ES2258025T3

ES2258025T3 - Espectroscopia de resonancia magnetica de biopsia de mama para determinar patologia, vascularizacion y afectacion nodal.

Info

Publication number: ES2258025T3
Application number: ES00971169T
Authority: ES
Inventors: Carolyn Mountford; Peter Russell; Ian C. P. Smith; Rajmund L. Somorjai
Original assignee: Institute for Magnetic Resonance Research; National Research Council of Canada
Current assignee: Institute for Magnetic Resonance Research; National Research Council of Canada
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2006-08-16
Anticipated expiration: 2020-10-18
Also published as: DK1223856T3; CA2388757C; DE60025932T2; AU1012301A; CA2388757A1; DE60025932D1; WO2001028412A1; AU779946B2; EP1223856A1; NZ518529A; ATE317241T1; EP1223856B1; CY1106073T1

Abstract

Un procedimiento para determinar la clasificación de una característica de tejido mamario que comprende: obtención de espectros de resonancia magnética de una biopsia de tejido mamario que tiene una clasificación desconocida de una característica y comparación de los espectros con un clasificador, habiéndose obtenido dicho clasificador por: (a) localización de una pluralidad de subregiones discriminadoras en espectros de resonancia magnética de biopsias de tejido mamario que tienen clasificadores conocidos de una característica; (b) validación cruzada de los espectros por selección de una primera parte de los espectros de cada clase de una característica, desarrollo de clasificadores de análisis lineal discriminante a partir de dicha primera parte de espectros de cada clase y validación del resto de los espectros de cada clase usando los clasificadores de la primera parte de los espectros de cada clase, para obtener coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante, caracterizado por (c) repetición de la etapa (b) una pluralidad de veces cada vez seleccionando como primera parte de la clase una parte diferente de los espectros de cada clase para obtener un conjunto diferente de coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante para cada una de dicha pluralidad de veces; (d) obtención de una media de los coeficientes de análisis lineal discriminante para obtener espectros de clasificadores finales que indican la clasificación de la característica basándose en los espectros; y (e) en el que los espectros de una biopsia de tejido mamario de clasificación desconocida de una característica pueden compararse con los espectros clasificadores finales para determinar la clasificación de la característica del tejido mamario.

Description

Espectroscopia de resonancia magnética de biopsia de mama para determinar patología, vascularización y afectación nodal.

Antecedentes de la invención 1. Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere al uso de espectroscopia de resonancia magnética, y más en particular a dicho uso para determinar la patología, vascularización y afectación nodal de una biopsia de tejido mamario.

2. Descripción de la técnica relacionada

Dentro de esta solicitud se dan como referencia varias publicaciones con números arábigos entre paréntesis. La cita completa de estas y otras referencias puede encontrarse al final de la memoria descriptiva, inmediatamente antes de las reivindicaciones.

En la mayoría de los países occidentales, en las mujeres que presentan lesiones mamarias se emprende evaluación clínica, mamografía y citología de aspiración o biopsia de punción con aguja gruesa (triple valoración). La valoración clínica de masas mamarias palpables no es fiable (1, 2). Las lesiones impalpables se descubren normalmente mediante detección selectiva o mamografía de diagnóstico, que tiene una sensibilidad comunicada de entre el 77 y el 94% y una especificidad de entre el 92 y el 95% (3). La valoración citológica de biopsias de aspiración de aguja fina (BAAF) tiene sensibilidades comprendidas entre el 65 y el 98% y especificidades comprendidas entre el 34 y el 100% (4), dependiendo de la habilidad de la persona que realiza la aspiración y de la experiencia del citopatólogo.

Después de extirpación quirúrgica de la lesión, un procedimiento de alto consumo de tiempo de preparación y la valoración patológica del especimen determina la naturaleza del tumor y las características de pronóstico asociadas con él.

Resumen de la invención

La espectroscopia de resonancia magnética (ERM) es una modalidad con un registro probado en el diagnóstico de lesiones malignas mínimamente invasivas (5-11). Los espectros de RM de pequeñas muestras de tejido o incluso suspensiones celulares permiten la determinación fiable de si el tejido de origen es maligno o benigno. A menudo, la ERM es capaz de detectar la malignidad antes de que sean visibles las manifestaciones morfológicas por microscopia óptica (8).

