ES2256540T3 - Derivados de 3-sustituido-4-pirimidona. - Google Patents

Derivados de 3-sustituido-4-pirimidona.

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ES2256540T3
ES2256540T3 ES02772870T ES02772870T ES2256540T3 ES 2256540 T3 ES2256540 T3 ES 2256540T3 ES 02772870 T ES02772870 T ES 02772870T ES 02772870 T ES02772870 T ES 02772870T ES 2256540 T3 ES2256540 T3 ES 2256540T3
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Aya Mitsubishi Pharma Corporation Shoda
Shinsuke Mitsubishi Pharma Corporation Hiki
Masahiro Mitsubishi Pharma Corporation Okuyama
Yoshihiro Mitsubishi Pharma Corporation Usui
Mitsuru MITSUBISHI PHARMA CORPORATION OOIZUMI
Kazutoshi MITSUBISHI PHARMA CORPORATION WATANABE
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: en la cual R1 representa un grupo alquilo en C1-C12 que puede ser sustituido; R representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas (II) a (V) en las cuales R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C8; R4 representa un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo indano que puede ser sustituido, un anillo tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo; R5 representa un grupo alquilo en C1-C8 que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C3-C8 que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo indano que puede ser sustituido, un anillo tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1-C8 que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido; o R5 y R6 pueden ligarse entre sí para formar, junto con el carbono al cual R5 y R6 están ligados, un anillo espirocarbocíclico opcionalmente sustituido que presenta un total de 3 a 11 átomos constitutivos del anillo; R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C8, o R7 y R8 pueden combinarse entre sí para formar un grupo alquileno en C2-C6.

Description

Derivados de 3-sustituido-4-pirimidona.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas principalmente por la actividad anormal de la proteína tau-quinasa 1, tales como enfermedades neurodegenerativas (p.ej. enfermedad de Alzheimer).
Antecedentes de la técnica
La enfermedad de Alzheimer es una demencia senil progresiva, en la que se observa una notable atrofia cortical cerebral a causa de la degeneración de las células nerviosas y descenso de su número. Patológicamente, se observan en el cerebro numerosas placas seniles y nudos neurofibrilares. El número de pacientes ha crecido con el incremento de la población en la tercera edad, y la enfermedad plantea un problema social serio. Aunque se han propuesto varias teorías, todavía no se ha establecido una causa de la enfermedad. Sería deseable una pronta determinación de la
causa.
Se ha sabido que el grado de aparición de dos cambios patológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer se corresponde con el grado de disfunción intelectual. Por tanto, se han dirigido las investigaciones, desde comienzos de la década 1980, a revelar la causa de la enfermedad, a través de investigaciones a nivel molecular de los componentes de los dos cambios patológicos. Las placas seniles se acumulan extracelularmente, y la proteína \beta amiloide, abreviada como "A\beta" en lo que sigue, se ha determinado como el mayor componente (Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). En el otro cambio patológico, esto es, los nudos neurofibrilares, se acumula intracelularmente una sustancia filamentosa en doble hélice, denominada filamento de hélice emparejada (abreviado como "PHF" en lo que sigue), y la proteína tau, que es una clase de proteína microtubularmente asociada específica para el cerebro, se ha revelado como el principal componente (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
Además, a partir de investigaciones genéticas, se hallaron las presenilinas 1 y 2 como genes causantes de la familia de la enfermedad de Alzheimer (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature. 376, 775 (1995)), y se ha revelado que la presencia de mutantes de las presenilinas 1 y 2 promueve la secreción de A\beta (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). A partir de estos resultados, se considera que por alguna razón, en la enfermedad de Alzheimer, se acumula y aglomera A\beta anormalmente, lo que se une con la formación de PHF para causar la muerte de las células nerviosas. También se cree que el flujo extracelular de ácido glutámico y la activación del receptor glutamato en respuesta al sobreflujo, pueden ser posiblemente factores importantes en un proceso precoz de muerte de las células nerviosas causada por accidentes cerebrovasculares isquémicos (Sai-shin Igaku [Latest Medicine], 49, 1506 (1994)).
Se ha informado que el tratamiento con ácido caínico que estimula el receptor AMPA, un receptor glutamato, incrementa el mARN de la proteína precursora amiloide (abreviada como "APP" en lo que sigue) como un precursor de A\beta (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), y también promueve el metabolismo de APP (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Por tanto, se ha sugerido intensamente que la acumulación de A\beta está implicada en la muerte celular a causa de trastornos cerebrovasculares isquémicos. Otras enfermedades en las que se observó la acumulación y aglomeración anormal de A\beta incluyen, por ejemplo, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral causada por angiopatia amiloide cerebral solitaria, enfermedad con cuerpos de Lewy (Shin-kei Shinpo [Nerve Advance], 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)) y similares. Además, como enfermedades que muestran nudos neurofibrilares a causa de la acumulación de PHF, los ejemplos incluyen la parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy y similares (Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158, 511 (1991); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)).
La proteína tau está compuesta generalmente de un grupo de proteínas relacionadas que forma varias bandas en pesos moleculares de 48-65 kDa en electroforesis de gel SDS-poliacrilamida, y promueve la formación de microtúbulos. Se ha verificado que la proteína tau incorporada en el PHF, en el cerebro que padece la enfermedad de Alzheimer, está anormalmente fosforilada en comparación con la proteína tau usual (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). Se ha aislado un enzima que cataliza la fosforilación anormal. La proteína fue denominada proteína tau-quinasa 1 (abreviada como "TPK1" en lo que sigue), y sus propiedades fisicoquímicas han sido determinadas (Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). Además, el cADN de TPK1 de rata fue clonado a partir de una biblioteca de cADN de córtex cerebral de rata basada en una secuencia aminoácida parcial de TPK1, su secuencia nucleotídica fue determinada y se dedujo una secuencia aminoácida (publicación de la patente japonesa sin examinar [Kokai] nº 6-239893/1994). Como resultado, se ha revelado que la estructura primaria de la TPK1 de rata se corresponde con la del enzima conocido como GSK-3 \beta de rata (glycogen synthase kinase \beta, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).
