ES2257288T3

ES2257288T3 - Derivados antiepilepticos utilizados en el tratamiento de temblor esencial.

Info

Publication number: ES2257288T3
Application number: ES00911816T
Authority: ES
Inventors: Gregory S. Connor
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2006-08-01
Anticipated expiration: 2020-02-15
Also published as: CA2362336A1; NO20014026D0; NO20014026L; JP2002539088A; ATE316374T1; TWI228413B; AU779823B2; AR035986A1; DK1158950T3; IL144943A0; DE60025705D1; EP1158950A1; HUP0202634A3; KR20010112272A; EP1158950B1; ZA200107564B; US6214867B1; CA2362336C; MY129238A; MXPA01008387A

Abstract

La utilización de un compuesto en la manufactura de un medicamento para tratamiento de temblor esencial en un sujeto, siendo el citado compuesto de la fórmula I: donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4; y R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II) donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo de C1-3 o R6 y R7 junto al carbono al que se unen forman un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

Description

Derivados antiepilépticos utilizados en el tratamiento de temblor esencial.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de fórmula I:

1

son compuestos antiepilépticos estructuralmente nuevos que son anticonvulsivantes muy eficaces en ensayos con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.F. y Dodgson, S,P., J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Constanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J. Ortegon, M.E. y Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos están cubiertos por la Patente estadounidense No. 4.513.006. Uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, ha demostrado en pruebas clínicas de epilepsia humana ser eficaz, como terapia conjunta o como monoterapia, en el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y ataques secundarios generalizados (E. FAUGHT, B.J., WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M.KARIM y col. Epilepsia 36 (S4) 33, 1995); S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM Y G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) y está comercializado actualmente para tratamiento de epilepsia de ataque parcial simple y complejo con y sin ataques secundarios generalizados en aproximadamente veinte países incluyendo los Estados Unidos, y actualmente están pendientes solicitudes para su aprobación oficial en varios países en todo el mundo.

Inicialmente, se encontró que los compuestos de Fórmula I poseían actividad anticonvulsivante en el ensayo de ataque por electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones. (SHANK, R,P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., Y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994). Estudios subsiguientes han revelado que los compuestos de Fórmula I son también muy eficaces en el ensayo MES en ratas. Más recientemente se ha encontrado que el topiramato bloquea eficazmente ataques en diversos modelos de roedores de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T., KANDA, A. ISHII, K.ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA Y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), y en un modelo animal de epilepsia inflamada (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24 73-77, 1996).

Los estados conocidos como temblor familiar, temblor esencial y temblor senil no puede distinguirse basándose en propiedades fisiológicas y farmacológicas. Pertenecen a la clase de temblores de acción que oscilan con una frecuencia de aproximadamente 4-8 hz, con amplitud variable. La forma familiar tiende a heredarse como un rasgo autosómico y puede comenzar en la infancia, pero típicamente comienza en la edad adulta y persiste durante toda la vida. Si el modelo hereditario no es evidente, el temblor se designa como temblor esencial. El temblor esencial, conocido también como benigno o idiopático comienza temprano en la vida adulta y persiste. Si el temblor se hace evidente en la parte última de la vida se conoce como temblor senil. Para los propósitos de la presente solicitud, el término "temblor esencial" tal como se utiliza aquí incluye en adelante el temblor familiar, esencial y senil.

Estos temblores son relativamente comunes con una prevalencia estimada de 415 por 100.000 para personas de más de cuarenta años. Al empezar, el temblor puede quedar limitado a las extremidades superiores, notándose especialmente en las manos, pero puede presentarse también como inclinación o falta de movimiento de un lado a otro de la cabeza. Típicamente, el temblor envuelve tanto la cabeza como las extremidades superiores según las edades de los pacientes, pero las extremidades inferiores quedan libres de él. Frecuentemente, pueden quedan envueltas las mandíbulas, labios, lengua y laringe. La voz puede sonar estremecida de manera similar a la de Kathryn Hepburn.