El potencial de ERM protónica de especímenes de BAAF para distinguir las lesiones mamarias benignas de las malignas se ha demostrado previamente (12). En ese momento, el procedimiento de ERM se basaba en la lectura visual para procesar los espectros y calcular la proporción de los metabolitos de diagnóstico colina y creatina. Esta proporción espectral permitía identificar los tejidos como benignos o malignos. En una pequeña cohorte de 20 pacientes dentro de ese estudio se distingue también carcinoma ductal in situ (CDIS) de alto grado con comedonecrosis o microinvasión de CDIS de bajo grado. A pesar de la limitación de la inspección visual que sólo podía acceder a estos espectros con una relación señal-ruido (RSR) de más de 10, el procedimiento visual tuvo como resultado un diagnóstico de maligno o benigno con una sensibilidad y especificidad del 95 y el 96%. La Figura 1 muestra espectros malignos y benignos con buena RSR, mientras que la Figura 2 muestra espectros con mala RSR.

El 20% de los espectros se descartó porque la baja celularidad del aspirado produjo una RSR inadecuada. En el estudio inicial, el análisis visual usó sólo dos de cincuenta resonancias disponibles o más (6). Así, puede haberse ignorado potencialmente información de diagnóstico y de pronóstico en el espectro restante.

Se ha desarrollado una sólida estrategia de clasificación estadística (ECE) en 3 fases para clasificar los datos biomédicos y para evaluar el espectro de RM completo obtenido de muestras biológicas. La solidez del procedimiento se ha demostrado previamente con el análisis de espectros de RM protónica de tejidos de tumores tiroideos (13), ováricos (14), de próstata (9) y encefálicos (15). La presente invención aplica ECE con mejoras para valorar los espectros de RM protónica de aspirados de mama frente a criterios patológicos para determinar la patología correcta en muestras con celularidad y SRS subóptimas para determinar si se dispone de otra información de diagnóstico y pronóstico en los espectros.

En referencia (14) a Wallace y col., se usó una versión previa de ECE para analizar los espectros de tejidos ováricos para detectar cáncer a partir de tejido normal. Aun cuando esta referencia describe el uso de una etapa de ECE, no empleó una etapa de validación cruzada que seleccionara una primera parte de los espectros de cada clase, y repitiendo también la etapa de validación cruzada una pluralidad de veces para obtener un coeficiente de ALD optimizado para cada una de dicha pluralidad de veces usando diferentes partes de los espectros para cada una de dichas "primeras partes", y obteniendo después una media ponderada de los coeficientes de ALD a partir de los resultados de la etapa repetida para obtener espectros clasificadores finales.

Los autores de la invención han determinado que la ECE en ERM de BAAF de mama es más fiable que la inspección visual para determinar si una lesión es benigna o maligna, y que para el análisis es útil una mayor proporción de espectros. Además, la información espectral obtenida de ERM en BAAF de especímenes de cáncer de mama predecía metástasis en los nódulos linfáticos (precisión global del 96%) e invasión vascular (precisión global del 92%).

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para determinar la clasificación de una característica de tejido mamario que comprende la obtención de espectros de resonancia magnética de una biopsia de tejido mamario que tiene una clasificación desconocida de una característica y la comparación de espectros con un clasificador, habiéndose obtenido dicho clasificador por:

(a) localización de una pluralidad de subregiones discriminadoras en espectros de resonancia magnética de biopsias de tejido mamario que tienen clasificadores conocidos de una característica;

(b) validación cruzada de los espectros por selección de una primera parte de los espectros de cada clase de una característica, desarrollo de clasificadores de análisis lineal de discriminación a partir de dicha primera parte de espectros de cada clase y validación del resto de los espectros de cada clase usando los clasificadores de la primera parte de los espectros de cada clase, para obtener coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante,

(c) repetición de la etapa (b) una pluralidad de veces, seleccionando cada vez como primera parte de la clase una parte diferente de los espectros de cada clase para obtener un conjunto diferente de coeficientes de análisis lineal discriminante para cada una de dicha pluralidad de veces;

(d) obtención de una media de los coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante para obtener espectros clasificadores finales que indican la clasificación de la característica basándose en los espectros; y

(e) en el que los espectros de una biopsia de tejido mamario de clasificación desconocida de una característica pueden compararse con los espectros clasificadores finales para determinar la clasificación de la característica del tejido mamario.

Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona un aparato para determinar la clasificación de una característica de tejido mamario, que comprende un espectrómetro para obtener espectros de resonancia magnética de una biopsia de tejido mamario que tienen clasificación desconocida de una característica, un clasificador para clasificar estadísticamente los espectros comparando los espectros con una clasificación de referencia, obteniéndose dicho clasificador por:

(a) un localizador para localizar una pluralidad de subregiones discriminadoras en espectros de resonancia magnética de biopsias de tejido mamario que tienen clasificadores conocidos de una característica de tejido mamario,

(b) un agente de validación cruzado para seleccionar una parte de los espectros de cada clase de una característica, desarrollar clasificadores de análisis lineal discriminante a partir de dicha primera parte de espectros y validar el resto de los espectros usando los clasificadores de la primera parte de los espectros, para obtener coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante, y desarrollando y validando una pluralidad de veces, seleccionando cada vez una parte diferente de los espectros para obtener un conjunto diferente de coeficientes de análisis lineal discriminante optimizados para cada una de dicha pluralidad de veces, y

(c) un promediador para obtener una media de los coeficientes de análisis lineal discriminante para obtener espectros clasificadores finales que indican la clasificación de la característica basándose en los espectros, por lo cual los espectros de una biopsia de tejido mamario de clasificación desconocida de una característica puede compararse con los espectros clasificadores finales para determinar la clasificación de la característica del tejido mamario.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra espectros malignos y benignos con RSR relativamente buena;

La Figura 2 muestra espectros con RSR relativamente mala; y

La Figura 3 muestra un sistema para determinar la patología, vascularización y afectación nodal según la invención.

Descripción detallada de la invención Procedimientos Preparación de pacientes

Se tomaron BAAF intraoperatorias de 139 pacientes sometidas a cirugía de mama por dolencias malignas y benignas (Tabla 1) por parte de tres cirujanos en hospitales separados. Para proporcionar un conjunto de datos suficientemente grande para ECE se unieron al estudio 27 pacientes más (ver Tabla 1). Se incluyeron las lesiones mamarias impalpables que se han localizado por seguimiento de carbono o arpón excepto si la lesión no era palpable en el corte o cuando el especimen patológico podía estar comprometido. Todas las muestras se tomaron durante cirugía en visión directa después de haber identificado la lesión y de realizar una incisión suficientemente amplia para garantizar que los especímenes de BAAF y tejido representaban la misma lesión y eran, así, comparables. La lesión se identificó y sometió a incisión in vivo a través del borde con la máxima profundidad aparente de tejido normal entre ella y la lesión para garantizar que el patólogo podía comunicar la lesión según un protocolo estándar. Las lesiones malignas y sospechosas se orientaban con suturas y pinzas vasculares radioopacas (Ligaclips) para orientación patológica y radiológica. Las BAAF fueron recogidas por el cirujano usando una aguja de calibre 23 en una jeringuilla de 5 ml. Se registró el número de pasadas de la aguja y se realizó una evaluación del cirujano de la calidad del aspirado. Antes de retirar la aguja de la lesión, se tomó una muestra de tejido que incluía la parte relevante de la pista de la aguja. Se estimó el tamaño del especimen de este tejido y fue registrado por el cirujano.

Los datos clínicos y de investigación preoperatorios incluyeron dolor localizado, secreción en los pezones y encostradura del pezón, detalles de mamografías anteriores y si la lesión se detectó mediante detección selectiva. Los detalles clínicos, de mamografía, ultrasonográficos, citológicos, de biopsia de punción con aguja gruesa y de RMI se registraron como malignos, sospechosos, benignos, impalpables, inciertos o no realizados.

El especimen patológico se envió en hielo en las fases iniciales, pero posteriormente en formalina, para comunicación histopatológica estándar y análisis de receptor hormonal. El informe patológico se emitió en formato sinóptico (16).

Se recogió información específica clínica y de muestreo relacionada con el tumor. Esta incluía una historia de biopsias de mama previas con fechas, diagnósticos, tamaños y sitios de estas lesiones junto con la duración actual de la lesión, palpabilidad, lateralidad, tamaño y localidad en la mama. Se registraron la fecha de operación, la extensión de la cirugía de mama desde biopsia abierta a mastectomía total y cirugía axilar desde muestreo a disección de nivel 3.

Preparación del especimen

Después del corte completo de las lesiones, se colocaron los especímenes de tejido y citología de BAAF en viales de polipropileno que contenían 300 ml de solución salina de tampón de fosfato (PBS) en D_{2}O. Se sumergieron inmediatamente todos los especímenes en nitrógeno líquido y se guardaron a -70ºC durante hasta 6 semanas hasta análisis de ERM.

