ES2258337T3 - Uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de cabeza y cuello. - Google Patents
Uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de cabeza y cuello.Info
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Abstract
El uso de una cantidad terapéutica de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 de un organismo vegetal, marino o animal, en la fabricación de un medicamento para proporcionar alivio sintomático en un paciente con garganta irritada.
Description
Uso de inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias de cabeza y cuello.
La invención se hizo al menos, en parte, con
apoyo del Gobierno de los EE.UU. con la subvención CA 68136 de los
Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health). El
Gobierno de los EE.UU. tiene ciertos derechos sobre esta
invención.
La presente invención va dirigida a una expansión
del uso de substancias naturales que inhiben la
ciclooxigenasa-2.
Las prostaglandinas son mediadores importantes de
inflamación, que se producen a niveles elevados en tejidos
inflamados. Las cantidades incrementadas de prostaglandinas
producidas en tejidos inflamados, reflejan síntesis mejorada, lo
que tiene lugar por metabolismo catalizado por ciclooxigenasa de
ácido araquidónico. Se han identificado dos isoformas diferentes de
ciclooxigenasa (COX), denominadas ciclooxigenasa-1
(COX-1) y ciclooxigenasa-2
(COX-2). COX-1 es una isoforma
constitutiva presente en la mayoría de los tejidos.
COX-2 no es detectable en la mayoría de los tejidos
normales, pero es inducida por citoquinas, factores de crecimiento,
oncógenos y promotores tumorales. La producción incrementada de
prostaglandinas en las articulaciones de pacientes con artritis
reumatoide, se ha atribuido a niveles elevados de
COX-2.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales
(NSAIDs por sus iniciales inglesas "nonsteroidal
anti-inflammatory drugs") tradicionales, tales
como la aspirina, inhiben las actividades de COX-1 y
COX-2 y por lo tanto la síntesis de prostaglandinas
proinflamatorias. La inhibición mediada por NSAID de
COX-1 se considera responsable de efectos
secundarios, tales como enfermedad de úlcera péptica. Se han
desarrollado inhibidores selectivos de COX-2 en un
esfuerzo por disminuir los efectos secundarios de NSAIDs
tradicionales. De hecho, inhibidores selectivos de
COX-2 parecen ser inhibidores muy eficaces de
artritis reumatoide aunque provocan menos efectos secundarios
gastrointestinales que las NSAIDs tradicionales.
Si bien que la aspirina se ha empleado para el
tratamiento de garganta irritada, hasta la fecha no ha habido
pruebas de que COX-2 aumente en la garganta irritada
y no hay sugerencia del uso de inhibidores selectivos de
COX-2 o del uso de inhibidores de
COX-2 de fuentes naturales, para el tratamiento de
la garganta irritada.
El documento
GB-A-2313339 describe el uso de
curcumina y otros curcuminoides para tratar caries dental y
enfermedades periodontales y otras enfermedades orales y el
documento JP-A-05117145 describe el
uso de ácido cafeico y sus sales para tratar enfermedades
periodontales.
La presente invención se dirige al uso de una
cantidad terapéutica de un inhibidor de
ciclooxigenasa-2 de una fuente natural (definida a
continuación), en la fabricación de un medicamento para proporcionar
alivio sintomático en un paciente con garganta irritada, por
ejemplo provocada por amigdalitis o faringitis.
El término "amigdalitis" se emplea en esta
memoria para referirse a una inflamación aguda de las amígdalas
palatinas e incluye amigdalitis provocada por infecciones
bacterianas y virales.
El término "faringitis" se emplea en esta
memoria para referirse a una inflamación aguda de la faringe e
incluye faringitis provocada por infecciones bacterianas y
virales.
El término "inhibidor de
ciclooxigenasa-2" se emplea en esta memoria para
referirse a un compuesto que inhibe directamente la catálisis
metabolizada por ciclooxigenasa-2 de ácido
araquidónico y/o inhibe la transcripción de
ciclooxigenasa-2 y excluye inhibidores de óxido
nítrico sintasa. El término incluye inhibidores competitivos así
como inhibidores no competitivos.
El término "fuente natural" en la frase
"inhibidor de ciclooxigenasa-2 de una fuente
natural", es un organismo vegetal, marino o animal.
Los inhibidores de
ciclooxigenasa-2 de fuentes naturales incluyen, por
ejemplo, resveratrol, curcumina, éster fenetílico del ácido
cafeico, ácido ursólico, carnosol, shikonina y licochalcona A.
