ES2260222T3 - Naftamidina que inhibe la uroquinasa. - Google Patents

Naftamidina que inhibe la uroquinasa.

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ES2260222T3 ES01934906T ES01934906T ES2260222T3 ES 2260222 T3 ES2260222 T3 ES 2260222T3 ES 01934906 T ES01934906 T ES 01934906T ES 01934906 T ES01934906 T ES 01934906T ES 2260222 T3 ES2260222 T3 ES 2260222T3
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Christopher R. Dalton
Vincent L. Giranda
Jianchun Gong
William J. Mcclellan
Vicki L. Nienaber
Todd W. Rockway
Daryl R. Sauer
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un sustituyente alcoxi, amino, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi, en el que los sustituyentes arilo y heteroarilo se pueden opcionalmente sustituir adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, halo, y cicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NRcRd, en el que Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NRcRd, en el que Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo; cicloalquilo; y R3 se selecciona entre isoquinolinil, 3, 4-dihidro-6-isoquinolinil, 3, 4-dihidro-7-isoquinolinil, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-isoquinolinil y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil. en el que alquilo es alquilo C1-C6 y en el que los grupos R3 se sustituyen con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados.

Description

Naftamidina que inhibe la uroquinasa.
Campo técnico
La presente invención proporciona compuestos de naftamidina que inhiben la uroquinasa, métodos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento usando los compuestos.
Antecedentes de la invención
La uroquinasa es una enzima proteolítica que es sumamente específica para un enlace péptido simple en plasminógeno. La activación del plasminógeno (escisión de este enlace por la uroquinasa) da lugar a la formación de plasmina, una potente proteasa general.
Muchos tipos de células usan la uroquinasa como un agente iniciador clave de la degradación o modificación proteolítica mediada por plasmina de las estructuras de soporte extracelulares, tales como la matriz extracelular (ECM) y la membrana basal (BM). Las células existen, se mueven e interaccionan unas con otras en los tejidos y órganos dentro de la estructura física proporcionada por ECM y BM. El movimiento de las células dentro de ECM o a través de BM requiere la degradación o modificación proteolítica local de las estructuras y permite a las células invadir áreas adyacentes previamente no disponibles antes de la degradación o modificación.
La invasividad celular iniciada por la uroquinasa es crucial en distintos procesos fisiológicos normales y de enfermedad (J. Cell Biol. 1987, 104, 801-804 and Adv. Cancer Res. 1985, 44, 139-266). Tales procesos incluyen angiogénesis, reestructuración ósea, implantación embrionaria en el útero, infiltración de células inmunes en lugares inflamados, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la curación de heridas y la diferenciación de órganos, fibrosis, invasión tumoral, diseminación metastásica de células tumorales desde sitios primarios a secundarios, y destrucción de tejidos en la artritis. Amilorida, por ejemplo, un conocido inhibidor de la uroquinasa de potencia solamente moderada, se ha informado que inhibe la metástasis de tumores in vivo (Anticancer Res. 1988, 8, 1373-1376) y la angiogénesis in vitro (J. Cell Biol. 1991, 115 [3 Pt 2], 402a).
Por lo tanto, los inhibidores de la uroquinasa tienen usos basados en mecanismos anti-angiogénicos, antiartríticos, anti-inflamatorio, anti-retinopáticos (para retinopatías dependientes de la angiogénesis), anticonceptivos y tumoroestaticos.
Compendio de la invención
En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo; y R^{3} se selecciona entre isoquinolinil, 3,4-dihidro-6-isoquinolinil, 3,4-dihidro-7-isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil y 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil, en el que los grupos R^{3} se sustituyen con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} lineales o ramificados.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para inhibir la uroquinasa en un mamífero, con necesidad reconocida de tal tratamiento, por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), comprendiendo el método:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ia)
2
en el que R^{f} es ciano o -C(=NR^{1})NH_{2} y en el que R^{2} y R^{3} son como se definieron previamente, con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador de paladio;
(b)
opcionalmente haciendo reaccionar el producto de la etapa (a) con una fuente de nitrógeno aniónico.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención comprenden 2-naftamidinas 6,8-disustituidas que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la uroquinasa.
Cuando se usan en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alcanoílo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilos de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente alcoxi, amino, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi, en los que los sustituyentes arilo y heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, halo, y cicloalquilo.
El término "alcoxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo monovalente de cadena saturada lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono derivado de un grupo hidrocarbonado. Los grupos alquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquinilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente alcoxi, amino, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi, en los que los sustituyentes arilo y heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, halo, y cicloalquilo.
El término "amino", como se usa en la presente memoria, representa -NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, y (cicloalquil) alquilo; o R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo.
La expresión "fuente de nitrógeno aniónico", como se usa en la presente memoria, representa hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, o hexametildisilazida de sodio.
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, representa fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, e indenilo. Los grupos arilo que tienen un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado a un anillo aromático tal como dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, e indanilo pueden estar unidos a través de la parte saturada o insaturada del grupo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcanoílo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, perfluoroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, perfluoroalcoxi, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno o alquilo.
El término "arilalquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "ariloxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria, representa un hidrocarburo cíclico saturado monovalente.
El término "(cicloalquil)alquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "halo", como se usa en la presente memoria, representa F, Cl, Br, y I.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido por uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo aromático cíclico que tiene cinco o seis átomos en el anillo, en el que al menos un átomo del anillo se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre, y nitrógeno, y los átomos restantes del anillo son carbono. Los anillo de cinco miembros tienen dos dobles enlaces y los anillos de seis miembros tienen tres dobles enlaces. Los grupos heteroarilos de esta invención incluyen aquellos derivados del furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, tieno, triazol, y tetrazol por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en el anillo. El término "heteroarilo" también incluye grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anillos heteroarilos anteriores está condensado a un anillo de fenilo. Ejemplos de heteroarilos bicíclicos incluyen benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo, y similares. Los grupos heteroarilos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son como se definieron previamente.
El término "heteroarilalquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "heteroariloxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en la presente memoria, representa un anillo no aromático de cinco, seis o siete miembros que tiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los anillos de cinco miembros tienen de cero a un doble enlace, el anillo de seis miembros tiene de cero a dos dobles enlaces, y anillo de siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. Los grupos heterocicloalquilos de esta invención incluyen aquellos derivados de 1,2-dihidropiridinil, 1,4-dihidropiridinil, 3,4-dihidropiridinil, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, y piperidinil por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en el anillo. Los grupos heterocicloalquilos también pueden estar condensados a anillos de fenilo para proporcionar grupos bicíclicos que pueden estar unidos al resto molecular parental a través de un átomo de carbono en la parte del fenilo o en la parte del heterocicloalquilo del grupo bicíclico. Ejemplos de estos heterocicloalquilos condensados incluyen 1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-8-isoquinolinil, 3,4-dihidro-5-isoquinolinil, 3,4-dihidro-6-isoquinolinil, 3,4-dihidro-7-isoquinolinil, 3,4-dihidro-8-isoquinoftil, y similares. Los grupos heterocicloalquilos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son como se definieron previamente.
El término "hidroxi", como se usa en la presente memoria, representa -OH.
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El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidroxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "nitro", como se usa en la presente memoria, representa -NO_{2}.
La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en la presente memoria, representa grupos destinados a proteger un grupo amino contra las reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno comunes comprenden formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, tert-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, orto-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, bencenosulfonilo, y para-toluensulfonilo, benciloxicarbonilo, para-clorobenciloxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), y
similares.
La expresión "catalizador de paladio", como se usa en la presente memoria, se refiere a complejos de paladio que mejoran la velocidad de las reacciones. Ejemplos de catalizadores incluyen acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), y paladio (II)-dibencilidenacetona. Cada uno de estos catalizadores se puede usar con trifenilfosfina, trifenilarsina, o una trialquilfosfina tal como tributilfosfina presente opcionalmente.
El término "perfluoralcoxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo perfluoroalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "perfluoroalquilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo en el que cada radical de hidrógeno unido al grupo alquilo se ha sustituido por un radical fluoruro.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, representa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio medico válido, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y de animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar indebidas y se corresponden con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención o separadamente haciendo reaccionar el grupo básico libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, valerato, y similares. Sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y aminas, incluyendo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y
similares.
El término "profármaco", como se usa en la presente memoria, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar los compuestos parentales de fórmula (I), tal como, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los profármacos de estos compuestos incluyen compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidroxi.
El término "tioalcoxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "tioariloxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "tioheteroariloxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
De acuerdo con el uso para la fabricación de un medicamento que se ha de usar en métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes inhibidores. Cuando se usan los compuestos, el nivel especifico de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como la enfermedad que se está tratando y la gravedad de la enfermedad; la actividad del compuesto particular usado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación con o coincidentemente con el compuesto usado. Los compuestos se pueden administrar oralmente, por vía parenteral, osmóticamente (pulverizador nasal), por vía rectal, por vía vaginal, o por vía tópica en formulaciones de dosificación única que contienen agentes de soporte, agentes adyuvantes, diluyentes, vehículos, o sus combinaciones. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, e
intraesternal.
\newpage
Las suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos para administración parenteral se pueden formular con agentes dispersantes, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una disolución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o disolventes aceptables empleados están agua, suero salino, disolución de Ringer, tampones, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos.
El efecto inhibidor de los compuestos administrados por vía parenteral se puede prolongar retrasando su absorción. Una forma de retrasar la absorción de un compuesto particular es administrando formas depot inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas, o de otra manera insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución, que a su vez depende de su estado físico. Otra forma de retrasar la absorción de un compuesto particular es administrando formas depot inyectables que comprenden los compuestos como una disolución o suspensión oleaginosa. Todavía otra forma de retrasar la absorción de un compuesto particular es administrando formas depot inyectables que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto inmovilizado con liposomas, microemulsiones, o polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la composición del polímero, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco.
Los parches transdermicos también pueden proporcionar la administración controlada de los compuestos. La velocidad de absorción se puede reducir usando membranas de control de la velocidad o inmovilizando el compuesto en una matriz o gel polímero. Inversamente, se pueden usar agentes potenciadores de la absorción para aumentar la absorción.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos, polvo de poliamida, agentes lubricantes de formación de comprimidos, y agentes de ayuda a la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Cápsulas, comprimidos y píldoras también pueden comprender agentes tampón, y los comprimidos y píldoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos o con otros recubrimientos que controlan la liberación. Polvos y pulverizadores también pueden contener excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico, polvo de poliamida, o sus mezclas. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente agentes propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos o sus
sustitutos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que comprenden diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender agentes adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y de perfume.
Las formas de dosificación tópicas incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizadores, inhaladores, y parches transdermicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un vehículo y cualquiera de los agentes conservantes y tampones necesarios. Estas formas de dosificación también pueden incluir excipientes tales como grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilén glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas. Los supositorios para la administración rectal o vaginal se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao o polietilén glicol, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ordinaria pero fluido en el recto o la vagina. También se contemplan que están dentro del alcance de la presente invención las formulaciones oftálmicas que incluyen gotas para los ojos, pomadas para los ojos, polvos y
disoluciones.
