla a un ácido (B) usando una reacción de acoplamiento peptídico o por acilación de (A) usando una amina no nucleófila adecuada con un cloruro de ácido (C). Preferiblemente, R es alquilo C_{1-6} que puede retirarse hidrolizándolo para dar un ácido del compuesto anterior, o si es fácilmente hidrolizable, puede administrarse el éster resultante.
2
Como alternativa, los compuestos pueden prepararse mediante un segundo procedimiento en el que los compuestos de formula (D) se hacen reaccionar con 2-bromo-2-metil propionato de etilo para producir el éster etílico del compuesto que puede hidrolizarse después para producir el ácido libre.
3
Los compuestos de fórmula (D) pueden prepararse a partir de la reacción entre compuestos de formula (B) y compuestos de formula (E) con HOBT/EDC/NEt_{3} cuando X_{2} es NH o NCH_{3} o DIC/DMAP/NEt_{3} cuando X_{2} es O.
4
Un compuesto particularmente preferido descrito en el documento WO 01/40207 es el ácido 2-metil-2-[4-{[4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico y sales, solvatos y ésteres hidrolizables del mismo.
La síntesis de este compuesto en el documento WO 01/40207 sigue los dos procedimientos generales descritos anteriormente. Para el procedimiento general (I), R en el resto (A) representa etilo.
Se ha descubierto que la síntesis de este compuesto mediante el procedimiento anterior (I), en el que R representa H o metilo, es ventajoso respecto a la vía que se ha ejemplificado anteriormente en la que R es etilo.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que X es Me o H con un compuesto de fórmula (III)
7
en la que X^{1} es cloro o imidazol.
Preferiblemente X^{1} es cloro.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona procedimientos de preparación de un compuesto de formula (I). Estos procedimientos proporcionan ventajas sobre las descripciones específicas de los procedimientos de preparación de este compuesto descritos en el documento WO 01/40207 en que cuando R es H el procedimiento de la presente invención es más corto, y cuando R es H o Me todos los intermedios pueden aislarse en forma de sólidos lo que confiere ventajas significativas durante el procesado. También se minimiza el uso de grupos protectores y reactivos tóxicos para la síntesis de compuesto de formula (A) anterior donde R es Me o H.
Los compuestos de fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (III) en las condiciones de reacción adecuadas.
Los compuestos de fórmula (II) en la que X = Me o H pueden acoplarse directamente a compuestos de fórmula (III) en la que X^{1} = imidazol o cloro.
Por ejemplo, cuando X = Me el compuesto de fórmula (III) en la que X^{1} = cloro (1,15 eq) se disolvió en DCM y se añadió trietilamina (1,2 eq). Esta solución se efrió a 2ºC, y se añadió gota a gota una solución del compuesto de fórmula (II) con X = Me (1% en peso) en DCM manteniendo la temperatura a 2\pm3ºC. Esta mezcla se agitó después durante 30 min a 2\pm2ºC antes de calentar a temperatura ambiente. Cuando la reacción se había completado por HPLC la mezcla de reacción se inactivo con agua, y la solución bifásica se separó. El extracto orgánico se lavó después secuencialmente con HCl ac 1 N, agua, K_{2}CO_{3} ac al 5% p/v, y agua, antes de concentrarlo al vacío hasta un pequeño volumen. El producto se aisló en forma de un sólido cristalino mediante la adición de iso-octano y reconcentración. Rendimiento Esperado: 78% del teórico, 125% p/p.
En un ejemplo adicional, cuando X = H, el compuesto de fórmula (II) en la que X = H (1,2 eq) se suspendió en DCM y se añadió trietilamina (1,3 eq). Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se trató con la solución del compuesto de fórmula (III) con X = imidazol. La mezcla se agitó durante 3-5 horas a temperatura ambiente, después se inactivo con HCl ac 2 M. La mezcla bifásica se separó, y la fase orgánica se lavó con HCl 2 M y después con agua. Después de concentrarlo al vacío hasta un pequeño volumen, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El producto se aisló por cristalización en acetato de etilo/iso-octano. Rendimiento esperado 50-55% del teórico.
