ES2260226T3 - Producto de combinacion que comprende melagatrano y un inhibidor del factor viia. - Google Patents

Producto de combinacion que comprende melagatrano y un inhibidor del factor viia.

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ES2260226T3 ES01938924T ES01938924T ES2260226T3 ES 2260226 T3 ES2260226 T3 ES 2260226T3 ES 01938924 T ES01938924 T ES 01938924T ES 01938924 T ES01938924 T ES 01938924T ES 2260226 T3 ES2260226 T3 ES 2260226T3
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Abstract

¿ Un producto de combinación que comprende: (A) melagatrano o una sal, solvato, o profármaco del mismo, en donde el profármaco es de la fórmula R1O2C¿CH2¿(R)Cgl¿Aze¿Pab¿OH, en donde R1 representa alquilo C1¿10 o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab; y (B)un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) está formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Producto de combinación que comprende melagatrano y un inhibidor del factor VIIa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una nueva combinación de compuestos farmacéuticamente activos.
Antecedentes y técnica anterior
La coagulación de la sangre es el proceso fundamental implicado tanto en la hemostasia (es decir la prevención de la pérdida de sangre por un vaso lesionado) como en la trombosis (es decir la formación de un coágulo de sangre en un vaso sanguíneo, que conduce a veces a obstrucción del vaso).
La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas.
Uno de los últimos pasos en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima protrombina en la enzima activa trombina.
Se sabe que la trombina juega un papel fundamental en la coagulación. La misma activa las plaquetas, conduciendo a la agregación plaquetaria, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que se polimerizan espontáneamente en polímeros de fibrina, y activa el Factor XIII, que reticula a su vez los polímeros para formar fibrina insoluble. Adicionalmente, la trombina activa el Factor V y el Factor VIII, conduciendo a una generación de "realimentación positiva" de trombina a partir de protrombina.
La Solicitud de Patente Internacional WO 94/29336 describe un grupo de compuestos inhibidores de la trombina, que incluyen HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H (en cuya fórmula Cgl representa ciclohexilglicina, Aze representa ácido S-azetidina-2-carboxílico y Pab-H representa 4-aminometilamidinobenceno), que es conocido también como melagatrano (véase el Ejemplo 1 del documento WO 94/29336). La Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499 describe profármacos de, inter alia, melagatrano.
El Factor VII es una (junto con el Factor tisular) de las dos proteínas responsables del desencadenamiento de la cascada de coagulación de la sangre por el camino extrínseco. Está aceptado generalmente que la coagulación de la sangre se inicia físicamente después de la formación de un complejo Factor tisular/factor VIIa. Una vez formado, este complejo inicia la coagulación por activación de los Factores IX y X.
Se conocen ciertos compuestos que poseen propiedades inhibidoras del Factor VIIa. Véanse, por ejemplo, las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/25427, WO 92/15686, WO 92/06711, WO 96/12021, WO 98/50420, WO 96/12800, WO 97/47651, WO 99/03498, WO 94/07528, WO 96/20689, WO 95/23860, WO 97/49684, WO 99/41276, WO 99/41231, WO 99/48878, WO 99/50254, WO 99/50257, WO 99/50263, WO 99/12936, WO 99/13063, WO 99/67215, WO 00/15658, WO 00/30646, WO 00/35858, WO 00/35886, WO 00/40601, WO 00/41531, WO 00/51989, WO 00/58346, WO 00/66545, WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69834, WO 01/10892, WO 94/27631, WO 95/12674, WO 97/20939, WO 97/48687, WO 97/48706, WO 98/09987, WO 98/22619 y WO 99/00371; las patentes US Núms. 5.437.864, 5.833.982, 5.834.244, 5.863.893, 5.023.236, 6.020.331 y 5.639.739; las Solicitudes de Patente Europea EP 921 116, EP 931 793, EP 669 317 y EP 987 274; y las Solicitudes de Patente Alemana Núms. DE 19829964, DE 19834751, DE 19835950, DE 19839499, DE 19845153, DE 19900355 y DE 19900471.
Ninguno de los documentos arriba mencionados describe o sugiere la administración de melagatrano o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un inhibidor del Factor VIIa. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que la administración de precisamente una combinación de este tipo da lugar a un efecto anticoagulante sinérgico notable.