La dosis diaria total de lo compuestos administrados a un huésped en una dosis única o dividida puede estar en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de ellas para formar la dosis diaria.
Los compuestos específicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
N'-hidroxi-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-
naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-ciclohexil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(2-etil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-((1S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-((1R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencar-
boximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-((1E)-3-metil-1,3-butadienil)-2-naftalencarboximidamida,
8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-vinil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
y
8-alil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida.
Determinación de la actividad biológica
Se determinó la eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la uroquinasa midiendo la inhibición de la enzima de la uroquinasa Abbokinasa (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) en el sustrato S-2444 de fórmula piroGlu-Arg-pNA-HCl (DiaPharmia Group, Inc., distribuidor de Chromogenix) a 200 \muM.
El ensayo se realizó en una placa de fondo plano de poliestireno de 96 pocillos en un tampón 50 mM Tris/0,15 M NaCl + 0,5% Pluronic F-68 (Sigma P-5556), pH 7,4 con HCl. Los compuestos de esta invención, 10 mM en DMSO, se diluyeron con DMSO a ocho concentraciones semi logarítmicas, por ejemplo: 1200 \muM, 400 \muM, 120 \muM, 40 \muM, 12 \muM, 4 \muM, 1 \muM, y 0,4 \muM. Se eligieron cuatro concentraciones, después se diluyeron 5 \mul de cada una a un volumen total de ensayo de 200 \mul. Las concentraciones finales de los compuestos en el ensayo, según los ejemplos anteriores, fueron 30 \muM, 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM, 0,3 \muM, 0,1 \muM, 0,03 \muM y 0,01 \muM, respectivamente. El sustrato S-2444 se usó a 200 \muM en el ensayo. Se reconstituyeron varios viales directamente en el vial, se tomaron alícuotas, y se almacenaron congeladas. La enzima se diluyó adicionalmente en tampón de ensayo y se usaron 10 \mul en el ensayo. La concentración de enzima en el ensayo fue 2-3 nM. El ensayo se llevó a cabo como sigue: se pipetearon 175 \mul de tampón en una placa de poliestireno y se añadieron 5 \mul de disolución de un compuesto de esta invención en DMSO. La mezcla se agitó en vortex, se trato con 10 \mul de enzima en tampón, se agitó en vortex, se trató con 10 \mul de sustrato en agua y se agitó en vortex. La placa se colocó en un lector de placas Spectromax® (Molecular Device Corporation, Sunnyvale, Ca) para seguir el curso de la reacción durante 15 minutos a 405 nm. El Spectromax® calculó las velocidades de reacción, las cuales se usaron para calcular el porcentaje de inhibición de los compuestos de esta invención frente a la velocidad de reacción de la enzima en ausencia de cualquier inhibidor. La constantes Ki de los inhibidores se calcularon a partir del porcentaje de inhibición y del Km establecido previamente. Los compuestos de esta invención inhiben la uroquinasa como muestra los datos para los ejemplos representativos 1, 2, 3, 7, 8, 14, 18, 20, 24, 28, 29, 37, 38, 39, 41, 48, 50, 53, 54 y 60 en la Tabla 1.
TABLA 1 Potencia de inhibición de compuestos representativos frente a uroquinasa
Ejemplo Ki (\muM) Ejemplo Ki (\muM)
1 0,041 29 0,36
2 0,48 30 0,278
3 0,025 31 0,35
4 0,059 32 0,35
5 0,021 33 1,44
7 0,045 34 0,051
8 0,021 35 0,128
9 0,050 36 0,054
10 0,142 37 0,010
11 0,128 38 0,04
12 0,025 39 0,037
13 0,26 40 0,81
14 0,143 41 0,014
15 0,16 46 0,18
16 0,12 48 0,029
17 0,25 49 0,278
18 0,047 50 0,043
19 0,144 51 0,123
20 0,084 52 0,53
21 0,084 53 0,343
22 0,291 54 0,343
23 0,058 55 0,255
24 0,054 56 0,018
25 0,063 57 0,025
26 0,048 58 0,010
27 0,13 59 0,010
28 0,058 60 0,015
Los comportamientos farmacocinéticos de los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se evaluaron en ratas Sprague-Dawley y monos cynomolgus. En una serie de estudios paralelos, grupos de ratas machos (n=3/grupo) y monos cynomolgus hembras (n=3/grupo) recibieron una dosis intravenosa u oral única de 5 mg/kg de los compuestos seleccionados de la fórmula (I). Los compuestos se prepararon como disoluciones en hidroxipropil metil celulosa al 0,2% en agua que contenía aproximadamente 5% de DMSO o en un vehículo etanol:propilén glicol:D5W que contenía hidróxido sódico o ácido clorhídrico (según se necesitaba para la solubilidad) tanto para la dosificación oral como para la intravenosa. Todos los animales se mantuvieron en ayuno durante toda la noche antes de la administración de la dosis y durante todo el estudio. Se proporcionó agua libremente. Se obtuvieron muestras secuenciales de sangre de cada animal a puntos temporales seleccionados después de la administración de la dosis. Se separó el plasma por centrifugación a 4ºC y se congeló hasta el análisis. Se separó selectivamente el fármaco parental de los contaminantes del plasma por extracción líquido-líquido con una mezcla de acetato de etilo y hexanos en condiciones ácidas. Se separó la droga parental de los contaminantes co-extraídos usando HPLC de fase reversa con cuantificación por MS de los analitos. Se representaron gráficamente las concentraciones en plasma de los compuestos representativos de fórmula (I) como concentraciones en plasma (\mug/ml) frente al tiempo (horas después de la administración de la dosis) tanto para la dosificación intravenosa como para la oral, y se determinaron las áreas bajo la curva (AUC) para cada método de dosificación. Se normalizaron los datos, y se determinó la fracción de fármaco disponible sistémicamente (F) para los compuestos representativos de la fórmula (I) dividiendo el AUC para la dosis oral por el AUC para la dosificación intravenosa. Los compuestos representativos de la fórmula (I) ensayados mostraron sorprendentemente altos valores de F, indicando excelentes niveles sistémicos en
sangre.
Como se muestra por la buena biodisponibilidad oral y el alto valor de F determinado a partir de los estudios farmacocinéticos, los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitarse a, aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de la enfermedad causada o exacerbada por la uroquinasa.
Métodos de síntesis
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y los ejemplo que siguen son: THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil tert-butil éter; LAH para hidruro de aluminio y litio; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DBU por 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; NBS por N-bromosuccinimida; DMF por N,N-dimetilformamida; NMP por N-metilpirrolidinona; DME por 1,2-dimetoxietano; LiHMDS por hexametildisilazida de litio; LDA por diisopropilamina de litio; KHMDS por hexametildisilazida de potasio; NaHMDS por hexametildisilazida de sodio, OAc por acetato; dba por dibencilidenacetona; TFA por ácido trifluoroacético; y BF_{3}\cdotOEt_{2} por eterato de trifluoruro de boro.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas de síntesis que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparan los compuestos de la presente invención. Los compuestos se pueden preparar por distintas rutas de síntesis. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-7. Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} se definieron anteriormente. Será fácilmente evidente a un experto ordinario en la técnica que los compuestos se pueden sintetizar por sustitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis mostradas a continuación.
Esquema 1
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3 
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Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (1) se pueden condensar con los compuestos de la fórmula (2) (X es OAc o Cl) en presencia de bases para proporcionar compuestos de la fórmula (3). Bases representativas incluyen trietilamina, DMAP, piridina, y 2,6-lutidina. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (1) en diclorometano a temperatura ambiente con los compuestos de la fórmula (2), trietilamina, y DMAP, y se agitaron durante 3 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (3).
Los compuestos de la fórmula (3) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (4) por tratamiento con cloruro de oxalilo en presencia de cloruro de hierro (III), y tratamiento del producto resultante con ácido sulfúrico. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y cloroformo. Las temperaturas de reacción son de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 70ºC, y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas.
La transformación de los compuestos de la fórmula (4) en compuestos de la fórmula (5) se puede llevar a cabo por tratamiento con un agente de formilación. Agentes de formilación representativos incluyen CO/paladio catalítico, butillitio/N,N-dimetilformamida, butillitio/N-formilmorfolina, y butillitio/N-formilpiperidina. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, dioxano, dietil éter, y MTBE. La temperatura de reacción es de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (3) en THF a -78ºC con butillitio y N-formilmorfolina, se calentaron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 15 minutos para proporcionar los compuestos de la fórmula (5).
Esquema 2
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4 
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Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula (6) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (7) por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de bases. Bases representativas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y 2,6-lutidina. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (6) en diclorometano a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de trietilamina, se calentaron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 48 horas para proporcionar los compuestos de la
fórmula (7).
La transformación de los compuestos de la fórmula (7) en compuestos de la fórmula (8) se puede llevar a cabo por tratamiento con monóxido de carbono en presencia de paladio catalítico, agua, y base, seguido por tratamiento con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente activante y base. Catalizadores de paladio representativos incluyen PdCl_{2}(dppf), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, y Pd(OAc)_{2}, y bases representativas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y 2,6-lutidina. Ejemplos de agentes activantes usados en estas reacciones incluyen hexafluorofosfato de (O-(-7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes representativos incluyen THF, MTBE, dietil éter, y 1,2-dimetoxietano. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 125ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (7) en THF y agua con trietilamina y PdCl_{2}(dppf), se calentaron a 115ºC, se agitaron bajo 2758 kPa (400 psi) de monóxido de carbono durante 18 horas, se enfriaron a temperatura ambiente, se filtraron, se trataron con diisopropiletilamina, hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina, y hexafluorofosfato de (O-(-7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y se agitaron durante 16 horas para proporcionar los compuestos de la
fórmula (8).
Los compuestos de la fórmula (8) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (9) por tratamiento con un agente reductor. Agentes reductores representativos incluyen LAH, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de tri-tert-butoxialuminio y litio, e hidruro de diisobutilaluminio. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, 1,2-dimetoxietano, MTBE, y dietil éter. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (8) en THF a 0ºC con LAH y se agitaron durante 30 minutos para proporcionar los compuestos de la fórmula (9).
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Esquema 3
5
Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de la fórmula (10) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (11) por tratamiento con base. Bases representativas incluyen hidróxido potásico, hidróxido de litio, e hidróxido sódico. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen metanol, etanol, agua, dioxano, y sus mezclas. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 110ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (10) en dioxano con hidróxido potásico en metanol, se calentaron a 70ºC, y se agitaron durante 30 minutos para proporcionar los compuestos de la fórmula (11).