Antes del experimento de ERM protónica, se descongeló cada especimen de BAAF y se transfirió directamente a un tubo de ERM de 5 mm. Se ajustó el volumen a 300 ml con PBS/D_{2}O si era necesario. Se realizó la valoración de ERM protónica de todos los especímenes sin conocimiento de la histopatología correlativa, ya fuera a partir del informe patológico sinóptico o del seccionamiento del tejido usado en el estudio de ERM.

La muestra de tejido cortado alrededor del tracto de la aguja se colocó análogamente en viales de polipropileno que contenían 300 ml de PBS/D_{2}O y se sumergió en nitrógeno líquido según se describe anteriormente. Esta muestra se usó posteriormente para correlación patológica.

Adquisición de datos

Los experimentos de ERM se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance 360 de calibre ancho (que funcionaba a 8,5 Tesla) equipado con una cabeza de sonda protónica dedicada de 5 mm estándar. Se giró la muestra a 20 Hz y se mantuvo la temperatura a 37ºC. Se suprimió la señal de agua residual mediante irradiación de disparo selectivo. Los desplazamientos químicos de resonancias se compararon con una referencia de 3-(trimetilsilil)-propanosulfonato (TSPS) sódico acuoso a 0,00 ppm. Se adquirieron espectros unidimensionales en una anchura espectral de 3.597 Hz (10,0 ppm) usando un pulso de 90º de 6,5 a 7 \mus, 8.192 puntos de datos, 256 acumulaciones y un retardo de relajación de 2,00 segundos, dando como resultado un tiempo de repetición de pulsos de 3,14 segundos.

Se determinó la RSR usando el software estándar de Bruker (xwinnmr). La región de ruido se definió entre 8,5 y 9,5 ppm. La región de señal se definió entre 2,8 y 3,5 ppm.

Histopatología

Se obtuvo la correlación de diagnóstico comparando el análisis espectral con el informe patológico del hospital para cada paciente. Se determinaron la afectación de los nódulos linfáticos y la invasión vascular a partir de los informes sólo en casos en que esta información estaba completa. En los hospitales participantes se integraron los nódulos linfáticos y se seccionaron en serie de forma estándar. Se tiñó y se examinó una sección de 5 \mum de cada 50 (es decir, de cada 250 \mum). Se descartaron todas las secciones intermedias.

En la fase inicial del estudio, se intentó el análisis citológico del aspirado después de análisis de ERM pero el detalle celular se veía comprometido por cambios autolíticos y no se continuó con este enfoque. Para verificar la precisión del muestreo de BAAF, se obtuvo una valoración histopatológica separada por parte de un solo patólogo (PR) a partir de tejido extraído del sitio de aspiración de la muestra de ERM. Se descongelaron especímenes del tejido, se fijaron en FAA (formalina/ácido acético/alcohol), se integraron con parafina, se seccionaron a 7 \mum, se tiñeron con hematoxilina y eosina según protocolos estándar y se revisaron al microscopio óptico por parte del patólogo sin acceso a los datos clínicos o de ERM. Se comunicaron además del diagnóstico principal la conservación de tejido, la abundancia de células epiteliares relativas a estroma y la presencia de factores potencialmente susceptibles de confusión como grasas y células inflamatorias.

Estrategia de clasificación estadística

La estrategia de clasificación general se ha desarrollado y se diseñó específicamente para espectros de RM e IR de biofluidos y biopsias. La estrategia consta de tres fases. Primero se preprocesan los espectros de extensión de RM (para eliminar información redundante y/o ruido) remitiéndolos a una potente selección de región óptima de algoritmo genético (ORS_GA) (17), que encuentra unas escasas subregiones discriminadoras máximas (como máximo, de 5 a 10) en los espectros. Las medias espectrales en estas subregiones son las características últimas y se usan en la segunda fase. Esta fase usa las características encontradas por ORS_GA para desarrollar clasificadores de Análisis Lineal Discriminante (ALD) que se hacen sólidos por un procedimiento de validación cruzada basado en secuencia inicial de IBD (18). El enfoque de validación cruzada procede mediante selección aleatoria de aproximadamente la mitad de los espectros de cada clase y usando éstos para entrenar a un clasificador (normalmente, ALD). El clasificador resultante se usa a continuación para validar la mitad restante. Este procedimiento se repite B veces (con sustitución aleatoria), y se salvan los coeficientes de ALD optimizados. La media ponderada de estos B conjuntos de coeficientes produce el clasificador final. El clasificador definitivo es el resultado ponderado de los 500 a 1.000 conjuntos de coeficientes de clasificadores diferentes de secuencia inicial y se diseñó para usarse en una configuración clínica como el único mejor clasificador. El clasificador consiste en probabilidades de asignación de clase para los espectros individuales. Para los problemas de clase 2, la asignación de clase se denomina clara si la probabilidad de clase es > 0,75%. Para problemas de clasificación particularmente difíciles, se activa la tercera fase. Ello agrega los resultados (probabilidades de clase) de varios clasificadores independientes para formar un Diagnóstico de Consenso Computarizado (DCC) (13, 15). La consecuencia de DCC es que la precisión y fiabilidad de la clasificación es generalmente mejor que el mejor de los clasificadores individuales.

