ES2257561T3 - Derivados de acido hidroxamico. - Google Patents

Derivados de acido hidroxamico.

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ES2257561T3
ES2257561T3 ES02747621T ES02747621T ES2257561T3 ES 2257561 T3 ES2257561 T3 ES 2257561T3 ES 02747621 T ES02747621 T ES 02747621T ES 02747621 T ES02747621 T ES 02747621T ES 2257561 T3 ES2257561 T3 ES 2257561T3
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Hazel Joan Celltech R & D Limited Dyke
Robert John Celltech R & D Limited Watson
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que: R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de ellos, un átomo de hidrógeno o un grupo CF3, CF2H o CFH2, siempre y cuando que cuando R1 o R2, uno de ellos, sea un átomo de hidrógeno, el otro sea un grupo CF3, CF2H o CFH2; y las sales, solvatos o hidratos del mismo.

Description

Derivados de ácido hidroxámico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido hidroxámico y al uso de los mismos en medicina.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metalloproteinases) son un grupo de endopeptidasas estructuralmente relacionadas que degradan los elementos proteicos de la matriz extracelular. Los miembros de la familia de las MMP comparten una serie de características importantes, y éstas incluyen un átomo de zinc en el sitio catalítico, actividad catalítica a un pH neutro, existencia inicial como proenzimas inactivas, activación que comprenda la renovación de un dominio terminal N, estabilización estructural por el calcio e inhibición de las formas catalíticamente activas, a través de una familia de inhibidores de proteínas específicos, llamadas inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP, Tissue Inhibitors of Metalloproteinases). La familia clásica de MMP consiste actualmente en al menos veinte miembros, que incluyen las colagenasas, gelatinasas, estromelisinas y MMP del tipo
membrana.
Las MMP son una subfamilia un grupo mucho mayor de proteinasas que contienen zinc, que incluyen las Reprolisinas y Serralisinas y la familia de la Astacina.
Se ha demostrado que algunos compuestos que inhiben las MMP clásicas también tienen la capacidad de inhibir una serie de otros eventos que están mediados por metaloproteinasas que no son de la matriz (MP), que incluye la liberación del TNF\alpha, CSF-1 y TNF\alpha y el shedding [desprendimiento] de la L-selectina y los receptores de la IL-6, TNF-RI y TNF-RII. Véase Hooper y colaboradores (1997), Biochem. J., 321: 265-279.
Las metaloproteinasas de la matriz se han asociado con muchas patologías. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de una o más de las MMP podría ser beneficiosa en estas patologías. Dichas patologías incluyen: cáncer, inflamación, enfermedad infecciosa, ocular o autoinmune. Véase Whittaker M. et al, (1999) Chem. Rev., 99, 2735-2776 y (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 732.
Así, los compuestos con propiedades inhibitorias de las MMP se pueden usar para el tratamiento de una serie de enfermedades diferentes. De particular beneficio resultan los compuestos que también tienen buenas propiedades farmacocinéticas.
No obstante, la inhibición de metaloproteinasas que no son de la matriz (MP) a través de estos compuestos puede no ofrecer un beneficio terapéutico y, por cierto, podría ser perjudicial. Por ejemplo, Se ha sugerido que los inhibidores de la MMP que también inhiben la liberación del TNF\alpha pueden incidir en la exacerbación de la lesión hepática; véase Solorzano y colaboradores (1997), J. Immunol., 158: 414-419.
De un modo similar, las primeras evidencias clínicas provenientes del uso de inhibidores de la MMP, que no son selectivos para las MMP clásicas solas, sugieren que su uso está asociado, en muchos pacientes, con dolor en las articulaciones (tendinitis). Véase Wojtowicz-Praga y colaboradores, Lombardi Cancer Center, Georgetown University Hospital DC & BBL Anapolis MD. Am. Soc. Clin. Oncol. (May 1996) "The Pharmacokinetics (PK) of Marimastat (BB-2516), A Novel Metalloproteinase Inhibidor (MMPI) administered orally to patients with metastatic lung cancer" [La farmacocinética de Marimastat (BB-2516), un nuevo inhibidor de la metaloproteinasa administrado por vía oral a los pacientes con cáncer de pulmón metastásico]. El desarrollo del dolor articular es limitante de la dosis y puede requerir "tomarse vacaciones" del tratamiento, en un lapso de hasta el 50% del curso del mismo, o la administración de agentes antiinflamatorios no esteroides (AINES).