Se ha informado que la A\beta, principal componente de las placas seniles, es neurotóxica (Science, 250, 279 (1990)). Sin embargo, se han propuesto varias teorías sobre la razón por la que la A\beta causa la muerte celular, y no se ha establecido todavía una teoría auténtica. Takashima y col., observaron que la muerte celular era causada por el tratamiento con A\beta del sistema de cultivo primario del hipocampo fetal de rata, y luego descubrieron que la actividad de la TPK1 se incrementaba mediante tratamiento con A\beta y la muerte celular por A\beta se inhibía mediante contraposición de TPK1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); publicación de la patente japonesa sin examinar [Kokai] nº 6-329551/1994).
A la vista de lo anterior, los compuestos que inhiben la actividad de la TPK1 pueden suprimir posiblemente la neurotoxicidad de la A\beta y la formación de PHF, e inhibir la muerte de células nerviosas en la enfermedad de Alzheimer, cesando o retrasando así el progreso de la enfermedad. Los compuestos también pueden utilizarse posiblemente como un medicamento para el tratamiento terapéutico de trastornos cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral causada por enfermedad con cuerpos de Lewy y similares, mediante supresión de la citotoxicidad de la A\beta. Además, los compuestos pueden utilizarse posiblemente como un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, tales como parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como otras enfermedades, tales como diabetes no dependiente de insulina, obesidad, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcelular, cáncer de tiroides, leucemia con células T o B, y diversos tumores inducidos por
virus.
Como compuestos estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), que se describen más adelante, son conocidos los compuestos representados por la siguiente fórmula
(A):
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1 
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en la cual R representa un grupo 2,6-diclorobencilo, un grupo Los compuestos representados por la fórmula (A) se caracterizan por poseer un grupo posición 5 del anillo pirimidina y un grupo hidroxi en la posición 4, y no pertenecen al objeto de la presente invención. Además, la actividad farmacológica principal de los compuestos representados por la fórmula (A) es el efecto antiinflamatorio, mientras que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) son útiles como un inhibidor de la TPK1 o un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, sus actividades farmacológicas son totalmente diferentes.
Objetivo a ser logrado por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y similares. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención radical y/o tratamiento de enfermedades, tales como la enfermedad de Alzheimer, mediante inhibición de la actividad de la TPK1 para suprimir la neurotoxicidad de la A\beta y la formación del PHF, e inhibiendo la muerte de células nerviosas.
Medios para lograr el objetivo
Para lograr el objetivo anterior, los inventores de la presente invención realizaron seguimientos de varios compuestos que presentaban actividad inhibitoria de la fosforilación de la TPK1. Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) poseían la actividad deseada y eran útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades antes mencionadas. La presente invención se logró con fundamento en esos hallazgos.
La presente invención proporciona, por tanto, derivados de pirimidona representados por la fórmula (I), o sus sales, solvatos o hidratos:
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2 
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en la cual R^{1} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{12} que puede ser sustituido; R representa un cualquiera de los grupos representados por las fórmulas (II) a (V) siguientes:
3 
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4
en las cuales R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{8};
R^{4} representa un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo indano que puede ser sustituido, un anillo tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo;
R^{5} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo indano que puede ser sustituido, un anillo tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido;
o R^{5} y R^{6} pueden ligarse entre sí para formar, junto con el carbono al cual R^{5} y R^{6} están ligados, un anillo espiro-carbocíclico opcionalmente sustituido que presenta un total de 3 a 11 átomos constitutivos del anillo;
R^{7} y R^{8} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} pueden combinarse entre sí para formar un grupo alquileno en C_{2}-C_{6};
R^{9} y R^{10} representan un grupo alquilo en C_{1}-C_{6}que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo, o R^{9} y R^{10} representan un grupo -N(R^{11})(R^{12}) en el cual R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} y R^{12} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{6}, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo;
y X representa CH_{2}, O o grupo NR^{13} en el cual R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}.
De acuerdo con realizaciones preferibles de la presente invención, se proporciona:
el derivado de pirimidona antes mencionado o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R^{1} es un grupo metilo;
el derivado de pirimidona antes mencionado o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (II);
el derivado de pirimidona antes mencionado o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual cada uno de R^{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno;
el derivado de pirimidona antes mencionado o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (III);
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R^{6} es un átomo de hidrógeno;
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual cada uno de R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual cada uno de R^{7} y R^{8} es un grupo metilo;
el derivado de pirimidona antes mencionado o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (IV);
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R^{9} es un anillo benceno que puede ser sustituido;
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual X es CH_{2};
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual X es O;
el derivado de pirimidona antes mencionado o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (V);
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R^{10} es un anillo benceno que puede ser sustituido; y
el derivado de pirimidona antes mencionado o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, en el cual R^{10} es un anillo heterocíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo que puede ser sustituido.
Desde otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) antes mencionada y una de sus sales, uno de sus solvatos y uno de sus hidratos, y un inhibidor de la proteína tau-quinasa 1 seleccionado dentro del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) antes mencionada y una de sus sales, uno de sus solvatos y uno de sus hidratos.
De acuerdo con realizaciones preferibles del medicamento antes mencionado, se proporciona el medicamento antes mencionado destinado al uso para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por hiperactividad de la proteína tau-quinasa 1;
el medicamento antes mencionado destinado al uso para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa;
el medicamento antes mencionado, en el cual la enfermedad está seleccionada dentro del grupo formado por enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma; y
el medicamento antes mencionado, en el cual la enfermedad está seleccionada dentro del grupo formado por diabetes no dependiente de insulina, obesidad, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcelular, cáncer de tiroides, leucemia con células T o B y tumor inducido por
virus.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por hiperactividad de la proteína tau-quinasa 1, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente efectiva de una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el derivado de 3-sustituido-4-pirimidona de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, uno de sus solvatos y uno de sus hidratos; y el uso de una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el derivado de 3-sustituido-4-pirimidona de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, uno de sus solvatos y uno de sus hidratos para la fabricación del medicamento antes mencionado.