La Figura 3 muestra un espectrómetro 10, que puede ser un espectrómetro Bruker Avance 360 que funciona a 8,5 Tesla con ordenador incorporado. El ordenador de la estrategia de clasificación estadística (ECE) 12 almacena la ECE y otros programas descritos en la presente memoria descriptiva. La base de datos clínicos incluye la información de la adquisición de datos e histopatología, usada por el ordenador 12 para desarrollar el clasificador 16. El clasificador 16 clasifica las características (por ejemplo, patología, vascularización y/o afectación de nódulos linfáticos) del tejido mamario sometido a examen.

Resultados

En el estudio se implicó a 166 pacientes. En la Tabla 1 se muestra un resumen de los criterios clinicopatológicos.

Benignos frente a malignos

Se registraron espectros de RM protónica para cada BAAF con independencia de la celularidad del aspirado. Sin embargo, aquellos especímenes con una RSR menor que 10, que se mostraron inadecuadas para inspección visual (12) se han incluido en el análisis de ECE sin comprometer significativamente la precisión. La inspección visual de todos los espectros con independencia de la relación señal-ruido dieron una sensibilidad y especificidad del 85,3% y el 81,5% respectivamente (Tabla 2a), basándose en la proporción entre creatina y colina. Cuando se desarrollaron los clasificadores basados en ECE para todos los espectros disponibles (Tabla 2b), el 96% de los espectros se consideraron claros y podían asignarse sin ambigüedad por el clasificador como malignos o benignos. La sensibilidad y especificidad fueron del 93% y el 92% respectivamente.

Después de eliminar los 31 espectros con la RSR mala determinada previamente (RSR < 10), se consiguieron una sensibilidad y especificidad del 98% y el 94%, respectivamente, con claridad del 99% (Tabla 2c).

Factores de pronóstico

Con la adición del criterios de pronóstico a la base de datos se crearon dos clasificadores más, a saber, afectación de nódulos linfáticos e invasión vascular. Se incluyó un pequeño número de casos benignos o preinvasivos conocidos en estos subconjuntos para valorar la capacidad del ordenador de definir correctamente aquellos casos en que no se esperaba afectación nodal o invasión vascular. Estos casos benignos o preinvasivos fueron todos asignados correctamente por el ordenador en sus clases no implicadas respectivas.

Afectación de nódulos linfáticos

Hubo 31 casos con afectación nodal y 30 sin incluir 2 especímenes CDIS y 3 fibroquísticos. Se incluyeron todos los espectros, con independencia de su RSR. Sólo los espectros para los que se disponía de informes completos patológicos y clínicos se incluyeron en esta comparación (Tabla 1). La presencia de metástasis en nódulos linfáticos se predijo por ECE con una sensibilidad del 96% y una especificidad del 94% (Tabla 3a).

Invasión vascular

También se llevó a cabo un análisis de espectros basado en ECE usando la invasión vascular como criterio. Para este análisis hubo 85 espectros (Tabla 1). Se obtuvo una sensibilidad del 84% y una especificidad del 100% para la determinación correcta de invasión vascular, con una precisión global del 92% (Tabla 3b).

Discusión

La introducción del pretratamiento y el análisis de ECE de espectros de RM ha potenciado la capacidad de correlacionar cambios espectroscópicos con la patología de las biopsias humanas. También ha permitido analizar especímenes con celularidad subóptima, y lo que es más importante, ha proporcionado una correlación con criterios clínicos no aparentes por inspección visual.