El resveratrol tiene la estructura
y se encuentra en uvas y otros
alimentos. La inhibición de la transcripción y actividad de
ciclooxigenasa-2 por resveratrol, se describe por
Subbaramaiah, K., et al., The Journal of Biological
Chemistry, Vol. 273, 21875-21882
(1998).
El presente inventor ha publicado resúmenes que
muestran que la curcumina y el éster fenetílico del ácido cafeico
pueden inhibir la ciclooxigenasa-2.
Los inhibidores de
ciclooxigenasa-2 de fuentes naturales se emplean
como terapia tópica para gargantas irritadas, por ejemplo
amigdalitis y faringitis. En este caso, el agente se administra
fácilmente como una pastilla, enjuague o pulverización oral. En
general, las dosis para inhibidores de
ciclooxigenasa-2 de fuentes naturales empleadas de
esta forma, están en el intervalo desde 1 a 100 mg/kg. Para
resveratrol, una sola aplicación es, por ejemplo, 0,25 a 4 gramos,
administrados de una a seis veces al día según se requiera.
Los inhibidores de
ciclooxigenasa-2 de fuentes naturales pueden
administrarse sistémicamente para el tratamiento de garganta
irritada. En dicho caso, la ruta de administración es
preferiblemente oral, pero también son útiles otras rutas de
administración, por ejemplo parenteral, tal como la intravenosa. En
general, la dosis de inhibidores de
ciclooxigenasa-2 de fuentes naturales para
administración sistémica, está en el intervalo de 10 a 100 mg/kg y
la dosis de resveratrol para administración sistémica
preferiblemente está en el intervalo de 10 a 100 mg/kg.
Los tratamientos se repiten diariamente siempre y
cuando mejoren los síntomas. En el caso de la amigdalitis, mejoran
la irritación y el dolor de garganta. En el caso de la faringitis
mejoran la irritación de la garganta y el dolor al tragar.
La invención se indica e ilustra por los
siguientes ejemplos de antecedentes y de trabajo.
Ejemplo de
antecedentes
Se sometieron pacientes a amigdalectomía, debido
a antecedentes de amigdalitis o apnea obstructiva del sueño (OSA,
del inglés "obstructive sleep apnea"). Después de la
extirpación quirúrgica de las amígdalas, con una cuchilla nº 15, se
cortó en forma precisa un trozo de 2 mm por 2 mm de mucosa para
proporcionar muestras para análisis de mRNA de
COX-2. La mucosa se colocó en un tubo eppendorf
esterilizado con autoclave y se congeló en nitrógeno líquido. Los
niveles de mRNA de COX-2 en las muestras se midieron
por la reacción en cadena de polimerasa con transcripción inversa
(RT-PCR) cuantitativa.
La medición de mRNA de COX-2 se
llevó a cabo como sigue:
Los tejidos congelados se homogeneizaron y el
total de RNA se aisló, utilizando RNeasy Mini Kits de Qiagen (Santa
Clarita, California). Un máximo de 600 ng de RNA total fue sometido
a transcripción inversa utilizando el kit GeneAmp RNA PCR, de
acuerdo con el protocolo del fabricante.
Luego se llevó a cabo la amplificación conjunta
de muestras cDNA obtenidas por transcripción inversa y diversas
cantidades conocidas de COX-2 mímico, para
determinar la cantidad de mRNA de COX-2 en una
muestra.
El mimético de COX-2
(construcción de eliminación PCR competitiva) para
COX-2 se sintetizó utilizando un cebador sentido
mutante (nts 932-955 unidos a nts
1111-1130 del gen COX-2 humano; 5'
GGTCTGGTGCCTGGTCT
GATGATGGAGTGGCTATCACTTCAAAC-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:1) y un cebador antisentido (nts 1634-1655 del gen COX-2 humano; 5' GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:2), produciendo un producto PCR de bp-569. El cebador sentido mutante contiene la secuencia de enlace al cebador de la diana endógena (de nt 932 a nt 955 del gen COX-2 humano) unida al extremo de una secuencia ADN intermedia (una eliminación de bp-156 de nt 956 a nt 1110 del gen COX-2 humano); de esta manera, el DNA mimético tiene secuencias de enlace de cebador idénticas al cDNA diana. El mimético de bp-569 se amplificó adicionalmente utilizando el cebador sentido (nts 932-955 del gen COX-2 humano; 5' GGTCTGGTGCCTGGTCTGATGATG-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:3) y el cebador antisentido (5' GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:2) en una mezcla de reacción que contiene Tris-HCl 10 mM (pH 8,3), KCl 50 mM, MgCl_{2} 2 mM, trifosfato de deoxinucleótido 0,2 mM, 2,5 unidades de AmpliTaq DNA polimerasa y cebadores 400 nM durante 35 ciclos que consisten en la desnaturalización a 94ºC durante 20 segundos, reasociando a 60ºC durante 20 segundos y extensión a 72ºC durante 30 segundos en un ciclador térmico Perkin Elmer 2400. Los productos PCR se sometieron a electroforesis en geles de agarosa al 1% y purificaron en gel utilizando "Agarose Spin Column" GenElute^{R} de acuerdo con el protocolo del fabricante (Supelco, Bellefonte, Pennsylvania).