Exposición de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:
(A)
melagatrano o una sal, solvato, o profármaco del mismo en donde el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en donde R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab; y
(B)
un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo,
en donde cada uno de los componentes (A) y (B) está formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El producto de combinación de acuerdo con la invención proporciona la administración de melagatrano (o sal, solvato o profármaco del mismo) en asociación con un inhibidor del Factor VIIa (o sal o solvato del mismo), y puede presentarse por tanto como formulaciones separadas, en donde al menos una de dichas formulaciones comprende melagatrano y al menos una comprende inhibidor del Factor VIIa, o puede presentarse (es decir formularse) como una preparación combinada (es decir presentada como una formulación simple que incluye melagatrano e inhibidor del Factor VIIa).
Así pues, se proporciona adicionalmente:
(1)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrano o una sal, solvato o profármaco del mismo en donde el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en donde R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab, y un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (formulación a la que se hace referencia en lo sucesivo como una "preparación combinada"); y
(2)
un kit de partes que comprende los componentes:
(a)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrano o una sal, o solvato o profármaco del mismo en la cual el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la cual R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(b)
una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
proporcionándose cada uno de dichos componentes (a) y (b) en una forma que es adecuada para administración en asociación con el otro.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de fabricación de un kit de partes como se define arriba, método que comprende poner un componente (a), como se define arriba, en asociación con un componente (b), como se define arriba, haciendo así los dos componentes adecuados para administración en asociación mutua.
Por la puesta de ambos componentes "uno en asociación con otro", se incluye que los componentes (a) y (b) del kit de partes pueden:
(i)
proporcionarse como formulaciones separadas (es decir independientemente una de otra), las cuales se reúnen subsiguientemente para uso en asociación mutua en terapia de combinación; o
(ii)
empaquetarse y presentarse juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para uso en asociación mutua en terapia de combinación.
Así pues, se proporciona adicionalmente un kit de partes que comprende:
(I)
uno de los componentes (a) y (b) como se definen en esta memoria; junto con
(II)
instrucciones para utilizar dicho componente en asociación con el otro de los dos componentes.
Los kits de partes descritos en esta memoria pueden comprender más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de melagatrano, sal, solvato o profármaco del mismo, y/o más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de inhibidor del Factor VIIa, sal o solvato del mismo, a fin de facilitar la dosificación repetida. Si está presente más de una formulación (que comprende cualquiera de los compuestos activos), tales formulaciones pueden ser iguales, o pueden ser diferentes en términos de la dosis de melagatrano (o sal, solvato o profármaco) o inhibidor del Factor VIIa (o sal o solvato), la composición química y/o la forma física.
Un aspecto adicional de la invención facilita el uso de una formulación farmacéutica que incluye melagatrano (o sal, solvato o profármaco del mismo en donde el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la cual R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab), y un inhibidor del Factor VIIa (o una sal o solvato del mismo), en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para un método de tratamiento de una afección en la cual está indicada terapia anticoagulante.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de
(a)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrano o una sal, solvato o profármaco del mismo en donde el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la cual R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; en asociación con
(b)
una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
para la fabricación de un medicamento para un método de tratamiento de una afección en la cual está indicada terapia anticoagulante (por lo cual debe entenderse que se requiere anticoagulación).
Para evitación de dudas, tal como se utiliza en esta memoria, el término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico.
Con respecto a los kits de partes que se describen en esta memoria, por "administración en asociación con", se incluye que se administran formulaciones respectivas que comprenden melagatrano (o sal, solvato o profármaco del mismo) e inhibidor del Factor VIIa (o) sal o solvato del mismo), secuencial, separada y/o simultáneamente, a lo largo del curso del tratamiento de la afección relevante, afección que puede ser aguda o crónica.
Así pues, con respecto al producto de combinación de acuerdo con la invención, la expresión "administración en asociación con" incluye que los dos componentes del producto de combinación (melagatrano/sal, solvato o profármaco e inhibidor del Factor VIIa/sal o solvato) se administran (opcionalmente de modo repetido) sea (en el caso de una preparación combinada) juntos, o (en el caso de un kit de partes) suficientemente próximos en el tiempo, para permitir un efecto beneficioso para el paciente, que es mayor, a lo largo del curso del tratamiento de la afección relevante, que si se administran una formulación que comprende melagatrano/sal, solvato o profármaco o una formulación que comprende inhibidor del Factor VIIa/sal o solvato (opcionalmente de modo repetido) solas, en ausencia del otro componente, durante el mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un efecto beneficioso mayor en lo que respecta a, y a lo largo del curso del tratamiento de, una afección particular, dependerá de la afección a tratar o prevenir, pero puede ser realizada rutinariamente por una persona experta.