Por lo tanto, existe una falencia respecto de inhibidores selectivos de las MMP, que se puedan usar en medicina, en dosis que no causen los efectos colaterales indeseados, tales como dolor en las articulaciones.
El documento de patente con el número WO 99/24399 presenta una clase de derivados del ácido hidroxámico como inhibidores de las MMP.
Sumario de la invención
Hemos descubierto ahora una serie de compuestos que son potentes inhibidores de las MMP y que, ventajosamente, no causan tendinitis en un modelo animal relevante. Se prevé que los compuestos puedan usarse en medicina, en especial, cuando sea conveniente evitar efectos colaterales tales como el dolor en las articulaciones. Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de la invención tengan un perfil de efectos colaterales superior, en comparación con compuestos tales como Marimastat®, que según se sabe, está asociado con efectos limitantes de la
dosis.
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De este modo, proporcionamos un compuesto de la fórmula (I):
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en la que:
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de ellos, un átomo de hidrógeno o un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2}, siempre y cuando que cuando R^{1} o R^{2}, uno de ellos, sea un átomo de hidrógeno el otro sea un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2};
y las sales, solvatos o hidratos de los mismos.
Descripción de la invención
En un grupo en particular de compuestos de la invención, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2}. En otro grupo en particular de compuestos de la invención, R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2}.
Los compuestos de la invención particularmente preferidos son los que se describen en los Ejemplos.
Un compuesto de la invención particularmente preferido es el compuesto de la Fórmula 1, en el que R^{2} es un grupo CF_{3} y R^{1} es un átomo de hidrógeno, a saber:
hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico.
Se apreciará que cuando se desee, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármaco, por ejemplo, como el derivado protegido de ácido hidroxámico, que puede estar protegido como derivados N u O sustituidos, tales como o-bencilo u o-terbutilo. Asimismo, también se apreciará que los profármacos se pueden convertir in vivo en compuestos activos de la fórmula (I), y la invención tiene el propósito de abarcar también dichos
profármacos.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, las sales de adición básicas derivadas de bases orgánicas o inorgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de magnesio o calcio y sales de aminas orgánicas, tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica y/o mediante los siguientes procedimientos. En la descripción y las fórmulas presentadas más abajo, los grupos R^{1} y R^{2} son tales como se definieron anteriormente, salvo que se indique de otra manera. Se apreciará que los grupos funcionales, tales como los grupos amino, hidroxilo o carboxilo, presentes en los diversos compuestos que se describen más abajo y que se desea retener, tal vez necesiten estar en forma protegida antes de que se inicie cualquier reacción. En dichas instancias, la eliminación del grupo protector puede ser la etapa definitiva en una secuencia de reacción en particular. Los grupos protectores adecuados para dicha funcionalidad serán evidentes para los expertos en la técnica. Para obtener detalles específicos, véase Greene T.W. y colaboradores "Protective Groups in Organic Synthesis" [Grupos protectores en la síntesis orgánica] (1999).
De este modo, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden preparar mediante la siguiente vía general, tal como se muestra en el esquema 1:
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Esquema 1
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2 
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Los compuestos de la fórmula (iii) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (i), (en la que X es, por ejemplo, un grupo hidroxi o un grupo de salida, por ejemplo, un átomo de flúor), con un compuesto de la fórmula (ii) (en la que PG^{1} es un grupo protector adecuado, por ejemplo éster de terc-butoxicarbonilo), usando la metodología estándar de formación de uniones con éter. Por ejemplo, cuando X, en un compuesto de la fórmula (i), es un átomo de flúor, dicho compuesto de la fórmula (i) puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula (ii), en presencia de una base adecuada, como por ejemplo, terc-butóxido de potasio en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), para proporcionar un compuesto de la fórmula (iii).
