ES2258080T3 - Composicion bucal que comprende clorhexidina y maltitol o eritritol o una mezcla de los mismos. - Google Patents
Composicion bucal que comprende clorhexidina y maltitol o eritritol o una mezcla de los mismos.Info
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Abstract
Una composición para la higiene bucal que comprende clorhexidina o una sal de adición oralmente aceptable de la misma, un inhibidor del amargor que se selecciona de maltitol o eritritol o una mezcla de los mismos, y un compuesto que contiene flúor iónico más un vehículo o excipiente oralmente aceptable.
Description
Composición bucal que comprende clorhexidina y
maltitol o eritritol o una mezcla de los mismos.
La presente invención se refiere a composiciones
para la higiene bucal que tienen amargor reducido que comprenden el
agente antibacteriano catiónico, clorhexidina.
Agentes antibacterianos catiónicos tales como
clorhexidina han sido reconocidos desde hace tiempo como agentes
terapéuticos útiles para tratar diversas afecciones de salud bucal
tales como placa, caries, enfermedades periodontales y halitosis
debido no sólo a su actividad antibacteriana intrínseca in
vitro sino también porque debido a su compatibilidad con el
tejido bucal. Así son adsorbidos sobre las superficies bucales y son
liberados gradualmente durante un periodo de tiempo, produciendo un
efecto antibacteriano prolongado y reduciendo o previniendo por lo
tanto la formación de placa durante un periodo de tiempo. Se cree
que la deposición de placa sobre la superficie dental es una de las
primeras etapas en el desarrollo de la caries dental y de la
enfermedad periodontal.
En vista del sabor extremadamente amargo de
clorhexidina, las composiciones para la higiene bucal que la
comprenden generalmente son desagradables al gusto, a no ser que
pueda enmascararse el sabor amargo de forma eficaz.
Un procedimiento para enmascarar el sabor de
clorhexidina se describe en la patente de Estados Unidos 4601900.
Este documento describe una composición de colutorio que comprende
de 0,1 a 0,2% en peso de clorhexidina junto con 2 a 15% en peso de
xilitol como inhibidor del amargor.
El documento WO 9933352 describe composiciones de
goma de mascar que comprenden digluconato de clorhexidina como
agente antimicrobiano preferido y que comprenden también alcoholes
de azúcares tales como por ejemplo maltitol y xilitol.
El documento WO9916470 describe una preparación
para la administración bucal, en la que los sabores desagradables de
fármacos se mejoran añadiendo conjuntamente un alcohol de azúcar que
tiene un calor de disolución de -20 cal/g o menor, como por ejemplo
eritritol, xilitol, manitol y sorbitol.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
maltitol o eritritol son más eficaces que xilitol para enmascarar el
amargor de clorhexidina.
En consecuencia, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona una composición para la higiene bucal
que comprende clorhexidina o una sal de adición bucalmente aceptable
de la misma, un inhibidor del amargor que se selecciona de maltitol
o eritritol o una mezcla de los mismos, y un compuesto que contiene
flúor iónico más un vehículo o excipiente bucalmente aceptable.
De forma adecuada, clorhexidina o una sal de
adición de ácido bucalmente aceptable de la misma está presente de
0,005 a 10%, preferiblemente de 0,01 a 5%, más preferiblemente de
0,01 a 2%, en peso de la composición para la higiene bucal.
Tales sales adecuadas de clorhexidina incluyen
las que tienen una solubilidad a 20ºC de al menos 0,005% p/v e
incluyen las digluconato, diformiato, diacetato, dipropionato,
diyodhidrato, diclorhidrato, dilactato, dinitrato, sulfato, y
tartrato. De estas, se prefieren las digluconato, diacetato y
diclorhidrato.
De forma adecuada, el inhibidor del amargor está
presente de 0,1 a 30%, preferiblemente de 1 a 20%, en peso de la
composición para la higiene bucal. Típicamente de 10 a 20% en peso
en una pasta para dientes, y de 2 a 6% en peso en un colutorio.
Preferiblemente el inhibidor del amargor es
maltitol.
Composiciones para la higiene bucal de la
presente invención, de forma útil también pueden contener un
compuesto que contiene flúor iónico. Compuestos adecuados que
contiene flúor iónico incluyen, por ejemplo, sales fluoruro tales
como fluoruros de aminas y sales de fluoruro de metales alcalinos,
por ejemplo fluoruro sódico, y sales de monofluorofosfato tales
como sales monofluorofosfato de metales alcalinos, por ejemplo
monofluorofosfato sódico. De forma adecuada, el compuesto que
contiene flúor iónico se incorpora a la composición proporcionando
entre 100 y 3000 ppm, preferiblemente entre 500 y 2000 ppm de iones
fluoruro.