Desde otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VI) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
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en la cual R^{1} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{12} que puede ser sustituido, y un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VII) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
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en la cual R^{1} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{12} que puede ser sustituido.
Forma preferible de realizar la invención
El grupo alquilo aquí utilizado puede ser tanto lineal como ramificado. El grupo alquilo en C_{1}-C_{12} representado por R^{1} puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, o un grupo, lineal o ramificado, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. En la descripción, cuando un grupo funcional se define como "que puede ser sustituido" u "opcionalmente sustituido", el número de sustituyentes, así como sus tipos y posiciones de sustitución no están limitados particularmente, y cuando dos o más sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o
diferentes.
Cuando el grupo alquilo en C_{1}-C_{12} representado por R^{1} posee uno o más sustituyentes, el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi; un grupo amino, alquilamino en C_{1}-C_{3} o dialquilamino en C_{2}-C_{6}; un grupo arilo en C_{6}-C_{10} tal como un grupo fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
El grupo alquilo en C_{1}-C_{8} representado por R^{2} o R^{3} puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, o un grupo, lineal o ramificado, heptilo u octilo.
Cuando el anillo benceno, naftaleno, indano, tetrahidronaftaleno, o el anillo heterocíclico representado por R^{4} o R^{5} posee uno o más sustituyentes, los anillos pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados dentro de los grupos formados por un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo; grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi; un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7} tal como un grupo ciclopropilmetoxi o ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y pentiltio; un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo y pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxi-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6} tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y valerilo; anillo benceno que puede ser sustituido, anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta 5 a 10 átomos constitutivos del anillo, grupo fenoxi que puede ser sustituido o grupo fenilamino que puede ser sustituido; grupo amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino, y isopentilamino; un grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo en C_{2}-C_{10} tal como un grupo metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, butilaminometilo, isobutilaminometilo, tert-butilaminometilo, pentilaminometilo, isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo en C_{3}-C_{11} tal como un grupo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo, metilpropilaminometilo; grupo pirrolidinilmetilo; grupo piperidinilmetilo; grupo morfolinometilo; grupo piperacinilmetilo; grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo; grupo pirazolilmetilo; y grupo triazolil-
metilo.
Cuando el anillo benceno, naftaleno, indano, tetrahidronaftaleno o el anillo heterociclico posee uno o más sustituyentes, el sustituyente puede tener, además, uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o 1,1-dimetilpropilo; un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi; un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7} tal como un grupo ciclopropilmetoxi o ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y pentiltio; un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo y pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxi-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6} tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y valerilo; grupo amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5} tal comoun grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino e isopentilamino; un grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo en C_{2}-C_{10} tal como un grupo metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, butilaminometilo, isobutilaminometilo, tert-butilaminometilo, pentilaminometilo, isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo en C_{3}-C_{11} tal como un grupo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo, metilpropilaminometilo y
similares.
El anillo heterocíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta 5 a 10 átomos constitutivos del anillo representado por R^{4} o R^{5} puede ser, por ejemplo, un anillo furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, benzofurano, dihidrobenzofurano, isobenzofurano, benzodioxol, cromeno, cromano, isocromano, tiofeno, benzotiofeno, pirro, pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piridina óxido, piperidina, piracina, piperacina, pirimidina, piridacina, indol, indolina, isoindol, isoindolina, indazol, bencimidazol, benzotriazol, tetrahidroisoquinolina, benzotiazolinona, benzoxazolinona, purina, quinolicina, quinolina, ftalacina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, oxazol, oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina, oxadiazol, tiazol, benzotiazol, tiacilidina, isotiazol, isotiazolidina, benzodioxol, dioxano, benzodioxano, ditiano, morfolina, tiomorfolina y ftalimida.
El grupo alquilo en C_{1}-C_{8} representado por R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, o un grupo, lineal o ramificado, heptilo u octilo.
El grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} representado por R^{5} puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Cuando el grupo alquilo en C_{1}-C_{8} o cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, represento, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} representado R_{6} Posee uno o más sustituyente, el grupo tener uno o más sustituyentes seleccionados dentro de los grupo formados por un átomo halógeno un grupo alcoxi en C_{1}-C_{6} un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustitudo, un fenoxi que puede ser sustituido o un grupo fenilamino que puede ser sustituido; grupo amino, un grupo alquilamino en C_{1}-C_{6} un grupo dialquilamino en C_{2}-_{12}, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 1-morfolinilo, un grupo 1-(tetrahidro-1,2,3,4-quinolinil) o un grupo 1-(tetrahidro-1,2,3,4-isoquinolinil).
Cuando el anillo benceno representado por R^{6} posee uno o más sustituyentes, el anillo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo; un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi; un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7} tal como un grupo ciclopropilmetoxi o ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y pentiltio; un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo y pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como un átomo de flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxi-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6} tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, y valerilo; un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta 5 a 10 átomos constitutivos del anillo, un grupo fenoxi que puede ser sustituido o grupo fenilamino que puede ser sustituido; grupo amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino, y isopentilamino; un grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo en C_{2}-C_{10} tal como un grupo metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, butilaminometilo, isobutilaminometilo, tert-butilaminometilo, pentilaminometilo, isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo en C_{3}-C_{11} tal como un grupo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo, metilpropilaminometilo; grupo pirrolidinilmetilo; grupo piperidinilmetilo; grupo morfolinometilo; grupo piperacinilmetilo; grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo; grupo pirazolilmetilo; grupo triazolilme-
tilo.