Adicionalmente, en el contexto de un kit de partes de acuerdo con la invención, la expresión "en asociación con" incluye que puede administrarse una u otra de las dos formulaciones (opcionalmente de modo repetido) antes de, después de, y/o al mismo tiempo que la administración con el otro componente. Cuando se utilizan en este contexto, las expresiones "administrado simultáneamente" y "administrada al mismo tiempo que" incluyen que las dosis individuales de melagatrano (o sal, solvato o profármaco del mismo) e inhibidor del Factor VIIa (o sal o solvato del mismo) se administran dentro de 48 horas (v.g., 24 horas) una de otra.
La expresión "sales y solvatos farmacéuticamente aceptables" de melagatrano e inhibidores del Factor VIIa incluye sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Se apreciará que el término incluye adicionalmente derivados que tienen la misma función biológica y/o actividad que el melagatrano, o el inhibidor del Factor VIIa, según sea apropiado. "Profármacos" de melagatrano incluyen cualquier composición de materia que, después de administración oral o parenteral, se metaboliza in vivo para formar melagatrano, en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro de un tiempo predeterminado (v.g. dentro de un intervalo de dosificación comprendido entre 6 y 24 horas (es decir una a cuatro veces al día)). Para evitación de dudas, el término administración "parenteral" incluye todas las formas de administración distintas de la administración oral.
Los inhibidores del Factor VIIa que pueden emplearse en los productos de combinación de acuerdo con la invención incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/25427, WO 92/15696, WO 92/06711, WO 96/12021, WO 98/50420, WO 96/12800, WO 97/47651, WO 99/03498, WO 94/07528, WO 96/20689, WO 95/23860, WO 97/49684, WO 99/41276, WO 99/41231, WO 99/48878, WO 99/50254, WO 99/50257, WO 99/50263, WO 99/12936, WO 99/13063, WO 99/67215, WO 00/15658, WO 00/30646, WO 00/35858, WO 00/35886, WO 00/40601, WO 00/41531, WO 00/51989, WO 00/58346, WO 00/66545, WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69834, WO 01/10892, WO 94/27631, WO 95/12674, WO 97/20939, WO 97/48687, WO 97/48706, WO 98/09987, WO 98/22619 y WO 99/00371; las patentes US Núms. 5.437.864, 5.833.982, 5.834.244, 5.863.893, 5.023.236, 6.020.331 y 5.639.739; las Solicitudes de Patente Europea EP 921 116, EP 931 793, EP 669 317 y EP 987 274; y las Solicitudes de Patente Alemana Núms. DE 19829964, DE 19834751, DE 19835950, DE 19839499, DE 19845153, DE 19900355 y DE 19900471, incorporándose por la presente en esta memoria por referencia las descripciones específicas y genéricas de la totalidad de dichos documentos.
Inhibidores preferidos del Factor VIIa incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 98/50420, WO 97/47651, WO 99/03498, WO 96/20689, WO 00/15658, WO 00/35858, WO 00/35886, WO 00/41531, WO 00/58346, WO 00/66545, WO 00/69826, WO 00/69832, WO 00/69834, WO 98/22619 y la patente U.S. No. 5.639.739, y especialmente los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 92/15686, WO 96/12021 y WO 99/41231 y las Solicitudes de Patente Europea EP 987 274 y EP 921 116, cuyas descripciones específicas y genéricas en la totalidad de los documentos citados se incorporan por la presente por referencia, así como N-[(3-carboxibencil)-sulfonil]-D-valil-N^{1}-{4-[amino(imino)metil]bencil}-L-leu-cinamida y derivados farmacéuticamente aceptables de la misma, que se pueden preparar de acuerdo con el método descrito más adelante.
Los expertos en la técnica entenderán que la expresión "afección en la cual está indicada terapia anticoagulante" incluye lo siguiente:
El tratamiento y/o la profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y/o los tejidos de animales con inclusión del hombre. Es sabido que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades trombo-embólicas. Afecciones asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedades trombo-embólicas que pueden mencionarse incluyen resistencia a la proteína C activada heredada o adquirida, tales como la mutación del Factor V (Factor V Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina III, proteína C, proteína S, y cofactor de heparina II. Otras afecciones que se sabe están asociadas con hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen anticuerpos antifosfolípidos circulantes (Lupus anticoagulante), homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina y defectos de fibrinólisis, así como síndromes de coagulación (v.g., coagulación intravascular diseminada (DIC)) y lesiones vasculares en general (v.g. debidas a cirugía).