GATGATGGAGTGGCTATCACTTCAAAC-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:1) y un cebador antisentido (nts 1634-1655 del gen COX-2 humano; 5' GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:2), produciendo un producto PCR de bp-569. El cebador sentido mutante contiene la secuencia de enlace al cebador de la diana endógena (de nt 932 a nt 955 del gen COX-2 humano) unida al extremo de una secuencia ADN intermedia (una eliminación de bp-156 de nt 956 a nt 1110 del gen COX-2 humano); de esta manera, el DNA mimético tiene secuencias de enlace de cebador idénticas al cDNA diana. El mimético de bp-569 se amplificó adicionalmente utilizando el cebador sentido (nts 932-955 del gen COX-2 humano; 5' GGTCTGGTGCCTGGTCTGATGATG-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:3) y el cebador antisentido (5' GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3'; la secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:2) en una mezcla de reacción que contiene Tris-HCl 10 mM (pH 8,3), KCl 50 mM, MgCl_{2} 2 mM, trifosfato de deoxinucleótido 0,2 mM, 2,5 unidades de AmpliTaq DNA polimerasa y cebadores 400 nM durante 35 ciclos que consisten en la desnaturalización a 94ºC durante 20 segundos, reasociando a 60ºC durante 20 segundos y extensión a 72ºC durante 30 segundos en un ciclador térmico Perkin Elmer 2400. Los productos PCR se sometieron a electroforesis en geles de agarosa al 1% y purificaron en gel utilizando "Agarose Spin Column" GenElute^{R} de acuerdo con el protocolo del fabricante (Supelco, Bellefonte, Pennsylvania).
La amplificación conjunta se llevó a cabo como
sigue: cada PCR se llevó a cabo en 25 \mul de una mezcla de
reacción que contenía Tris-HCl 10 mM (pH 8,3), KCl
50 mM, MgCl_{2} 2 mM, trifosfato de deoxinucleótido 0,2 mM, 2,5
unidades de AmpliTaq DNA polimerasa y cebadores 400 nM (el cebador
sentido: 5' GGTCTGGTGCCTGGTCTGAT
GATG-3'; cuya secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:3, y el cebador antisentido: 5' GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3', cuya secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:2), 1-10 \mul de muestra cDNA de transcripción inversa y las diversas cantidades conocidas del mimético de COX-2 (entre 0,0001 pg y 0,05 pg) ajustadas dependiendo de la abundancia del cDNA diana. La cantidad exacta de cDNA empleada para una muestra, se determina tanto por la concentración de RNA total inicial como por las cantidades relativas de mRNA de COX-2 en PCR semi-cuantitativa. Las muestras se amplificaron durante 35 ciclos: desnaturalización a 94ºC durante 30 segundos; reasociación a 65ºC durante 20 segundos; extensión a 72ºC durante 90 segundos; y extensión final a 72ºC durante 15 minutos. Diez \mul de productos PCR, fragmentos de bp-724 de cDNA endógeno diana y fragmentos de bp-569 del mimético de COX-2 se separaron por electroforesis en geles de agarosa al 1% y se visualizaron por tinción con bromuro de etidio.
GATG-3'; cuya secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:3, y el cebador antisentido: 5' GTCCTTTCAAGGAGAATGGTGC-3', cuya secuencia se muestra en el Listado de Secuencias como SEQ ID NO:2), 1-10 \mul de muestra cDNA de transcripción inversa y las diversas cantidades conocidas del mimético de COX-2 (entre 0,0001 pg y 0,05 pg) ajustadas dependiendo de la abundancia del cDNA diana. La cantidad exacta de cDNA empleada para una muestra, se determina tanto por la concentración de RNA total inicial como por las cantidades relativas de mRNA de COX-2 en PCR semi-cuantitativa. Las muestras se amplificaron durante 35 ciclos: desnaturalización a 94ºC durante 30 segundos; reasociación a 65ºC durante 20 segundos; extensión a 72ºC durante 90 segundos; y extensión final a 72ºC durante 15 minutos. Diez \mul de productos PCR, fragmentos de bp-724 de cDNA endógeno diana y fragmentos de bp-569 del mimético de COX-2 se separaron por electroforesis en geles de agarosa al 1% y se visualizaron por tinción con bromuro de etidio.