Cuando el anillo benceno representado por R^{6} posee uno o más sustituyentes, el sustituyente puede tener, además, uno o más sustituyentes seleccionados dentro de los grupos formados por un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o 1,1-dimetilpropilo; grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi; un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi, y isopentiloxi; un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7} tal como un grupo ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y pentiltio; un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo y pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como un átomo de flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxi-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6} tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y valerilo; grupo amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino e isopentilamino; un grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo en C_{2}-C_{10} tal como un grupo metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, butilaminometilo, isobutilaminometilo, tert-butilaminometilo, pentilaminometilo, isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo en C_{3}-C_{11} tal como un grupo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo o metilpropilamino-
metilo.
Cuando R^{5} y R^{6} se combinan entre sí para formar un anillo espiro-carbocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se ligan R^{5} y R^{6}, el anillo carbociclico puede ser, por ejemplo, un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrobenzociclohepteno, tetrahidronaftaleno, indano, o un anillo biciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno.
El grupo alquilo en C_{1}-C_{8} representado por R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, o un grupo, lineal o ramificado, heptilo u octilo.
El grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} representado por R^{9} o R^{10} puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
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Cuando el grupo alquilo en C_{1}-C_{8} o cicloalquilo en C_{3}-C_{8} representado por R^{9} o R^{10} posee uno o más sustituyentes, el grupo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, los grupos formados por un átomo halógeno, grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, anillo benceno que puede ser sustituido, anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo.
Cuando el anillo benceno, naftaleno o el anillo heterocíclico representado por R^{9} o R^{10} posee uno o más sustituyentes, el anillo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o 1,1-dimetilpropilo; grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo,ciclopentilo, ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi; un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7} tal como un grupo ciclopropilmetoxi o ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y pentiltio; un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo y pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxi-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6} tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y valerilo; un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo; un grupo fenoxi que puede ser sustituido; un grupo fenilamino que puede ser sustituido; un grupo amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino e isopentilamino; un grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilaminometilo, etilaminometilo,propilaminometilo, isopropilaminometilo, butilaminometilo, isobutilaminometilo, tert-butilaminometilo, pentilaminometilo, isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo, metilpropilaminometilo; grupo pirrolidinilmetilo; grupo piperidinilmetilo; grupo morfolinometilo; grupo piperacinilmetilo; grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo; grupo pirazolilmetilo; y grupo triazolilmetilo.
El anillo heterocíclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo representado por R^{9} o R^{10} puede ser, por ejemplo, anillo furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, benzofurano, dihidrobenzofurano, isobenzofurano, benzodioxol, cromeno, cromano,isocromano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piridina óxido, piperidina, piracina, piperacina, pirimidina, piridacina, indol, indolina, isoindol, isoindolina, indazol, bencimidazol, benzotriazol, tetrahidroisoquinolina, benzotiazolinona, benzoxazolinona, purina, quinolicina, quinolina, ftalacina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, oxazol, oxazolidina, isoxazol, isoxazolidina, oxadiazol, tiazol, benzotiazol, tiacilidina, isotiazol, isotiazolidina, benzodioxol, dioxano, benzodioxano, ditiano, morfolina, tiomorfolina o anillo ftalimida.
Cuando el anillo benceno, naftaleno o el anillo heterocíclico representado por R^{12} posee uno o más sustituyentes, el anillo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados dentro de los grupos formados por átomos halógenos, un grupo alquilo en C_{1}-C_{5}, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6}, un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6}, un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5}, un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7}, un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5}, un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5}, un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} y un anillo benceno.
Cuando el anillo benceno, naftaleno o el anillo heterocíclico posee uno o más sustituyentes, el sustituyente puede tener, además, uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o 1,1-dimetilpropilo; grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; un grupo cicloalquiloxi en C_{3}-C_{6} tal como un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi; un grupo alcoxi en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi; un grupo cicloalquilalcoxi en C_{4}-C_{7} tal como un grupo ciclopropilmetoxi o ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y pentiltio; un grupo alquilsulfonilo en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo y pentanosulfonilo; un átomo halógeno tal como átomo de flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometilo; un grupo alcoxi-halogenado en C_{1}-C_{5} tal como un grupo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo en C_{2}-C_{6} tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo y valerilo; grupo amino; un grupo monoalquilamino en C_{1}-C_{5} tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino e isopentilamino; un grupo dialquilamino en C_{2}-C_{10} tal como un grupo dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, metilpropilamino y diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo en C_{2}-C_{10} tal como un grupo metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, butilaminometilo, isobutilaminometilo, tert-butilaminometilo, pentilaminometilo, isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo en C_{3}-C_{11} tal como un grupo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo, metilpropilaminometilo, y similares.
R^{1} puede ser preferiblemente un grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, más preferiblemente un grupo metilo.
R^{2} puede ser preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{3} puede ser preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{4} puede ser preferiblemente un anillo benceno que puede ser sustituido.
R^{5} puede ser preferiblemente un anillo benceno o un anillo naftaleno que puede ser sustituido.
R^{6} puede ser preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{7} y R^{8} pueden ser preferiblemente un átomo de hidrógeno o un C_{1}-C_{3} grupo alquilo en.
R^{9} o R^{10} pueden ser preferiblemente un anillo benceno que puede ser sustituido.
R^{10} puede ser preferiblemente un anillo heterocíclico que presenta 1-4 heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo que puede ser sustituido. Preferiblemente y en particular R^{10} es un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo 2,3-dihidroindol que puede ser sustituido o un anillo 3,4-dihidro-2H-quinolina que puede ser sustituido.
Preferiblemente y en particular X es CH_{2} u O.