El temblor esencial empeora por estimulantes tales como cafeína o situaciones de ansiedad y de estrés. El término temblor "benigno" que puede resultar engañoso al indicar temblores ligeros constantes, puede causar incapacidad a un cirujano o a un artesano fino o un temblor perceptible en público puede ser socialmente perturbador.

Actualmente se dispone de tratamientos para temblor esencial, pero tienen la limitación de sus efectos secundarios y otros problemas. El alcohol es una de las más antiguas terapias auto-iniciadas y ha sido sugerido que esto puede ser un precipitante al alcoholismo. Existen otros sedantes útiles, en particular benzodiazepinas y barbituratos, pero estos tienen también un potencial de abuso significativo y pueden ser excesivamente sedantes. Los beta-bloqueantes tales como propanolol constituyen la forma más aceptada de terapia pero la respuesta es bastante variable. El propanolol parece ayudar al 50% de pacientes tratados pero no cura el temblor. Puede aparecer, sin embargo, eventos adversos tales como impotencia y depresión en muchos pacientes. Existe el potencial de efectos secundarios cardiovasculares, que incluyen bradicardia, hipotensión, arritmia e incluso paro cardiaco a la retirada. Como tales, los beta-bloqueantes se deben utilizar con gran precaución en personas mayores. Resulta notable que las personas de más edad parecen responder menos a las dosis más altas que se requieren en esta población. La neurocirugía estereotáctica para destruir una porción del tálamo ha sido utilizada como tratamiento de último recurso. Las complicaciones potenciales de esta técnica son numerosas e incluyen dificultades en el andar, hablar y movimientos de miembros (R. Adams, R. Victor, Principles of Neurology, McGraw Hill, 1989). Permanece, por tanto, la necesidad de un tratamiento eficaz para el temblor esencial.

Es por tanto un objeto de la invención identificar un medicamento para tratar temblor esencial en un paciente que lo necesita. Aún otro objeto de la invención es identificar un medicamento para tratamiento de temblor esencial con menores efectos secundarios de debilitamiento presentes en las terapias actuales.

Descripción de la invención

Según esto, se ha encontrado que los compuestos de la siguiente fórmula I:

2

donde X es O ó CH_{2}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se definen después, en el tratamiento de temblor esencial.

Descripción detallada de los modos de realización preferidos

Los sulfamatos de la invención son los de la fórmula (I) siguiente:

3

donde

X es CH_{2} u oxígeno;

R_{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-4}; y

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-3} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II):

4

donde

R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo de C_{1-3}; o son alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

R_{1} en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Alquilo en toda esta memoria descriptiva incluye alquilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo para R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo de benceno condensado al anillo de 6 miembros que contienen X, es decir, R_{4} y R_{5} quedan definidos por el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.

Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que X es oxígeno y tanto R_{2} y R_{3} como R_{4} y R_{5} juntos son grupos metilendioxi de la fórmula (II), donde R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espirociclopentilo o ciclohexilo, en particular donde R_{6} y R_{7} son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en que X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en que R_{2} y R_{3} son hidrógeno.

Un compuesto particularmente preferido para utilizarlo en los métodos de la presente invención es sulfamato de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructo-piranosa, conocido como topiramato. El topiramato tienen la siguiente fórmula estructural

5

Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por los siguientes métodos:

(a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de la fórmula ClSO_{2}NH_{2} o ClSO_{2}NHR_{1} en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es un radical de la siguiente fórmula (III)

6

(b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40º a 25ºC en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.

El clorosulfato de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl se puede hacer reaccionar entonces con una amina de la fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40º a 25ºC en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de la fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) están descritas también por T. Tsuchiya en Tet. Letters número 36, páginas 3365 a 3368 (1978).

(c) La reacción del clorosulfato RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida sódica en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo conduce a un sulfato de azida de la fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como describe M. Hedayatullah en Tet. Letters, páginas 2455-2458 (1975) El sulfato de azida se reduce entonces a un compuesto de fórmula (I), donde R_{1} es hidrógeno, por hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble y H_{2} o por calentamiento con metal cobre en un disolvente tal como metanol.

