ES2259106T3 - Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1. - Google Patents
Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1.Info
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Abstract
la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno o más agentes adicionales para tratar tos, alergia o síntomas de asma, seleccionados del grupo que consiste en: antihistaminas, inhibidores de 5-lipooxigenasa, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de los receptores H3 de histamina, agonistas de los receptores beta-adrenérgicos, derivados de xantina, agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos, antitusivos, expectorantes, antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1, NK2 y NK3 y agonistas de GABAB para la fabricación de un medicamento para tratar la tos, el dolor, la ansiedad, el asma, el abuso de alcohol o la depresión.
Description
Azetidinil diaminas útiles como ligandos del
receptor de nociceptina ORL-1.
El receptor de nociceptina acoplado a la
proteína G conocido como ORL1 ha demostrado estar implicado en la
modulación del dolor en modelos animales. Tiene una alta homología a
los receptores opiáceos clásicos (\mu, k \delta), pero tiene
poca reactividad cruzada con sus ligandos naturales. Los analgésicos
opiáceos actuales apuntan a estos receptores opiáceos clásicos, pero
poseen perfiles de efectos secundarios limitativos (por ejemplo,
tolerancia, dependencia física, depresión respiratoria y disminución
de la función gastrointestinal). Los receptores ORL1 están
localizados en regiones del SNC similares a las de los receptores
opiáceos, así como también en la periferia.
La nociceptina, el ligando endógeno para ORL1,
fue descubierta en 1995 y demostró ser un ligando peptídico que
activa el receptor ORL1, pero no los receptores opiáceos clásicos.
Los informes iniciales, han sugerido que la nociceptina y el
receptor ORL1 están implicados en una vía recientemente descubierta
implicada en la percepción del dolor. Otros informes han demostrado
que la nociceptina es analgésica cuando se administra de manera
intratecal a roedores. La eficacia in vivo de la nociceptina
en modelos animales del dolor es similar a la de los opiáceos
endógenos. También se ha informado que la nociceptina actúa como un
agente ansiolítico cuando se administra en el cerebro de roedores.
La eficacia in vivo en modelos de ansiedad en roedores es
similar a la de los clásicos ansiolíticos de benzodiazepina. Además,
recientemente se ha informado que la nociceptina inhibe la
broncoconstricción inducida por capsaicina en el tejido pulmonar de
cobayas aislado, sugiriendo una función para los agonistas de ORL1
en el tratamiento de la tos. Todos estos datos sugieren que los
agonistas del receptor de la nociceptina pueden tener significativas
propiedades analgésicas, ansiolíticas o antitusivas.
Están descritos compuestos basados en
piperidinilo que son antagonistas del receptor ORL1 de nociceptina
para uso en el tratamiento de la tos (WO 01/07050) y en el
tratamiento del dolor, ansiedad, tos, asma, depresión y abuso del
alcohol (WO 00/06545). Las patentes de EE.UU. 4.052.393 y 4.196.124
describen compuestos azacíclicos de
1-difenilalquil-2-bencilo
útiles para el tratamiento de la obesidad en mamíferos.
Los compuestos de la invención se representan
por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus solvatos o sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus diastereoisómeros o
enantiómeros, en
donde:
(a) R_{1} es
-(CH_{2})_{n}CHR_{4}R_{5}, fluorenilo, pirimidinilo
o
n es 0, 1, 2 ó
3;
R_{2} es H; y R_{3} es
-C(H)(R)-NR_{7}R_{8};
R es H, arilo, R_{6}-arilo,
aril(CH_{2})_{1-2},
R_{6}-aril(CH_{2})_{1-2}
o heteroarilo;
R_{4} es H, arilo,
R_{6}-arilo, heteroarilo, alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}
o alquenilo de C_{2-6};
R_{5} es arilo, R_{6}-arilo,
heteroarilo, alquilo de C_{1-6,} cicloalquilo de
C_{3-6}, alquenilo de C_{2-6} o
fluorenilo, con la condición de que cuando R_{4} y R_{5} son
cada uno fenilo, R no es fenilo ni
R_{6}-fenilo;
o R_{4} es H y R_{5} es tetrahidronaftilo o
tetrahidronaftilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, alquilo de
C_{1-6} y trihaloalquilo de
C_{1-6};
R_{6} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de
C_{1-6,} hidroxi, fenilo, fenoxi, alquilo de
C_{1-6,} trihalo alquilo de
C_{1-6,} amino, amido, -NO_{2}, naftilo,
benzoílo y benciloxi, o 2 átomos de carbono de anillo adyacentes
pueden estar sustituidos con metilendioxi;
R_{7} es -(CH_{2})_{x}R_{9},
tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilo sustituido con 1 ó 2 grupos
R_{10}, o cicloalquilo de C_{5-7}; y R^{8} es
H;
o R_{7} y R_{8} juntos forman un anillo de
la fórmula
x es 0 a
10;
R_{9} es H, alcoxi de
C_{1-6,} fenilo, fenilo sustituido con 1 ó 2
grupos R_{10}, naftilo, piridilo, imidazolilo, furanilo,
pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, N-(alquilo de
C_{1-6})-piperidinilo,
N-arilo(alquilo de
C_{1-6})-piperidinilo o
difenilmetilo;
R_{10} se selecciona de forma independiente
del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6},
-OCF_{3} y metilendioxi;
R_{11} es aril-alquilo de
C_{1-6}, diaril-alquilo de
C_{1-6} o piperidinilo; y
R_{17} es H, alquilo de
C_{1-6} o bencilo;
o
(b) R_{2} es -NHR_{7} ó
y
R_{1} y R_{7} son como se han definido en
(a).
