ES2258085T3 - Metodo para la fluorometilacion de alcoholes por descarboxilacion halogenante. - Google Patents

Metodo para la fluorometilacion de alcoholes por descarboxilacion halogenante.

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ES2258085T3 ES01935471T ES01935471T ES2258085T3 ES 2258085 T3 ES2258085 T3 ES 2258085T3 ES 01935471 T ES01935471 T ES 01935471T ES 01935471 T ES01935471 T ES 01935471T ES 2258085 T3 ES2258085 T3 ES 2258085T3
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Abstract

Un método para la fluorometilación de un alcohol consistente en las siguientes etapas: reacción de un alcohol de fórmula R1C(CX3)2OH con un alfa-haloácido o un alfa-haloéster de fórmula X2CH2CO2R2 para formar un alfa- alcoxiácido o un alfa-alcoxiéster, donde R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados de hasta 10 átomos de carbono, donde R2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno o grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados de hasta 10 átomos de carbono, donde X, en cada caso, es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, bromo, flúor y cloro y donde X2 es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro, donde dicha etapa es realizada en condiciones básicas en presencia de un primer solvente y donde dicho solvente es seleccionado entre el grupo consistente en un éter y tetrahidrofurano; cuando se forma un alfa- alcoxiéster, saponificación dedicho alfa- alcoxiéter para formar un alfa-alcoxiácido; calentamiento a reflujo de dicho alfa- alcoxiácido con tetraacetato de plomo y un agente clorante en presencia de un segundo solvente para formar un éter clorometílico de fórmula R1C(CX3)2OCH2Cl, y conversión de dicho éter clorometílico en un compuesto fluoruro de fórmula R1C(CX3)2OCH2F con un agente fluorante en presencia de un tercer solvente.

Description

Método para la fluorometilación de alcoholes por descarboxilación halogenante.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a un método para la fluorometilación de un alcohol. En particular, la presente invención se dirige a un método en el que un alcohol reacciona con un alfa-haloácido o un alfa-haloéster para formar un alfa-alcoxiácido, que es entonces halogenado descarboxilativamente para formar un éter clorometílico. El éter clorometílico es luego convertido en el fluoruro deseado por reacción con un agente fluorante.
Antecedentes de la invención
Los anestésicos pertenecen a una clase de fármacos depresores bioquímicos que afectan a las funciones vitales de las células. Los anestésicos producen generalmente analgesia, pérdida de conciencia, actividad refleja disminuida y relajación muscular, con depresión mínima de las funciones vitales. Los anestésicos pueden ser gaseosos (volátiles) o fijos (no volátiles). Los anestésicos gaseosos son inhalados y entran en el torrente sanguíneo a través de los pulmones, mientras que los anestésicos fijos son administrados parenteralmente o a través del canal alimentario.
Muchos anestésicos gaseosos actualmente utilizados son compuestos halogenados. Estos compuestos tienden a causar menos alteración metabólica y son menos inflamables que los compuestos anestésicos gaseosos tradicionales, tales como el éter y el ciclopropano. Como ejemplos de compuestos anestésicos halogenados, se incluyen halotano (CF_{3}CHBrCl) y tricloroetileno (Cl_{2}C=CHCl), así como compuestos etéricos halogenados, tales como enflurano (CHF_{2}OCF_{2}CHClF), fluroxeno (CF_{3}CH_{2}OCH=CH_{2}), metoxiflurano (Cl_{2}CHCF_{2}OCH_{3}) e isoflurano (CF_{3}CHClO
CHF_{2}).
Un anestésico etérico halogenado particularmente útil es el sevoflurano (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}F, también conocido como 2-(fluorometoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano o éter fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propílico. El sevoflurano es actualmente uno de los anestésicos generales más importantes y más ampliamente utilizados. El sevoflurano combina varias características que son muy deseables en un anestésico inhalatorio, incluyendo el menor coeficiente de reparto sangre/gas de 0,63, la uniforme inducción y recuperación de la anestesia, la irritación mínima del tracto respiratorio superior, la baja velocidad metabólica y la rápida eliminación. Además, el sevoflurano es adecuado para uso en cirugía de pacientes externos. Aunque el mecanismo de acción definitivo del sevoflurano no ha sido elucidado, se ha visto recientemente que el sevoflurano interacciona con los receptores nicotínicos de acetilcolina afectando al estado abierto y cerrado de los canales de iones a concentraciones clínicas e inferiores. El sevoflurano también puede afectar a la modulación reversible de los receptores de GABA y de glicina. Lo anterior sugiere que al menos parte de la acción anestésica del sevoflurano puede ser debida a interacciones entre el sevoflurano y canales de iones abiertos por voltaje específicos.