La inspección visual de espectros, como histopatología, está limitada por la experiencia y la habilidad del lector para determinar las proporciones de altura máxima de los metabolitos (12). La inspección visual de espectros y el uso de medidas de proporción de altura máxima de colina y creatina discriminó los espectros benignos de los malignos con un grado superior de precisión que la valoración triple estándar de lesiones mamarias. Sin embargo, para alcanzar un alto grado de precisión, tuvieron que descartarse muchos espectros con mala RSR, reduciendo la eficacia de la técnica. Las estimaciones previas de material celular obtenido de BAAF, en el que para realizar análisis de ERM con fiabilidad se ha sugerido que se necesitan al menos 10^{6} células (6).

Usando clasificadores derivados de ECE fue posible distinguir las patologías malignas de las benignas con mayor sensibilidad del 92% y especificidad del 96% para todos los espectros de BAAF incluyendo aquéllos con más baja RSR (Tabla 2b) que por lectura visual de estos mismos espectros (Tabla 2a). El hecho de que los análisis basados en ECE pudieran clasificar con más fiabilidad una mayor proporción de espectros que lo que era posible evaluar visualmente es testimonio de la solidez y la mayor generalidad del enfoque basado en ordenador.

El resultado basado en ECE se mejora además mediante presentación al ordenador de datos espectrales con alta RSR. La mejora en la sensibilidad y especificidad conseguida para espectros con RSR >10 (Tabla 2c) ilustra este punto. La obtención de BAAF con números de células adecuados puede mejorar también estos resultados.

La ECE permite que los clasificadores reconozcan patrones que contienen información más compleja. El clasificador se ha validado para diagnosticar especímenes con afectación de nódulos linfáticos e invasión vascular. La capacidad del clasificador derivado de ECE de predecir la afectación de nódulos linfáticos con una precisión del 95% y la invasión vascular con una precisión del 92% subraya la riqueza de información química que puede extraerse, con el enfoque estadístico apropiado, a partir de una BAAF de una lesión mamaria (Tabla 3).

Un reto importante en el cáncer de mama es la necesidad de identificar y comprender los factores que más influyen en el pronóstico de la paciente y de la intervención oportuna y apropiada que influye en este resultado. La terapia auxiliar puede reducir las probabilidades de muerte durante los primeros diez años después del diagnóstico de cáncer de mama en aproximadamente del 20 al 30% (19). El mejor indicador de pronóstico de supervivencia en pacientes con cáncer de mama precoz ha mostrado ser el estado de los nódulos linfáticos axilares (20-22).

Crecientemente, se está investigando la biopsia de nódulos linfáticos centinelas como un medio de reducir la morbilidad y el coste de disección axilar innecesaria en las dos terceras partes de mujeres con cáncer de mama invasivo precoz que demuestra ser negativo en los nódulos (23-25), a la vez que se conserva la opción de la limpieza total de los nódulos axilares en aquellas pacientes que son positivas en los nódulos. La ERM puede determinar posiblemente la afectación nodal del material celular derivada solamente del tumor primario, limitando así el papel de la biopsia de nódulos linfáticos centinelas.

Los resultados, que indican que el 52% de las pacientes con afectación de nódulos linfáticos también tienen invasión vascular, concuerdan con los de Barth y col. (26), que demostraron que la invasión linfovascular peritumoral con afectación de nódulos linfáticos (27) era un predictor independiente de ausencia de enfermedad y supervivencia global (28-31).

Una estrategia de clasificación estadística basada en ordenador que proporciona un medio robusto de analizar los datos clínicos se está haciendo realidad. La potencia, la velocidad y la reproducibilidad de un diagnóstico basado en ordenador puede llevar a que los ordenadores programados adecuadamente suplanten al observador humano en el laboratorio clínico. Las pacientes esperan cada vez más una certeza en el diagnóstico y un tratamiento óptimo.

Deben observarse varios factores experimentales importantes. En la actualidad, el procedimiento de ERM según la invención ha demostrado hasta ahora que funciona sólo en células aspiradas de la mama y no en biopsias de punción con aguja gruesa que contienen un nivel suficientemente alto de grasa para enmascarar la información de diagnóstico y pronóstico. La biopsia debe ser representativa de la lesión y contiene suficiente celularidad. Además, la manipulación de la muestra es de importancia fundamental si se va a degradar mínimamente el especimen. Debería aplicarse el control de calidad en el espectrómetro en lo relativo a las secuencias de pulsos, temperatura, estabilidad del imán, focalización y supresión de agua. El campo magnético al que se recogió la base de datos comunicada en la presente memoria descriptiva es de 8,5 Tesla (360 MHz para protón). Como los patrones espectrales son dependientes de la frecuencia, debe desarrollarse un nuevo clasificador si se usan intensidades de campos magnéticos diferentes.

