ES2259442T3

ES2259442T3 - Uso del acido gamma-linolenico o acido dihomogammalinolenico para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la corea de huntington.

Info

Publication number: ES2259442T3
Application number: ES96307036T
Authority: ES
Inventors: K.S. Dr. c/o Scotia Holdings Plc Vaddadi
Original assignee: Scarista Ltd
Current assignee: Scarista Ltd
Priority date: 1995-09-27
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2006-10-01
Anticipated expiration: 2016-09-26
Also published as: EP0766961A1; GB9519661D0; CA2186673A1; EP0766961B1; US5837731A; ATE324884T1; AU6586896A; DE69636085T2; CA2186673C; AU709867B2; NZ299464A; DE69636085D1

Abstract

METODO PARA TRATAR LA COREA DE HUNTINGTON MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE CANTIDADES EFECTIVAS DE GLA O DGLA Y UN METODO RETRASAR LA INSTAURACION DE LA COREA DE HUNTINGTON O PREVENIRLA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE CANTIDADES ADECUADAS DE GLA O DGLA A INDIVIDUOS NORMALES CLINICAMENTE PERO CON PREDISPOSICION GENETICA A LA ENFERMEDAD, Y UN METODO DE PREPARACION DE MEDICAMENTOS CON ESTA FINALIDAD UTILIZANDO LOS ACIDOS MENCIONADOS.

Description

Uso del ácido gamma-linolénico o ácido dihomogammalinolénico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la Corea de Huntington.

Campo de la invención

La invención se refiere al tratamiento de la Corea de Huntington (CH).

Antecedentes

CH es una devastadora enfermedad neurológica, que afecta a 5-10 de cada 100.000 personas del mundo occidental. Es una enfermedad hereditaria, con un patrón de herencia autosómico dominante. Esto significa que los hijos de padres de cualquier sexo con CH tienen una posibilidad de 50% de heredar el gen. El gen produce sus efectos de forma invariable (100% de penetración), pero la edad de aparición varía considerablemente. Puede desarrollarse en la temprana infancia o no manifestarse hasta edades entre 30 y 50 años. Los individuos que heredan la enfermedad por línea paterna presentan, a menudo, una edad de aparición considerablemente más precoz que los que lo hacen por línea materna. Esta variabilidad dependiente de la herencia materna o paterna, así como de acontecimientos desconocidos en el estilo de vida, indica que la expresión del gen de CH es susceptible de, al menos, una cierta modula-
ción.

CH se distingue por un tipo particular de trastorno del movimiento, que se caracteriza en especial por corea, psicosis, demencia y, a menudo, muerte prematura. Los primeros signos del trastorno son sutiles y difíciles de clasificar; en particular, si se desconocen los antecedentes familiares, como suele ocurrir, por ejemplo, en los casos de adopción. Puede haber distracción, irritabilidad o depresión, acompañados de inquietud, torpeza y caídas inexplicables. La corea, es decir, movimientos incontrolados de extremidades, tronco o cabeza, se desarrolla y aumenta de intensidad. Inicialmente, el habla es incompleta, haciéndose, a continuación, incomprensible y, finalmente, desaparece del todo, junto con la aparición de expresiones faciales distorsionadas y grotescas. Las funciones cognitivas se deterioran y, finalmente, aparece demencia, quedando los enfermos completamente aislados.

La base genética de CH ha sido identificada y en la actualidad se dispone de ensayos para identificar a los portadores que, en algún momento del futuro, enfermarán. Así mismo, es mucho lo que se conoce sobre la neuropatología. En la región cerebral conocida como cuerpo estriado, se produce la degeneración de neuronas específicas que emplean como transmisores acetilcolina o ácido gamma-aminobutírico (GABA, en sus siglas en inglés). Seguidamente, se produce una extensa pérdida de neuronas en otras partes de la región cerebral conocida como ganglio basal, en donde se encuentra el cuerpo estriado, y más adelante, a lo largo de toda la corteza cerebral.

No se dispone de tratamientos específicos para la enfermedad. Los medicamentos utilizados en la esquizofrenia y que interfieren con la acción de los receptores de dopamina pueden contribuir a sedar a pacientes psiquiátricos con CH y a reducir, igualmente, los movimientos anormales. El documento WO 94/28913 describe un posible tratamiento, empleando un aceite microbiano que comprende ácido docohexanoico (DHA) y/o ácido araquidónico (AA). La mayor parte de los individuos con CH acaba en hospitales o unidades sanitarias especializadas, en donde permanecen durante un período de alrededor de siete años antes de que sobrevenga la muerte.

Presente descubrimiento

Los movimientos anormales, bastante diferentes, que pueden desarrollarse en pacientes esquizofrénicos tratados con neurotrópicos, y que se engloban bajo la expresión general de discinesia tardía (TD), se pueden tratar con ácido gamma-linoleico (GLA) o ácido dihomogamma-linoleico (DGLA), véase, por ejemplo, K.S. Vaddadi, "Essential Fatty Acids and Alpha-Tocopherol Treatment in Tardive Dyskinesia", Págs. 74-90 en Free Radicals in the Brain; Ageing, Neurological and Mental Disorders, Springer Verlag, Berlín, 1992. Aun cuando los trastornos de movimiento en la TD son muy diferentes de los de la corea en CH, el inventor se ha planteado la cuestión de si el GLA podía resultar beneficioso, e inició el tratamiento de uno de sus pacientes con CH.