Los resultados se establecen en la Tabla 1
siguiente, en donde "M" representa masculino, "F"
representa femenino, "R" se refiere a amígdala derecha,
"L" se refiere a amígdala izquierda, "OSA" representa
apnea obstructiva del sueño, "h/o" representa antecedentes y
la cantidad de COX-2 se expresa como fg/\mug, es
decir, como fentogramos de COX-2 mRNA por
microgramo total de RNA.
| Caso | Edad | Género | Diagnóstico | mRNA de COX-2 (fg/\mug) |
| 1 | 8 | M | OSA | \hskip1cm R: 0; L: 0 |
| 2 | 11 | M | OSA | \hskip1cm L: 0 |
| 3 | 8 | M | OSA | \hskip1cm R: 0; L: 0 |
| 4. | 22 | F | amigdalitis recurrente | \hskip1cm R: 219; L: 92 |
| 5. | 27 | F | amigdalitis recurrente | \hskip1cm R: 105; L: 72 |
| 6. | 13 | F | amigdalitis recurrente | \hskip1cm R: 6; L: 48 |
| 7. | 33 | M | h/o de absceso amigdalino | \hskip1cm R: 92; L: 33 |
| 8. | 12 | M | amigdalitis recurrente | \hskip1cm R: 35; L: 60 |
Los resultados muestran que las cantidades de
mRNA de COX-2 se incrementaron marcadamente en
pacientes con antecedentes recientes de amigdalitis en comparación
con casos de amígdalas extirpadas debido a una afección no
inflamatoria (apnea obstructiva del sueño). Este resultado sugiere
que COX-2 también aumenta, por ejemplo, en
faringitis.
Una mujer de 23 años de edad tiene síntomas de
garganta irritada. Adquiere pastillas que contienen un gramo de
resveratrol por pastilla. El sujeto chupa cuatro pastillas por día
durante dos días con rápido alivio de la incomodidad en su
garganta.
<110> Dannenberg, Andrew J
\hskip1cmCornell Research Foundation, Inc.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Tratamiento de enfermedades
inflamatorias de la cabeza y cuello con inhibidores de
ciclooxigenasa-2
\vskip0.400000\baselineskip
<130> CRFD-2380A
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/099343
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-09-08
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentInVer.2.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
<2H> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212>DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
cebador sentido mutante nts 932-955 del gen
COX-2 unido a nts 1111-1130 del gen
COX-2
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtctggtgc ctggtctgat gatggagtgg ctatcacttc aaac
\hfill44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
cebador antisentido; nts 1634-1655 del gen
COX-2
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtccmcaa ggagaatggt gc
\hfill22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
<2H> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia
Artificial:cebador sentido; nts 932-955 del gen
COX-2
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtctggtgc ctggtctgat gatg
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. El uso de una cantidad terapéutica de un
inhibidor de ciclooxigenasa-2 de un organismo
vegetal, marino o animal, en la fabricación de un medicamento para
proporcionar alivio sintomático en un paciente con garganta
irritada.
2. Un uso según la reivindicación 1, en el que la
garganta irritada es provocada por amigdalitis.
3. Un uso según la reivindicación 1, en el que la
garganta irritada es provocada por faringitis.
4. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para
terapia tópica.
5. Un uso según la reivindicación 4, en el que el
medicamento es una pastilla, enjuague o pulverización oral.
6. Un uso según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que el medicamento es para administrar las
dosis de 1 a 100 mg/kg del inhibidor de
ciclooxigenasa-2.
7. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de
ciclooxigenasa-2 se elige de resveratrol,
curcumina, éster fenetilico del ácido cafeico, ácido ursólico,
carnosol, shikonina y licochalcona A.
8. Un uso según la reivindicación 7, en el que el
inhibidor de ciclooxigenasa-2 es resveratrol.
9. Un uso según la reivindicación 8, en el que el
medicamento es para administrar resveratrol en una sola aplicación
de 0,25 a 4 gramos, administrado de una a seis veces al día.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US9934398P | 1998-09-08 | 1998-09-08 | |
| US99343P | 1998-09-08 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2258337T3 true ES2258337T3 (es) | 2006-08-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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