Las bases de datos clínicas y patológicas usadas para entrenar al clasificador deben ser representativas del intervalo completo de patologías o de la demografía completa de la población, o en caso contrario el clasificador puede estar preparado de manera inadecuada para todas las posibilidades con que pueda encontrarse en la práctica clínica. Al desarrollar una base de datos para lesiones mamarias, el conjunto de entrenamiento debe tener muestras adecuadas de todas las patologías de mama encontradas comúnmente y actualizarse ante la detección de tipos de tumores menos comunes.

Se espera que la invención proporcione un impacto revolucionario en el tratamiento del cáncer de mama por el uso de análisis computarizados por ECE de características espectrales de RM, obteniendo un nivel muy superior de precisión en el diagnóstico de la lesión y también una indicación de su potencial metastásico cuando se compara con la inspección visual de los espectros. Lo más importante es que la invención facilita la identificación de la fase de la enfermedad a partir de información espectral de BAAF recogidas sólo de la lesión mamaria primaria.

La invención permite determinar el diagnóstico patológico, la probabilidad de afectación de nódulos linfáticos axilares y la vascularización tumoral por análisis de espectros de RM protónica basados en ECE de una BAAF tomada de una lesión mamaria primaria. El procedimiento basado en ECE es más preciso y fiable que la inspección visual para identificar indicadores espectrales complejos de diagnóstico y pronóstico.

La capacidad de un análisis basado en ECE de datos de ERM para proporcionar información de pronóstico sobre la afectación de nódulos linfáticos por muestreo sólo del tumor primario puede proporcionar un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de mama. La determinación de invasión vascular a partir del mismo material celular subraya el potencial no descubierto de la ERM para determinar información de pronóstico.

Aunque se ha mostrado y descrito una forma de realización de la invención, los expertos en la materia advertirán fácilmente numerosas variaciones y modificaciones. La invención no se limita a la forma de realización preferida, y su ámbito está determinado sólo por las reivindicaciones adjuntas.

TABLA 1 Resumen de datos clínico-patológicos

	Todas las pacientes	Benigno / Maligno	Nódulos linfáticos	Invasión vascular
	(n = 66)	(n = 140)	(n = 61)	(n = 85)
Media de edad \pm DT	55,8 \pm 15,4	54,7 \pm 15	58,4 \pm 13,2	60,6 \pm 14,3
(Intervalo)	(20-101)	(20-90)	(29-85)	(29-101)
Tipo de patología
Ductal invasiva	89		74		52 \;	68 \;
Lobular invasiva	8		8		3 \;	5 \;
Ductal/lob. mixta	1		1		1 \;
CDIS	10		1		2*	9*
Fibroadenoma	17		17
Fibroquística	22		22		3*	2*
Papiloma	3		2
Cicatriz radial	2		2
Ginecomastia	1		1
Benigno Misc.	13		12			1 \;
Total	166		140		61 \;	85 \;
* \begin{minipage}[t]{150mm} Estas lesiones preinvasivas y benignas se incluyeron como casos negativos conocidos en nódulos linfáticos y negativos en invasión vascular para probar la capacidad del ordenador de discernir los negativos y positivos verdaderos. Todos fueron clasificados correctamente por el ordenador en sus clases respectivas.\end{minipage}

TABLA 2 Malignos frente a benignos a. Inspección visual: malignos frente a benignos

	Sensibilidad	Especificidad
Para todos los espectros
Malignos (n = 83) frente a benignos (n = 57)	85,3%	81,5%
Espectros RSR > 10
Malignos (n = 60) frente a benignos (n = 49)	100%	87,3%

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b. ECE: malignos o benignos (todos los espectros): (M:83, B:57)

	B	M	Sensibilidad	Especificidad	PPV	%Claridad
B	51	4	92,7%	92,4%	92,4%	96,5%
M	6	73	92,4%	92,7%	92,7%	95,2%
Precisión global: 92,6%
% Claridad global: 95,7% (134 de 140)
x = 0,922

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c. ECE: malignos o benignos (RSR > 10): (M:60, B:49)

	B	M	Sensibilidad	Especificidad	PPV	%Claridad
B	46	3	93,9%	98,3%	98,2%	100,0%
M	1	58	98,3%	93,9%	94,1%	98,3%
Precisión global: 96,1%
% Claridad global: 99,1% (108 de 109)
x = 0,922