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de
fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas del receptor ORL-1, y por lo tanto, en
otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de
acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para
tratar la tos, el dolor, la ansiedad, el asma, el abuso de alcohol
o la depresión.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno
o más agentes adicionales para tratar tos, alergia o síntomas de
asma, seleccionados del grupo que consiste en: antihistaminas,
inhibidores de 5-lipooxigenasa, inhibidores de
leucotrienos, inhibidores de los receptores H3 de histamina,
agonistas de los receptores \beta-adrenérgicos,
derivados de xantina, agonistas de los receptores
\alpha-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos,
antitusivos, expectorantes, antagonistas de los receptores de
taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} y agonistas de GABA_{B}
para la fabricación de un medicamento para tratar la tos, el dolor,
la ansiedad, el asma, el abuso de alcohol o la depresión.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende por lo menos un
compuesto de fórmula I y uno o más agentes adicionales seleccionados
del grupo que consiste en: antihistaminas, inhibidores de
5-lipooxigenasa, inhibidores de leucotrienos,
inhibidores de los receptores H3 de histamina, agonistas de los
receptores \beta-adrenérgicos, derivados de
xantina, agonistas de los receptores
\alpha-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos,
antitusivos, expectorantes, antagonistas de los receptores NK_{1},
NK_{2} y NK_{3} de taquiquinina y agonistas de GABA_{B}.
Con relación a la fórmula I anterior, son
preferidos los compuestos de (a) o (b) en donde R_{1} es
-(CH_{2})_{n}CHR_{4}R_{5} y n es 0 ó 1, más
preferiblemente 0. R_{4} es preferiblemente arilo,
R_{6}-arilo o heteroarilo, más preferiblemente,
fenilo, R_{6}-fenilo o piridilo. R_{5} es
preferiblemente arilo o alquilo de C_{1-6}, más
preferiblemente, fenilo, R_{6}-fenilo o alquilo de
C_{2-5,} con la condición de que R_{4} y
R_{5} no es fenilo cuando R es fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando R_{6} es un sustituyente en R_{4} o R_{5,} es
preferiblemente halógeno, especialmente, flúor.
Son preferidos los compuestos de fórmula I (a),
es decir, aquellos en donde R_{2} es H y R_{3} es
-C(H)(R)-NR_{7}R_{8}. R es
preferiblemente R_{6}-fenilo, bencilo o
R_{6}-bencilo. Cuando R_{6} es un sustituyente
en R, es preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de manera
independiente del grupo que consiste en -CF_{3}, halógeno,
benciloxi y -CH_{3}, en donde halógeno es preferiblemente cloro o
flúor. R_{7} y R_{8} son cada uno preferiblemente H.
Como se usa en la presente memoria, los
siguientes términos se usan como se definen a continuación, a menos
que se indique lo contrario:
alquilo representa cadenas de carbono lineales o
ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
hexilo y similares;
alquenilo representa una cadena alquilo de 2 a 6
átomos de carbono que comprende uno o dos enlaces dobles en la
cadena, por ejemplo, vinilo, propenilo o butenilo;
alcoxi representa un resto alquilo unido de
manera covalente a un elemento estructural adyacente a través de un
átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
pentoxi, hexoxi y similares;
arilo representa un anillo monoaromático o un
sistema de anillo carbocíclico fusionado bicíclico de 6 a 10 átomos
de carbono, por ejemplo, fenilo y naftilo;
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos
saturados de 3 a 7 átomos de carbono, como se especifica en las
definiciones;
halo representa flúor, cloro, bromo y yodo;
heteroarilo representa un grupo heteroaromático
de un solo anillo de 5 a 6 átomos con 2 a 5 átomos de carbono y 1 a
3 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que
consiste en N, O y S, con la condición de que los anillos no
incluyen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos de grupos
heteroarilo de un solo anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo,
piridazinilo y triazolilo. También se contemplan los N-óxidos, por
ejemplo, N-óxido de piridilo.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo,
enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención
contempla todos dichos estereoisómeros, tanto en forma pura como en
mezcla, incluyendo mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida,
por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo hidroxilo
fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio,
potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Además se contemplan las
sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como
amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos también forman sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de
ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno piridínico pueden formar
sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen
sustituyentes básicos, tales como grupos amino también forman sales
con ácidos más. débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos bien conocidos para los expertos en la
técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir
una sal de manera convencional. Las formas de base libre se pueden
regenerar mediante el tratamiento de la sal con una solución básica
acuosa diluida adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de
potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre
difieren de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades
físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las
sales de ácidos y las de bases son de otra manera equivalentes a sus
respectivas formas de base libre para los propósitos de la
invención.
Todas dichas sales de ácido y bases están
destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención, y todas las sales de ácido y bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes
compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I en donde R_{3} es
-C(H)(R)-NR_{7}R_{8}, en donde R_{7} y
R_{8} son cada uno H y R es R_{6}-fenilo, se
pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema sintético
general:
Cuando R_{6} es un grupo amino o hidroxi debe
ser protegido por un grupo protector adecuado por un método bien
conocido en la técnica.
A continuación se describen detalles de las
etapas (A-K) del procedimiento anterior. Los
procedimientos se ejemplifican para compuestos específicos, pero
los expertos en la técnica reconocerán que pueden prepararse otros
compuestos de fórmula I por procedimientos similares.
En los siguientes Ejemplos los compuestos
marcados con un asterisco (*) no caen dentro del alcance de la
invención, pero son Ejemplos de preparación que pueden ser productos
intermedios útiles para preparar compuestos de acuerdo con la
presente invención.