Los compuestos representados por la fórmula (I) antes mencionada pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,tris(hidroximetil)aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperacina 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, 6-hidroxilisina y arginina. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, acético, propiónico, tartárico, fumárico, maleico, málico, oxálico, succínico, cítrico, benzoico, mandélico, cinámico, láctico, glicólico, glucurónico, ascórbico, nicotínico, y salicílico; o sales con aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
Además de los derivados de 3-sustituido-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada y sus sales, también sus solvatos e hidratos caen dentro del objeto de la presente invención. Los derivados 3-sustituido-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada pueden presentar uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden adoptar independientemente la configuración (R) o (S), y el derivado pirimidona puede existir como estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero de forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, equivalentes y similares se encuentran dentro del objeto de la presente invención.
Los ejemplos de compuestos preferibles de la presente invención se representan en la tabla que sigue. Sin embargo, el objeto de la presente invención no queda limitado por tales compuestos.
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TABLA 1
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Compuestos B275 y B276
\bullet Condiciones de medida
CHIRALPAK AD
Fase móvil: n-hexano:i-propanol = 80:20
Flujo: 1,0 ml/min
Temperatura: 30ºC
\bullet Tiempo de retención
B275: 19,1 min
B276: 21,5 min
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Compuestos C789 y C790
\bullet Condiciones de medida
CHIRALPAK AD
Fase móvil: n-hexano:i-propanol = 60:40
Flujo: 1,0 ml/min
Temperatura: 30ºC
\bullet Tiempo de retención
C789: 17,7 min
C790: 14,0 min
Los compuestos particularmente preferibles de la presente invención, representados por la fórmula (I), incluyen:
3-metil-2-(2-oxo-2-feniletilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(3-fluorofenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(4-fluorofenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(3-clorofenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(3-metilfenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(3-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-( 3-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
2-[2-(2-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(3-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(3-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-etoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-trifluorometoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-ona;
2-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,5-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,5-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-bromo-4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,6-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,6-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,4-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S) S-2-[2-(2,4-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,6-diclorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,6-diclorofenil)morfolin-4-H]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,6-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,6-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(5-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(5-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,4-difluoro-6-metoxifenil )morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,4-difluoro-6-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil)morfolino-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil)morfolino-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(1-naftil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-naftil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-naftil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(benzofuran-2-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(benzofuran-2-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[3-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-(3-benzoilpiperidin-1-il)-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[3-(2-metoxibenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[3-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluorobenzoil)morfolina-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
2-(2-benzoilmorfolina-4-il)-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-metoxibenzoil)morfolina-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-metoxibenzoil)morfolina-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y
2-[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
Las sales de los compuestos preferibles antes mencionados, y los solvatos o hidratos de los compuestos antes mencionados y sus sales son también preferibles.
Los compuestos 3-sustituido-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada, en la cual R es el grupo representado por la fórmula (II), pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que seguidamente se explica.
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51
(En el esquema anterior, las definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a las ya descritas).
La 2-tiopirimidona representada por la anterior fórmula (XI) se prepara fácilmente mediante una modificación del procedimiento descrito en EP354179. La reacción se realiza en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, potasio t-butóxido, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en durante 1 a 100 horas, a una temperatura adecuada que oscila desde 0º a 200ºC en atmósfera de nitrógeno o argón, o bajo aire ambiente, para proporcionar el compuesto (XI) deseado. Los ejemplos de disolvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert-butanol, etileno glicol, propileno glicol; disolventes etéricos tales como dietil éter, tert-butil metil éter, tetrahidrofurano, éter isopropilo; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xyleno; disolventes hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; disolventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, subsolano, triamida hexametilfosfórica, agua, y similares. Generalmente, puede utilizarse un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes de forma que se adecuen a la base utilizada.
Luego el derivado 2-tiopirimidona (XI) se transforma en la 2-cloropirimidona (XII) mediante un agente de cloración. El tiempo y temperatura de reacción dependen del agente de cloración utilizado. Los ejemplos de agente de cloración para las reacciones incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo, tionil cloruro y dimetilformamida, oxicloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y dimetilformamida, cloruro oxalilo, oxicloruro de fósforo y dimetilformamida, y pentacloruro de fósforo.
La amina representada por la fórmula (XIII) anterior o sus sales se puede preparar mediante una modificación del procedimiento descrito en la literatura (Tetrahedron Lett., 30, 5285 (1989), Synthesis, 122 (1990)).
Luego, el derivado cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (XIII) o sus sales en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada que oscila desde 0º a 200ºC en atmósfera de nitrógeno o argón, o bajo aire ambiente, para proporcionar el compuesto deseado (I). La 4-dimetilaminopiridina puede utilizarse como catalizador.
Los ejemplos de disolvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert-butanol, etileno glicol, propileno glicol; disolventes etéricos tales como dietil éter, tert-butil metil éter, tetrahidrofurano, éter isopropilo; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xyleno; disolventes hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; disolventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, agua, y similares. Generalmente, puede utilizarse un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes de forma que se adecuen a la base utilizada.
Los compuestos 3-sustituido-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada, en la cual R es el grupo representado por la fórmula (III), pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que sigue.
52
(En el esquema anterior, las definiciones de R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son iguales a las ya descritas). El derivado cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (XIV) o sus sales en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada que oscila desde 0º a 200ºC en atmósfera de nitrógeno o argón, o bajo aire ambiente, para proporcionar el compuesto 
\hbox{deseado (I).}
Los ejemplos de disolvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert-butanol, etileno glicol, propileno glicol; disolventes etéricos tales como dietil éter, tert-butil metil éter, tetrahidrofurano, éter isopropilo; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xyleno; disolventes hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; disolventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, agua, y similares. Generalmente, un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes puede utilizarse de forma que se adecuen a la base utilizada.
Los compuestos 3-sustituido-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada, en la cual R es el grupo representado por la fórmula (IV), pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que sigue.
53
(En el esquema anterior, las definiciones de R^{1}, R^{9} y X son iguales a las ya descritas).