El grupo protector, PG^{1}, puede eliminarse usando métodos estándar conocidos para los expertos en la técnica, para obtener un compuesto de la fórmula (iv). Así, por ejemplo, cuando PG^{1} es un grupo éster de terc-butoxicarbonilo, se puede eliminar en condiciones ácidas, tales como ácido trifluoroacético en un disolvente halogenado, por ejemplo, diclorometano.
El compuesto de la fórmula (vi) puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (iv) con un compuesto de la fórmula (v), preferiblemente, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente halogenado, por ejemplo, diclorometano. Se apreciará que el compuesto de la fórmula (v) se puede preparar de una manera similar a los métodos descritos en la literatura.
El compuesto de la fórmula (vi) luego se puede convertir en un ácido carboxílico usando, por ejemplo, una base como hidróxido de litio, en un sistema disolvente adecuado, tal como metanol y agua a una temperatura adecuada, por ejemplo, la temperatura de reflujo. El ácido carboxílico formado de este modo puede convertirse luego en un compuesto de la fórmula (I), usando condiciones ampliamente conocidas en la literatura. Por ejemplo, el tratamiento del ácido con cloruro de oxalilo en un disolvente inerte (tal como diclorometano) en presencia de una cantidad catalítica de DMF proporciona un cloruro ácido intermedio, que puede o no aislarse, pero que a su vez se hace reaccionar con hidroxilamina, a una temperatura adecuada, como por ejemplo, temperatura ambiente, para proporcionar los ácidos hidroxámicos deseados (I).
Es posible separar cualquiera de las mezclas de los productos finales o intermedios sobre la base de las diferencias físico-químicas de los constituyentes, de una manera conocida, en los productos finales o intermedios puros, por ejemplo por cromatografía, destilación, cristalización fraccional o mediante la formación de una sal, si fuera apropiado o posible dadas las circunstancias.
La aptitud de los compuestos de inhibir las MMP puede determinarse mediante el uso de una prueba apropiada de inhibición enzimática, por ejemplo, tal como se describe en el Ejemplo A.
Ventajosamente, en nuestras pruebas con los compuestos de la invención, no se ha observado tendinitis. Se puede usar un modelo de rata que se describe en el Ejemplo B, para predecir la propensión de los compuestos de la invención a causar dolor en las articulaciones.
Ventajosamente, los compuestos de la invención tienen propiedades farmacocinéticas útiles, por ejemplo, buena biodisponibilidad. El perfil farmacocinético de los compuestos se puede determinar usando el método de ensayo descrito en el Ejemplo C.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de pacientes (incluso el hombre y/o animales mamíferos que se crían para destinarlos a las industrias de los lácteos, las carnes o las pieles o como mascotas) que adolecen de trastornos o enfermedades que se pueden atribuir a las MMP, tal como se describió anteriormente.
En consecuencia, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar, entre otras cosas, en el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoidea y en las enfermedades e indicaciones que resultan de la sobreexpresión de estas metaloproteinasas de la matriz, tales como las que se encuentran en ciertas líneas celulares de tumores metastásicos o afecciones que comprometen la neovascularización ocular.
Tal como se mencionó anteriormente, un compuesto de la fórmula (I) resulta de utilidad en medicina humana o veterinaria, dado que son inhibidores de MMP. Consecuentemente, en otro aspecto la presente invención se refiere a:
un compuesto de la fórmula (I), para usar en medicina humana o veterinaria, en particular, en el manejo (lo cual significa a través del tratamiento o la profilaxis) de enfermedades o afecciones mediadas por las MMP; y
el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un agente para el manejo (lo cual significa a través del tratamiento o la profilaxis) de enfermedades o afecciones mediadas por las MMP.