Composiciones para la higiene bucal de la
presente invención pueden proporcionarse en cualquiera de las
presentaciones que normalmente se usan para tales productos, por
ejemplo, dentífricos que incluyen pastas de dientes y polvos para
los dientes, geles abrasivos y no abrasivos, colutorios, gárgaras,
soluciones de irrigación, pulverizadores bucales y presentaciones
para ser chupadas o masticadas por el usuario tales como gomas,
pastillas y tabletas. Componentes para el vehículo o excipiente
bucalmente aceptable se seleccionarán de acuerdo con el tipo
particular de presentación implicado.
Los expertos en la técnica apreciarán que, para
asegurarse de que la eficacia antibacteriana del agente
antibacteriano catiónico no disminuye sustancialmente, se
seleccionarán componentes compatibles para su inclusión en el
vehículo o excipiente bucalmente aceptable. En consecuencia, la
persona de experiencia en la técnica fácilmente apreciará que donde
sean necesarias, las especies aniónicas deberían preferiblemente
evitarse ya que tales especies pueden provocar la inactivación del
agente antibacteriano catiónico mediante la formación de un
precipitado insoluble con el mismo. Así, los tensioactivos
aniónicos y los agentes espesantes aniónicos preferiblemente
deberían rechazarse a favor de equivalentes no aniónicos tales como
tensioactivos y agentes espesantes no iónicos, catiónicos o
anfóteros. De forma similar, los abrasivos capaces de actuar como
fuente de aniones, bien debido a que son moderadamente solubles o
bien aunque sean esencialmente insolubles per se están
contaminados con impurezas solubles que surgen por ejemplo, de su
fabricación, preferiblemente se evitan a favor de abrasivos
compatibles.
Tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, por
ejemplo, ésteres de sorbitol polietoxilados, en particular
monésteres de sorbitol polietoxilados, por ejemplo, PEG(40),
diisostearato de sorbitán, y los productos comercializados con el
nombre comercial "Tween" de lCI; policondensados de óxido de
etileno y óxido de propileno (poloxámeros), por ejemplo los
productos comercializados con el nombre comercial "Pluronic" de
BASF-Wyandotte; condensados de propilenglicol;
aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, por ejemplo, cremofor; y
ésteres grasos de sorbitán.
Tensioactivos anfóteros adecuados incluyen, por
ejemplo, derivados de imidazolina de cadena larga tal como el
producto comercializado con el nombre comercial "Miranol C2M"
de Miranol; betaínas de alquilo de cadena larga, tal como el
producto comercializado con el nombre comercial "Empigen BB" de
Albright + Wilson, y betaínas de alquilamidoalquilo de cadena larga,
tal como cocamidopropilbetaína, y sus mezclas.
Tensioactivos catiónicos adecuados incluyen la
sal de ácido
D,L-2-pirrolidona-5-carboxílico
de
etil-N-cocoil-L-arginato,
comercializada con el nombre comercial CAE de Ajinomoto Co. Inc.
De forma ventajosa, el tensioactivo está presente
en el intervalo de 0,005 a 20%, preferiblemente de 0,1 a 10%, más
preferiblemente de 0,1 a 5% en peso del dentífrico.
Agentes espesantes no iónicos adecuados incluyen,
por ejemplo, éteres de (alquil C1-6)celulosa,
por ejemplo metilcelulosa, éteres de hidroxi(alquil
C1-6)celulosa, por ejemplo
hidroxipropilcelulosa, éteres de (alquil
C1-6)celulosa modificados con óxido de
alquileno C2-6, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa, y sus mezclas. De forma ventajosa, el
agente espesante no iónico está presente en el intervalo de 0,01 a
30%, preferiblemente 0,1 a 15%, más preferiblemente 1 a 5%, en peso
de la composición.
Abrasivos incluyen una sal moderadamente soluble,
combinada con un agente para suprimir la formación de aniones, o un
compuesto esencialmente insoluble.