La transformación de los compuestos de la fórmula (11) en compuestos de la fórmula (12) se puede llevar a cabo por tratamiento con un agente de cloración en presencia de una base catalítica. Agentes de cloración representativos incluyen SOCl_{2}, PCl_{5}, y PPh_{3}/CCl_{4}. Ejemplos de bases usadas en estas reacciones incluyen DMAP, DBU, y 2,6-lutidina. Disolventes representativos incluyen tolueno, hexanos, benceno, y mesitileno. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (11) en tolueno con cloruro de tionilo y DMAP, se calentaron a reflujo durante 1 hora, se enfriaron a 80ºC, y se agitaron durante 0,5 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (12).
Los compuestos de la fórmula (12) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (13) por tratamiento con amoniaco. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 45ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (12) en diclorometano a temperatura ambiente con amoniaco gaseoso seco durante 15 minutos para proporcionar los compuestos de la
fórmula (13).
La transformación de los compuestos de la fórmula (13) en compuestos de la fórmula (14) se puede llevar a cabo por tratamiento con un reactivo deshidratante. Reactivos deshidratantes representativos incluyen fosgeno, SOCl_{2}, y P_{2}O_{5}. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen fosfito de trimetilo, DMF, piridina, y sus mezclas. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (13) en fosfito de trimetilo a temperatura ambiente con trifosgeno, se agitaron durante 20 minutos, se calentaron a 80ºC, y se agitaron durante 1 hora para proporcionar los compuestos de la fórmula (14).
Los compuestos de la fórmula (14) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (15) por tratamiento con un agente de bromado. Agentes de bromado representativos incluyen NBS, dibromodimetilhidantoina/ácido trifluorometanosulfónico, Br_{2}, y HOBr. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, cloroformo y 1,2-dicloroetano. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 50ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 36 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (14) en diclorometano a temperatura ambiente con dibromodimetilhidantoina y ácido trifluorometanosulfónico y se agitaron durante 18 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (15).
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Esquema 4
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6 
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Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de la fórmula (15) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (16) por tratamiento con un agente reductor. Agentes reductores representativos incluyen complejo borano/pirrolidina, LAH, hidruro de diisobutilaluminio, CaBH_{4}, e hidruro de tri-tert-butoxialuminio y litio. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, pentano, MTBE, dietil éter y sus mezclas. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 30ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (15) a 0ºC con una disolución de borano/pirrolidona en THF y pentano, se agitaron durante 15 minutos, se calentaron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 5 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (16).
La transformación de los compuestos de la fórmula (16) en compuestos de la fórmula (17) se puede llevar a cabo por tratamiento con un agente de bromado. Agentes de bromado representativos incluyen NBS/PPh_{3}, LiBr_{3}/PBr_{3}, Br_{2}/PPh_{3}, y CBr_{4}/PPh_{3}.
Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano y THF. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 35ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (16) con PPh_{3} y NBS, se calentaron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 16 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (17).
Los compuestos de la fórmula (17) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (18) por tratamiento con fosfito de trialquilo. Fosfitos de trialquilo representativos incluyen fosfito de trimetilo y fosfito de trietilo. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF, NMP, dioxano, y DME. La temperatura de reacción es de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 160ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (17) en DMF con fosfito de trimetilo, se calentaron a 155ºC, y se agitaron durante 3 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (18).
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Esquema 5
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7 
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Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de la fórmula (18) se pueden condensar con los compuestos de la fórmula (5) (sintetizados en Esquema 1) o con los compuestos de la fórmula (9) (sintetizados en el Esquema 2) en presencia de bases para proporcionar compuestos de la fórmula (19). Bases representativas incluyen LiHMDS, LDA, KHMDS, y butillitio. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, DME, dietil éter, y MTBE. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (18) en THF a 5ºC con LiHMDS, se agitaron durante 30 minutos, se trataron con los compuestos de la fórmula (5) o con los compuestos de la fórmula (9), se calentaron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 16 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (19).
Los compuestos de la fórmula (20) se pueden preparar por copulación cruzada de los compuestos de la fórmula (19) con un reactivo organometálico apropiadamente sustituido (R^{2}-M) en presencia de un catalizador. Reactivos asociados de acoplamiento representativos incluyen organoboranos, haluros de organomagnésicos, y organoestannatos. Ejemplos de catalizadores usados en estas reacciones incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y Pd(OAc)_{2}. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, NMP, DME, y acetonitrilo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de la fórmula (20) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (21) por tratamiento con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador de paladio. Catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, y Pd_{2}(dba)_{3}. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, dietil éter, y MTBE. La temperatura de reacción es aproximadamente de -10ºC a aproximadamente 25ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (20) en THF con diazometano y Pd(OAc)_{2}
y se agitaron durante 20 minutos para proporcionar los compuestos de la fórmula (21).
\newpage
Esquema 6
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de la fórmula (22) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (23) por tratamiento con un agente reductor. Agentes reductores representativos incluyen hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro sódico, y triacetoxiborohidruro sódico. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen metanol, etanol, isopropanol, y n-propanol. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (22) en metanol a temperatura ambiente con borohidruro sódico y se agitaron durante 30 minutos para proporcionar los compuestos de la fórmula (23).
La transformación de los compuestos de la fórmula (23) en compuestos de la fórmula (24) se puede llevar a cabo por tratamiento con un aldehído sustituido apropiadamente en presencia de un agente reductor (R^{9} es alquilo), o por tratamiento con un agente de acilación en presencia de bases (R^{9} es acilo). Agentes reductores representativos incluyen triacetoxiborohidruro sódico y cianoborohidruro sódico, mientras que bases representativas incluyen carbonato potásico, carbonato sódico, y bicarbonato sódico. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, dioxano, cloroformo, y THF. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 36 horas.
Los compuestos de la fórmula (24) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (25) por tratamiento con una fuente de nitrógeno aniónico como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, o hexametildisilazida de sodio seguido por tratamiento con ácido. Ácidos representativos incluyen HCl, H_{2}SO_{4}, y HNO_{3}. Ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen THF, hexanos, MTBE, dietil éter, y sus mezclas. La temperatura de reacción es de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 36 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (24) en THF a 0ºC con hexametildisilacida de litio en hexanos, se calentaron a temperatura ambiente, se agitaron durante 18 horas, se trataron con HCl al 10%, y se agitaron durante 24 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (25).
Los compuestos de la fórmula (24) también se pueden transformar en compuestos de la fórmula (26) por tratamiento con hidroxilamina. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen etanol, metanol, e isopropanol. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (24) en etanol con hidrocloruro de hidroxilamina y trietilamina, se calentaron a 80ºC, y se agitaron durante 2,5 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula (26).
Esquema 7
9
Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de la fórmula (28) se pueden someter a condiciones de desprotección para proporcionar los compuestos de la fórmula (29). Condiciones de desprotección representativas incluyen HCl, TFA, trimetilsililyoduro, y tricloruro de aluminio. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo, agua, THF y sus mezclas. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. En una realización preferida, se trataron los compuestos de la fórmula (28) en diclorometano a temperatura ambiente con ácido trifluoroacético y se agitaron durante 1 hora para proporcionar los compuestos de la fórmula (29).
Los compuestos de la fórmula (29) se pueden transformar en compuestos de la fórmula (30) y posteriormente en compuestos de la fórmula (31) o (32) siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 6.
La presente invención ahora se describirá en conexión con ciertas realizaciones preferidas que no se destinan a limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención abarca todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se pueden incluir dentro del alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, se sobreentenderá que los ejemplos son para los propósitos de ilustración de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y más fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Los ejemplos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 14, 18, 20, 24, 28, 29, 37, 38, 39, 41, 48, 50, 53, 54 y 60 se refieren a compuestos de la invención que se reivindica.
Ejemplo 1 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 1A
Ácido 6-(metoxicarbonil)-2-naftoico
Se calentó una disolución de 2,6-naftalendicarboxilato (39,6 g, 162 mmol) en dioxano (1,2 l) a 70-80ºC, se trató lentamente con una disolución de KOH (9,1 g, 162 mmol) en metanol (162 ml), se calentó a 70ºC, se agitó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido se lavó secuencialmente con dioxano y dietil éter, se disolvió en agua, se ajusto a pH<7 con HCl 1M, y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 231 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1B
6-(clorocarbonil)-2-naftoato de metilo
Se trató una suspensión del Ejemplo 1A (15,0 g, 65,0 mmol) en tolueno (190 ml) con cloruro de tionilo (20 ml, 276 mmol) y DMAP (15 mg), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 85ºC, y se agitó durante 35 minutos. La mezcla se destiló para eliminar 60 ml de disolvente, se enfrió a temperatura ambiente, se trituró con hexano, y se filtró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 249 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1C
6-(aminocarbonil)-2-naftoato de metilo
Se trató una disolución del Ejemplo 1B (15,0 g, 60,3 mmol) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente con amoniaco gaseoso seco y se agitó durante 15 minuto. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 230 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1D
6-ciano-2-naftoato de metilo
Se trató una suspensión del Ejemplo 1C (31,0 g, 135 mmol) en fosfito de trimetilo (450 ml) a temperatura ambiente con trifosgeno (27,0 g, 136 mmol), se agitó durante 20 minutos, se calentó a 80ºC, se agitó durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 212 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1E
4-bromo-6-ciano-2-naftoato de metilo
Se trató una disolución del Ejemplo 1D (5,50 g, 26,0 mmol) en diclorometano (125 ml) a temperatura ambiente con dibromodimetilhidantoina (4,47 g, 15,6 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (2,51 ml, 28,4 mmol), se agitó en la oscuridad durante 18 horas, y se vertió en NaHSO_{3} saturado. La mezcla se ajustó a pH>7 con Na_{2}CO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se recristalizó en etanol/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 307 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 1F
8-bromo-6-(hidroximetil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución de pirrolidina (0,747 g, 10,5 mmol) en THF (20 ml) a 5ºC con BH_{3} 1 M en THF (10,5 ml, 10,5 mmol), se agitó durante 1 hora, se trató con n-butillitio 2 M en pentano (5,25 mmol, 10,5 mmol), se agitó durante 30 minutos, y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se enfrió a 0ºC, se trató con el Ejemplo 1E (2,90 g, 10,0 mmol), se agitó durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con HCl 2 M (27 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso posterior sin purificación adicional.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 279 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 5,58 (t, 1H), 4,72 (d, 2H).
Ejemplo 1G
8-bromo-6-(bromometil)-2-naftonitrilo
Se trató una suspensión del Ejemplo 1F (2,13 g, 8,16 mmol) y trifenilfosfina (2,15 g, 8,13 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC en pequeñas porciones con NBS (1,45 g, 8,13 mmol), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano y se pasó a través de un relleno de gel de sílice para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 341 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 4,90 (s, 1H).
Ejemplo 1H
(4-bromo-6-ciano-2-naftil)metilfosfonato de dietilo
Se calentó una suspensión del Ejemplo 1G (0,43 g, 1,31 mmol) y fosfito de trietilo (0,34 ml, 2,0 mmol) en DMF (2 ml) a 155ºC, se agitó durante 3 horas, y se concentró para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso posterior sin purificación adicional.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 399 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 3,99 (sext, 4H), 3,51 (d, 2H), 1,18 (t, 6H).