La preparación de compuestos fluorados, tales como el sevoflurano, tiende a ser difícil debido al limitado número de reacciones de fluoración selectiva de que se dispone. La fluoración directa de compuestos orgánicos para substituir el hidrógeno es estadística y no selectiva y va generalmente acompañada de formación de muchos productos colaterales. Por ello, los compuestos fluorados son normalmente preparados sintetizando primeramente un intermediario orgánico substituido, donde el grupo substituyente está en el sitio que se ha de fluorar, y desplazando luego el grupo substituyente con un ion fluoruro. Se han utilizado, por ejemplo, fluoruros metálicos para desplazar grupos substituyentes clorados.
Diversas rutas sintéticas al sevoflurano emplean alcohol hexafluoroisopropílico (HFIP) como material de partida. Por ejemplo, la Patente EE.UU. Nº 3.683.092 describe un método para sintetizar sevoflurano que conlleva la metilación de alcohol hexafluoroisopropílico, seguida de fluoración con (a) trifluoruro de bromo o (b) cloro gaseoso, seguida de fluoruro de potasio. La Patente EE.UU. Nº 4.469.898 describe un método para sintetizar sevoflurano que incluye la mezcla de alcohol hexafluoro-isopropílico, formaldehído, fluoruro de hidrógeno y un agente protonante, deshidratante y generador de iones fluoruro. La Patente EE.UU. Nº 4.250.334 describe un método para sintetizar sevoflurano añadiendo HFIP a una mezcla de un exceso estequiométrico de paraformaldehído y fluoruro de hidrógeno, más suficiente ácido sulfúrico como para secuestrar la mayor parte del agua producida por la reacción. La Patente EE.UU. Nº 4.314.087 describe un método para sintetizar sevoflurano por reacción de HFIP con fluoruro de hidrógeno y un formaldehído.
Las rutas descritas en las patentes referenciadas pueden dar lugar a subproductos no deseados, que pueden ser difíciles de separar del sevoflurano producido por la síntesis. Más aún, el uso de materiales corrosivos en estas rutas sintéticas requiere un equipo especializado y precauciones especiales de manipulación.
Otros métodos usados para producir éteres hexafluoroisopropílicos incluyen la conversión de éteres 1,1,1,3,3,3-hexacloroisopropílicos en éteres 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílicos. Por ejemplo, se pueden convertir el metil 1,1,1,3,
3,3-hexacloroisopropil éter y el clorometil 1,1,1,3,3,3-hexacloroisopropil éter en sevoflurano por reacción de cada uno de los compuestos anteriores con trifluoruro de bromo. También se pueden producir éteres hexafluoroisopropílicos por reacción de cada uno de estos compuestos clorados con fluoruro de hidrógeno, seguida de reacción con trifluoruro de bromo. La Patente EE.UU. Nº 4.874.901 describe un método para fluorar compuestos etéricos halogenados, donde se pueden preparar compuestos tales como el sevoflurano por reacción de clorometil hexafluoroisopropil éter con fluoruro de potasio o con fluoruro de sodio. Sin embargo, los métodos de substitución del cloro no son deseables, ya que se liberan grandes volúmenes de cloro en el proceso sintético, los rendimientos son bajos y se forman múltiples intermediarios cloro-fluoro. Los intermediarios deben ser eliminados para obtener el producto etérico final, el sevoflurano. Los procedimientos de purificación aumentan la dificultad y el coste de la síntesis de éteres 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-isopropílicos por estos métodos.
Se han sintetizado alternativamente hexafluoropropanos a partir de malononitrilo en presencia de trifluoruro de bromo, según se describe en las Patentes EE.UU. Nº 5.789.630 y 5.705.710.