Se usan las siguientes abreviaturas en esta
solicitud: TA (temperatura ambiente); Et_{2}O (éter); EtOAc
(acetato de etilo); Ph (fenilo); Et (etilo); y TFA (ácido
trifluoacético); SM (Espectro de masas); ^{1}H NMR (Resonancia
magnética nuclear de ^{1}H); TLC (Cromatografía en capa
delgada).
\newpage
Etapa
A
A una solución de
2,4-dibromobutirato de etilo (36,31 g, 0,132 mol) en
CH_{3}CN (140 ml) se añadió aminodifenilmetano (73,59 g, 0,402
mol). La solución se agitó a TA durante 1 hora, luego se calentó
hasta 55ºC durante 20 horas. La suspensión se enfrió hasta TA y la
sal precipitada se recogió por filtración y se lavó con Et_{2}O.
El filtrado y los líquidos de lavado de Et_{2}O reunidos se
concentraron a vacío, y el residuo se disolvió en Et_{2}O (400
ml). La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml) y el
líquido de lavado se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las
soluciones etéreas reunidas se lavaron con NaCl saturado (100 ml),
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, para
proporcionar 49,99 g de un aceite, que se solidificó lentamente.
Este material se purificó por cromatografía sobre SiO_{2},
eluyendo con EtOAc al 2% en hexanos, progresando hasta EtOAc al 10%
en hexanos. La concentración de las fracciones apropiadas
proporcionó 25,67 g (66%) del producto deseado en forma de un sólido
blanco. SM: Calculado para C_{19}H_{21}NO_{2}\cdotH^{+},
m/z = 296,16, m/z observado = 296,1 (M +1)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
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Etapa
B
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A una solución agitada de 1a (7,00 g, 23,7 mmol)
en THF seco (50 ml) a -75ºC bajo Ar se añadió gota a gota una
solución 1 M de DIBAL-H en tolueno (28,4 ml, 28,4
mmol) enfriada (-78ºC) por medio de una cánula durante
aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a -70ºC. La reacción se detuvo por medio de la adición
cuidadosa de varias porciones pequeñas de Na_{2}SO_{4}\cdot
(H_{2}O)_{10}. La mezcla de reacción se agitó a TA, luego
se diluyó con EtOAc (200 ml). Se filtró a través de Celite y se
concentró a vacío, para proporcionar 5,98 g de un sólido blanco.
Este material se trituró con EtOAc al 10% en hexanos, para
proporcionar el aldehído deseado 2a en forma de un sólido blanco
(3,09 g, 52%). SM: Calculado para C_{17}H_{17}NO\cdotH^{+}
m/z = 252,14, m/z observado 252,20 (M + 1)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
Etapa
C
Una solución de 2a (15,00 g, 59,7 mmol) en THF
seco (75 ml) se enfrió hasta -40ºC bajo N_{2}. A esta solución se
añadió gota a gota una solución 0,5 M de bromuro de
3-clorofenilmagnesio (155,2 ml, 77,6 mmol) en THF,
durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se agitó con calentamiento
gradual hasta 0ºC durante 2,5 horas. La reacción se detuvo mediante
la adición gota a gota de agua (20 ml), mientras que se mantenía la
temperatura a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se
añadió agua adicional (150 ml). La solución se extrajo con EtOAc (2
x 700 ml). Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera (200
ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a
vacío, para proporcionar 20,78 g de un residuo semisólido. Este
residuo se cristalizó nuevamente en EtOH, para proporcionar 8,76 g
del isómero eritro 3a en forma de un sólido blanco. Las aguas madres
se concentraron, para suministrar un aceite anaranjado. El aceite
resultante se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre
500 g de SiO_{2}, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 3% en
hexanos, progresando lentamente hasta EtOAc al 18% en hexanos. El
isómero eritro menos polar 3a se eluyó primero, para proporcionar
otros 3,61 g, seguido de 4,20 g del isómero treo más polar 4a.
- Datos analíticos para 3a: SM: Calculado para C_{23}H_{22}ClNO\cdotH^{+}, m/z = 364,15, m/z observado = 364,1 (M + 1)^{+}.
- Datos analíticos para 4a: SM: calculado para C_{23}H_{22}ClNO\cdotH^{+}, m/z = 364,15, m/z observado = 364,35 (M + 1)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
\newpage
en donde R_{1} y R_{6} son como
se definen en la
tabla:
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Los siguientes compuestos también se prepararon
por medio de un procedimiento análogo:
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en donde R_{1} y R son como se
definen en la Tabla (en donde Ph es
fenilo):
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Etapa
D
\newpage
A una solución desgasificada con argón del
eritro alcohol 3a (2,11 g, 5,51 mmol) y trifenilfosfina (2,89 g,
11,1 mmol) en tolueno (27 ml) se añadió el complejo
Zn(N_{3})_{2}.2Pyr (1,27 g, 4,13 mmol). A la
suspensión resultante se añadió gota a gota a TA azodicarboxilato de
diisopropilo (2,20 ml, 11,0 mmol) durante 25 minutos. Se observó una
leve exotermia. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5
horas, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para
proporcionar 8,23 g de un residuo espumoso. El residuo se purificó
por cromatografía sobre 450 g de SiO_{2}. Las eritro y treo azidas
fueron eluídas con un gradiente comenzando con EtOAc al 0,5% en
hexanos, y progresando hasta EtOAc al 6%, en hexanos, para
proporcionar dos fracciones principales. La fracción 1 contenía 0,96
g de una mezcla de las eritro y treo azidas, 6a y 5a,
respectivamente. La fracción 2 contenía 0,51 g de la treo azida
más
polar, 5a.
polar, 5a.