Ejemplo 1I
7-bromo-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina
El producto deseado se preparó a partir de 2-(4-bromofenil)etilamina y cloruro de 2-metilpropanoílo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1991, 56, 6034.
MS (ESI(+)) m/e 252 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1J
1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolincarbaldehído
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 1I (4,7 g, 18,7 mmol) en THF (80 ml) a -78ºC con n-butillitio 2,5 M en hexanos (9,0 ml, 22,4 mmol), se agitó durante 20 minutos, se trato gota a gota con DMF (2,2 ml, 28,0 mmol), se agitó durante 20 minutos, se desactivó con disolución saturada de NH_{4}Cl, se calentó a temperatura ambiente, y se extrajo con dietil éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 202 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1K
8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 1H (3,82 g, 10 mmol) en THF (20 ml) a 5ºC con LiHMDS 1 M en hexanos (11 ml, 11 mmol), se agitó durante 30 minutos, y se trato con el Ejemplo 1J. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas, se trató con HCl 2 M (20 ml), y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y disolución saturada de NaHCO_{3}, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se disolvió en diclorometano, se filtró a través de un relleno de gel de sílice, se concentró, y se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 1L
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó a partir del Ejemplo 1K y tributil(3-furil)estannano según el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1M
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se añadió gota a gota una disolución del Ejemplo 1L (0,4 g, 1,0 mmol) en THF (10 ml) a diazometano (10 ml) a 0ºC, se trato con Pd(OAc)_{2} (15 mg), se agitó 20 minutos, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 431 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1N
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Se trató una disolución del Ejemplo 1M (0,4 g, 1,0 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC con LiHMDS 1.0 M en hexanos (5,0 ml, 5,0 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se trató con HCl al 10% (20 ml), se agitó durante 24 horas, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa en fase reversa usando 10% a 90% de acetonitrilo/agua/TEA al 0,1% para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 448 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (br s, 3H), 9,27 (br s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 3,90 (hept, 1H), 3,83 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,67-2,54 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1, 33 (t, 6H);
Análisis calculado para C_{30}H_{29}N_{30}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H: C, 57,38; H, 4,33; N, 5,74; F, 19,45. Hallado: C, 57,14; H, 4,28; N, 5,78; F, 19,21.
Ejemplo 2 6-(2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 2A
6-(2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se calentó una suspensión del Ejemplo 14A (74,0 mg, 0,20 mmol) y Pd/C al 10% (7,6 mg) en decalina (5 ml) a 180ºC, se agitó durante 2 horas, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando diclorometano y después acetato de etilo al 60%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 2B
6-(2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 380 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (br s, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,05 (s, 2H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,40 (t, 6H), 9,41 (br s, 2H);
Análisis calculado para C_{26}H_{25}N_{3}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H: C, 56,03; H, 4,17; N, 6,32. Hallado: C, 56,04; H, 4,12; N, 6,40.
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Ejemplo 3 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 3A
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1M por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 447 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3B
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 464 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (br s, 3H), 9,11 (br s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,75-3,61 (m, 2H), 3,33-3,21 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,53-2,32 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 0,84 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{30}\cdot2,6CF_{3}CO_{2}H: C, 57,20; H, 4,72; N, 5,53. Hallado: C, 57,26; H, 4,91; N, 5,33.
Ejemplo 4 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(3-metoxi-1-propenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 4A
8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1K por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 445 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4B
2-(3-metoxi-1-propenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diaxaborolano
El producto deseado se preparó a partir de 3-metoxi-1- propino según el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5665-5668.
Ejemplo 4C
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(3-metoxi-1-propenil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 4A (0,4 g, 1,0 mmol) y el Ejemplo 4B (0,2 g, 1,0 mmol) en THF con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (35 mg, 0,05 mmol), se calentó a 57ºC, y se trató con LiOH 1 M (2 ml, 2,0 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HCl 2 M (20 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 435 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4D
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(3-metoxi-1-propenil)-2-naftalencarboximidamida
El Ejemplo 4C se procesó como se describió en el Ejemplo 1N, después se purificó por HPLC en fase reversa usando 10% a 90% de metanol/agua/TEA al 0,1% para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 452 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,65 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,80-7,74 (m, 3H), 7,63 (br s, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,37-7,27 (m, 4H), 6,47 (dt, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 6H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,25 (dd, 6H).
Ejemplo 5 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 5A
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftoni- trilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 4C por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A.
MS (APCI(+)) m/e 451 (M+H)^{+};
Ejemplo 5B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metoxi-1-propenil)-2-nafta- lencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 468 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,65 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,23 (br s, 4H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,47 (dt, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 9H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,88 (br s, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,20 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H).
Ejemplo 6 N'-hidroxi-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-na- ftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 37B por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L.
MS (APCI(+)) m/e 482 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,51 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,39-6,31(m, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 3H), 3,13 (dd, 2H), 2,97-2,93 (m, 3H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,27-1,15 (m, 9H), 0,96 (dd, 3H).
Ejemplo 7 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 7A
8-(3-hidroxi-1-(hidroximetil)propil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 1K (3,09 g, 10 mmol) en N-metilpirrolidinona (10 ml) con PdCl_{2} (120 mg, 1 mmol), cis-buten-1,4-diol (1,23 ml, 15 mmol) y NaHCO_{3} (1,01 g, 12 mmol), se calentó a 130ºC, se agitó durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 7B
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 7A (140 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC con trietilsilano (0,166 ml, 1,04 mmol) y BF_{3}\cdotOEt_{2} (0,096 ml, 0,78 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 421 (M+H)^{+};
Ejemplo 7C
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7B por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (APCI(+)) m/e 435 (M+H)^{+};
Ejemplo 7D
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 452 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62(m, 1H), 7,47(m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,21(m, 1H), 4,04(m, 1H), 3,90(m, 2H), 3,79(m, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,13(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,34 (t, 6H);
Análisis calculado para C_{30}H_{33}N_{30}\cdot1,4HCl: C, 62,60; H, 6,37; N, 7,30. Hallado: C, 62,42; H, 6,72; N, 6,94.
Ejemplo 8 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 8A
6-ciano-4-nitro-2-naftoato de metilo
Se trató una disolución del Ejemplo 1D (5,2 g, 0,025 moles) en ácido sulfúrico concentrado (75 ml) a 0ºC con nitrato potásico (0,025 moles), se agitó durante 10 minutos, se vertió en hielo (500 g), y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, NaOH 1M, y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se trataron con gel de sílice, se filtraron, y se concentraron a un volumen de 200 ml. La mezcla se calentó hasta que se disolvieron los sólidos, se trató con etanol (20 ml) y éter (20 ml), y se agitó durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con etanol para proporcionar el producto deseado. El filtrado se concentró, se trató con diclorometano (250 ml) y gel de sílice, se filtró, y se concentró. La cristalización en acetato de etilo/etanol proporcionó producto deseado adicional.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 257 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8B
4-amino-6-ciano-2-naftoato de metilo
Se agitó una disolución del Ejemplo 8A (1,0 g, 3,90 mmol) y Pd/C al 10% en acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente bajo 1 atm de hidrógeno durante 9 horas, se purgó con nitrógeno durante 1 hora, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 227 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 8C
6-ciano-4-yodo-2-naftoato de metilo
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 8B (2,0 g, 7,60 mmol) en HCl 3 M (150 ml) a 0ºC con nitrito sódico al 40% (13 ml), se agitó durante 10 minutos, se trató con disolución de KI (1,9 g, 14,9 mmol) en agua (2 ml), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se trató con tiosulfato sódico (2 g) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con tiosulfato sódico al 30%, bicarbonato sódico al 10%, y NaCl al 10%, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 338 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 8D
(6-ciano-4-yodo-2-naftil)metilfosfonato de dietilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 8C por el Ejemplo 1E en los Ejemplos 1F-1H.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 446 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8E
8-yodo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 8D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1K.
MS (APCI(+)) m/e 477 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8F
8-(1-hidroxi-3-metilbutil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 8E (250 mg, 0,52 mmol) en THF (5 ml) a -90ºC con n-butillitio 2,5 M en hexanos (0,210 ml, 0,525 mmol), se agitó durante 2 minutos, se trato con isovaleraldehído (0,056 ml, 0,63 mmol), y se agitó durante 30 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se desactivó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8G
8-(1-hidroxi-3-metilbutil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 8F por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (APCI(+)) m/e 451 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8H
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 8G (120 mg, 0,27 mmol) en 1,2-dietoxietano con ácido para-toluensulfónico (253 mg, 1,3 mmol) y tamiz molecular de 3 \ring{A} (500 mg), se calentó a 185ºC, y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se desactivó con NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 433 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8I
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 8H por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 450 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,68-2,54 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,34 (t, 6H), 1,17 (d, 6H);
Análisis calculado para C_{31}H_{35}N_{3}\cdot1,7HCl: C, 63,70; H, 6,67; N, 7,19. Hallado; C, 63,74; H, 6,80; N, 7,13.
Ejemplo 9 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 9A
6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de ciclohexanocarbonilo por cloruro de butanoílo en los Ejemplos 11A-11D.
Ejemplo 9B
6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 9A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 422 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (br s, 1,5H), 9,10 (br s, 1,5H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 1,75 (m, 6H), 1,30 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{29}H_{31}N_{3}\cdotHCl: C, 76,40; H, 7,04; N, 9,17. Hallado: C, 72,75; H, 7,06; N, 8,34.
Ejemplo 10 6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 10A
6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de benzoílo por cloruro de butanoílo en los Ejemplos 11A-11D.
Ejemplo 10B
6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 10A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 416 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (br s, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{29}H_{25}N_{3}\cdotHCl: C, 77,06; H, 5,80; N, 9,30. Hallado: C, 72,78; H, 5,70; N, 8,33.
Ejemplo 11 6-(2-(2-metil-1-propil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 11A
7-bromo-1-propil-3,4-dihidroisoquinolina
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de butanoílo por cloruro de 2-metilpropanoílo en el Ejemplo 1I.
MS (APCI(+)) m/e 252 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 11B
1-propil-3,4-dihidro-7-isoquinolincarbaldehído
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1I en el Ejemplo 1J.
MS (ESI(+)) m/e 202 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11C
6-(2-(1-propil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 11B y el Ejemplo 42C por el Ejemplo 1J y el Ejemplo 1H, respectivamente, en el Ejemplo 1K.
MS (ESI(+)) m/e 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11D
6-(2-(1-propil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 11C por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (ESI(+)) m/e 365 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11E
6-(2-(2-metil-1-propil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 11D por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A.
MS (APCI(+)) m/e 381 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11F
6-(2-(2-metil-1-propil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 11E por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 398 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (br s, 2H), 9,11 (br s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{27}H_{31}N_{3}\cdot2,55CF_{3}CO_{2}H: C, 56,01; H, 4,91; N, 6,10. Hallado: C, 55,99; H, 5,10; N, 5,89.