El tratamiento de las afecciones en las cuales existe un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Estados de enfermedad particulares que pueden mencionarse incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la trombosis venosa (v.g. DVT) y embolia pulmonar, trombosis arterial (v.g. en infarto de miocardio, angina inestable, derrame cerebral basado en trombosis y trombosis arterial periférica), y embolia sistémica usualmente auricular durante la fibrilación atrial o del ventrículo izquierdo después de infarto transmural de miocardio, o causada por insuficiencia cardiaca congestiva; profilaxis de la re-oclusión (es decir trombosis) después de trombólisis, angioplastia trans-luminal percutánea (PTA) y operaciones de derivación ("bypass") coronaria; la prevención de la re-trombosis después de microcirugía y cirugía vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular diseminada causada por bacterias, traumatismos múltiples, intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo tales como injertos vasculares, dilatadores ("stents") vasculares, catéteres vasculares, válvulas de prótesis mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico; y tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos extracorpóreos por ejemplo durante la cirugía cardiovascular utilizando una máquina corazón-pulmón o en hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del síndrome idiopático y de la dificultad respiratoria de los adultos, fibrosis pulmonar subsiguiente al tratamiento con radiación o quimioterapia, choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, que incluyen, pero sin carácter limitante, edema, ateroesclerosis aguda o crónica tal como enfermedad arterial coronaria y la formación de placas ateroescleróticas, enfermedad arterial cerebral, infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, enfermedad arterial periférica, isquemia, angina, (con inclusión de angina inestable), lesión de reperfusión, restenosis después de angioplastia trans-luminal percutánea (PTA) y cirugía arterial coronaria de derivación ("bypass").
Afecciones preferidas incluyen la trombosis.
De acuerdo con la invención, el melagatrano, los profármacos del mismo, los inhibidores del Factor VIIa y las sales o solvatos de cualquiera de ellos, pueden administrarse por vías oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, tópica, por cualquier otra ruta parenteral, o por inhalación, en la forma de una preparación farmacéutica que comprende melagatrano y/o inhibidor del Factor VIIa en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, así como de la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Los modos de suministro preferidos son sistémicos. Para melagatrano y sales o solvatos del mismo, los modos de administración preferidos son parenterales, más preferiblemente intravenosos, y especialmente subcutáneos. Para los profármacos de melagatrano, los modos de administración preferidos son orales.
En el tratamiento terapéutico de los mamíferos, y especialmente los humanos, el melagatrano, los inhibidores del Factor VIIa, y los derivados de cualquiera de ellos se administrarán generalmente como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede seleccionarse con la debida atención a la ruta de administración propuesta y la práctica farmacéutica estándar.
Formulaciones adecuadas para uso en la administración de melagatrano y sales, solvatos o profármacos del mismo se describen en la bibliografía, por ejemplo como se describe, inter alia, en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 y WO 00/13671, cuyas descripciones en los documentos respectivos se incorporan por la presente por referencia.
Análogamente, formulaciones adecuadas para uso en la administración de inhibidores del Factor VIIa y sales o solvatos del mismo se describen en la bibliografía, por ejemplo como se describe en los documentos de la técnica anterior relativos a inhibidores del Factor VIIa que se mencionan anteriormente en esta memoria, cuyas descripciones en los documentos citados se incorporan por la presente por referencia. Por lo demás, la preparación de formulaciones adecuadas, y en particular preparaciones combinadas que incluyen a la vez melagatrano/sal, solvato o profármaco e inhibidor, sal o solvato del Factor VIIa puede realizarse de modo no inventivo por las personas expertas utilizando técnicas rutinarias.
Las cantidades de melagatrano, profármaco del mismo, inhibidor del Factor VIIa, o sal o solvato de cualquiera de ellos, en la o las formulaciones respectivas dependerán de la gravedad de la afección y del paciente a tratar, así como del o de los compuestos que se emplea(n), pero pueden ser determinadas de modo no inventivo por las personas expertas.
Dosis adecuadas de melagatrano, profármaco del mismo, inhibidores del Factor VIIa y sal o solvato de cualquiera de ellos, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente humanos, pueden ser determinadas rutinariamente por el médico especialista u otra persona experta, e incluyen las dosis respectivas expuestas en los documentos de la técnica anterior que se refieren a melagatrano (o sales, solvatos o profármacos) del mismo y a inhibidores del Factor VIIa, que se mencionan anteriormente en esta memoria, las descripciones de cuyos documentos se incorporan por la presente por referencia.
En el caso del melagatrano, dosis adecuadas del compuesto activo, profármacos y sales o solvatos del mismo, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente humanos, incluyen aquellas que dan una concentración media en plasma de hasta 5 \mumol/l, por ejemplo en el intervalo de 0,001 a 5 \mumol/l durante el curso del tratamiento de la afección relevante. Dosis adecuadas pueden estar comprendidas por tanto en el intervalo de 0,1 mg una sola vez al día hasta 25 mg 3 veces al día, y/o hasta 100 mg administradas por infusión parenteral a lo largo de un período de 24 horas, para melagatrano, y en el intervalo de 0,1 mg una sola vez al día a 100 mg 3 veces al día para los profármacos de melagatrano con inclusión de los mencionados específicamente en esta memoria.