Otra ruta potencial al sevoflurano es mediante fluorodescarboxilación. Patrick y col., J. Org. Chem. 48, 4158-4159 (1983), dicen que los ácidos alquilcarboxílicos pueden sufrir fluorodescarboxilación con difluoruro de xenón (XeF_{2}) en presencia de fluoruro de hidrógeno. Aunque el uso de difluoruro de xenón a pequeña escala puede ser efectivo, el coste del difluoruro de xenón hace su uso poco práctico a gran escala. Más aún, cuando se fluorodescarboxilan ácidos alcoxiacéticos con difluoruro de xenón, se forman cantidades significativas de productos colaterales. La substitución del grupo ácido carboxílico con un grupo flúor ha sido también descrito en la Patente EE.UU. Nº 4.996.371 y en RE 35.568, que muestran una reacción de compuestos de ácidos carboxílicos alifáticos hidrogenados con trifluoruro de bromo, y en la Patente EE.UU. Nº 4.847.427, que muestra un método para preparar poliéteres de fluorocarbono neutralizando un ácido carboxílico perfluorado calentando con flúor en presencia de fluoruro metálico para substituir el grupo ácido carboxílico.
Mientras que los métodos antes discutidos son útiles para preparar ciertos compuestos fluorados, estos métodos pueden ser complejos, caros y frecuentemente proporcionan productos fluorados con un bajo rendimiento junto con cantidades considerables de productos colaterales. Por ello, se necesitan procedimientos mejorados para la preparación de compuestos fluorados.
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos fluorados, incluyendo sevoflurano y otros anestésicos fluorados.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un método para la preparación de compuestos orgánicos que contienen flúor. Aún otro objeto es proporcionar un método mediante el cual se puede preparar un compuesto orgánico que contiene flúor a partir de un compuesto orgánico parcialmente clorado, bromado o yodado. Un objeto adicional es proporcionar un método para preparar un compuesto orgánico que contiene flúor mediante el cual se evita substancialmente la formación de productos indeseables de descomposición o colaterales.
Resumen de la invención
La invención se dirige a un nuevo método para la fluorometilación de un alcohol por descarboxilación halogenante. El método incluye las siguientes etapas:
(a)
reacción de un alcohol de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OH con un alfa-haloácido o un alfa-haloéster de fórmula X^{2}CH_{2}CO_{2}R^{2} en condiciones básicas en presencia de un primer solvente para formar un alfa-alcoxiácido o un alfa-alcoxiéster, donde R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo, donde R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo, donde X, en cada caso, es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro, bromo o flúor y donde X^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro;
(b)
saponificación del alfa-alcoxiéter para formar un alfa-alcoxiácido;
(c)
sometimiento a reflujo del alfa-alcoxi-ácido con tetraacetato de plomo y un agente clorante en presencia de un segundo solvente para formar un compuesto cloruro de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}Cl, y
(d)
conversión del compuesto cloruro en un compuesto fluoruro de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}F con un agente fluorante en presencia de un tercer solvente.
En otro aspecto, la invención se dirige a un método para sintetizar sevoflurano por:
(a)
reacción de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopro-panol con un alfa-haloácido o un alfa-halo-éster de fórmula X^{2}CH_{2} CO_{2}R^{2} en condiciones básicas en un primer solvente para formar un alfa-alcoxiácido o un alfa-alcoxiéster, donde R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo y donde X^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro;
(b)
saponificación del alfa-alcoxiéster a un ácido carboxílico;
(c)
descarboxilación halogenante del ácido carboxílico con tetraacetato de plomo y un agente clorante en un segundo solvente para formar sevoclorano, y
(d)
conversión del sevoclorano en sevoflurano con un agente fluorante en presencia de un tercer solvente.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 representa una realización de la reacción de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" significa cadenas carbonadas lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen hasta 10, preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Este término también pretende abarcar los grupos alquenilo y alquinilo.
Tal como se usa aquí, "hexafluoroisopropanol" y "HFIP" significan alcohol 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopro-pílico. Tal como se usa aquí, "sevoclorano" significa un compuesto de fórmula (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}Cl.