Cuando X = Me el producto acoplado puede hidrolizarse para dar el compuesto de fórmula (I) usando procedimientos evidentes para una persona especialista. Por ejemplo, el producto acoplado en el que X = Me (1% en peso) se suspendió en metanol y agua 1:1, y a esta mezcla se le añadió NaOH sólido (1,1 eq). La suspensión resultante se calentó a 65ºC y se mantuvo así durante 120 min, para entonces se había formado una solución completa, de color amarillo pálido, y la reacción se muestreó para análisis por HPLC.
Una vez completa, la mezcla de reacción se enfrió a 20ºC, y después se concentró al vacío hasta aproximadamente 3,5 veces su volumen. Esta solución se extrajo con DCM, y el extracto orgánico se rechazó. La solución acuosa se cubrió con acetato de etilo (5 vol) y se agitó vigorosamente mientras que se añadió lentamente una solución de HCl acuoso (2,3 vol) durante 10 min, para da un pH acuoso final de 1. La solución bifásica resultante se separó después, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo antes de descartarla. El agua madre orgánica después se concentró al vacío hasta aproximadamente 3 veces su volumen y se realizó una serie de diluciones de reconcentración para secar el acetato de etilo. Se obtuvo (I) como se describe en los ejemplos.
El compuesto de fórmula (III) en la que X_{1} es cloro o imidazol puede prepararse a partir de los compuestos de formula (IV) por reacción en un disolvente adecuado con cloruro de tionilo (X es cloro) o 1,1'-carbonildiimidazol (X_{1} es imidazol):
8 
\newpage
Por ejemplo, cuando X^{1} es cloro el compuesto de fórmula (IV) se suspendió en EtOAc y esta suspensión se calentó a 72ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,50 eq) y la mezcla resultante se dejó a reflujo hasta que se completó mediante control por HPLC. El lote se volvió a enfriar a 20ºC. El lote después se concentró al vacío hasta un pequeño volumen y se diluyó con iso-octano. Este procedimiento se repitió dos veces más antes de enfriar a 20ºC. El producto (compuesto de fórmula (III)) se recogió después mediante filtración al vacío y se lavó con iso-octano. Rendimiento Esperado: 83% del teórico, 91% p/p. Por ejemplo cuando X_{1} es imidazol el compuesto de fórmula (IV) (1% en peso) se suspendió en DCM y se añade CDI (1,3 eq). Esta mezcla se agitó durante 2-3 horas a temperatura ambiente para obtener una disolución completa, que puede usarse directamente en la siguiente etapa.
Los compuestos de fórmula (IV) puede prepararse a partir de un compuesto de formula (V):
9
mediante técnicas evidentes para una persona especialista. Las condiciones de reacción particulares son:
Al compuesto (V) (1,84 g, 5,8 mmol) en THF se le añadió LiOH 1 N (6 ml, 6 mmol) y la reacción se agitó a ta. Después de 3 horas, la reacción se neutralizó con HCl 1 N, se extrajo 3 x 100 ml de EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío dando 1,5 g (89%) del Compuesto (IV) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):5 13,55 (sa, 1H), 8, 25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
El compuesto (V) puede prepararse a partir de un compuesto (VI)
10
Las condiciones de reacción adecuadas resultarán evidentes para una persona especialista. Particularmente una solución de 2-cloroacetoacetato de etilo (35,4 g, 29,7 ml, 0,21 mol) y 4-(trifluorometil) tiobenzamida (Vl) (44 g, 0,21 mol) en EtOH (300 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío.
El compuesto de fórmula (VI) está disponible en el mercado.
El compuesto de fórmula (II) en la que X es metilo se prepara convenientemente a partir del compuesto (VIl):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción adecuadas para X = Me son: (vii) (1% en peso) se disolvió en IMS y AcOH con agitación a 20ºC. Se añadió un catalizador de hidrogenación (Pd al 10%/C, 50% humedad, 0,075% en peso), la mezcla se purgó con hidrógeno, y después se agitó vigorosamente en una presión atmosférica de hidrógeno durante 135 \pm 30 min hasta que se completó (controlado mediante la captación de hidrógeno y/o HPLC). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y se filtró a través de un lecho corto de adyuvante de filtrado seco para retirar el catalizador, la torta se lavó minuciosamente con acetato de isopropilo, y el filtrado y el agua de lavado se combinaron. El agua madre orgánica se concentró al vacío hasta un pequeño volumen, y se añadió acetato de isopropilo. Se reconcentró al vacío para disminuir el volumen, después se añadieron secuencialmente acetato de isopropilo y agua. Esta mezcla se agitó después para dar una solución bifásica completa, que se separó y el extracto orgánico se rechazó. El extracto acuoso se trató con HCl conc, y se extrajo con acetato de isopropilo. El extracto orgánico se rechazó, y el extracto acuoso se trató gota a gota con NaOH al 32%. Esta solución se añadió después gota a gota a una suspensión agitada de K_{2}CO_{3} (1% en peso) en DCM, y esta mezcla se agitó vigorosamente para obtener una solución bifásica completa. Las dos fases se separaron después y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los extractos de DCM se combinaron y se concentraron a presión atmosférica hasta un pequeño volumen, se diluyó con DCM y se concentró hasta aproximadamente 5 veces su volumen. Esta solución se usó directamente en la siguiente etapa. Rendimiento Esperado: 83% del teórico,
84% p/p.