La paciente fue una mujer de raza blanca, de 82 años de edad. Su CH fue de instauración tardía, según lo confirmaron el análisis genético y los antecedentes familiares. Sufría graves cambios de humor, intensos movimientos coreiformes, y trastornos del habla, con demencia precoz. Había perdido gran cantidad de peso debido al movimiento constante y a las dificultades para comer. Era incapaz de sacar la lengua de la boca durante un período sostenido de tiempo cuando se le ordenaba hacerlo, lo que es una de las características de CH. Estaba recibiendo tratamiento con el neuroléptico haloperidol, que bloquea los receptores de dopamina, pero sin beneficio clínico aparente. Se probaron otros muchos medicamentos, sin un efecto evidente.

Dado que nada parecía ayudar, como último recurso y sin expectativas reales de beneficio, el presente inventor empezó a tratar a la paciente en su entorno asistencial con 160 mg de GLA/día. Después de ocho semanas, se había producido un grado de mejoría completamente inesperado, el cual resultó obvio para el inventor, para la familia de la paciente, y para el personal estable de enfermería. Sus movimientos coreiformes anormales de manos, cabeza y cuello, tronco y piernas se redujeron en gran medida y sus piernas permanecían quietas. Si se le pedía, podía sacar la lengua de la boca durante períodos prolongados de tiempo. Se volvió mucho más comunicativa, empezó a interesarse por lo que la rodeaba, y aumentó varios kg de peso gracias a la reducción de los movimientos y a una mejor nutrición. Esta mejoría se ha mantenido durante un período de dos años, en tanto que con anterioridad, y tal como era de esperar por la historia natural de la enfermedad, había sufrido un rápido deterioro.

Por lo tanto, el presente inventor administró una dosis mayor de GLA, de 480 mg/día, a otros tres pacientes adicionales con Corea de Huntington, dos varones de 41 y 58 años de edad, y una mujer de 50. En todos ellos, el diagnóstico se había confirmado de manera concluyente por ensayos genéticos. El inventor monitorizó sus variaciones clínicas generales durante nueve meses, evaluando también su rendimiento motor por medio de la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS), de utilidad reconocida. Los pacientes tuvieron puntuaciones de 19, 25 y 18 en esta escala al iniciar el tratamiento, que se redujeron a 16, 15 y 10 al cabo de nueve meses. Estas mejorías fueron completamente inesperadas, dado que, por lo general, se produce un deterioro inexorable en la enfermedad de Huntington. Todos los pacientes comunicaron mejorías subjetivas en su vida diaria y de la memoria.

Uno de los pacientes resultó especialmente interesante. Un varón de 58 años de edad, que con anterioridad había mostrado un alto nivel de inteligencia, gestionando su propia empresa, había experimentado un deterioro constante durante un período de aproximadamente 15 años. Durante alrededor de 7 años, había sido incapaz de atarse los cordones de los zapatos, o de llevar una taza con líquido sin derramarlo. Durante el tratamiento, mejoró de manera destacada, y al final de los nueve meses fue capaz de atarse los cordones de los zapatos y de llevar tazas de café sin temor a derramar su contenido.

Estas historias de casos demuestran que el tratamiento puede producir una mejoría sustancial en pacientes con una enfermedad que, hasta la fecha, se ha considerado intratable.

La invención

El presente inventor propone, por consiguiente, que GLA o DGLA se pueden utilizar para preparar medicamentos para el tratamiento de CH. La presente invención ofrece el uso de GLA o DGLA, en ausencia de AA, DHA, SA o de uno o múltiples de los restantes ácidos grasos esenciales n-6 o n-3, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de CH. Adicionalmente, el inventor declara sus expectativas razonables, que aún se deben confirmar clínicamente, de que si el tratamiento se inicia de forma precoz sobre la base de ensayos genéticos, antes de la aparición de los síntomas clínicos, es posible retrasar considerablemente o evitar en su totalidad dichos síntomas. De esta forma, otro aspecto de la invención es la preparación de medicamentos para la prevención o retraso de la aparición de síntomas en sujetos clínicamente normales, pero portadores del gen de CH.

Además de GLA o DGLA se pueden utilizar, opcionalmente, algunos otros miembros de la familia de los ácidos grasos esenciales. Pueden ser especialmente valiosos los precursores de DHA, ácido estearidónico y ácido eicosapentanoico (EPA).