Datos analíticos para 5a: SM: calculado para
C_{23}H_{21}ClN_{4}\cdotH^{+} m/z = 389,15, m/z observado
389,15 (M + 1)._{.}
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Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
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Los siguientes compuestos también se prepararon
por medio de un procedimiento análogo:
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Etapa
E
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A una solución de la treo azida 5a (0,50 g, 1,29
mmol) en CH_{3}OH (10 ml) a 0ºC se añadió
NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,47 g, 6,19 mmol). A esta solución se
añadió NaBH_{4} (0,39 g, 10,3 mmol) en porciones. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, luego se detuvo la
reacción mediante la adición gota a gota de aproximadamente 3,4 ml
de agua. Se repartió entre agua (40 ml) y EtOAc (100 ml). La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas de EtOAc
reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron a vacío para proporcionar
0,473 g de un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en
columna sobre 100 g SiO_{2}, eluyendo con un gradiente de
disolvente comenzando con CH_{3}OH al 0,5% en CH_{2}Cl_{2} y
progresando hasta CH_{3}OH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. La
concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0,31 g de la
treo amina racémica deseada 7a en forma de un aceite. Los
enantiómeros se separaron por HPLC preparativa sobre una columna
Chiracel OJ, eluyendo con EtOH al 5% en hexanos con un contenido de
Et_{2}NH al 0,2%.
Datos analíticos para 7a racémico:
- SM calculado para C_{23}H_{23}ClN_{2}\cdotH^{+} m/z = 363,16,
- m/z observado = 363,10 (M + 1)^{+}.
- Datos analíticos para el primer enantiómero eluído 7a-E1:
- SM calculado para C_{23}H_{23}ClN_{2}\cdotH^{+} m/z = 363,16,
- m/z observado = 363,30 (M + 1)^{+}.
Datos analíticos para el segundo enantiómero
eluído 7a-E2:
- SM calculado para C_{23}H_{23}ClN_{2}\cdotH^{+} m/z = 363,16,
- m/z observado = 363,30 (M + 1)^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
en donde R_{1} y R_{6} se
definen en las
Tabla.
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Los siguientes compuestos también se prepararon
por medio de un procedimiento análogo:
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Etapa
F
A una solución agitada de compuesto 7d (3,41, g,
14,4 mmol) y Et_{3}N (1,6 g, 16 mmol) en THF (40 ml) se añadió
una solución de dicarbonato de di-terc.butilo (3,52
g, 16 mmol) en THF (20 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó a TA
durante otras 2 horas y luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
disolvente comenzando con EtOAc al 5% en hexanos, progresando hasta
EtOAc al 20% en hexanos, para proporcionar 3,69 g (76%) de producto
9a en forma de un aceite incoloro. SM calculado para
C_{18}H_{25}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} m/z = 337,17, m/z
observado 337 (M + 1)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó por medio de
un procedimiento análogo:
SM calculado para
C_{19}H_{25}F_{3}N_{2}O_{2}\cdotH^{+} m/z = 371,19,
m/z observado = 371 (M + 1)^{+}.
Etapa
G
Una suspensión de
Pd_{2}(dba)_{3} (275 mg, 0,3 mmol) y DPPB (256 mg,
0,6 mmol) en THF (3 ml) bajo N_{2} se agitó á TA durante 30
minutos. El catalizador anterior se añadió lentamente a una solución
agitada de compuesto 9a y ácido tiosalicílico en THF (35 ml). La
mezcla se agitó a TA durante otras 2 horas, y luego se concentró a
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de disolvente comenzando con EtOAc al 20% en hexanos,
progresando hasta EtOAc al 66% en hexanos, con un contenido de
CH_{3}OH al 1%, para proporcionar 1,15 g (73%) de producto 10a en
forma de un sólido amarillo pálido y 0,15 g de material inicial 9a
(8%). SM calculado para
C_{15}H_{21}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} m/z = 297,14, m/z
observado = 297 (M + 1)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó por medio de
un procedimiento análogo:
SM calculado para
C_{16}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2}\cdotH^{+} m/z 331,6, m/z
observado 331 (M + 1)^{+}.
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Etapa
H
Véase Ejemplo 1.
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Etapa
I
Véase Ejemplo 2
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Etapa
J
Véase Ejemplo 3
\newpage
Etapa
K
A
1-difenilmetil-3-hidroxiazetidina
(2,00 g, 7,26 mmol), 16, en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se añadió
diisopropiletilamina (7,6 ml, 44 mmol). La solución se enfrió hasta
0ºC, y se añadió lentamente trióxido de
azufre-piridina (3,47 g, 2,18 mmol) en DMSO (6 ml).
La solución se agitó durante la noche mientras que se agotaba el
baño frío. La solución se repartió entre Et_{2}O (100 ml) y
salmuera (50 ml). La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 50
ml). Las capas de Et_{2}O reunidas se lavaron con salmuera
semisaturada (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre 60 g
de SiO_{2}, eluyendo con un gradiente de disolvente comenzando con
EtOAc al 2% en hexanos, progresando hasta EtOAc al 10% en hexanos.
La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 1,24 g
(72%) de la cetona deseada, 17, en forma de un sólido blanco.