Ejemplo 12 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de ciclohexanocarbonilo por cloruro de butanoílo en el Ejemplo 11.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 438 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (br s, 2H), 9,14 (br s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,94-1,36 (m, 7H), 1,35-0,80 (m, 5H);
Análisis calculado para C_{30}H_{35}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot0,95H_{2}O: C, 59,81; H, 5,74; N, 6,15. Hallado: C, 59,87; H, 5,90; N, 5,76.
\newpage
Ejemplo 13 6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 13A
6-hidroxi-2-naftonitrilo
Se calentó a 135ºC una disolución de 6-bromo-2-naftol (25,0 g, 112 mmol) y cianuro de cobre (I) (11 g, 123 mmol) en DMF (30 ml), se agitó durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se trituró con hidróxido sódico al 10%, y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se ajustó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron, se disolvieron en etanol (150 ml), se trituraron con agua, y se filtraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 170 (M+H)^{+};
Ejemplo 13B
Trifluorometanosulfonato de 6-ciano-2-naftilo
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 13*A (14,01 g, 82,8 mmol) y trietilamina (9,2 g, 9,1 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (28 g, 99,4 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 48 horas, se concentró, se disolvió en etanol (50 ml), se trituró con agua, y se filtró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 319 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 13C
6-((trimetilsilil)etinil)-2-naftonitrilo
Se calentó a 100ºC una disolución sellada del Ejemplo 13B (350 mg, 1,16 mmol), trimetilsililacetileno (148 mg, 1,51 mmol), Pd(OAc)_{2} (26 mg, 0,12 mmol), trifenilfosfina (61 mg, 0,23 mmol), y trietilamina (2 ml) en acetonitrilo (1 ml), se agitó durante 19 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, se trató con gel de sílice (4 g), y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 267 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 13D
6-etinil-2-naftonitrilo
Se agitó una mezcla del Ejemplo 13C (0,4 g, 1,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,4 g, 3,2 mmol) en metanol (16 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró, se trató con agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 195 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 13E
6-(2-(tributilestannil)etenil)-2-naftonitrilo
Se trató una suspensión del Ejemplo 13D (130 mg, 0,73 mmol), 2,2'-azobisisobutironitrilo (3,3 mg, 0,02 mmol) en tolueno (3,5 ml) con hidruro de tributilestaño (0,32 g, 1,1 mmol), se calentó a 85ºC, se agitó durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con hexanos:acetato de etilo:trietilamina 98:2:1 para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 468 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13F
1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-feniletilamina por 2-(4-bromofenil)etilamina en el Ejemplo 1I.
MS (ESI(+)) m/e 174 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13G
1-isopropil-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolina
Se trató una disolución del Ejemplo 13F (0,73 g, 4,2 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (7,5 ml) a 0ºC con KNO_{3} (0,47 g, 4,6 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató con agua helada, se ajustó a pH>7 con NaOH al 25%, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 219 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13H
1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinamina
Se deshidrogenó una disolución del Ejemplo 13G (180 mg, 0,82 mmol) y níquel Raney (0,12 g) en acetato de etilo a temperatura ambiente en un agitador Parr a 4 atmósferas durante 48 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 189 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13I
7-yodo-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolinamina
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 13H en HCl 2 M (5 ml) a 0ºC con una disolución de nitrito sódico (200 mg, 2,9 mmol) en H_{2}O (4,9 ml), se agitó durante 10 minutos, se trató gota a gota con disolución de KI (13,5 g, 81,3 mmol) en H_{2}O (9,8 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas, se calentó a 80ºC, y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a 0ºC, se ajustó a pH>7 con NH_{4}OH al 28%, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 10%, H_{2}O, y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 300 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13J
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 13I (70 mg, 0,23 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (7,0 mg, 0,01 mmol), y LiCl (31 mg, 0,73 mmol) en DMF (1,7 ml) con una disolución del Ejemplo 13E (120 mg, 0,26 mmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla se calentó a 80ºC, se agitó durante 1,75 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13K
6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 13J (200 mg, 0,5 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente con borohidruro sódico (80 mg, 2 mmol), se agitó durante 30 minutos, se desactivó con agua (5 ml), y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con NaCl al 10%, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 353 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13L
6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13K por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 370 (M+H)^{+};
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (br s, 1H), 9,60 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,70 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15, (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 4,45(m, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 0,95 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C, 65,21; H, 6,79; N, 9,13. Hallado: C, 65,60; H, 6,62; N, 9,06.
Ejemplo 14 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 14A
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13J por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
Ejemplo 14B
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 14A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,05, (d, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 57,42; H, 4,98; N, 6,70. Hallado: C, 57,62; H, 4,81; N, 6,50.
Ejemplo 15 6-(2-(2-acetil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 15A
6-(2-(2-acetil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13K y cloruro de acetilo por el Ejemplo 42J y cloroformiato de metilo, respectivamente, en el Ejemplo 42K.
Ejemplo 15B
6-(2-(2-acetil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15A por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
Ejemplo 15C
6-(2-(2-acetil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,05, (d, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{28}H_{31}N_{3}O\cdotCF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 64,62; H, 6,15; N, 7,54. Hallado: C, 64,39; H, 5,99; N, 7,29.
\newpage
Ejemplo 16 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 16A
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13J por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A.
MS (ESI(+)) m/e 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (br s, 1H), 9,60 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,70 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15, (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 0,95(m, 3H);
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{3}\cdot2,25CF_{3}CO_{2}H: C, 57,23; H, 4,92; N, 6,56. Hallado: C, 57,55; H, 5,01; N, 6,60.
Ejemplo 17 7-(2-(6-(amino(imino)metil)-2-naftil)etenil)-1-isopropil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
Ejemplo 17A
7-(2-(6-ciano-2-naftil)etenil)-1-isopropil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el cloroformiato de metilo por cloruro de acetilo en el Ejemplo 15A.
Ejemplo 17B
7-(2-(6-(amino(imino)metil)-2-naftil)etenil)-1-isopropil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 428 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,70 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15, (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,85 (d, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 0,95 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{2}\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 64,32; H, 5,58; N, 7,76. Hallado: C, 64,01; H, 5,61; N, 7,31.
Ejemplo 18 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 18A
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
Ejemplo 18B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 18A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 398 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,05, (d, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{27}H_{31}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 57,85; H, 5,48; N, 6,53. Hallado: C, 57,86; H, 5,38; N, 6,32.
Ejemplo 19 6-(2-(2-bencil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13K por el Ejemplo 49A en los Ejemplos 49B-49D.
MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,05, (d, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,30-7,08 (m, 5H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,20 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{33}H_{35}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5H_{2}O: C, 62,53; H, 5,39; N, 5,91. Hallado: C, 62,30; H, 5,33; N, 5,49.
Ejemplo 20 6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 20A
6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13K por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
Ejemplo 20B
6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (br s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,05, (d, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5H_{2}O: C, 58,06; H, 5,20; N, 6,77. Hallado: C, 58,08; H, 4,96; N, 6,42.
Ejemplo 21 6-(2-(1-isopropil-2-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo nicotinaldehído por benzaldehído en el Ejemplo 19.
MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05, (d, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 6H);
Análisis calculado para C_{32}H_{34}N_{3}\cdot2,6CF_{3}CO_{2}H: C, 57,94; H, 4,78; N, 7,27. Hallado: C, 58,11; H, 4,84; N, 6,81.
Ejemplo 22 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1K por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 446 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 3,85(m, 3H), 3,09 (t, 2H), 1,38 (d, 6H);
Análisis calculado para C_{25}H_{24}BrN_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H: C, 51,65; H, 3,89; N, 6,23. Hallado: C, 51,66; H, 4,11; N, 5,99.
Ejemplo 23 6-(2-(2-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 23A
6-(2-(2-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se calentó a 50ºC una disolución del Ejemplo 20A (0,25 g, 0,95 mmol), ciclopropanocarboxaldehido (71 ml, 0,95 mmol), y cianoborohidruro sódico (119 mg, 1,86 mmol), en metanol (3,5 ml), se agitó durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se secó, y se purificó por cromatografía en columna flash con acetato de etilo al 30%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 421 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23B
6-(2-(2-(ciclopropilmetil)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 23A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,15 (dd, 3H), 0,80 (dd, 3H), 0,65 (m, 2H), 0,43 (m, 1H), 0,30 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{30}H_{35}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot1,5H_{2}O: C, 58,95; H, 5,82; N, 6,07. Hallado: C, 58, 95; H, 5,30; N, 6,16.
Ejemplo 24 6-(2-(2-etil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 24A
6-(2-(2 etil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se agitó una disolución del Ejemplo 20A (240 mg, 0,66 mmol), yoduro de etilo (0,11 ml, 1,32 mmol), y trietilamina (0,18 ml, 1,32 mmol) en THF a 45ºC durante 4 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash con acetato de etilo al 30%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 395 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24B
6-(2-(2-etil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 24A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 2H), 9,45 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,67 (t, 2H), 1,29 (dd, 3H), 1,14 (t, 3H), 0,81 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{28}H_{33}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 58,44; H, 5,67; N, 6,39. Hallado: C, 58,34; H, 5,43; N, 6,38.
\newpage
Ejemplo 25 6-(2-(2-alil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 25A
6-(2-(2-alil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el bromuro de alilo por yoduro de etilo en el Ejemplo 24A.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25B
6-(2-(2-alil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 25A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 424 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,06-6,01 (m, 1H), 5,55-5,49 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,49-2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,10 (t, 3H), 0,79 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{29}H_{33}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 59,19; H, 5,57; N, 6,27. Hallado: C, 59,51; H, 5,39; N, 5,88.
Ejemplo 26 6-(2-(2-(2-hidroxietil)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 26A
6-(2-(2-(2-hidroxietil)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromoetanol por yoduro de etilo en el Ejemplo 24A.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 411 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26B
6-(2-(2-(2-hidroxietil)-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 428 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,78-3,67 (m, 4H), 3,18-3,04 (m, 4H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,67 (t, 2H), 1,15 (t, 3H), 0,80 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 57,05; H, 5,54; N, 6,24. Hallado: C, 57, 29; H, 5,31; N, 6,14.
Ejemplo 27 6-(2-(1,2-diisopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 27A
6-(2-(1,2-diisopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-yodopropano por yoduro de etilo en el Ejemplo 24A.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 409 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 27B
6-(2-(1,2-diisopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,38 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 6H), 1,13 (m, 3H), 0,72 (dd, 2H);
Análisis calculado para C_{29}H_{35}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 58,44; H, 5,67; N, 6,39. Hallado: C, 58,34; H, 5,43; N, 6,38.
Ejemplo 28 6-((1S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplos 28A y 28B
6-((1S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
y
6-((1R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El Ejemplo 14B se separó en los enantiómeros individuales por HPLC quiral preparativa usando etanol al 10%/hexanos para proporcionar los productos deseados.