Este compuesto (VII) aún no se ha descrito en la bibliografía y, por lo tanto, se cree que es nuevo. Este compuesto forma una característica adicional de la invención:
El compuesto (VII) y el compuesto de fórmula (II) en el que X es H se preparan a partir del compuesto (VIII)
12
Las condiciones de reacción adecuadas son: el ácido 2-(4-cianofenoxi)-2-metilpropiónico (o compuesto (viii)) (1% en peso) se disolvió en metanol y trimetilortoformiato (TMOF, 1 vol) con agitación en atmósfera de nitrógeno^{1}. Después se añadió ácido sulfúrico (98%,0,08 vol, 0,32 eq), y la mezcla se calentó a reflujo con control por HPLC.
La reacción se completó típicamente después de aproximadamente 1,5-2 horas a reflujo. El lote se enfrió, y se añadió a una suspensión agitada de carbonato potásico (0,65 eq) en acetato de isopropilo y después se concentró al vacío hasta un volumen total de aproximadamente 4 veces su volumen. Se añadió acetato de isopropilo, y la suspensión se concentró al vacío hasta un volumen total de aproximadamente 4 veces su volumen. Se añadió acetato de isopropilo (4 vol) y agua (5 vol), la solución bifásica resultante se separó, y el extracto orgánico se lavó con agua. El producto se obtuvo por cristalización en acetato de isopropilo/iso-octano con siembra. Rendimiento esperado: 93% del teórico, 99% p/p.
Las condiciones de reacción adecuadas para el compuesto de fórmula (II) en la que X es H son: el compuesto (vii) se suspende en AcOH que contiene IMS, y se trató con un catalizador de Pd al 10%/C (50% humedad, 0,1% en peso). Se hidrogenó a temperatura ambiente durante 60-90 minutos hasta que se completó esencialmente por HPLC. El aminoácido precipita durante la reducción para dar una suspensión bastante espesa al final de la reacción. Esto se diluye con agua y se calienta para obtener una disolución completa. Se filtró a través de celite para retirar el catalizador y se lavó minuciosamente con IMS ac 1:1. El filtrado y los lavados se concentran al vacío hasta aproximadamente 10 veces su volumen, y se trataron con HCl (1 vol). Se reconcentró al vacío hasta aproximadamente 4 veces su volumen, para entonces se había formado una suspensión espesa. Ésta se recoge mediante filtración al vacío y se lavó con agua y se secó a 50ºC al vacío hasta peso constante. El rendimiento es del 70-75% como sal clorhidrato.
El compuesto (VlIl) se prepara a partir de (IX) o puede obtenerse en el mercado.
13
(IX) está disponible en el mercado.

Claims (2)

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I).
14
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
15
en la que X es Me o H con un compuesto de fórmula (III)
16
en la que X^{1} es cloro o imidazol.