Las enfermedades o afecciones a las que se hizo referencia anteriormente incluyen: enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades que implican la descomposición de los tejidos. Las enfermedades apropiadas incluyen: artritis reumatoidea, osteoartritis, osteoporosis, neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, vasculitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, esclerosis múltiple, periodontitis, gingivitis, las enfermedades que implican la descomposición de los tejidos (tales como, resorción ósea, hemorragia, coagulación, respuesta de fase aguda, caquexia y anorexia), infecciones agudas, infecciones por VIH, fiebre, estados de shock, reacciones de injerto contra hospedador, afecciones dermatológicas, cicatrización de heridas quirúrgicas, psoriasis, dermatitis atópica, epidermólisis bullosa, crecimiento tumoral, angiogénesis e invasión por metástasis secundarias, enfermedad oftalmológica, retinopatía, ulceración de la córnea, lesión por reperfusión, migraña, meningitis, asma, rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema, anafilaxis, restenosis, insuficiencia cardíaca congestiva, endometriosis, aterosclerosis, endoesclerosis, antitrombosis independiente de la aspirina, lupus eritematoso sistémico, trasplante de órganos sólidos y trastornos oculares.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser de utilidad en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica (PID, pelvic inflammatory disease) y de la resorción ósea inducida por el cáncer. Además, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades pulmonares, como por ejemplo, seleccionadas entre: fibrosis quística, síndrome de insuficiencia (o "distrés") respiratoria en adultos (ARDS, adult respiratory distress syndrome), enfisema, bronquitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP, bronchitis obliterans-organising pneumonia), fibrosis pulmonar idiopática (PIF, idiopathic pulmonary fibrosis), daño alveolar difuso, granulomatosis de las células pulmonares de Langerhan, linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM, pulmonary lymphangioleiomyomatosis) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease).
Los compuestos de la invención son de particular utilidad en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, el cáncer y los trastornos oculares. De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden usar en el tratamiento y/o en la profilaxis de reacciones de injerto contra hospedador; psoriasis, dermatitis atópica, rinitis, eczema, lupus eritematoso sistémico, trasplante de órganos sólidos, fibrosis quística y en especial, artritis reumatoidea, osteoartritis, osteoporosis, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, esclerosis múltiple, periodontitis, resorción ósea, infecciones bacterianas, epidermólisis bullosa, crecimiento tumoral, angiogénesis, enfermedad oftalmológica, retinopatía, asma, enfisema, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease).
Las enfermedades o afecciones que implican la neovascularización ocular incluyen, entre otras, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez (ROP, retinopathy of prematurity) o degeneración macular relacionada con la edad (ARMD, age-related macular degeneration).
Para el tratamiento de todas las enfermedades previamente indicadas, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar por las vías oral, tópica, parenteral, por un aerosol para inhalación o por la vía rectal, en formulaciones con unidades de dosificación que contengan vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos. El término parenteral, tal como se usa en la presente, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. También se puede usar la inyección ocular, tal como la intravítrea, subtenons, subconjuntival, periocular y retrobulbar, así como también, dispositivos e implantes intraoculares de liberación lenta. Además del tratamiento de animales de sangre caliente, tales como ratones, ratas, caballos, bovinos, ovinos, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de seres humanos.
La composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, en comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de los comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse con técnicas conocidas, para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo, proporcionar una acción sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante las técnicas que se describen en los documentos de Patentes de los EE. UU. con los números: 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874, para fabricar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
También pueden presentarse formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio aceitoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato polivinil-pirrolidona de sodio, goma de tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como por ejemplo polioxietileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Es posible adicionar agentes edulcorantes, tales como los que se explicaron más arriba, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados; por ejemplo, también pueden estar presentes los agentes edulcorantes, saborizantes y colo-
rantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser las gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma de tragacanto, fosfatidas naturales, por ejemplo porotos de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, usando los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado más arriba. La preparación inyectable estéril también puede estar en una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos aceptables y los disolventes que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Por otro lado, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, con inclusión de mono- o di-glicéridos sintéticos. Por otra parte, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, son de utilidad en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en forma de supositorios, para la administración rectal de la droga. Estas composiciones se pueden preparar mezclando la droga con un excipiente adecuado no irritante, que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto, se derrita en el recto para liberar la droga. Dichos materiales son manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Para el uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc. que contienen un compuesto de la fórmula (I). Para la administración tópica ocular se pueden usar soluciones, suspensiones o geles farmacéuticamente aceptables, que contengan un compuesto de la fórmula (I). Las soluciones y suspensiones también se pueden adaptar para uso intravítreo o intracámara.
Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,05 mg a alrededor de 140 mg por kilogramo de peso corporal por día resultan de utilidad en el tratamiento de las condiciones antes citadas (desde aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día).
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales del vehículo para producir una sola forma de dosificación varía según el huésped a tratar y el modo en particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de unidades de dosificación por lo general contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.
No obstante, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía de administración, el índice de excreción, la combinación farmacológica y la severidad de la enfermedad particular que se somete a la terapia.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un ácido apropiado, en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, por ejemplo, un disolvente orgánico, tales como un éter, por ejemplo, éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo, etanol, usando procedimientos convencionales.
También es posible usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos convencionales de separación con productos intermedios o finales en los que se busca obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención. Todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Se emplean las siguientes abreviaturas:
NMP: 1-metil-2-pirrolidona;
DCM: diclorometano;
TNF\alpha = factor de necrosis tumoral alfa;
LPS = lipopolisacárido;
ELISA = [Enzyme linked immunosorbant assay, ensayo inmunosorbente ligado a enzima];
PBMC = [Peripheral blood mononuclear cells, células mononucleares de la sangre periférica];
PMA = forbol 12-miristato 13-acetato;
h = hora.
Todas las RNM [resonancias magnéticas nucleares] se obtuvieron a 300 MHz o 400 MHz.
Todos los intermedios y los Ejemplos se nombraron con la ayuda de Beilstein Autonom (disponible a través de MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Alemania) o se identificaron con nombres que parecieron consistentes.
Ejemplo A Actividad de la inhibición de las MMP: ensayo fluorimétrico
Se determinó la potencia de un compuesto de la fórmula (I) para actuar como inhibidor de gelatinasa A (MMP-2) y gelatinasa B (MMP-9), usando el siguiente procedimiento:
Se disuelve un inhibidor en sulfóxido de dimetilo, que contiene \beta-mercaptoetanol al 0,02%, y se preparan diluciones seriales. La enzima activada de incuba en el tampón del ensayo, que contiene Tris 50 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 5 mM, NaN_{3} al 0,002% y Brij 35, en presencia y ausencia del inhibidor. Las muestras se preincuban a 37ºC durante 15 minutos, antes de la adición del sustrato fluorimétrico (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}) a una concentración final de 10 \muM. El ensayo se incuba durante 20-30 minutos, a 37ºC y luego se realiza la lectura en un Fluoroscan II, a \lambda_{ex} (340 nm) y \lambda_{em} (405 nm).
La actividad enzimática se comparó con la actividad en un control desprovisto de inhibidor y los resultados reportaron que la concentración de ese inhibidor afectaba el 50% de inhibición de la enzima (IC_{50}).
Ejemplo B Modelo de tendinitis en ratas
La tendinitis puede determinarse usando el modelo que se describe en el documento de patente con el número WO-A-9925693.
Ejemplo C Determinación del perfil farmacocinético
El perfil farmacocinético de un compuesto de la invención se determina en ratas canuladas en la arteria carótida derecha, para extraerles sangre. Para la dosificación intravenosa, el compuesto se prepara en una formulación adecuada, por ejemplo 10% v/v de DMSO, 50% v/v de PEG 400 en agua y la dosificación se lleva a cabo por canulación de la vena yugular izquierda. Las muestras se recogen a los 5 minutos y a las 0,5; 1,2; 4; 6 y 8 horas después de la dosis. Para la dosificación oral, se prepara un compuesto en una formulación adecuada, tal como 0,4% p/v de metilcelulosa en agua. Las muestras se recogen a las 0,5; 1,2; 4, 6 y 8 horas después de la dosis. En ciertos casos, las muestras también se recogen 12 horas después de la dosis. Se obtiene plasma por centrifugación de la muestra de sangre y la concentración de la droga luego se determina usando métodos estándar, tales como cromatografía líquida-espectrometría de masas, luego de la precipitación de las proteínas.