Una suspensión de compuesto 10a (20 mg, 0,067
mmol), cloruro de 4,4'-difluobenzhidrilo (50 mg,
0,21 mmol), Nal (10 mg, 0,067 mmol) y Et_{3}N (20 mg, 0,2 mmol)
en CH_{3}CN (2 ml) se agitó a 50ºC durante 14 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en TFA (2 ml)
y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas
y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo
con EtOAc al 33%, en hexanos que contenía CH_{3}OH al 1%, para
proporcionar 12,4 mg (46% en dos etapas) de producto 1a, el cual se
trató con HCl en éter para generar la sal de hidrocloruro.
SM calculado para
C_{23}H_{21}ClF_{2}N_{2}O\cdotH^{+} m/z = 399,14, m/z
observado = 399 (M + 1)^{+}.
Los enantiómeros se resolvieron usando
cromatografía quiral sobre columnas ya sea Chiralcel OD u OJ, ya sea
sobre la amina libre o sobre sus derivados N-Boc, y
aparecen en las tablas con las observaciones E1 ó E2.
Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
A una solución agitada del compuesto 10b (20 mg,
0,061 mmol), 1-naftaldehído (11 mg, 0,070 mmol) y
ácido acético (0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (21 mg, 0,10 mmol). La suspensión se
agitó a TA durante 15 horas. Se añadió TFA (1,5 ml) a la solución, y
la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. Se concentró y el residuo se
purificó por TLC preparativa, eluyendo con EtOAc al 33% en hexanos,
que contenía CH_{3}OH al 1%, para proporcionar 9,8 mg de producto
(Ej. 2a). La amina libre se trató con HCl en Et_{2}O para
proporcionar la sal dihicrocloruro. SM calculado para
C_{22}H_{21}F_{3}N_{2}\cdotH^{+} m/z = 371,17, m/z
observado 371 (M + 1)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de un procedimiento análogo:
A un vial que contenía 2a (50 mg, 0,20 mmol) en
THF (1 ml) se añadió 3-clorobencilamina (0,22 ml,
0,2 mmol) en forma de una solución 1M en
1,2-dicloroetano. La solución se agitó durante 30
minutos, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg,
0,20 mmol). Después de aproximadamente 2 horas, la reacción se
detuvo con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y el residuo
se disolvió en Et_{2}O. A la solución etérea se añadió
aproximadamente 1 ml de HCl 1M en Et_{2}O, para proporcionar la
sal dihidrocloruro 3a en forma de un sólido precipitado. SM
calculado para C_{24}H_{25}ClN_{2}\cdotH^{+} m/z = 377,18,
m/z observado = 377 (M + 1)^{+}.
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Los siguientes compuestos se prepararon por
medio de esta ruta de aminación reductora:
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Las siguientes aminas secundarias se prepararon
por medio de esta ruta de animación reductora:
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Las siguientes azetidinas se prepararon por
medio de la ruta de aminación reductora del ejemplo 3, comenzando
con
1-benzhidril-3-azetidinona:
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De una manera similar, se prepararon las
siguientes aminas secundarias:
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Las siguientes diazetidinas se prepararon por
medio de la ruta de aminación reductora del ejemplo 3:
La preparación de membrana celular de CHO que
expresa el receptor ORL-1 (2 mg) se incubó con
concentraciones variables de [I^{125}] [Tyr^{14} ]nociceptina
(3-500 pM) en un tampón que contenía HEPES 50 mM (pH
7,4), NaCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero
bovino y bacitracina al 0,025%. En cierto número de estudios los
ensayos se llevaron a cabo en tampón Tris-HCl 50 mM
(pH 7,4), 1 mg/ml de albúmina de suero bovino y bacitracina al
0,025%. Las muestras se incubaron durante 1 hora a temperatura
ambiente (22ºC). El ligando radiomarcado unido a la membrana se
cosechó sobre filtros GF/B previamente empapados con polietilenimina
al 0,1% usando un cosechador de células Brandell, y se lavó cinco
veces con 5 ml de agua destilada fría. La unión no específica se
determinó de forma paralela por medio de ensayos similares
efectuados en presencia de nociceptina1 \muM. Todos los puntos de
ensayo se efectuaron por duplicado de unión total y no específica.
Los cálculos de Ki se hicieron usando métodos bien conocidos en la
técnica.
Para los compuestos de esta invención, se
determinó que los valores Ki se encontraban en el intervalo de
aproximadamente 0,009 a aproximadamente 50 \muM; siendo preferidos
los compuestos que tienen un valor Kien el intervalo de
aproximadamente 0,009 a aproximadamente 0,500 \muM.
Usando los procedimientos que se describen en el
European Journal of Pharmacology, 336 (1997), pp.
233-242, se determina la actividad agonista de los
compuestos de la invención.
El efecto de los compuestos de fórmula I se
evalúa en la tos inducida por capsaicina en cobayas, de acuerdo con
los métodos de Bolser et al., British Journal of
Pharmacology (1995) 114, 735-738. Este modelo es
un método ampliamente utilizado para evaluar la actividad de
potenciales fármacos antitusivos. Se colocan cobayas Hartley machos
con ayuno nocturno (350-450 g, Charles River,
Bloomington, MA, USA) en una cámara transparente de 12 pulgadas x 14
pulgadas (30 x 35 cm). Los animales se exponen a capsaicina en
aerosol (300 \muM, durante 4 minutos) producido por un
nebulizador de chorro (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA), para
producir el reflejo de la tos. Cada cobaya se expone sólo una vez a
capsaicina. Se detecta la cantidad de tos por medio de un micrófono
colocado en la cámara, y es verificada por un observador
experimentado. La señal del micrófono es transmitida a un polígrafo,
el cual proporciona un registro del número de toses. Se suministra o
bien vehículo (metilcelulosa 1 ml/kg, p. o.) o compuesto de ensayo,
2 horas antes de la capsaicina en aerosol. La actividad antitusiva
de baclofeno (3 mg/kg, p., o.) también se evalúa como un control
positivo.