Sales moderadamente solubles adecuadas que pueden
usarse como abrasivo incluyen carbonato cálcico, fosfatos cálcicos,
carbonato magnésico, metafosfato sódico insoluble, y sus mezclas
adecuadas. El agente para suprimir la formación de aniones
típicamente comprende una sal soluble en agua que contiene un catión
que puede ser igual que el catión del abrasivo y que forma una sal
esencialmente insoluble o moderadamente soluble con el anión del
abrasivo. Preferiblemente la sal moderadamente soluble que se usa
como abrasivo es carbonato cálcico, de forma ventajosa usado
combinado con fosfato dicálcico, que también de forma útil tampona
el pH de la formulación. Tipos adecuados de carbonato cálcico
incluyen calizas tanto naturales como sintéticas. El agente para
suprimir la formación de aniones puede ser una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo cloruro cálcico. El agente
preferiblemente está presente de 0,0001 a 1%, más preferiblemente de
0,005 a 0,1% en peso del dentífrico.
La expresión "compuesto esencialmente
insoluble" tal como se usa en el presente documento se refiere a
un compuesto que es intrínsecamente insoluble en solución acuosa e
incluye y los compuestos que se recogen como "insolubles en agua
fría" en el "Handbook of Chemistry and Physics", 48ª
Edición, Chemical Rubber Company, Sección B, Physical Constants of
Inorganic Compounds. Además, tales compuestos cuando se usan como
abrasivo contendrán poca o ninguna impureza aniónica contaminante.
Preferiblemente el compuesto abrasivo insoluble debería contener
menos de 1%, preferiblemente menos de 0,5%, y más preferiblemente
menos de 0,25% de impurezas aniónicas, en base al peso del abrasivo.
Compuestos esencialmente insolubles adecuados para usar como
abrasivos incluyen, por ejemplo, sílice, ortofosfato de zinc,
partículas de plásticos, alúmina, alúmina hidratada, y pirofosfato
cálcico o sus mezclas.
Preferiblemente, el abrasivo es sílice. Sílices
adecuadas incluyen sílice amorfa natural, por ejemplo tierra de
diatomáceas; y sílices amorfas sintéticas, por ejemplo una sílice
precipitada, o un gel de sílice, tal como un xerogel de sílice; o
sus mezclas. Las sílices amorfas sintéticas preferidas son las que
tienen un nivel bajo de impurezas aniónicas solubles en agua (en lo
sucesivo denominadas "sílice baja en aniones"). Éstas pueden
obtenerse mediante procedimientos de fabricación cuidadosamente
controlados de forma que el nivel de impurezas aniónicas, en
particular de sulfato y silicato provenientes de sulfato sódico y
silicato sódico, respectivamente, se mantenga al mínimo. De forma
alternativa, o además, el nivel de impurezas aniónicas puede
reducirse al nivel necesario mediante lavado cuidadoso de la sílice
producida inicialmente, por ejemplo, con agua desionizada o
destilada. Las sílices bajas en aniones contienen menos de 0,5%,
preferiblemente menos de 0,25%, más preferiblemente menos de 0,1%
en peso de impurezas solubles en agua tales como sulfato sódico y/o
silicato sódico.
El abrasivo de forma ventajosa está presente en
el intervalo de 1 a 80%, preferiblemente de 5 a 70%, más
preferiblemente de 5 a 60% en peso del dentífrico.
Se apreciará que cada uno del agente espesante,
el tensioactivo y el abrasivo deberían ser, al nivel empleado en el
dentífrico, compatibles con el agente antibacteriano catiónico, es
decir, cada uno no reducirá sustancialmente la disponibilidad del
agente antibacteriano catiónico, por ejemplo, en más del 30%,
preferiblemente en más del 20%. Esto puede confirmarse, por
ejemplo, determinando la actividad biológica de la formulación,
mediante ensayo microbiológico convencional usando, por ejemplo, M.
luteus como organismo experimental en un procedimiento de difusión
en agar estándar, en presencia y ausencia de cada uno de los
anteriormente mencionados agente espesante, tensioactivo y
abrasivo.
Colutorios de acuerdo con la presente invención
preferiblemente comprenderán como componentes del vehículo un
tensioactivo y un humectante en una solución acuosa o
acuosa/etanólica. Geles de acuerdo con la presente invención
preferiblemente comprenderán como componentes del vehículo un
tensioactivo, humectante, agente espesante y opcionalmente agua.
Dentífricos de acuerdo con la presente invención preferiblemente
comprenderán como componentes del vehículo un tensioactivo,
humectante, agente espesante, abrasivo y si fuera necesario,
agua.
agua.