Los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH se pueden encontrar en el comercio u obtenerse como es conocido en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH en los que R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener por el método de R.F. Brady en Carbohidrate Research, Vol. 14, páginas 35 a 40 (1970) o por reacción del éter trimetilsililenólico de una cetona o aldehido R_{6}COR_{7} con fructosa a una temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente tal como hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La reacción de éter trimetilsilil enólico está descrita por G.L. Larson y col. en J. Org. Chem. Vol. 38 No. 22, página 3935 (1973).

Además, los ácidos carboxílicos y los aldehidos de las fórmulas RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula RCH_{2}OH por técnicas de reducción convencionales, por ejemplo, por reacción con hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o complejo borano-THF en un disolvente inerte tal como diglime, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC, por ejemplo, como describe H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2ª edición, páginas 45 a 144 (1972).

Los compuestos de fórmula I se pueden obtener también por los procesos descritos en las Patentes estadounidenses Nos. 4.513.006, 5.387.400 y 5.387.700. Más en particular, el topiramato se puede preparar siguiendo el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 a 3 de la Patente estadounidense número 5.387.700.

Los compuestos de fórmula I incluyen varios isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones alfa y beta, es decir debajo y encima del plano del dibujo, de R_{2} y R_{3} y R_{4} y R_{5} sobre el anillo de seis eslabones. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) van unidos en el mismo lado del anillo de 6 eslabones.

El término "sujeto" tal como aquí se emplea, se refiere a un animal, preferiblemente mamífero, lo más preferiblemente a un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimentación

El término "temblor esencial", tal como aquí se emplea, incluye los estados conocidos como temblor familiar, esencial y senil.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como aquí se emplea, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.

Para tratar el temblor esencial, se puede emplear un compuesto de fórmula (I) como dosificación diaria en el intervalo de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, para un humano adulto medio, administrada una a cuatro veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Una dosis unidad contiene típicamente aproximadamente 16 mg a aproximadamente 300 mg, preferiblemente, aproximadamente 16 mg a aproximadamente 16 mg a aproximadamente 200 mg, de ingrediente activo.

Las dosis óptimas que han de administrarse se pueden determinar fácilmente por los especialistas en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración, y el avance o gravedad del estado de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán lugar a la necesidad de ajustar la dosificación.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico según las técnicas de composición farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, vía oral, por supositorio, o parenteral. Al preparar las composiciones en la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos adecuados y aditivos, incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden llevar un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento entérico aplicado por técnicas convencionales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso el vehículo utilizado será manteca de cacao. Para administración parenteral, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con el propósito de favorecer la solubilidad o como conservantes. También pueden prepararse soluciones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes estabilizantes apropiados. El topiramato está disponible actualmente para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg y 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, polietilen glicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo tableta, cápsula, inyectable en polvo, cucharadita, supositorio y similar, de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.

Los siguientes Ejemplos se dan para ayudar a comprender la invención, sin que se tenga la intención ni deban entenderse como límite alguno de la invención que queda establecida en las reivindicaciones adjuntas.

Se llevó a cabo un análisis retrospectivo de siete pacientes tratados, en modo de marcador abierto con topiramato para temblor esencial. Se registraron las características del temblor, medicación concomitante, duración del tratamiento de topiramato, dosis de topiramato, respuesta a tratamiento y efectos secundarios. Se preguntó a los pacientes el porcentaje de la calificación de mejora empleando una escala de 0 a 100%. El estudio de los resultados de los siete pacientes mostró mejora subjetiva en el temblor de un 50 a un 90% con dosis de topiramato que variaban de 100 a 400 mg por día y una duración del tratamiento de dos a catorce meses sin efectos secundarios significativos. Esto incluía mejora en el temblor postural, de cabeza y de voz.

Ejemplo 1

Paciente 01: Mujer de cuarenta y tres años con temblor en las manos durante los últimos diez años (con problemas para escribir a mano y coger cosas). Había probado Inderal que le había causado depresión. No había probado ninguna otra cosa para el temblor. Se comenzó a tratar la paciente con topiramato el 30/9/98. En la llamada de seguimiento el 30/10/98, la paciente informó de más de 75%, quizá el 90%, de mejora en el temblor con topiramato de 75 mg BID.