Ejemplo 28C
6-((1S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 28A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
(\alpha)_{D} -268º (c 0,56, CH_{3}OH);
MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,31 (t, 6H);
Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot1,25H_{2}O: C, 57,01; H, 5,02; N, 6,65. Hallado: C, 56,91; H, 4,61; N, 6,40.
Ejemplo 29 6-((1R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 28B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
(\alpha)_{D} +211º (c 0,56, CH_{3}OH);
MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,75 (t, 2H), 1,30 (t, 6H);
Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{3}\cdot2,1CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 57,01; H, 5,02; N, 6,65. Hallado: C, 57,18; H, 4,85; N, 6,09.
\newpage
Ejemplo 30 6-(2-(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 30A
7-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina
El producto deseado se preparó sustituyendo el anhídrido acético por cloruro de 2-metilpropanoílo en el Ejemplo 1I.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 224 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30B
1-metil-3,4-dihidro-7-isoquinolincarboxilato de metilo
Se calentó a 115ºC una mezcla del Ejemplo 30A (1,25 g, 5,6 mmol), bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (457 mg, 0,56 mmol), y trietilamina (2 ml) en metanol (40 ml) en un agitador Parr bajo 3.447 kPa (500 psi) de monóxido de carbono durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con etanol al 1%/diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 204 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30C
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolincarboxilato de metilo
Se trató una suspensión del Ejemplo 30B (0,59 g, 2,9 mmol) en etanol (6 ml) a 50ºC con Pd/C al 10% (300 mg) y se agitó bajo 414 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 206 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30D
(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)metanol
Se trató una disolución del Ejemplo 30C (0,51 g, 2,5 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC con LAH (190 mg, 5,0 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 1,5 horas, se enfrió a 0ºC, se trató con NH_{4}Cl al 20%, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaCl al 10%, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 178 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30E
7-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó a partir del Ejemplo 30D según el procedimiento descrito en Synthesis 1986, 48.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 278 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30F
7-formil-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó a partir del Ejemplo 30E según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1974, 39, 3365.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 276 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 30G
7-(2-(6-ciano-2-naftil)etenil)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 30F y el Ejemplo 42C por el Ejemplo 1J y el Ejemplo 1H, respectivamente, en el Ejemplo 1K.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 425 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30H
7-(2-(6-ciano-2-naftil)ciclopropil)-1-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 30G por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 439 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30I
6-(2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se agitó una disolución del Ejemplo 30H (170 mg, 0,39 mmol) en HCl 4 M en dioxano (2,5 ml) a 0ºC durante 1,5 horas, después se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 339 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30J
6-(2-(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 30I (130 mg, 0,38 mmol) en metanol (3,5 ml) a 0ºC con cianoborohidruro sódico (65 mg, 1.03 mmol) y formalina al 37% (1,0 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se trató con agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 353 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30K
6-(2-(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 30J por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 370 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,23 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,15 (m, 3H), 4,63-4,47 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,83 (d,1H), 2,41 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,53 (t, 2H);
Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{3}\cdot2CF_{3}COOH\cdotH_{2}O: C, 56,58; H, 5,08; N, 6,83. Hallado: C, 56, 84; H, 4,90; N, 6,85.
Ejemplo 31 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 31A
2-(3-bromofenil)-2-etilbutanonitrilo
Se trató a temperatura ambiente una disolución de (3-bromofenil)acetonitrilo (250 mg, 1,27 mmol) y yoduro de etilo (0,22 ml, 2,78 mmol) en diclorometano (1,3 ml) con NaOH al 10% (1,3 ml) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,47 g, 1,39 mmol), se agitó durante 24 horas, se trató con agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se concentraron y el concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 251 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B
2-(3-bromofenil)-2-etil-1-butanamina
Se trató una disolución del Ejemplo 31A (4,75 g, 18,9 mmol) en THF (80 ml) con BH_{3} 1 M en THF (80 ml), se calentó a reflujo, se agitó durante 2,5 horas, se enfrió a 0ºC, y se trató con metanol (20 ml). La mezcla se concentró, se trató con HCl metanólico (80 ml), se calentó a reflujo, se agitó durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se trató con tolueno y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 256 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31C
6-bromo-4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31B por 2-(4-bromofenil)etilamina en el Ejemplo 1I.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31D
4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolincarboxaldehido
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31C por el Ejemplo 1I en el Ejemplo 1J.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 258 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31E
6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31D y el Ejemplo 42C por el Ejemplo 1J y el Ejemplo 1H, respectivamente, en el Ejemplo 1K.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31F
6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31E por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 421 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31G
6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31F por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,31 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,26 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (d, 1 H), 8,06 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,86 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,32 (d, 6H), 0,78 (t, 3H), 0,74 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{30}H_{35}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 59,73; H, 5,75; N, 6,15. Found: C, 59,70; H, 5,32; N, 6,01.
Ejemplo 32 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 32A
6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 31F (200 mg, 0,48 mmol) en metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente con cianoborohidruro sódico (61 mg, 0,95 mmol), formalina al 37% (0,19 ml), y ácido acético glacial (4 gotas). La mezcla se agitó durante 2 horas, se trató con agua, se ajustó el pH>7 con KOH 1 M y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32B
6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 32A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 454 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,17 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,05 (dd, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18-7,09 (m, 2H), 4,33 (m, 0,5H), 4,19 (m, 0,5H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,47 (m, 2,5H), 2,27, (m, 0,5H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,26-1,15 (m, 3H), 0,90-0,70 (m, 9H);
Análisis calculado para C_{31}H_{39}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5H_{2}O: C, 60,86; H, 6,13; N, 6,08. Hallado: C, 60,99; H, 6,11; N, 5,97.
Ejemplo 33 6-(2-(1-isopropil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 33A
6-(2-(1-isopropil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se trató gota a gota una disolución de 2,2,2-trifluoroetanol (0,88 ml, 12 mmol) y piridina (0,9 ml, 12 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (2,0 ml, 12 mmol), se agitó durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La disolución (0,7 ml, 0,84 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla del Ejemplo 20A (150 mg, 0,41 mmol) y K_{2}CO_{3} (172 mg, 1,2 mmol) en DMF (1,1 ml), se agitó durante 24 horas, se trató con agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice usando acetato de etilo al 10%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 449 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33B
6-(2-(1-isopropil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 33A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 466 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,32-3,19 (m, 3H), 3,07-2,82 (m, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,63 (t, 1H),1,01 (dd, 3H), 0,87 (dd, 3H);
Análisis calculado para C_{28}H_{30}F_{3}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H: C, 62,17; H, 5,39; N, 7,25. Hallado: C, 62,10; H, 5,52; N, 6,89.
Ejemplo 34 8-((1E)-3,3-dimetil-1-butenil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 34A
2-((1E)-3,3-dimetil-1-butenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,3-dimetil-1-butino por 3-metoxi-1-propino en el Ejemplo 4B.
\newpage
Ejemplo 34B
8-((1E)-3,3-dimetil-1-butenil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 34A por el Ejemplo 4B en el Ejemplo 4C.
MS (APCI(+)) m/e 447 (M+H)^{+};
Ejemplo 34C
8-((1E)-3,3-dimetil-1-butenil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximida- mida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 34B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 464 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,47 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,58-2, 55 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,31 (dd, 6H), 1,26-1,22 (m, 1H), 1,21 (s, 9H);
Análisis calculado para C_{32}H_{37}N_{3}\cdot2,2CF_{3}CO_{2}H: C, 59,70; H, 5,74; N, 6,11. Hallado: C, 60,16; H, 5,67; N, 5,62.
Ejemplo 35 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 460 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (s,1H), 7,87 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,06 (dd, 2H), 2,61-2,55 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,31 (d, 3H);
Análisis calculado para C_{26}H_{26}BrN_{3}\cdot2,3CF_{3}CO_{2}H: C, 48,90; H, 4,10; N, 6,05. Hallado: C, 49,11; H, 3,79; N, 5,53.
Ejemplo 36 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 41A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 476 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,27 (br s, 1H), 9,61 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,92-7,86 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,85-2,35 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 3H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 1H), 1,16-1,11 (m, 3H), 0,88-0,82 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{27}H_{30}BrN_{3}\cdot2,1HCl: C, 58,64; H, 5,85; N, 7,60. Hallado: C, 58,43; H, 6,14; N, 7,54.
Ejemplo 37 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 37A
4,4,5,5-tetrametil-2-((1E)-3-metil-1-butenil)-1,3,2-dioxaborolano
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-metil-1-butino por 3-metoxi-1-propino en el Ejemplo 4B.
\newpage
Ejemplo 37B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 41A y el Ejemplo 37A por el Ejemplo 4A y el Ejemplo 4B, respectivamente, en el Ejemplo 4C.
MS (APCI(+)) m/e 449 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37C
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 37B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 466 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,30-7,14 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,52-6,43 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,22-1,10 (m, 9H), 0,85 (d, 3H);
Análisis calculado para C_{32}H_{39}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H: C, 60,98; H, 6,17; N, 6,27. Hallado: C, 60,69; H, 5,83; N, 6,10.
Ejemplo 38 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1,3-butadienil)-2-naftalen- carboximidamida
Ejemplo 38A
8-((1E)-3-hidroxi-3-metil-1-butenil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 41A (224 mg, 0,50 mmol) en acetonitrilo (5 ml) con 2-metil-3-buten-2-ol (175 mg, 2,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (11 mg, 0,05 mmol), tri-o-tolilfosfina (30 mg, 0,10 mmol), y trietilamina (76 mg, 0,75 mmol), se purgó con argon, se selló en un tubo, y se calentó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con metanol al 10%/diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 465 (M+H)^{+};
Ejemplo 38B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1,3-butadienil)-2-nafta- lencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 38A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N, disolviendo después el producto resultante en una mezcla 1:1 de acetonitrilo:agua que contenía TFA al 0,1%. Esta mezcla se concentró y se purificó como en el Ejemplo 1N para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 464 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (br s, 2H), 9,30 (br s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,05 (dd, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 3H), 2,51-2,49 (m, 3H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,79-1,27 (serie de m, 4H), 1,10 (dd, 3H), 0,84 (dd, 3H).
\newpage
Ejemplo 39 8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 39A
8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 41B (250 mg, 0,61 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC con Pd(OAc)_{2} (14 mg) y diazometano 0,68 M en éter (23 ml) en porciones. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con metanol al 10%/diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 421 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39B
8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 39A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 438 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (br s, 2H), 9,39 (br s, 1H), 9,14 (br s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45-2,43 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 5H), 0,86-0,81 (m, 7H).
Ejemplo 40 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(2-metoxifenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 40A
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(2-metoxifenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 41A y ácido 2-metoxifenilborónico por el Ejemplo 4A y el Ejemplo 4B, respectivamente, en el Ejemplo 4C.