Según el método de la presente invención, un alcohol de la fórmula general R^{1}C(CX_{3})_{2}OH, v.g., hexafluoroisopropanol, reacciona con un haluro de la fórmula general X^{2}CH_{2}CO_{2}R^{2}, v.g., bromoacetato de etilo, en condiciones básicas en presencia de un primer solvente para formar un alfa-alcoxiéster. En esta reacción, R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo y R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo. En una realización preferida, R^{2} es un grupo alquilo, X, en cada caso, es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, bromo, flúor y cloro y X^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro. El alfa-alcoxiéster resultante es entonces saponificado para formar un alfa-alcoxiácido. Por ejemplo, la saponificación del alfa-alcoxiéster es preferiblemente conseguida calentando con LiOH acuoso. El alfa-alcoxiácido es entonces calentado a reflujo con tetraacetato de plomo y un agente clorante, v.g., cloruro de litio, en presencia de un segundo solvente, v.g., benceno, para formar un éter clorometílico de la fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}Cl. Finalmente, se convierte el éter clorometílico en un compuesto fluoruro de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}
OCH_{2}F por reacción de aquél con un gente fluorante en presencia de un tercer solvente.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para sintetizar sevoflurano a partir de HFIP, como se expone en la Fig. 1. En esta reacción, se hace reaccionar al hexafluoroisopropanol con un alfa-haloácido de fórmula X^{2}CH_{2}CO_{2}H, donde X^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro, en condiciones básicas y en presencia de un primer solvente, para formar un alfa-alcoxiácido. Alternativamente, en esta reacción, se puede usar un éster alquílico del alfa-haloácido. El éster resultante es entonces saponificado a un ácido carboxílico, que es entonces descarboxilado halogenantemente con tetraacetato de plomo y un agente clorante en presencia de un segundo solvente para formar sevoclorano. El sevoclorano resultante reacciona entonces con un agente fluorante en presencia de un tercer solvente para formar sevoflurano.
Alguien con conocimientos ordinarios en la técnica apreciará que se puede usar una variedad de agentes fluorantes conocidos en relación con los métodos de la presente invención. Por ejemplo, se puede usar KF para fluorar los compuestos clorometiletéricos según los métodos de la presente invención.
Alguien con conocimientos ordinarios en la técnica apreciará que se puede usar una variedad de agentes clorantes conocidos en relación a los métodos de la presente invención. Por ejemplo, se pueden usar cloruro de litio o cloruro de sodio según el método de la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente, se puede usar bromoacetato de etilo según el método de la presente invención. Sin embargo, alguien con conocimientos ordinarios en la técnica apreciará que se pueden usar otros alfa-haloésteres eficazmente según las reacciones de la presente invención. Por ejemplo, también se puede usar bromoacetato de metilo como alfa-haloéster en relación con las reacciones de la presente invención.
Los primeros solventes son seleccionados entre tetrahidrofurano (THF) y un éter, tal como éter dietílico.
Como segundos solventes adecuados, se incluyen solventes aromáticos, tales como benceno. Otros segundos solventes apropiados incluyen 1,4-dioxano.
El tercer solvente puede tener la fórmula HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}H, donde n es un número entero de uno a veinte y preferiblemente n es un número entero de ocho a diez. Un tercer solvente actualmente preferido es PEG400, es decir, un polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400.
Las condiciones básicas del método pueden ser obtenidas por una variedad de métodos adecuados conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede añadir NaH a la mezcla de reacción.
La saponificación del anión alfa-alcoxicarboxi según la reacción de la presente invención puede ser llevada a cabo por una variedad de métodos adecuados conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede saponificar el substrato calentando con LiOH acuoso.
Los siguientes ejemplos son presentados únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones que se darán más adelante. Todos los análisis fueron llevados a cabo por cromatografía gaseosa. Todos los porcentajes son en porcentaje molar.
Ejemplo 1
Se sintetizó ácido alfa-(hexafluoroisopropoxi)acético de la forma siguiente como se muestra en el Esquema de Reacción I.
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Esquema de Reacción I
1 
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Se pusieron en un matraz de fondo redondo de 250 ml secado a la llama hidruro de sodio seco (2,4 g, 100 mmol) y 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se mantuvo la suspensión resultante bajo una atmósfera de nitrógeno enfriando a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió a esta suspensión 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (11,6 ml, 110 mmol) gota a gota con agitación. Se agitó el alcóxido preformado durante 15 minutos más antes de añadir bromoacetato de etilo (11,1 ml, 100 mmol) en una sola porción. Se dejó que la mezcla se calentara gradualmente hasta la temperatura ambiente agitando durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se calentó el éster bruto resultante durante dos horas a reflujo en agua (100 ml) con adición de un equivalente de LiOH (4,2 g, 100 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió una solución acuosa 1N de KOH, llevando el pH a >13. Se extrajo la solución básica con éter (2 x 75 ml) y se acidificó después a pH 1 con HCl concentrado. Se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, para obtener 15,0 g (66%) de un \alpha-alcoxiácido en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 2
Se sintetizó sevoclorano por halogenación descarboxilante (según el procedimiento de Kochi, J.K., J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2500-2502) como sigue, según se muestra en el Esquema de Reacción II.