Ejemplo 2

Paciente 02: Una mujer paciente; había tomado Mysoline, Blocadren, Effexor, Neurontin; el 20/8/97 había comenzado con topiramato en combinación con otros fármacos; en el seguimiento, el 15/12/97 indicó que el topiramato le había ido extraordinariamente bien para su temblor a 150 mg BID; se le redujo el Neurontin en este punto. El 23/3//98, el temblor aparecía en tan buena situación como la última vez, pero se sintió un poco peor después de dejar el Neurontin, pero comenzó con Tranxene para la ansiedad y también el temblor. Se incrementó el topiramato a 200 mg BID. El 15/7/98 la paciente estaba muy bien casi sin temblor postural, aunque quedaba bastante temblor cuando escribía. La paciente había perdido 50 libras (22,8 kg) desde el comienzo del topiramato. Continuó con los 200 mg BID de topiramato y ½ de mysoline. El 30/10/98, la llamada de seguimiento reveló que la paciente estaba bajo estrés ya que el temblor había empeorado recientemente pero la mejora global fue del 60%.

Ejemplo 3

Paciente 03: Un paciente hombre con temblor principalmente en la cabeza. Le habían fallado dos medicaciones en el pasado y el 11/8/98 comenzó el tratamiento con topiramato. En la llamada de seguimiento el 11/9/98 informó que realmente no había mejorado su temblor con 75 mg BID, por lo que se incrementó la dosis a 100 mg BID. En la siguiente llamada de seguimiento el 30/10/98 siguiente, informó de que había notado una mejoría del 75% con 100 mg BID.

Ejemplo 4

Paciente 04: Una mujer de 78 años con temblor nunca tratado; también tenía trastorno de ataques. Había tomado fenobarbital que le había hecho bien. Probó con Gabitril y Neurontin que no habían sido tolerados o no le habían ayudado. El 29/4/98, al ir a peor el temblor tanto en la cabeza como en la mano, la paciente comenzó a tomar Mysoline. El 27/5/98 no había visto ningún beneficio y entonces estaba con 200 mg de Mysoline, de manera que se inició el tratamiento con topiramato. Una vez que el topiramato alcanzó la dosis de 50 mg BID, se redujo el Mysoline. El 6/6/98 se hizo la llamada de seguimiento en la que la paciente indicó que estaba mejor con topiramato a 50 mg BID, pero había espacio para más mejora así que se aumentó el topiramato a 75 mg BID. El 11/8/98 en el seguimiento, tenía mejorado el temblor con los 75 mg BID. La paciente todavía tenía algo de temblor en la cabeza, pero el temblor al escribir era mucho menor y la gente de su alrededor lo había notado. La paciente estaba tolerando el tratamiento sin problema alguno y se incrementó el topiramato a 100 mg BID y se redujo entonces el Mysoline hasta detener del todo esta medicación. El 25/8/98 de seguimiento, la paciente indicó que no se encontraba bien - estaba vacilante y no podía dormir bien, así que se aumentó el topiramato a 125 mg BID durante 1 semana, después a 150 mg BID. El 30/9/98, la paciente llamó para informar que tenía más temblores así que se incrementó el topiramato a 200 mg BID. En la llamada del 30/10/98, la paciente calificó la mejora del temblor en un 75% antes de disminuir el mysoline, ahora la mejora era calificada de un 50% en la actual dosis de 200 BID máxima de topiramato.

Ejemplo 5

Paciente 05: mujer de 40 años con temblor en las manos y ocasionalmente en la voz. Había probado Inderal y no le había ayudado mucho. Comenzó con Mysoline en enero de 1997 y se encontró mucho mejor en marzo de 1997. En junio de 1998, la paciente tenía muchas sacudidas de manos. En la visita del 14/7/98, la paciente tenía problemas para escribir lo que le causaba gran perturbación dado que su ocupación era la de profesora. Comenzó el topiramato en esta visita. El 8/7/98, había sentido algún alivio pero no del 100%. Algún problema de náuseas con topiramato a 75 mg BID. Se cambió el tratamiento de topiramato a 50 mg AM y 100 mg PM. El 6/10/98, la paciente tenía una calificación del 50% de mejora y escribía a mano mejor. Ahora podía dedicarse a su tarea de enseñar sin muchos problemas. Como quería pintar, se incrementó el topiramato. La paciente lo toleraba bien notando supresión de apetito cosa que no le importaba.