MS (APCI(+)) m/e 487 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(2-metoxifenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por el Ejemplo 11M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 503 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,63 (br s, 1H), 9,30 (br s, 2H), 9,20 (br s, 2H), 8,08 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,24-7,11 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,28-3,27 (m, 1H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,40-2,39 (m,1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,53-1,52 (m, 1H), 1,19-1,15 (m, 1H), 1,10 (dd, 3H), 0,83 (dd, 3H);
Análisis calculado para C_{34}H_{37}N_{30}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H: C, 57,78; H, 5,25; N, 5,54. Hallado: C, 57,73; H, 4,97; N, 5,12.
Ejemplo 41 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-vinil-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 41A
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A.
MS (APCI(+)) m/e 459 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41B
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-vinil-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 41A (430 mg, 0,94 mmol) en tolueno (10 ml) con tributil(vinil)estannano (298 mg, 0,94 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (109 mg, 0,09 mmol), se purgó con argon, se selló en un tubo, y se calentó a 100ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (10 ml), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con metanol al 10%/diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 407 (M+H)^{+};
Ejemplo 41C
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-vinil-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 41B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 424 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42 6-(2-(6-(amino(hidroxiamino)metil)-2-naftil)etenil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
Ejemplo 42A
6-(hidroximetil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 1D (14,5 g, 68,6 mmol) en THF (350 ml) a temperatura ambiente con una disolución de cloruro cálcico (15,2 g) en etanol (350 ml) y borohidruro sódico (10,38 g). La mezcla se agitó durante 16 horas, se trató secuencialmente con agua, KHSO_{3} al 10%, y HCl 1 M, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se recristalizó en éter/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 184 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42B
6-(bromometil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42A (2,7 g, 14,7 mmol) en THF (80 ml), a temperatura ambiente con tetrabromuro de carbono (6,85 g) y trifenilfosfina (4,83 g), se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con diclorometano al 50%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 246 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42C
(6-ciano-2-naftil)metilfosfonato de dietilo
Se calentó a 150º una suspensión del Ejemplo 42B (3,0 g, 12,2 mmol) en fosfito de trietilo (3,0 ml), se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con dietil éter y hexanos. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 304 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42D
1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinol
Se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro (1,2 ml, 12,5 mmol) en diclorometano (12,5 ml) a una disolución a -78ºC de 6-metoxitetrahidroisoquinolina (1,0 g, 5,0 mol, preparada como se describe en Org. Synth 1988, 67, 60) en diclorometano (38 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, se calentó a 0ºC, se agitó durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, y se agito durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78ºC, se trató gota a gota con metanol (20 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 150 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42E
6-hidroxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
Se procesaron el Ejemplo 42D (1,15 g, 5,0 mmol) y dicarbonato de tert-butilo según el procedimiento descrito en Synthesis, 1986, 48. Una parte del producto resultante (2,1 g) se agitó a reflujo durante 1,5 horas con 60 ml de metanol y 9 ml de NaOH acuoso al 10%. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se trató con agua, se ajustó a pH<7 con HCl 1 M, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 267 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 42F
6-((trifluoroacetil)oxi)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
Se trató gota a gota una disolución del Ejemplo 42E (1,0 g, 4,0 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 4,0 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (1,12 g, 4,0 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 48 horas, se concentró, se disolvió en etanol (10 ml), se trituró con agua, y se filtró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42G
6-((metoxi(metil)amino)carbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42F (1,4 g, 4,60 mmol), en THF (40 ml) y agua (5 ml) con trietilamina (0,63 g) y PdCl_{2}(dppf) (0,28 g) y se agitó bajo 2.758 kPa (400 psi) de monóxido de carbono a 115ºC durante 18 horas. La mezcla se filtró, se concentró, se trató secuencialmente con diisopropilamina (2 ml), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamine (750 mg), y hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (1,5 g), y se agitó durante 16 horas. La mezcla se trató con diclorometano, se lavó secuencialmente con HCl al 3%, agua, y NaOH 1 M, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 293 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42H
6-formil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42G (5,6 g, 19,1 mmol), en THF (95 ml) a 0ºC con LAH 1 M en THF (18 ml, 18 mmol), se agitó durante 30 minutos, se desactivó con KHSO_{3} al 10%, se diluyó con acetato de etilo y se ajustó a pH 2 con HCl 1M. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42I
6-(2-(6-ciano-2-naftil)etenil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42C (2,3 g, 7,60 mmol), en THF (100 ml) a 0ºC con LiHMDS 1 M en hexanos (9,5 ml, 9,5 mmol), se agitó durante 40 minutos, se trató con el Ejemplo 42H (1,98 g, 26 mmol), y se calentó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se desactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/e 411 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 42J
6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
Se agitó una disolución del Ejemplo 42I (2,28 g, 0,55 mmol) en diclorometano:TFA 1:1 (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/e 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42K
6-(2-(6-ciano-2-naftil)etenil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42J (650 mg, 1,53 mmol), en dioxano (30 ml) a temperatura ambiente con K_{2}CO_{3} al 10% (10 ml) y cloroformiato de metilo (700 mg) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con HCl al 5%, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/e 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42L
6-(2-(6-(amino(hidroxiamino)metil)-2-naftil)etenil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42K (150 mg, 0,4 mmol), en etanol(2 ml) con trietilamina (0,5 ml) y hidrocloruro de hidroxilamina (283 mg), después se selló en un tubo, se calentó a 80ºC, se agitó durante 2,5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol, y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 4H), 7,50-7,39 (m, 3H), 7,24-7,21 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 2,85 (t, 2H);
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{3}\cdot0,3H_{2}O: C, 70,85; H, 5,85; N, 10,33. Hallado: C, 70,85; H, 5,66; N, 10,27.
Ejemplo 43 6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-N'-hidroxi-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 43A
6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el cloruro de acetilo por cloroformiato de metilo en el Ejemplo 42K.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 353 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43B
6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-N'-hidroxi-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L.
MS (ESI(+)) m/e 386 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,24-7,21 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,66-4,60 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,10 (s,3H);
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{2}\cdot0,2H_{2}O: C, 74,09; H, 6,06; N, 10,80. Hallado: C, 74,05; H, 6,06; N, 10,55.
\newpage
Ejemplo 44 6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 371 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,42 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,15-8,02 (m, 4H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,10 (s, 3H);
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{30}\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 64,59; H, 5,00; N, 8,69. Found: C, 64,69; H, 4,98; N, 8,76.
Ejemplo 45 N'-hidroxi-6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 45A
6-(2-(6-amino(hidroxiimino)metil)-2-naftil)etenil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 42I por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 444 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45B
N'-hidroxi-6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 45A por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 42J.
MS (ESI(+)) m/e 344 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,9 (br s, 1H), 9,06, (br s, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 3H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 4,31 (br s, 2H), 3,60-3,40 (br s, 4H), 3,05 (t, 2H);
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 54,64; H, 4,06; N, 7,35. Hallado: C, 54,10; H, 4,06; N, 7,25.
Ejemplo 46 6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 46A
6-(2-(6-ciano-2-naftil)ciclopropil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
Se trató una disolución del Ejemplo 42I (207 mg, 0,5 mmol) y Pd(OAc)_{2} (5 mg) en THF (100 ml) a 0ºC con una disolución de diazometano 2 M en dietil éter (20 ml) a 0ºC, se calentó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se trató con Pd(OAc)_{2} (5 mg) y diazometano 2 M en dietil éter (20 ml), y se trató dos veces más con Pd(OAc)_{2} y diazometano 2 M después de intervalos de agitación de 10 minutos. Después de la adición final, la mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 425 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46B
6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 46A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N, sustituyendo después el producto resultante por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 42J.
MS (ESI(+)) m/e 342 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 9,03 (br, s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,84 (s,1H), 7,81-7,77 (m,1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 4,25 (br s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H);
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{3}\cdot2,3CF_{3}CO_{2}H: C, 54,91; H, 4,22; N, 6,96. Hallado: C, 54,98; H, 4,17; N, 6,78.
Ejemplo 47 6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-N'-hidroxi-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 47A
6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 46A.
Ejemplo 47B
6-(2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-N'-hidroxi-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 47A por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L.
MS (ESI(+)) m/e 400 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 5,89 (s, 2H), 4,60-4,54 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,60-1,51 (m, 2H);
Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 73,51; H, 6,42; N, 10,29. Hallado: C, 73,68; H, 6,33; N, 10,12.
Ejemplo 48 6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 48A
4-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se trató una disolución de 2-(3-metoxifenil)-1-butanamina (25 g, 131 mmol, preparado según el procedimiento descrito en J. Med Chem. 1990, 33, 153-160) en ácido fórmico (120 ml) a temperatura ambiente con paraformaldehído (4,18 g, 131 mmol), se agitó durante 16 horas, se trató con KOH al 25% (30 ml) y etanol (100 ml), y se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con diclorometano, y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 192 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48B
6-(2-(6-ciano-2-naftil)etenil)-4-etil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 48A por 6-metoxitetrahidroisoquinolina en los Ejemplos 42D-42I.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 439 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48C
6-(2-(6-ciano-2-naftil)ciclopropil)-4-etil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 48B por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 46A.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 453 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48D
6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 48C por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 370 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,05-8,01(m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 2H), 0,97-0,90(m, 3H);
Análisis calculado para C_{29}H_{27}N_{3}\cdot2CF_{3}CO_{2}H\cdot0,25H_{2}O: C, 57,85; H, 4,94; N, 6,98. Hallado: C, 57,64; H, 4,68; N, 6,90.
Ejemplo 49 6-(2-(2-bencil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 49A
6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 48B por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 42J.
Ejemplo 49B
6-(2-(2-bencil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
Se trató una disolución del Ejemplo 49A (600 mg) en diclorometano (25 ml) secuencialmente con benzaldehído (0,7 ml), triacetoxiborohidruro de sodio (1,3 g), y ácido acético (319 mg), se agitó durante 24 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El concentrado se recristalizó en dietil éter/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 429 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49C
6-(2-(2-bencil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 46A.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 443 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49D
6-(2-(2-bencil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 49C por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 460 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 2H), 9,17 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 6H), 7,28-7,10 (m, 3H), 4,50-4,22 (m, 4H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,67-1,64 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{32}H_{33}N_{3}\cdot2,1TFA-H_{2}O: C, 60,63; H, 5,21; N, 5,86. Hallado: C, 60,37; H, 5,09; N, 5,88.
Ejemplo 50 6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 49A por el Ejemplo 11M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 356 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,43 (s, 2H), 9,17 (m, 3H), 9,05 (m, 1H), 8,48-8,46 (m, 2H), 8,16-8,02 (m, 4H), 7,87-7,81 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,27-3,04 (m, 3H), 2,00-1,75 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{3}\cdot2TFA\cdotH_{2}O: C, 55,91; H, 4,86; N, 6,99. Hallado: C, 55,90; H, 4,61; N, 6,89.