Humectantes adecuados para usar en composiciones
de la invención incluyen por ejemplo glicerina, sorbitol,
propilenglicol o polietilenglicol, o sus mezclas. El humectante
puede estar presente en el intervalo de 5 a 70%, preferiblemente de
5 a 30%, más preferiblemente de 10 a 30% en peso del dentífrico.
Si fuera necesario pueden añadirse otros
materiales a las composiciones, por ejemplo agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes colorantes y blanqueantes,
conservantes y emulsionantes.
Ejemplos de agentes edulcorantes incluyen
sacarina y sus sales, sales de ciclamato, acesulfamo, aspartamo,
taumatina, y alcoholes de azúcares tales como sorbitol y
xilitol.
Si se desea, pueden añadirse inhibidores del
amargor adicionales, por ejemplo sales sódicas tales como cloruro,
bicarbonato, propionato, acetato, aspartato o gluconato.
Las composiciones para la higiene bucal de la
presente invención también pueden comprender un agente para inhibir
la tinción que provoca clorhexidina, por ejemplo
polivinilpirrolidona tal como se describe en el documento WO
9316681.
El pH de a composición de acuerdo con la
invención será bucalmente aceptable y típicamente en el intervalo de
pH 5 a 9.
Pueden prepararse composiciones para la higiene
bucal de acuerdo con la presente invención mezclando sus
ingredientes en las proporciones necesarias y en cualquier orden que
sea conveniente y después y si fuera necesario, ajustando el pH al
valor necesario.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición para la higiene bucal tal como se ha
definido anteriormente en el presente documento para usar en
terapia. La presente invención proporciona también el uso de
clorhexidina o una sal de adición de ácido de la misma y un
inhibidor del amargor que se selecciona de maltitol o eritritol o
una mezcla de los mismos, en la fabricación de una composición para
usar en la higiene
bucal.
bucal.
La invención se ilustrará a continuación en
referencia a los siguientes ejemplos.
Se evaluó la eficacia de maltitol, eritritol y
xilitol para enmascarar el sabor amargo de digluconato de
clorhexidina (CHXG) usando un jurado de asesores de degustación
entrenados.
Todas las soluciones experimentales se prepararon
con agua mineral sin gas. Todas las sesiones de cata se realizaron a
temperatura ambiente (20ºC). Las muestras se prepararon en p/v (a no
ser que se indique lo contrario) un día antes de la cata y se
almacenaron en el frigorífico hasta la mañana siguiente, después se
dejaron equilibrar a temperatura ambiente el día siguiente antes de
servir.
Dieciocho jurados se ofrecieron voluntarios para
el estudio. Los jurados se seleccionaron primero para determinar la
agudeza de su sensación del sabor usando técnicas de clasificación
de identificación básicas. Se usaron cloruro sódico al 0,20%, ácido
cítrico al 0,054%, sacarosa al 0,8%, cafeína al 0,04% y alumbre
potásico al 0,15% para determinar su capacidad de sentir e
identificar el sabor salado, ácido, dulce, amargo y astringente,
respectivamente. Después se midieron los umbrales de detección e
identificación del amargor usando ocho concentraciones crecientes de
clorhidrato de quinina (en un intervalo de 0 - 0,0012%). Los jurados
también recibieron instrucciones de clasificar cuatro
concentraciones aleatorias de cafeína en orden creciente de
intensidad del amargor. Se realizó un experimento similar usando
clorhidrato de quinina. Todos los jurados realizaron bien esas
tareas.
Después se pidió a los jurados seleccionados que
evaluaran la intensidad del amargor de las mezclas de clorhexidina
usando una "escala lineal marcada de magnitudes" (LMS) tal
como la definieron Green y cols., Chemical Senses, 1996, 21,
323-334. Se prepararon soluciones que contenían los
inhibidores del amargor, CHXG al 0,1% p/p, etanol al 8% p/p en
agua. Se usaron las siguientes concentraciones de inhibidores:
| Xilitol | 2 y 4% p/p |
| Maltitol | 2 y 4% p/p |
| Eritritol | 2 y 4% p/p |
Todas las veces se presentaron dos muestras, una
de las cuales era la referencia (CHXG al 0,1% en etanol al 8% y
agua). La presentación de las muestras era aleatoria y se duplicó
durante el transcurso del estudio.