2. Un compuesto de fórmula (VII):
17
ES02747330T 2001-05-31 2002-05-29 Procedimiento para la preparacion de un ligando tiazol ppar y polimorfos del mismo. Expired - Lifetime ES2256493T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0113232.3A GB0113232D0 (en) 2001-05-31 2001-05-31 Chemical process
GB0113232 2001-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2256493T3 true ES2256493T3 (es) 2006-07-16

Family

ID=9915637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02747330T Expired - Lifetime ES2256493T3 (es) 2001-05-31 2002-05-29 Procedimiento para la preparacion de un ligando tiazol ppar y polimorfos del mismo.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7244849B2 (es)
EP (1) EP1395572B1 (es)
JP (1) JP2004532265A (es)
KR (1) KR20040007631A (es)
CN (1) CN1551871A (es)
AT (1) ATE315556T1 (es)
AU (1) AU2002317764B2 (es)
BR (1) BR0209892A (es)
CA (1) CA2448101A1 (es)
CO (1) CO5540298A2 (es)
CZ (1) CZ20033256A3 (es)
DE (1) DE60208682T2 (es)
ES (1) ES2256493T3 (es)
GB (1) GB0113232D0 (es)
HU (1) HUP0400117A3 (es)
IL (1) IL158641A0 (es)
MX (1) MXPA03010943A (es)
NO (1) NO20035313L (es)
NZ (1) NZ529486A (es)
PL (1) PL367114A1 (es)
WO (1) WO2002096893A1 (es)
ZA (1) ZA200308570B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
JP2005529975A (ja) 2002-06-19 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミドリンカーペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節因子
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
AU2003261935A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
TW200526678A (en) 2003-08-01 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-O-glucosides
EP1734930A2 (en) * 2004-04-09 2006-12-27 Smithkline Beecham Corporation Low dose pharmaceutical products
JP2009523132A (ja) * 2006-01-10 2009-06-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルチオ］フェノキシ｝−酢酸の多形体形態
US20140112992A1 (en) * 2011-06-06 2014-04-24 Hetero Research Foundation Process for febuxostat

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
AU2002233271A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113233D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60208682D1 (de) 2006-04-06
ZA200308570B (en) 2005-02-03
ATE315556T1 (de) 2006-02-15
EP1395572B1 (en) 2006-01-11
HUP0400117A3 (en) 2005-09-28
BR0209892A (pt) 2004-06-08
WO2002096893A1 (en) 2002-12-05
NZ529486A (en) 2005-12-23
NO20035313D0 (no) 2003-11-28
GB0113232D0 (en) 2001-07-25
PL367114A1 (en) 2005-02-21
IL158641A0 (en) 2004-05-12
CN1551871A (zh) 2004-12-01
US20040242657A1 (en) 2004-12-02
HUP0400117A2 (hu) 2005-03-29
CO5540298A2 (es) 2005-07-29
AU2002317764B2 (en) 2005-01-06
CZ20033256A3 (en) 2004-04-14
EP1395572A1 (en) 2004-03-10
CA2448101A1 (en) 2002-12-05
JP2004532265A (ja) 2004-10-21
MXPA03010943A (es) 2004-02-27
DE60208682T2 (de) 2006-08-24
KR20040007631A (ko) 2004-01-24
NO20035313L (no) 2003-12-09
US7244849B2 (en) 2007-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU758758B2 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as HPPAR alpha activators
ES2215626T3 (es) N-cianomethil amidas como inhibidores de proteasas.
CH688551A5 (it) 1,4-Diammino-2-idrossibutani sostituiti
JP4898052B2 (ja) ８ａ位で置換された８，８ａ−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール誘導体、その製造方法及び医薬、例えば食欲抑制薬としてのその使用
WO1996004252A1 (en) Amino acid amide derivative, process for producing the same, agrohorticultural fungicide, and fungicidal method
ES2256493T3 (es) Procedimiento para la preparacion de un ligando tiazol ppar y polimorfos del mismo.
US9260421B2 (en) Pharmaceutical intermediates and process for the preparation thereof
EP1503997A1 (en) Cysteine protease inhibitors
CZ307826B6 (cs) Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu)
CZ20011506A3 (cs) Omega-amidy N-arylsulfonylaminokyselin, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
WO2001023350A1 (fr) Derives de thioalkylamine et methode de preparation desdits derives
AU2002317764A1 (en) Process for preparing a thialzole PPAR-ligand and polymorphs thereof
TW200825056A (en) New compounds
JP2001163854A (ja) チオアルキルアミン誘導体及びその製造方法
JP4027093B2 (ja) ２−アミノメチル−４−シアノチアゾールの製造方法
RU2698202C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Ха
CA2380084C (en) A process for preparing 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole
RU2290398C2 (ru) Способ получения 5-амино-3-n-r1-амино-1-r-1,2,4-триазолов
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
WO2014164844A1 (en) Cathepsin inhibitors
NO20023687L (no) 1,3,4-oksadiazolderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP2000169458A (ja) 農園芸用殺菌剤の製造方法