Ejemplo 6

Paciente 06: Mujer de 43 años con temblor que había empeorado con el tiempo, especialmente en las manos (aunque a veces parecía tener sacudidas en cabeza y cuerpo). No había tomado nunca medicación específica para el temblor. Probó Mysoline en mayo de 1996. En noviembre de 1996, la paciente informó de una mejora del 50% con Mysoline. En octubre de 1997, el temblor aún estaba en 50% de mejoría, pero parecía algo mejor controlado; se decidió incrementar Mysoline y de no haber beneficio se añadiría Inderal. El 30/9/98, el temblor aún no había mejorado satisfactoriamente para ella - tenía aún muchos problemas para escribir y el Inderal no le satisfacía debido a la fatiga, etc. La paciente empezó con topiramato y si iba bien, se dejaría el Inderal. El 26/10/98, la paciente estaba mucho mejor así que se dejó el inderal y se aumentó el topiramato a 100 mg BID. El 17/11/98 la paciente estaba mucho mejor e informó de un 75% de mejora global y el temblor era apenas perceptible en el ensayo postural. Alguna parestesia ocasional en las manos, pero no cognitiva. La paciente dejó el Inderal, pero siguió aún con Mysoline.

Ejemplo 7

Paciente 07: Mujer de 71 años con historia de temblores en las manos. Había probado Corgard en 1993 pero no encontró beneficio con ello. Sentía empeoramiento del temblor al comer y al escribir. Empezó Mysoline en 1993. En la visita de setiembre de 1997, la paciente indicó que estaba con topiramato a 25 mg BID con poco cambio. La paciente había tenido problemas antes que causaban sus dificultades actuales. No toleraba el topiramato en más de 25 mg BID y había perdido algo de peso. También había comenzado con Tranxene en 10/97. En julio del 98, dejó el Mysoline y comenzó con Seligine con otro doctor. A los varios meses los temblores habían empeorado. Volvió a Mysoline y dejó Seligiline. El 10/8/98, la paciente informó acerca de un aumento de los temblores. No estaba segura de las medicaciones que estaba tomando, así que el doctor le comenzó a dar topiramato y Mysoline otra vez. El 4/9/98, después de volver a comenzar el topiramato, la paciente se sintió muy bien con un 90% de mejora en cuanto a temblor y estaba muy satisfecha. La paciente sufrió gran estrés debido a un incendio. Estaba con una dosis de 25 mg BID y se decidió probar a ir aumentando gradualmente a 50 BID. El 29/10/98, la paciente se encontró bien con 50 mg de topiramato BID y la calificación era de un 75% de mejora y pérdida de 12-14 libras (5-6 kg). Su familia detectó algo de pérdida de memoria, pero la sensación del doctor fue que ella tenía la agudeza que siempre había tenido.

Aunque la anterior memoria descriptiva muestra los principios de la presente invención, con ejemplos dados con propósitos ilustrativos, ha de entenderse que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones, habituales, que estén dentro del marco de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

1. La utilización de un compuesto en la manufactura de un medicamento para tratamiento de temblor esencial en un sujeto, siendo el citado compuesto de la fórmula I:

7

donde

X es CH_{2} u oxígeno;

R_{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-4}; y

R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-4} y, cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II)

8

donde

R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo de C_{1-3} o R_{6} y R_{7} junto al carbono al que se unen forman un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

2. La utilización según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula I en la manufactura de un medicamento para aliviar los temblores en un sujeto.

3. La utilización según la reivindicación 2 donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

4. La utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde el compuesto de fórmula I ha de ser administrado en una cantidad de 15 mg a 500 mg por día.

5. La utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde el compuesto de fórmula I se administra en una cantidad de 100 mg a 400 mg por día.