Ejemplo 51 6-(2-(4-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 51A
6-(2-(4-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se agitó durante 1 hora una disolución del Ejemplo 48C (284 mg) en diclorometano:TFA 1:1 a temperatura ambiente, se concentró, y se disolvió en metanol. La mezcla se trató con formaldehído al 37% en agua (1,1 ml) y cianoborohidruro (70,0 mg), se calentó a 50ºC, se agitó durante 16 horas, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/e 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51B
6-(2-(4-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 51A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,00-9,80 (m, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,50-4,20 (m, 2H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 3H), 1,02-0,83 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{3}\cdot2,2CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 55,97; H, 5,13; N, 6,44. Hallado: C, 56,22; H, 4,95; N, 6,44.
Ejemplo 52 6-(2-(2-acetil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 52A
6-(2-(2-acetil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
Se agitó durante 1 hora usa disolución del Ejemplo 48C en cloruro de metileno:TFA 1:1 a temperatura ambiente y se concentró. El producto resultante y el cloruro de acetilo se sustituyeron por el Ejemplo 42J y cloroformiato de metilo, respectivamente, en el Ejemplo 42K para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 395 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52B
6-(2-(2-acetil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 52A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,13-6,98 (m, 3H), 4,81-4,25 (m, 3H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,10-2,08 (m, 3H), 1,65-1,51 (m, 4H), 1,01-0,91 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O\cdot1,5CF_{3}CO_{2}H\cdot0,25H_{2}O: C, 61,38; H, 5,32; N, 7,16. Hallado: C, 61,29; H, 5,21; N, 7,07.
\newpage
Ejemplo 53 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 53A
N-(2-(3-bromofenil)etil)-2-metilpropanamida
Se trató una disolución de 2-(3-bromofenil)etilamina (3,0 g) en diclorometano (180 ml) a temperatura ambiente secuencialmente con trietilamina (7,0 ml), DMAP (10 mg), y una disolución de cloruro de 2-metilpropanoílo (1,52 ml) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, se desactivó con N^{1},N^{2}-dimetil-1,2-etanodiamina, se lavó secuencialmente con HCl 0,5 M, agua, y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 270 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53B
6-bromo-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina
Se trató una disolución del Ejemplo 53A en diclorometano (80 ml) a 0ºC con cloruro de oxalilo (1,62 g), se agitó durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2,5 horas, se enfrió a -78ºC, se trató con cloruro de hierro (III) (2,34 g), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se trató gota a gota con HCl 2 M (55 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 5 horas, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se suspendió en metanol (50 ml), se trató lentamente con H_{2}SO_{4} concentrado (6,0 ml), se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se enfrió a 0ºC, se ajustó lentamente a pH>7 con NaOH al 50%, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 252 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53C
1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolincarbaldehído
Se trató una disolución del Ejemplo 53B (1,4 g) en THF (30 ml) a -78ºC con butillitio 1 M en hexanos (4,16 ml), se agitó durante 10 minutos, se trató con N-formilmorfolina (250 mg), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se desactivó con agua y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 202 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53D
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 53C por el Ejemplo 42H en el Ejemplo 42I.
Ejemplo 53E
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 53D por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 365 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53F
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 53E por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,22 (br s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,21 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (m, 3H) 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 3H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,31 (d, 6H);
Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{3}\cdot2,3CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5H_{2}O: C, 56,30; H, 4,68; N, 6,44. Hallado: C, 56,05; H, 4,66; N, 6,13.
Ejemplo 54 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por 2-(3-bromofenil)etilamina en el Ejemplo 53.
MS (ESI(+)) m/e 410 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,22 (br s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,26 (s, 2H), 8,47(s, 1H), 8,11-8,03(m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,55-7,41 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 3,91-3,81 (m, 3H), 3,03-3,01(m, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 1,91-1,79(m, 2H), 1,54-1,47(m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 0,94-0,86 (m, 3H);
Análisis calculado para C_{28}H_{31}N_{3}\cdot2,4CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5H_{2}O: C, 56,91; H, 5,01; N, 5,86. Hallado: C, 56,97; H, 4,93; N, 5,93.
Ejemplo 55 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 55A
2-(3-bromofenil)butanonitrilo
Se trató una disolución de 3-bromofenilacetonitrilo (8,12 g) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente secuencialmente con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (14,1 g), yodoetano (10 ml), y NaOH al 15% (35 ml), se agitó durante 4 horas y se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice con diclorometano al 50%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 224 (M+H)^{+}.
Ejemplo 55B
2-(3-bromofenil)butanamina
Se trató una disolución del Ejemplo 55A (8 g) en THF (250 ml) a temperatura ambiente con BH_{3} 1 M en THF (100 ml), se agitó durante 16 horas, se trató con etanol (20 ml) y HCl 4 M en dioxano (80 ml), y se concentró. El concentrado se suspendió en metanol (150 ml), se trató con HCl gaseoso, se hirvió durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con dietil éter. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con dietil éter y hexano, y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 228 (M+H)^{+}.
Ejemplo 55C
6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por 2-(3-bromofenil)etilamina en los Ejemplo 53A-53D.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo 55D
6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (ESI(+)) m/e 396 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6 9,45 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,26-8,08 (m, 5H), 7,88-7,82 (m, 4H), 7,80-7,65 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 3H), 3,03-3,01 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,39 (d, 3H),1, 29 (d, 3H), 0,94 (d, 3H);
Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{3}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H\cdotH_{2}O: C, 55,02; H, 4,83; N, 6,01. Hallado: C, 55,23; H, 4,75; N, 6,00.
Ejemplo 56 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 56A
8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el cloruro de ciclohexanocarbonilo por cloruro de 2-metilpropanilo en los Ejemplo 1I-1K.
Ejemplo 56B
8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 1L en los Ejemplos 1M-1N.
MS (APCI(+)) m/e 500 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 2H), 9,21 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (d,1H), 3,80 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,64-2,55 (m, 3H), 1,90-1,73 (m, 7H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,30-1,18 (m,1H);
Análisis calculado para C_{29}H_{30}BrN_{3}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H: C, 50,08; H, 4,34; N, 5,56. Hallado: C, 50,26; H, 3,92; N, 5,26.
Ejemplo 57 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 11C en los Ejemplos 11D-11F.
MS (APCI(+)) m/e 516 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (br s, 2H), 9,43 (br s, 1H), 9,20(br s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (dd,1H), 7,05 (s, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,39-2,36 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 7H), 1,44-1,43 (m, 1H), 1,28-1,11 (m, 4H), 0,95-0,80 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{30}H_{34}BrN_{3}\cdot2,6CF_{3}CO_{2}H: C, 50,09; H, 4,72; N, 5,38. Hallado: C, 50,46; H, 4,55; N, 5,04.
Ejemplo 58 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 58A
8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M.
Ejemplo 58B
6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 37A y el Ejemplo 58A por el Ejemplo 4B y el Ejemplo 4A, respectivamente, en el Ejemplo 4C.
Ejemplo 58C
6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 58B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N.
MS (APCI(+)) m/e 490 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,35 (br s, 1H), 9,45 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7, 26 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,67-2,49 (m, 6H), 1,91-1,71 (m, 6H), 1,55-1,49 (m, 3H), 1,23-1,19 (m, 1H), 1,17 (dd, 6H);
Análisis calculado para C_{34}H_{39}BrN_{3}\cdot2,6CF_{3}CO_{2}H: C, 58,23; H, 5,55; N, 5,57. Hallado: C, 58,37; H, 5,20; N, 5,17.
Ejemplo 59 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
Ejemplo 59A
8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 58A por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A.
Ejemplo 59B
6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59A por el Ejemplo 58A en los Ejemplos 58B y 58C.
MS (APCI(+)) m/e 506 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,43 (br s, 3H), 9,16 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27-7,13 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,52-6,45 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,32-3,18 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,66-2,49 (m, 6H), 2,38-2,36 (m, 1H), 1,90-1,44 (m, 8H), 1,25-1,11 (m, 2H), 1,17 (d, 6H), 0,95-0,80 (m, 1H);
Análisis calculado para C_{35}H_{43}N_{3}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H: C, 59,20; H, 6,03; N, 5,52. Hallado: C, 59,23; H, 5,88; N, 5,35.
Ejemplo 60 8-alil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el 1-propino por 3-metil-1-butino en el Ejemplo 37.
MS (APCI(+)) m/e 438 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,42 (s, 3H), 9,13 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,20-6,11 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 3,70-3,20 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,51-2,10 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 4H), 0,86-0,81 (m, 4H);
Análisis calculado para C_{30}H_{35}N_{3}\cdot2,5CF_{3}CO_{2}H: C, 56,36; H, 5,46; N, 6,07. Hallado: C, 56,52; H, 5,01; N, 5,90.
Será evidente a un experto en la técnica que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se puede realizar de otras formas específicas sin salirse de los atributos esenciales de ella. Por lo tanto, es deseable que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, más que a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones se tiene intención, por lo tanto, que sean abarcados por ella.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I)
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un sustituyente alcoxi, amino, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi, en el que los sustituyentes arilo y heteroarilo se pueden opcionalmente sustituir adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, halo, y cicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno o alquilo; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno o alquilo; cicloalquilo; y R^{3} se selecciona entre isoquinolinil, 3,4-dihidro-6-isoquinolinil, 3,4-dihidro-7-isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil y 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil.
en el que alquilo es alquilo C_{1}-C_{6} y
en el que los grupos R^{3} se sustituyen con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} lineales o ramificados.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-(2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida, y
6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-((1S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida, y
6-((1R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
\newpage
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
N'-hidroxi-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-
naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(2-etil-1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalencar-
boximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1E)-3-metil-1,3- butenil -2-naftalencarboximidamida,
8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalencarboximidamida,
6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-vinil-2-naftalencarboximidamida,
y
8-alil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalencarboximidamida.
7. Un método para la preparación del compuesto de la fórmula (I), comprendiendo el método
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ia)
11
en el que R^{2} y R^{3} son como se definieron en la reivindicación 1, y
R^{f} es ciano o -C(=NR^{1})NH_{2}, con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador de paladio;
(b)
opcionalmente hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con una fuente de nitrógeno aniónico.
8. Un método según la reivindicación 7, en el que el catalizador de paladio se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), y dibencilidenacetona de paladio (II).
9. Un método según la reivindicación 7, en el que la fuente de nitrógeno aniónico se selecciona entre el grupo que consiste en hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, y hexametildisilazida de sodio.
\newpage
10. Un compuesto de fórmula (Ia)
12
en el que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un sustituyente alcoxi, amino, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi, en el que los sustituyentes arilo y heteroarilo se pueden opcionalmente sustituir adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, halo, y cicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno o alquilo; heteroarilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno o alquilo; cicloalquilo; y R^{3} se selecciona entre isoquinolinil, 3,4-dihidro-6-isoquinolinil, 3,4-dihidro-7-isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil y 1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil,
en el que alquilo es alquilo C_{1}-C_{6} y
en el que los grupos R^{3} se sustituyen con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} lineales o ramificados y
R^{f} es ciano o -C(=NR^{1})NH_{2}.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, que es 6-(2-(4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalencarboximidamida.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para inhibir la uroquinasa en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento, por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable.
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