Se usó el procedimiento de "sorber y
escupir" para catar las solucionesde CHXG. Se dieron
instrucciones a los jurados de sorber una muestra de 5 ml, darle
vueltas en la boca y escupirla inmediatamente antes de calificar la
intensidad del amargor. Esta técnica se esperaba que llevara
3-4 segundos.
Se dieron instrucciones a los jurados de catar
primero la referencia y memorizar la intensidad de su amargor. A
esta intensidad se le asignó el número 70 en la escala lineal
marcada de 0 a 100. Se pidió a los jurados que esperaran hasta que
ya no pudieran sentir amargor en la boca (aproximadamente 10
minutos) antes de catar la segunda solución, cuya intensidad
clasificaron entonces en proporción a la intensidad de la referencia
en la misma escala lineal. Se proporcionó agua mineral a los jurados
para limpiar el paladar.
Se realizó el análisis de la varianza (ANOVA) con
un nivel de significación del 5% usando el programa EXCEL para
averiguar si existían diferencias significativas entre la referencia
de CHXG y las mezclas de CHXG e inhibidor. Se realizó una prueba de
diferencia mínima significativa de Fisher (LSD) (O'Mahony M, 1986,
Sensory Evaluation of Food - Statistical Methods and Procedures,
Marcel Dekker, Inc, Nueva York) en aquellas muestras en las que se
encontró una diferencia significativa para identificar qué medias de
las muestras diferían de la
referencia.
referencia.
Todos los inhibidores analizados fueron eficaces
en la supresión del amargor de CHXG. El análisis de la varianza (n =
18) ha demostrado que las mezclas de maltitol o eritritol son
significativamente diferentes de la referencia de CHXG al 0,1%, cuyo
amargor se fijó a 70 en la escala lineal. El porcentaje de supresión
lograda por cada una de las mezclas de CHXG e inhibidor estudiadas
se muestra a continuación.
| Inhibidor usado | % de supresión del amargor de CHXG al 0,1% |
| Xilitol al 2% | 14,3 |
| Xilitol al 4% | 13,6 |
| Maltitol al 2% | 26,9 |
| Maltitol al 4% | 32,6 |
| Eritritol al 2% | 29,2 |
| Eritritol al 4% | 28,2 |
Estos resultados indican que maltitol y eritritol
son más eficaces que xilitol para enmascarar el sabor amargo de
clorhexidina.
| % p/p | |
| Digluconato de clorhexidina | 0,12 |
| Maltitol | 3,0 |
| Etanol al 96% | 6,0 |
| Cremofor® RH60 | 0,20 |
| Aceite aromatizante | 0,12 |
| Solución de tinte | 0,10 |
| Sacarina sódica | 0,01 |
| Agua | Hasta 100 |
| %p/p | |
| Sílice (abrasivo) | 16,00 |
| Glicerina | 15,00 |
| Eritritol | 15,00 |
| Digluconato de clorhexidina | 1,00 |
| Tensioactivo poloxámero (Pluronic® F018) | 2,00 |
| Aroma | 1,00 |
| Solución de tinte (si es rayada) | 0,10 |
| Dióxido de titanio | 0,70 |
| Fluoruro sódico | 0,22 |
| Taumatina | 0,02 |
| Sacarina sódica | 0,10 |
| Hidroxietilcelulosa | 2,4 |
| Agua | Hasta 100 |
Claims (7)
1. Una composición para la higiene bucal
que comprende clorhexidina o una sal de adición oralmente aceptable
de la misma, un inhibidor del amargor que se selecciona de maltitol
o eritritol o una mezcla de los mismos, y un compuesto que contiene
flúor iónico más un vehículo o excipiente oralmente aceptable.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la clorhexidina o una sal de adición
oralmente aceptable de la misma está presente en una cantidad de
0,005 a 10% en peso de la composición para la higiene bucal.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que la clorhexidina está presente en
forma de la sal gluconato.
4. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el inhibidor del
amargor está presente en una cantidad de 0,1 a 30% en peso de la
composición para la higiene bucal.
5. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el inhibidor del
amargor es maltitol.
6. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que además comprende un
agente edulcorante que se selecciona de sacarina y sus sales, sales
de ciclamato, acesulfamo, aspartamo, taumatina, y alcoholes de
azúcares tales como sorbitol y xilitoI, o una mezcla de los
mismos.
7. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende un
inhibidor del amargor adicional que se selecciona de una sal sódica
tal como cloruro, bicarbonato, propionato, acetato, aspartato o
gluconato, o una mezcla de las mismas.
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