Los estudios se efectúan en cobayas Hartley
machos con un peso que variaba desde 450 a 550 g. Los animales se
someten a ayuno durante la noche, pero se les suministra agua ad
libitum. Los cobayas se colocan en un pletismógrafo con la
cabeza fuera, de cuerpo entero, y se coloca un collar de caucho
sobre la cabeza del animal para proporcionar un sello ajustado
entre el cobaya y el pletismógrafo. Se mide el caudal de aire como
una presión diferencial a través de una pantalla de red de alambre
que cubre un agujero de 2,54 cm en la pared del pletismógrafo. La
señal de caudal de aire es integrada a una señal proporcional al
volumen, usando un circuito de preamplificador y un ordenador de
función pulmonar (Buxco Electronics, Sharon, CT., modelo XA). Se
adjunta una cámara de cabeza al pletismógrafo y se hace circular
aire de una fuente de gas comprimido (21% de O_{2}, resto N_{2})
a través de la cámara de cabeza, durante el tiempo que dura el
estudio. Todas las mediciones respiratorias se hacen mientras que
los cobayas respiran este aire circulante.
La señal de volumen de cada animal es alimentada
a un sistema de adquisición/análisis de datos (Buxco Electronics,
modelo XA) que calcula el volumen corriente y el índice respiratorio
sobre una base de respiración por respiración. Estas señales se
exhiben visualmente en un monitor. Se registran el volumen corriente
y el índice respiratorio como un valor medio cada minuto.
Se deja que los cobayas se equilibren en el
pletismógrafo durante 30 minutos. Las mediciones de línea de base se
obtienen al final de este período de 30 minutos. Entonces los
cobayas se sacan del pletismógrafo y se les suministra en forma oral
el compuesto de ensayo (por ejemplo, 10 mg/kg, p. o.), baclofeno (3
mg/kg, p. o.) o un placebo del vehículo metilcelulosa (2 ml/kg, p.
o.). Inmediatamente después de la dosificación, los cobayas se
colocan en el pletismógrafo, la cámara de cabeza y el aire
circulante , se conectan nuevamente y se miden las variables
respiratorias a 30, 60, 90 y 120 minutos posteriores al tratamiento.
Este estudio se efectúa bajo el protocolo ACUC Nº 960103.
Los datos para el volumen corriente
(abreviadamente VT por la expresión inglesa tidal volume), el
índice respiratorio (f) y volumen x minuto (MV = VT X f) se
representan para el estado de la línea de base y en cada punto de
tiempo después del fármaco o vehículo. Los resultados se expresan
como la media ± SSM (error estándar de la media).
Uno a tres compuestos de fórmula I se pueden
administrar en el método de esta invención, preferiblemente uno.
Para mamíferos tratados para la tos, los
agonistas del receptor ORL-1 de nociceptina de
fórmula I se pueden administrar junto con uno o más agentes
adicionales para tratar la tos, la alergia o los síntomas de asma,
seleccionados entre antihistaminas, inhibidores de
5-lipooxigenasa, inhibidores de leucotrienos,
inhibidores de los receptores H3 de histamina, agonistas de los
receptores \beta-adrenérgicos, derivados de
xantina, agonistas de los receptores
\alpha-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos,
antitusivos, expectorantes, antagonistas de los receptores
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de taquiquinina y agonistas de
GABA_{B}. Se pueden combinar uno a tres agentes adicionales con
un compuesto de fórmula I, preferiblemente uno o dos, más
preferiblemente uno.
Ejemplos no limitativos de antihistaminas
incluyen: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina,
bromfeniramina, certirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina,
carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina
(también conocida como SCH-34117), doxilamina,
dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina,
hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina,
equitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol,
picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina,
temelastina, trimeprazina y tripro-
lidina.
lidina.
Ejemplos no limitativos de antagonistas de los
receptores H3 de histamina incluyen: tioperamida, impromidina,
burimamida, clobenpropit, impentamina, mifetidina,
S-sopromidina, R-sopromidina,
SKF-91486, GR-175737,
GT-2016, UCL-1199 y clozapina. Otros
compuestos pueden ser evaluados sin dificultad para determinar la
actividad en los receptores H3 por métodos conocidos, incluyendo el
ensayo de membrana cerebral de cobayas y el ensayo de contracción de
íleon neuronal de cobayas, ambos descritos en la patente de los
Estados Unidos 5.352.707. Otro ensayo útil utiliza membranas
cerebrales de ratas y está descrito por West et al.,
"Identification of
Two-H3-Histamine Receptor
Subtypes", Molecular Pharmacology, Vol. 38, pp.
610-613 (1990).
La expresión "inhibidor de leucotrienos"
incluye cualquier agente o compuesto que inhiba, limite, retarde o
de otra forma interactúe con la acción o actividad de leucotrienos.