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TABLA 3 ECE: Indicadores de pronóstico a. Afectación de nódulos linfáticos: (P: (Presente) 29, A: (Ausente) 32)

	p	A	Sensibilidad	Especificidad	PPV	%Claridad
P	25	1	96,2%	93,8%	93,9%	89,7%
A	2	30	93,8%	96,2%	96,1%	100%
Precisión global: 95,0%
% Claridad global: 95,1% (58 de 61)
x = 0,899

b. Invasión vascular: (P: (Presente) 33. A: (Ausente) 52)

	P	A	Sensibilidad	Especificidad	PPV	%Claridad
P	26	5	83,9%	100,0%	100,0%	93,9%
A	0	49	100,0%	83,9%	86,1%	94,2%
Precisión global: 91,9%
% Claridad global: 94,1% (80 de 85)
x = 0,839

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Claims

1. Un procedimiento para determinar la clasificación de una característica de tejido mamario que comprende:

obtención de espectros de resonancia magnética de una biopsia de tejido mamario que tiene una clasificación desconocida de una característica y comparación de los espectros con un clasificador, habiéndose obtenido dicho clasificador por:

(b) validación cruzada de los espectros por selección de una primera parte de los espectros de cada clase de una característica, desarrollo de clasificadores de análisis lineal discriminante a partir de dicha primera parte de espectros de cada clase y validación del resto de los espectros de cada clase usando los clasificadores de la primera parte de los espectros de cada clase, para obtener coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante, caracterizado por

(c) repetición de la etapa (b) una pluralidad de veces cada vez seleccionando como primera parte de la clase una parte diferente de los espectros de cada clase para obtener un conjunto diferente de coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante para cada una de dicha pluralidad de veces;

(d) obtención de una media de los coeficientes de análisis lineal discriminante para obtener espectros de clasificadores finales que indican la clasificación de la característica basándose en los espectros; y

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la etapa de validación cruzada de los espectros comprende validación cruzada de los espectros por selección aleatoria de aproximadamente la mitad de los espectros.

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de repetir la etapa (b) una pluralidad de veces comprende la repetición de la etapa (b) aproximadamente de 500 a 1.000 veces.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye además las etapas de obtención de una pluralidad de espectros clasificadores finales independientemente, y la agregación de los resultados de los clasificadores independientes para obtener un diagnóstico de consenso.

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la característica es una patología del tejido mamario y la clasificación indica si la patología es maligna, benigna o normal.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la característica es vascularización tumoral y la clasificación indica la extensión de vascularización tumoral.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la característica es afectación nodal del tumor y la clasificación indica la extensión de afectación nodal del tumor.

8. Un aparato para determinar la clasificación de una característica de tejido mamario, que comprende: un espectrómetro para obtener espectros de resonancia magnética de una biopsia de tejido mamario que tiene clasificación desconocida de una característica; y un clasificador para clasificar estadísticamente los espectros por comparación de los espectros con clasificaciones de referencia, habiéndose obtenido dicho clasificador por:

(b) un agente de validación cruzada para seleccionar una parte de los espectros de cada clase de una característica, desarrollar clasificadores de análisis lineal discriminante de dicha primera parte de espectros y validar el resto de los espectros usando los clasificadores de la primera parte de los espectros, para obtener coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante, caracterizado porque dicho agente de validación cruzada es además para seleccionar, desarrollar y validar una pluralidad de veces seleccionando cada vez una parte diferente de los espectros para obtener un conjunto diferente de coeficientes optimizados de análisis lineal discriminante para cada una de dicha pluralidad de veces, y

(c) un promediador para obtener una media de los coeficientes de análisis lineal discriminante para obtener espectros clasificadores finales que indican la clasificación de la característica basándose en los espectros, por lo que los espectros de una biopsia de tejido mamario de clasificación desconocida de una característica pueden compararse con los espectros clasificadores finales para determinar la clasificación de la característica del tejido mamario.

9. El aparato de la reivindicación 8 en el que el agente de validación cruzada selecciona aleatoriamente aproximadamente la mitad de los espectros.

10. El aparato de la reivindicación 8 ó 9, en el que el agente de validación cruzada repite la etapa (b) aproximadamente de 500 a 1.000 veces.

11. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la característica es la patología del tejido mamario y la clasificación indica si la patología es maligna, benigna o normal.

12. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la característica es vascularización tumoral y la clasificación indica la extensión de vascularización tumoral.

13. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la característica es afectación nodal del tumor y la clasificación indica la extensión de la afectación nodal del tumor.