Intermedio 1
Terbutil-éster de ácido 4-(4-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-carboxílico
Se enfrió una solución agitada de terbutil-éster de ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (134,8 g) en N,N-dimetil-
formamida (850 ml) en un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió terc-butóxido de potasio (75,2 g) de a porciones, de manera tal que la temperatura no excediera los 22ºC y la mezcla resultante se mantuviese a 0ºC durante otras 1,5 horas, cuando se añadió 4-fluorobenzotrifluoruro (100 g) por goteo, en el lapso de 15 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se entibiase a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con metil terbutil éter (1 x 400 ml, 1 x 300 ml, 1 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml), salmuera (200 ml) y luego se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco/amarillo pálido
(206,4 g)
Espectro de masa m/z 331 (M-14)^{+}.
De un modo similar se preparó lo siguiente:
Intermedio 2
Terbutil-éster de ácido 4-(3-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-carboxílico
Se añadió hidruro de sodio (0,9 g, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de terbutil-éster de ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (4 g) en NMP (40 ml) y la solución se agitó durante 1 h; luego se añadió una solución de 3-fluorobenzotrifluoruro (3,5 g) en NMP (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80ºC. La mezcla se añadió a agua (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml), el disolvente se lavó con agua, hidróxido de sodio 1 M y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título, como un aceite amarillo (5,2 g), que pasó a la siguiente etapa sin purificación.
Espectro de masa m/z 331 (M-14)^{+}.
Intermedio 3
4-(4-trifluorometilfenoxi)piperidina
Una solución agitada del Intermedio 1 (206 g) en diclorometano (1236 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido trifluoroacético (365 ml) durante el lapso de 0,5 horas. La agitación continuó durante otras 4,5 horas, cuando la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se templó con una solución de hidróxido de sodio 4 M, hasta que se obtuvo un pH \geq13. Las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano fresco (125 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 500 ml, 1 x 250 ml), se secaron con sulfato de magnesio y luego se evaporaron al vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco (101 g).
Espectro de masa m/z 246 (M+1)^{+}.
De un modo similar se preparó lo siguiente:
Intermedio 4
4-(3-Trifluorometilfenoxi)piperidina
Se preparó a partir del Intermedio 2 (5,2 g), siguiendo el procedimiento para el Intermedio 3, para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco 4,2 g).
TLC R_{f} 0,3 (NH_{4}OH al 1%, en acetato de etilo).
Intermedio 5
Metiléster de ácido 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-sulfonil-metil]tetrahidropiran-4-carboxílico
Se añadió trietilamina (12 ml) a una solución agitada del Intermedio 3 (9,6 g) en diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió por goteo una solución de metil 4-(clorosulfonil)metiltetrahidropiran-4-carboxilato (CAS Núm. 374822-74-9) (10 g) en diclorometano (50 ml) por goteo, aproximadamente durante 5 minutos y se permitió que la mezcla resultante se entibiase a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM fresco (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 ml), se diluyeron con ácido clorhídrico (3 x 40 ml) y finalmente, con agua (40 ml). La solución orgánica se transfirió a un matraz preparado para destilación a presión atmosférica y se concentró a un volumen de 50 ml. Se añadió metil terbutil éter de a porciones (1 x 50 ml, 1 x 30 ml) y la mezcla volvió a concentrarse a 50 ml después de cada adición. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se enfrió en un baño de hielo y el producto se recuperó por filtración. La torta se lavó con metil terbutil éter frío (20 ml) y luego se secó al vacío, para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (12,5 g).
Espectro de masa m/z 466 (M+1)^{+}.
Intermedio 6
Ácido 4-[4(4-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-sulfonil-metil]tetrahidropiran-4-carboxílico
Se calentó una mezcla del Intermedio 5 (5 g) y monohidrato de hidróxido de litio (0,9 g) en metanol (25 ml) y agua (25 ml) a reflujo, durante 4,5 horas. La reacción se preparó para destilación a presión atmosférica y se añadió agua (33,5 ml) a modo "poner y quitar" ("put-and-take"). La destilación continuó hasta que la temperatura principal fue >90ºC. La solución resultante se enfrió a 60-70ºC, cuando se añadió por goteo ácido clorhídrico concentrado (1,8 ml). La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El producto se recuperó por filtración, se lavó con agua (4 x 10 ml) y se secó en un horno al vacío, para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (4,42 g).