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Esquema de Reacción II
2 
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A una solución de ácido a-(hexafluoroisopropoxi)acético (4,90 g, 21,7 mmol) disuelto en benceno anhidro (43 ml), se añadió tetraacetato de plomo (10,11 g, 21,7 mmol) y luego cloruro de litio (919 mg, 21,7 mmol) y se roció la mezcla con nitrógeno seco durante 10 minutos. Se calentó la mezcla de reacción desgasificada a reflujo durante 20 minutos, hasta que la suspensión amarilla turbia inicial se hubo transformado en una solución transparente con un precipitado blanco gomoso y cesó el desprendimiento de gas. El análisis de GC/MS de la mezcla de reacción bruta mostró que el producto mayor era sevoclorano, junto con una pequeña cantidad de cloruro de metilo y de impurezas menores. Se destiló el producto directamente de la mezcla de reacción a una temperatura de 77-78ºC como co-destilado con benceno. Se usó la solución del producto directamente en la conversión siguiente a sevoflurano.
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Ejemplo 3
Se sintetizó sevoflurano del siguiente modo, como se muestra en el Esquema de Reacción III.
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Esquema de Reacción III
3 
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Se combinó el destilado de sevoclorano/benceno del procedimiento anterior (Ejemplo 2) con PEG-400 (43 ml) y 5 equivalentes de KF (6,3 g, 0,11 mol) y se calentó a 100-110ºC durante dos horas. Se destiló el producto directamente del matraz de reacción para obtener 1,2 g (28% para dos etapas) de sevoflurano.

Claims (8)

1. Un método para la fluorometilación de un alcohol consistente en las siguientes etapas:
reacción de un alcohol de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OH con un alfa-haloácido o un alfa-haloéster de fórmula X^{2}CH_{2}CO_{2}R^{2} para formar un alfa-alcoxiácido o un alfa-alcoxiéster, donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados de hasta 10 átomos de carbono, donde R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno o grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados de hasta 10 átomos de carbono, donde X, en cada caso, es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, bromo, flúor y cloro y donde X^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro, donde dicha etapa es realizada en condiciones básicas en presencia de un primer solvente y donde dicho solvente es seleccionado entre el grupo consistente en un éter y tetrahidrofurano; cuando se forma un alfa-alcoxiéster, saponificación de dicho alfa-alcoxiéter para formar un alfa-alcoxiácido; calentamiento a reflujo de dicho alfa-alcoxiácido con tetraacetato de plomo y un agente clorante en presencia de un segundo solvente para formar un éter clorometílico de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}Cl, y conversión de dicho éter clorometílico en un compuesto fluoruro de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}F con un agente fluorante en presencia de un tercer solvente.
2. Un método según la reivindicación 1, donde dicho agente clorante es cloruro de litio.
3. Un método según la reivindicación 1, donde dicha etapa de calentamiento a reflujo es conducida en presencia de un segundo solvente seleccionado entre el grupo consistente en benceno y dioxano.
4. Un método según la reivindicación 1, donde dicho tercer solvente tiene la fórmula HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}H, donde n es un número entero de uno a veinte.
5. Un método para sintetizar sevoflurano consistente en las siguientes etapas: reacción de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol con un alfa-haloácido o un alfa-haloéster de fórmula X^{2}CH_{2}CO_{2}R^{2} en condiciones básicas en presencia de un primer solvente seleccionado entre el grupo consistente en un éter y tetrahidrofurano para formar un alfa-alcoxiácido o un alfa-alcoxiéster, donde R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados de hasta 10 átomos de carbono y donde X^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en bromo y cloro; cuando se forma un alfa-alcoxiéster, saponificación de dicho éster a un ácido carboxílico; descarboxilación halogenante de dicho ácido carboxílico con tetraacetato de plomo y un agente clorante en presencia de un segundo solvente para formar sevoclorano, y conversión del sevoclorano en sevoflurano con un agente fluorante en presencia de un tercer solvente.
6. Un método según la reivindicación 5, donde dicho alfa-haloéster es bromoacetato de etilo.
7. Un método según la reivindicación 1 ó 5, donde dicho agente fluorante es KF.
8. Un método según la reivindicación 5, donde dicho agente clorante es cloruro de litio.
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