Ejemplos no limitativos de inhibidores de leucotrienos incluyen
montelukast ácido
[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinoliníl)-etenil]fenill-3[2-(1-hidroxi-1-metiletii)fenil]propil]tiolmetilciclopropanoacético
y su sal de sodio, descrito en EP 0480 717; ácido
1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético
y su sal de sodio, descrito en WO 97/28797 y en la patente de los
Estados Unidos 5.270.324; ácido
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenii)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropa-no-acético
y su sal de sodio, descrito en WO 97/28797 y en la patente de los
Estados Unidos 5.472.964; pranlukast,
N-[4-oxo-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-8-il]-p-(4-fenilbutoxi)benzamida)
descrito en WO 97/28797 y en EP 173516; zafirlukast,
(ciclopentil-3-[2-metoxi-4-[(o-tolilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metilindol-5-carbamato)
descrito en WO 97/28797 y en EP 199543; y
[2-[[2(4-terc.butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético,
descrito en la patente de los Estados Unidos 5.296.495 y en la
patente japonesa JP08325265 A.
La expresión "inhibidor de
5-lipooxigenasa" o "inhibidor de
5-LO" incluye cualquier agente o compuesto que
inhiba, limite, retarde o de otra forma interactúe con la acción
enzimática de la enzima 5-lipooxigenasa. Ejemplos
no limitativos de inhibidores de 5-lipooxigenasa
incluyen zileuton, docebenona, piripost, ICI-D2318
y ABT 761.
Ejemplos no limitativos de agonistas de los
receptores \beta-adrenérgicos incluyen: albuterol,
bitolterol, isoetarina, mataproterenol, perbuterol, salmeterol,
terbutalina, isoproterenol, efedrina y epinefrina.
Un ejemplo no limitativo de un derivado de
xantina es teofilina.
Ejemplos no limitativos de agonistas de los
receptores \alpha-adrenérgicos incluyen
arilalquilaminas (por ejemplo, fenilpropanolamina y
pseudoefedrina), imidazoles (por ejemplo, nafazolina, oximetazolina,
tetrahidrozolina y xilometazolina) y cicloalquilaminas (por ejemplo,
propilhexedrina).
Un ejemplo no limitativo de un estabilizante de
mastocitos es nedocromil sodio.
Ejemplos no limitativos de agentes antitusivos
incluyen codeína, dextrometorfano, benzonatato, clofedianol y
noscapina.
Un ejemplo no limitativo de expectorante es
guaifenesina.
Ejemplos no limitativos de antagonistas de los
receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de taquiquinina incluyen
CP-99994 y SR 48968.
Ejemplos no limitativos de agonistas de
GABA_{B} incluyen baclofeno y ácido
3-aminopropil-fosfínico.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por la presente invención los
vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos
o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por
aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de ingrediente
activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica,
por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden
usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para
administración oral.
Para preparar supositorios se funde primeramente
una cera de bajo punto de fusión o una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa
homogéneamente en ella mediante agitación. La mezcla homogénea
fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja
enfriar y por tanto solidificar.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar
soluciones acuosas o de agua-propilenglicol para
inyección parenteral.
Las preparaciones de forma líquida también
pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
Además se incluyen preparaciones de forma sólida
que se destinan a ser convertidas, poco antes del uso, en
preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
suministrar en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo
matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación
está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente, desde
aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosificación real empleada puede variar de
acuerdo con los requerimientos del paciente y con la gravedad del
estado que se trata. La determinación de. la dosificación apropiada
para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia
de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con
dosificaciones menores que son menos que la dosis óptima del
compuesto. Luego, la dosificación se incrementa en pequeños aumentos
hasta que se logra el efecto óptimo según las circunstancias. Para
propósitos de conveniencia, la dosificación diaria total puede
dividirse y administrarse en porciones durante el día, si fuera
deseado.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y de sus sales, farmacéuticamente
aceptables serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico que
atiende el caso, considerando factores tales como la edad, el estado
y el tamaño del paciente, como así también la gravedad de los
síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación recomendado
típico es la administración por vía oral de 10 mg a 2000 mg/día, con
preferencia, 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas, para
proporcionar el alivio del dolor, la ansiedad, la depresión, el asma
o el abuso de alcohol. Los compuestos no son tóxicos cuando se
administran dentro de este intervalo de dosificación.
Para tratar la tos, la cantidad de agonista del
receptor ORL-1 de nociceptina en una dosis unitaria
es preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más
preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a 300 mg. Un régimen de
dosificación recomendado típico es la administración por vía oral de
1 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 1 a 1000 mg/día en dos a
cuatro dosis divididas. Cuando se trata la tos el agonista del
receptor ORL-1 de nociceptina se puede administrar
con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de la tos,
alergia o síntomas de asma, seleccionados del grupo que consiste en:
antihistaminas, inhibidores de 5-lipooxigenasa,
inhibidores de leucotrienos, inhibidores del receptor H3, agonistas
de los receptores \beta-adrenérgicos, derivados de
xantina, agonistas de los receptores
\alpha-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos,
antitusivos, expectorantes, antagonistas de los receptores de
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} taquiquinina y agonistas de
GABA_{B}. El agonista del receptor ORL-1 de
nociceptina y los agentes adicionales se administran preferiblemente
en una forma de dosificación combinada (por ejemplo, un comprimido
individual), si bien se pueden administrar en forma separada. Los
agentes adicionales se administran en cantidades eficaces para
proporcionar alivio de la tos, alergia o síntomas de asma,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más
preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a 300 mg por dosis
unitaria. Un régimen de dosificación recomendado típico del agente
adicional es de 1 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 1 a 1000
mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no debe ser limitado por los ejemplos
proporcionados.