Espectro de masa m/z 450 (M-1)*.
Intermedio 8
Ácido 4-[4-(3-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-sulfonil-metil]tetrahidropiran-4-carboxílico
Se añadió el intermedio 4 (0,50 g) a una solución de metil-4-clorosulfonil)metiltetrahidropiran-4-carboxilato (0,60 g) en DCM y trietilamina (0,5 ml). La solución se agitó durante 2 h, luego se lavó con ácido cítrico acuoso (10% ac., 20 ml), agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (250 mg) en agua (20 ml). La solución se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se evaporó a la mitad del volumen. La solución acuosa se lavó con éter dietílico, se acidificó con ácido cítrico hasta llegar a un pH de 4 y se extrajo con DCM. El disolvente se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,65 g).
TLC R_{f}0,42 (éter dietílico).
Ejemplo 1 Hidroxiamida de ácido 4-[4(4-trifluorometil-fenoxi)piperidin-1-sulfonil-metil]tetrahidro-piran-4-carboxílico
Se añadió cloruro de oxalilo (0,65 ml) por goteo a una solución agitada del Intermedio 6 (2,25 g) y N,N-dimetilfor-
mamida (39 \mul) en tetrahidrofurano (35 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 3 horas, cuando el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió tolueno (1 x 20 ml, 1 x 10 ml) al residuo que luego volvió a evaporarse después de cada adición del disolvente. Se añadió tetrahidrofurano (27 ml) al residuo y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo cuando se añadió hidroxiamida (1,5 ml de una solución 50% p/p en agua). Se permitió que la mezcla se entibiase a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción luego se destiló a presión atmosférica y se añadió agua (23,5 ml) a modo "put-and-take" hasta que se logró la temperatura principal de >65ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a un pH de 8-8,5 con solución de amoníaco acuosa diluida. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, el producto se aisló por filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml) y luego se secó en un horno al vacío, para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco/marrón claro (1,98 g).
Espectro de masa m/z 467 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): * 1,72 (m, 4H); 1,98 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 8,87 (br s, 1H); 10,58 (br s, 1H).
De un modo similar se preparó lo siguiente:
Ejemplo 2 Hidroxiamida de ácido 4-[4-(3-trifluoro-metilfenoxi)piperidin-1-sulfonil-metil]tetrahidropiran-4-carboxílico
Se preparó como el Ejemplo 1, a partir del Intermedio 7 (0,65 g), para obtener el compuesto del título como un sólido beige (450 mg).
TLC R_{f}0,44 (metanol al 7% en diclorometano).
Espectro de masa m/z 465 (M-1)*.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
3
en la que:
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de ellos, un átomo de hidrógeno o un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2}, siempre y cuando que cuando R^{1} o R^{2}, uno de ellos, sea un átomo de hidrógeno, el otro sea un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2};
y las sales, solvatos o hidratos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} en un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo CF_{3}, CF_{2}H o CFH_{2}.
4. Un compuesto que es hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)piperidin-1-sulfonilmetil)tetrahidro-piran-4-carboxílico; y las sales, solvatos o hidratos del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a la reivindicación 4, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a la reivindicación 4, para usar en el tratamiento del cáncer, la inflamación o una enfermedad autoinmune, infecciosa u ocular.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a la reivindicación 4, para usar en el tratamiento de reacciones injerto versus hospedador, psoriasis, dermatitis atópica, rinitis, eczema, lupus eritematoso sistémico, trasplante de órganos sólidos y fibrosis quística.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a la reivindicación 4, para usar en el tratamiento de la artritis reumatoidea, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, esclerosis múltiple, periodontitis, resorción ósea, infecciones bacterianas, epidermólisis bullosa, crecimiento tumoral, angiogénesis, enfermedad oftalmológica, retinopatía, asma, enfisema, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease).
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