La amina representada por la anterior fórmula (XV) puede prepararse mediante una modificación del procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem., 13, 1 (1970), J. Med.Chem., 41, 591 (1998)) o de acuerdo con procedimientos bien conocidos por un experto en la materia.
Luego, el derivado cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (XV) o sus sales en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada que oscila desde 0º a 200ºC en atmósfera de nitrógeno o argón, o bajo aire ambiente, para proporcionar el compuesto deseado (I).
Los ejemplos de disolvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert-butanol, etileno glicol, propileno glicol; disolventes etéricos tales como dietil éter, tert-butil metil éter, tetrahidrofurano, éter isopropilo; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xyleno; disolventes hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; disolventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, agua, y similares. Generalmente, puede utilizarse un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes de forma que se adecuen a la base utilizada.
Los compuestos 3-sustituido-4-pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada, en la cual R es el grupo representado por la fórmula (V), pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que sigue.
54
(En el esquema anterior, las definiciones de R^{1} y R^{10} son iguales a las ya descritas).
La amina representada por la fórmula (XVI) anterior está disponible comercialmente o puede prepararse mediante una modificación del procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem., 13, 1 (1970), J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) o de acuerdo con procedimientos bien conocidos por un experto en la materia.
Luego, el derivado cloruro (XII) se deja reaccionar con la amina (XVI) o sus sales en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada que oscila desde 0º a 200ºC en atmósfera de nitrógeno o argon, o bajo aire ambiente, para proporcionar el compuesto deseado (I).
Los ejemplos de disolvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert-butanol, etileno glicol, propileno glicol; disolventes etéricos tales como dietil éter, tert-butil metil éter, tetrahidrofurano, éter isopropilo; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xyleno; disolventes hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; disolventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, agua, y similares. Generalmente, puede utilizarse un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes de forma que se adecuen a la base utilizada.
Los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibitoria de la TPK1 e inhiben la actividad de la TPK1 en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, con lo cual suprimen la neurotoxicidad de la A\beta y la formación de PHF e inhiben la muerte de células nerviosas. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo de un medicamento que posibilita radicalmente el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de accidentes cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide cerebral solitaria, parálisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, parkinsonismo postencefalítico, encefalosis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como otras enfermedades, tales como diabetes no dependiente de insulina, obesidad, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma
pulmonar no microcelular, cáncer de tiroides, leucemia con células T o B, y diversos tumores inducidos por virus.
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, puede utilizarse una sustancia que está seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto representado por la fórmula (I) antes mencionada, y sus sales, solvatos e hidratos farmacológicamente aceptables. La sustancia, por sí misma, puede ser administrada como el medicamento de la presente invención, sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia antes mencionada como ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, pueden utilizarse en combinación dos o más de las sustancias antes mencionadas. La composición farmacéutica anterior puede estar suplementada con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y las anteriores enfermedades.
El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición puede ser suministrada como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada en forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administración parenteral, tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, infusiones por goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosas, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones por goteo pueden estar preparadas como preparaciones en polvo, tales como preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse mediante disolución previa al uso en un medio acuoso apropiado, tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de descarga sostenida, tales como las recubiertas con un polímero, pueden ser administradas intracerebralmente en forma directa.
Los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, la cantidad de aditivos farmacéuticos en relación con el ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden ser apropiadamente seleccionados por los expertos en la materia. Pueden utilizarse como aditivos farmacéuticos substancias inorgánicas u orgánicas, sólidas o liquidas. Generalmente, los aditivos farmacéuticos pueden ser incorporados en una proporción en el intervalo de 1% en peso a 90% en peso basada en el peso de ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato cálcico y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, puede utilizarse un diluyente inerte convencional, tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, agentes auxiliares tales como humectantes, coadyuvantes de suspensión, endulzantes, aromáticos, colorantes, y conservantes. La composición líquida puede ser incorporada en cápsulas hechas de un material absorbible, tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para administración parenteral, p.ej. inyecciones y supositorios, incluyen agua, propileno glicol, polietileno glicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca cacao emulsionada, lípido láurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no están particularmente limitadas y pueden ser apropiadamente seleccionadas dependiendo de condiciones tales como el propósito del tratamiento preventivo y/o terapéutico, tipo de enfermedad, peso corporal o edad del paciente, severidad de la enfermedad y similares. Generalmente, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1,000 mg (peso de un ingrediente activo), y la dosis puede ser administrada una o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento es utilizado como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente
en forma continua o intermitente de una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (peso de un ingrediente activo) para un adulto.
Ejemplos
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a unos ejemplos. Sin embargo, el objeto de la presente invención no está limitado a los ejemplos que siguen. El número de compuesto en los ejemplos corresponde al de la tabla anterior.
Ejemplo 1
Síntesis de 2-mercapto-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Una solución de etil 3-oxo-3-(4-pirimidil)propionato (34,1 g, 176 mmol), (47,5 g, 527 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (26,3 ml, 176 mmol) en etanol (340 ml) fue refluida durante 2 horas y la solución de ácido metanosulfónico (16,9 g, 176 mmol) en agua (70 ml) se añadió después de enfriar con agua helada. El precipitado se lavó con agua, se filtró y secó para dar el compuesto del enunciado (30,2 g, 78%).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 3,56(s, 3H), 6,88(s, 1H), 8,24(dd, J=1,2, 5,4Hz, 1H), 9,05(d, J=5,4Hz, 1H), 9,38(s, 1H), 11,94(s, 1H).
MS[M-H]^{-}: 219.
Ejemplo 2
Síntesis de 2-cloro-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Se añadió oxicloruro de fósforo (4,60 g, 30 mmol) a dimetilformamida (32 ml) y se agitó 20 min a 0ºC. Se añadió 2-
mercapto-3-metil-6-pirimidin-4-il-pirimidin-4-ona (4,40 g, 20 mmol) a la solución y se agitó 5 min y luego se agitó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y fue evaporada en vacío. La purificación del
residuo mediante cromatografía en columna de gel sílice (etil acetato) produjo el compuesto del enunciado (1,20 
\hbox{g, 27%).}
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,74(s, 3H), 7,56(s, 1H), 8,18 (d, J=5,1, 1H), 8,92 (d, J=5,1 Hz, 9,30(s, 1H).