| Nº | Ingredientes | mg/comprimido | mg/comprimido | ||
| 1. | Compuesto activo | 100 | 500 | ||
| 2. | Lactosa USP | 122 | 113 | ||
| 3. | Almidón de maíz, calidad alimentaria, | 30 | 40 | ||
| en forma de una pasta al 10% | |||||
| 4. | Almidón de maíz, calidad alimentaria | 45 | 40 | ||
| 5. | Estearato de magnesio | 3 | 7 | ||
| Total | 300 | 700 |
Se mezclan los artículos nº 1 y 2 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se granula
la mezcla con el ingrediente nº 3. Se muelen los gránulos húmedos a
través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm), si fuera
necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos
secos, si fuera necesario y se mezclan con el ingrediente nº 4 y se
mezcla durante 10-15 minutos. Se añade el
ingrediente nº 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se
comprime la mezcla al tamaño apropiado y se pesa en una máquina de
comprimidos adecuada.
| Nº | Ingredientes | Mg/cápsula | Mg/cápsula | ||
| 1. | Compuesto activo | 100 | 500 | ||
| 2. | Lactosa USP | 106 | 123 | ||
| 3. | Almidón de maíz, calidad alimentaria | 40 | 70 | ||
| 4. | Estearato de magnesio NF | 7 | 7 | ||
| Total | 253 | 700 |
Se mezclan los ingredientes nº 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se añade
el ingrediente nº 4 y se mezcla durante 1-3 minutos.
Con la mezcla se llenan cápsulas de gelatina dura de dos piezas
adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
Claims (10)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
o uno de sus solvatos o sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus diastereoisómeros o
enantiómeros, en
donde:
(a) R_{1} es
-(CH_{2})_{n}CHR_{4}R_{5}, fluorenilo, pirimidinilo
o
n es 0, 1, 2 ó
3;
R_{2} es H; y R_{3} es
-C(H)(R)-NR_{7}R_{8};
R es H, arilo, R_{6}-arilo,
aril(CH_{2})_{1-2},
R_{6}-aril(CH_{2})_{1-2}
o heteroarilo;
R_{4} es H, arilo,
R_{6}-arilo, heteroarilo, alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}
o alquenilo de C_{2-6};
R_{5} es arilo, R_{6}-arilo,
heteroarilo, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-6}, alquenilo de C_{2-6} o
fluorenilo, con la condición de que cuando R_{4} y R_{5} son
cada uno fenilo, R no es fenilo ni
R_{6}-fenilo;
o R_{4} es H y R_{5} es tetrahidronaftilo o
tetrahidronaftilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, alquilo de
C_{1-6} y trihalo alquilo de
C_{1-6};
R_{6} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, hidroxi, fenilo, fenoxi, alquilo de
C_{1-6}, trihalo alquilo de
C_{1-6}, amino, amido, -NO_{2}, naftilo,
benzoílo y benciloxi, o 2 átomos de carbono de anillo adyacentes
pueden estar sustituidos con metilendioxi;
R_{7} es -(CH_{2})_{x}R_{9},
tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilo sustituido con 1 ó 2 grupos
R_{10}, o cicloalquilo de C_{5-7}; y R^{8} es
H;
o R_{7} y R_{8} juntos forman un anillo de
la fórmula
x es 0 a
10;
R_{9} es H, alcoxi de
C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido con 1 ó 2
grupos R_{10}, naftilo, piridilo, imidazolilo, furanilo,
pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, N-(alquilo de
C_{1-6})-piperidinilo,
N-arilo(alquilo de
C_{1-6})-piperidinilo o
difenilmetilo;
\newpage
R_{10} se selecciona de forma independiente
del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6},
-OCF_{3} y metilendioxi;
R_{11} es aril-alquilo de
C_{1-6}, diaril-alquilo de
C_{1-6} o piperidinilo; y
R_{17} es H, alquilo de
C_{1-6} o bencilo;
o
(b) R_{2} es -NHR_{7} ó
y
R_{1} y R_{7} son como se han definido en
(a).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{1} es -(CH_{2})_{n}CHR_{4}R_{5} y n
es 0 ó 1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde n es 0, R_{4} es fenilo,
R_{6}-fenilo o piridilo y R_{5} es fenilo,
R_{6}-fenilo o alquilo de
C_{2}-C_{5}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{2} es H y R_{3} es
-C(H)(R)-NR_{7}R_{8}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en donde R es R_{6}-fenilo, bencilo o
R_{6}-bencilo y R_{6} es 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en
-CF_{3}, halógeno, benciloxi y -CH_{3}.
6. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de
la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de
la reivindicación 1; una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o
más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en:
antihistaminas, inhibidores de 5-lipoxigenasa,
inhibidores de leucotrienos, inhibidores de H_{3}, agonistas de
los receptores \beta-adrenérgicos, derivados de
xantina, agonistas de los receptores
\alpha-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos,
antitusivos, expectorantes, antagonistas de los receptores NK_{1},
NK_{2} y NK_{3} de taquiquinina y agonistas de GABA_{B}; y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para tratar la tos, el
dolor, la ansiedad, el asma, la depresión o el abuso de alcohol.
10. El uso de un compuesto de un compuesto de
la reivindicación 1, en combinación con uno o más agentes
adicionales para tratar la tos, la alergia, o síntomas de asma,
seleccionados del grupo que consiste en: antihistaminas, inhibidores
de 5-lipoxigenasa, inhibidores de leucotrienos,
inhibidores del receptor H3, agonistas de los receptores
\beta-adrenérgico, derivados de xantina, agonistas
de los receptores \alpha-adrenérgicos,
estabilizantes de mastocitos, antitusivos, expectorantes,
antagonistas de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de
taquiquinina y agonistas de GABA_{B}, para la fabricación de un
medicamento para tratar la tos, el dolor, la ansiedad, el asma la
depresión o el abuso de alcohol.
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