Los ácidos grasos se pueden proporcionar en dosis de 10 mg hasta 50 g al día, preferentemente 50 mg a 5 g/día y, de forma muy preferible, de 100 mg a 2 g/día. En el tratamiento se puede utilizar cualquier forma química que dé lugar a un incremento de concentración de GLA, DGLA o algunos de los restantes ácidos grasos en los fluidos corporales. Formas particularmente útiles son ácidos grasos libres, sales, glicéridos, ésteres (incluidos ésteres de colesterol), diésteres, y fosfolípidos. Se puede emplear cualquier vía de administración oral, entérica, parenteral o tópica, con la condición de que dé lugar a niveles adecuados del ácido graso pertinente en los fluidos corporales. Por supuesto, estos niveles se determinan, esencialmente, por la eficacia, pero si se emplea la vía parenteral pueden surgir problemas de hemólisis si la concentración en el plasma sanguíneo es elevada. Sin embargo, tal como se analiza, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea 93 306 569.0 (0 585 057), los niveles elevados se pueden monitorizar a 0,4 hasta 0,5 milimolar en las primeras 24-48 horas de tratamiento, y hasta 0,7 milimolar posteriormente. De este modo, se pueden administrar indefinidamente ácidos grasos por vía intravenosa a estos niveles si son necesarios. No obstante, se pueden administrar ácidos grasos por vía oral u otra vía conveniente.

Resumen de la invención

La invención se puede resumir de la forma siguiente:

1.: Uso de cantidades eficaces de GLA o DGLA, en ausencia de otros ácidos grasos esenciales, para la preparación de un medicamento para tratar la Corea de Huntington.

2.: Uso de GLA o DGLA, en ausencia de otros ácidos grasos esenciales, para la preparación de un medicamento dirigido a retrasar la aparición de la Corea de Huntington, o prevenirla del todo, en individuos clínicamente sanos que son portadores genéticos de la enfermedad.

3.: Como los puntos 1 y 2, pero con la adición de EPA o ácido estearidónico.

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Ejemplos

Los siguientes son ejemplos de composiciones que se pueden preparar por métodos convencionales en sí mismos, como medicamentos a los efectos de la invención.

1.: Una cápsula de gelatina blanda o dura, que contiene 50-500 mg de GLA en forma de aceite de prímula, o cualquier otra forma apropiada, en la que la dosis recomendada es de 2 a 10 cápsulas al día.

2.: Comprimido o pastilla que contiene 100-200 mg de GLA en cualquier forma apropiada, en el que la dosis diaria recomendada es de 4 a 8 al día.

3.: Crema, ungüento, pasta, espuma, pesario, supositorio, o emulsión, o cualquier otra formulación apropiada para la administración tópica, que contiene 0,1 a 10% en peso de GLA.

4.: Emulsión o solución para administración parenteral o entérica, que contiene 1% a 30% en peso de GLA.

5.: Suplemento alimentario en gránulos, crema, gel, pastillas, copos, polvo, o cualquier otra forma conocida para los expertos en la técnica, que contiene 0,1% a 10% en peso de GLA.

6-10.: Como 1-5, pero con el principio activo DGLA. El siguiente es un ejemplo particular de un líquido de infusión intravenosa, que se debe utilizar de la forma descrita en el documento EPA 0.585.057, anteriormente mencionado, a los presentes efectos.

11.: Gamma-linolenato o dihomogamma-linolenato de litio, con o sin adición de eicosapentanoato o estearidonato, preparado a 5-500 mg/ml, preferentemente 50-200 mg/ml, en una solución apropiada tal como etanol al 20% en agua o solución salina al 0,9%, en ampollas estériles. A continuación, estas ampollas se agregan a líquidos intravenosos habituales y apropiados tales como solución salina al 0,9%, u otro líquido intravenoso adecuado, para alcanzar una concentración final de 1-100 mg/ml, preferentemente 5-20 mg/ml en el líquido a administrar. Seguidamente, este líquido intravenoso final se administra lentamente por vía intravenosa a un paciente que requiere mantener niveles altos de ácidos grasos en plasma, al objeto de suministrar 1-5.000 mg/kg/día, preferentemente 50-250 mg/kg/día de la sal de litio al paciente. A intervalos de, por ejemplo, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h y 24 h después de iniciar la infusión, o cada 6, 8, 12, 24, 48 ó 72 horas después, se toman muestras de sangre de una vena que no recibe la infusión, preferentemente de otra extremidad, y se mide la concentración de litio en plasma, para garantizar que se encuentra dentro de los límites deseados de 0,4 ó 0,5 milimolar, ó 0,7 milimolar o una concentración mayor, si se desea, y se observa que no provoca hemólisis en el paciente particular.

Claims

1. Uso de ácido gamma-linolénico (GLA) o ácido dihomogamma-linolénico (DGLA), en ausencia de AA, DHA, EPA, ácido estearidónico, o de uno o múltiples ácidos grasos esenciales n-6 o n-3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la Corea de Huntington.

2. Uso de GLA o DGLA, en ausencia de AA, DHA, EPA, ácido estearidónico, o de uno o múltiples ácidos grasos esenciales n-6 o n-3, para la preparación de un medicamento dirigido a retrasar la aparición de la Corea de Huntington en individuos clínicamente normales, que son portadores genéticos de la enfermedad.

3. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que, además de GLA o DGLA, se utiliza EPA y/o ácido estearidónico.