MS[M+H]^{+}: 223.
Ejemplo 3
Síntesis de (S)-2-[2-(4-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (Compuesto Nº B079 en Tabla 1)
Una solución de (S)-2-(4-metoxifenil)morfolina hidrocloruro (0,30 g, 1,35 mmol), 2-cloro-3-metil-6-(4-pirimidil)-pirimidin-4-ona (0,40 g, 1,75 mmol) y trietilamina (0,56 ml, 4,05 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) fue refluida durante varias horas. La mezcla de reacción se eliminó en vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice con etil acetato como eluente para dar el compuesto del enunciado (463 mg, 90%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,12(dd, J=10,5, 12,9 Hz, 1H), 3,31(dd, J=3,3, 12,3 Hz, 1H), 3,51-3,63(m, 2H), 3,58(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,90-4,30(m, 2H), 4,67(dd, J=2,1, 10,5 Hz, 1H), 6,91-6,96(m, 2H), 7,32-7,36(m, 3H), 8,14(dd, J=1,2, 5,1 Hz, 1H), 8,86(d, J=5,1 Hz, 1H), 9,27(d, J=1,2 Hz, 1H).
MS[M+H]^{+}: 380.
Ejemplo 4
Síntesis de (S)-2-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (Compuesto Nº B031 en Tabla 1)
Una solución de (S)-2-(4-fluorofenil)morfolina hidrocloruro (108,6 mg, 0,60 mmol), 2-cloro-3-metil-6-pirimidil-4-pirimidin-4-ona (88,4 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. El precipitado se filtró completamente después de enfriar y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se lavó con etil acetato para dar el compuesto del enunciado (100 mg, 74%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,09(dd, J=12,9, 10,8 Hz, 1H), 3,29(m, 1H), 3,52-3,64(m, 2H), 3,59(s, 3H), 4,00(m, 1H), 4,21(m, 1H), 4,72(dd, J=10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07-7,13(m, 2H), 7,38-7,43(m, 3H), 8,13 (dd, J=5,4, 1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J=5,1 Hz, 1H), 9,28(s, 1H).
MS[M+H]^{+}: 367.
Ejemplo 5
Síntesis de 2-[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona (Compuesto Nº D034 en Tabla 1)
Una solución de (4-clorobenzoil)piperidina hidrocloruro (140 mg, 0,539 mmol), 2-cloro-3-metil-6-(4-pirimidil)-pirimidina-4-ona (120 mg, 0,539 mmol) y trietilamina (0,188 ml, 1,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante varias horas, se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del enunciado (204 mg, 92%).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon de la misma manera que con los procedimientos antes descritos. Los números de los compuestos en la siguiente tabla se corresponden con aquellos en la tabla anterior de compuestos preferibles.
TABLA 2
55
56
57
58
59
60
Ejemplo de prueba
Actividad inhibitoria del medicamento de la presente invención sobre fosforilación de P-GS1 por TPK1 cerebral bovina
Se utilizó como sistema de reacción una mezcla que contenía 100 mM de hidróxido sódico MES (pH 6,5), 1 mM de acetato de magnesio, 0,5 mM de EGTA, 5 mM de \beta-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de glicerol, 12 \mug/ml de P-GS1, 41,7 \muM [y^{-32}P] de ATP (68 kBq/ml), TPK1 cerebral bovina y un compuesto representado en la Tabla (una mezcla final contenía 1,7% de DMSO derivado de una solución de un compuesto de prueba preparada en presencia de 10% de DMSO). La fosforilación se inició añadiendo ATP, y la reacción se controló a 25ºC durante 2 horas, y luego fue detenida mediante adición de ácido perclórico al 21% con enfriamiento por hielo. La mezcla de reacción fue centrifugada a 12.000 rpm durante 5 minutos y adsorbida sobre papel P81 (Whatmann), y luego el papel fue lavado cuatro veces con 75 mM de ácido fosfórico, tres veces con agua y una vez con acetona. El papel fue secado, y la radioactividad residual fue medida utilizando un contador de destellos líquido. Los resultados se representan en la tabla que sigue. El compuesto de prueba inhibió notablemente la fosforilación de P-GS1 mediante TPK1. Los resultados sugieren claramente que los medicamentos de la presente invención inhiben la actividad de la TPK1, con lo cual suprimen la neurotoxicidad de la A(3 y la formación de PHF, y que los medicamentos de la presente invención son efectivos para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades antes mencionadas.
TABLA 3
Compuesto Nº IC_{50} (nM)
A119 24
A121 19
A124 11
A130 30
B030 11
B031 5
B032 32
B037 3
B079 2,9
B082 4,6
8084 1,2
B085 0,87
B102 0,441
B103 0,23
B104 4,5
B105 0,27
B106 1,2
B107 40
B112 2,1
B126 23
B140 3,7
B217 26,1
B225 12
B237 0,821
B238 0,47
B239 0,74
TABLA 3 (continuación)
Compuesto Nº IC_{50} (nM)
B240 3,5
B241 4,6
B242 6,9
B243 4,2
B244 0,17
B245 1,3
B246 1,1
B247 15
B248 0,78
B249 0,83
B250 0,56
B251 2,4
B252 1
B253 0,7
B254 0,24
B255 4,6
B256 0,64
B257 7,4
B258 1,4
B259 1,2
B260 0,77
B261 1,4
B262 1,3
B263 13
B264 0,6
B265 0,6
B266 1,6
B267 1,2
B268 1,7
B269 1,1
TABLA 3 (continuación)
Compuesto Nº IC_{50} (nM)
B270 27
B271 4,2
B272 7,1
B273 4,3
B274 0,57
B275 7
B276 4,8
B277 1,4
B278 1,1
B279 1,2
B280 0,60
B281 0,84
B282 1,0
B283 1,9
B284 11
B285 26
C401 1,1
C501 0,56
C789 38
C790 0,64
D034 1,1
Ejemplo de formulación (1) Tabletas
Los ingredientes que siguen fueron mezclados según un método habitual y comprimidos utilizando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg
Celulosa cristalina 60 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 200 mg
Estearato de magnesio 4 mg
(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes que siguen fueron mezclados según un método habitual e introducidos en cápsulas blandas.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg
Aceite de oliva 300 mg
Lecitina 20 mg
Aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibitoria de la TPK1 y son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por el progreso anormal de la TPK1, tales como enfermedades neurodegenerativas (p.ej. enfermedad de Alzheimer) y las enfermedades mencionadas anteriormente.

Claims (28)

1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
61
en la cual R^{1} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{12} que puede ser sustituido; R representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas (II) a (V) siguientes:
62
63
en las cuales R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{8};
R^{4} representa un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo indano que puede ser sustituido, un anillo tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo;
R^{5} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo indano que puede ser sustituido, un anillo tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido;
o R^{5} y R^{6} pueden ligarse entre sí para formar, junto con el carbono al cual R^{5} y R^{6} están ligados, un anillo espiro-carbocíclico opcionalmente sustituido que presenta un total de 3 a 11 átomos constitutivos del anillo;
R^{7} y R^{8} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}, o R^{7} y R^{8} pueden combinarse entre sí para formar un grupo alquileno en C_{2}-C_{6};
R^{9} y R^{10} representan un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} que puede ser sustituido, un grupo cicloalquilo en C_{3}-C_{8} que puede ser sustituido, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo, o R^{9} y R^{10} representan un grupo -N(R^{11})(R^{12}) en el cual R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}; y R^{12} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}, un anillo benceno que puede ser sustituido, un anillo naftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados dentro del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo;
y X representa CH_{2}, O o grupo NR^{13} en el cual R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}.
2. El derivado de pirimidona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el cual R^{1} es un grupo metilo.
3. El derivado de pirimidona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 ó 2, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (II).
4. El derivado de pirimidona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 3, en el cual cada uno de R^{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno.
5. Un derivado de pirimidona seleccionado dentro del grupo formado por:
3-metil-2-(2-oxo-2-feniletilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(3-fluorofenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(4-fluorofenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
3-metil-2-(2-oxo-2-(3-clorofenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, y
3-metil-2-(2-oxo-2-(3-metilfenil)etilamino)-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
6. El derivado de pirimidona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 ó 2, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (III).
7. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 6, en el cual R^{6} es un átomo de hidrógeno.
8. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 7, en el cual cada uno de R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno.
9. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 7, en el cual cada uno de R^{7} y R^{8} es un grupo metilo.
10. Un derivado de pirimidona seleccionado dentro del grupo formado por:
2-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-clorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(3-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-bromofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-metilfenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(3-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-cianofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(3-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(3-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-etoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-trifluorometoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-fluoro-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,5-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2, 5-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-cloro-4, 5-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-cloro-4,5-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-bromo-4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,6-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-iI-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,6-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,4-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,4-dimetoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,6-diclorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-212-(2,6-diclorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,6-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,6-difluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(5-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(5-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-ciano-2-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2,4-difluoro-6-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,4-difluoro-6-metoxifenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil)morfolino-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil)morfolino-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(1-naftil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-naftil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-naftil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2, 3-dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
(S)-2-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(benzofuran-2-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y
(S)-2-[2-(benzofuran-2-il)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
11. El derivado de pirimidona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 a 2, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (IV).
12. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 11, en el cual R^{9} es un anillo benceno que puede ser sustituido.
13. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 11, en el cual X es CH_{2}.
14. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 11, en el cual X es O.
15. Un derivado de pirimidona seleccionado dentro del grupo formado por:
2-[3-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-(3-benzoilpiperidin-1-il)-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[3-(2-metoxibenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[3-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(4-fluorobenzoil)morfolina-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-(2-benzoilmorfolina-4-il)-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
2-[2-(2-metoxibenzoil)morfolina-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y
2-[2-(4-metoxibenzoil)morfolina-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
16. El derivado de pirimidona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 ó 2, en el cual R es el grupo representado por la fórmula (V).
17. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 16, en el cual R^{10} es un anillo benceno que puede ser sustituido.
18. El derivado de pirimidona o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 16, en el cual R^{10} es un anillo heterociclico que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y que presenta un total de 5 a 10 átomos constitutivos del anillo que puede ser sustituido.
19. Un derivado de pirimidona seleccionado dentro del grupo formado por:
2-[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
20. Un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) y una de sus sales, y uno de sus solvatos y uno de sus hidratos, según la reivindicación 1.
21. Un inhibidor de proteína tau-quinasa 1 seleccionado dentro del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) y una de sus sales, y uno de sus solvatos y uno de sus hidratos, según la reivindicación 1.
22. El medicamento según la reivindicación 20 destinado al uso para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por hiperactividad de la proteína tau-quinasa 1.
23. El medicamento según la reivindicación 20 destinado al uso para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
24. El medicamento según la reivindicación 23, en el cual la enfermedad está seleccionada dentro del grupo formado por enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, hemorragia cerebral causada por angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, demencia vascular, lesiones traumáticas, trauma cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma.
25. El medicamento según la reivindicación 20, en el cual la enfermedad está seleccionada dentro del grupo formado por diabetes no dependiente de insulina, obesidad, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcelular, cáncer de tiroides, leucemia con células T o B, y tumor inducido por virus.
26. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VI) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
64
en la cual R^{1} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{12} que puede ser sustituido.
27. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (VII) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
65
en la cual R^{1} representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{12} que puede ser sustituido.
28. (S)-2-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
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