En el caso de los inhibidores del Factor VIIa, las dosis adecuadas para propósitos terapéuticos o profilácticos están comprendidas en un intervalo tal que, por ejemplo, se reciban 10 a 500 mg, administrados si es preciso en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral; por ejemplo, se utilizará generalmente una dosis para administración intravenosa en el intervalo, v.g., de 1 a 50 mg. En el caso de la infusión continua, se utilizará generalmente una dosis comprendida entre 0,1 y 5 mg/kg/hora.
En cualquier caso, el médico, o la persona experta, podrá determinar la dosificación real que sea más adecuada para un paciente individual, la cual variará probablemente con la afección a tratar, así como con la edad, el peso, el sexo y la respuesta del paciente particular a tratar. Las dosis arriba indicadas son ilustrativas del caso medio; pueden existir, por supuesto, casos individuales en los cuales deban utilizarse intervalos de dosificación superiores o inferiores, y los mismos están dentro del alcance de esta invención.
Cuando se administran formulaciones separadas, la secuencia en la que pueden administrarse las formulaciones que comprenden melagatrano (o sal, solvato o profármaco del mismo), e inhibidor del Factor VIIa (o sal o solvato del mismo) (es decir si, y en qué momento tiene lugar la administración, secuencial, separada y/o simultánea) puede ser determinada por el médico o la persona experta. Por ejemplo, la secuencia puede depender de muchos Factores que serán evidentes para la persona experta, por ejemplo si, en cualquier momento durante el curso o período del tratamiento, no pueden administrarse al paciente una u otra de las formulaciones por razones prácticas (v.g., el paciente se encuentra inconsciente y por consiguiente es incapaz de tomar una formulación oral que comprenda melagatrano o inhibidor del Factor VIIa).
Los métodos descritos en esta memoria pueden presentar la ventaja de que, en el tratamiento de afecciones en las cuales está indicada terapia anticoagulante, aquéllos pueden ser más convenientes para el médico y/o el paciente que, ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un margen de actividad más amplio que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, o que puedan tener otras propiedades farmacológicas útiles superiores a los métodos similares conocidos en la técnica anterior para el tratamiento de dichas afecciones.
La invención se ilustra, pero sin carácter de ningún modo limitante, por los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 N-[(3-Carboxibencil)sulfonil]-D-valil-N^{1}-{4-[amino(imino)metil]-bencil}-L-leucinamida (a)N^{2}-(terc-Butoxicarbonil)-N^{1}-(4-cianobencil)-L-leucin-amida
A una solución agitada en un baño de hielo de 4-aminometilbenzonitrilo (15,0 g, 41,0 mmol), DMAP (37,0 g, 303 mmol) y EDC (13,8 g, 72 mmol) en DMF (200 ml) se añadió ácido 2-terc-(L)-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (5,4 g). Se retiró el baño de hielo. Se añadió agua (500 ml) después de 24 horas. El producto se extrajo con DCM (500 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1M (2 x 250 ml), H_{2}O (250 ml), NaHCO_{3} 1M (2 x 250 ml), H_{2}O (250 ml) y salmuera (250 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 16,92 g de un sólido seco. Rendimiento 75%.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMF-d_{7}) \delta 0,71 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,41 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 8,35 (t, 1H).
MS m/e 346 (M+H)^{+}.
(b)N^{1}-(4-Cianobencil)-L-leucinamida
A un matraz de reacción en un baño de hielo que contenía N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1}-(4-cianobencil)-L-leucin-amida (16,9 g, 48,9 mmol, véase el paso (a) anterior) se añadió gota a gota EtOAc saturado con HCl (250 ml). Se retiró el baño de hielo. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó para dar la sal de HCl del producto del sub-título(13,0 g, 46,1 mmol). Rendimiento 94%.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMF-d_{7}) \delta 0,77 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 1,66 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,35 (ddd, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,77 (s, ancho, 3H).
MS m/e 246 (M+H)^{+}.
(c)N-{[3-(Metoxicarbonil)bencil]sulfonil}-D-valil-N^{1}-(4-cianobencil)-L-leucinamida
A una solución agitada, enfriada en baño de hielo, de N^{1}-(4-cianobencil)-L-leucinamida (0,56 g, 2,0 mmol, véase el paso (b) anterior), DMAP (1,1 g, 9 mmol) y EDC (0,42 g, 2,2 mmol) en DMF (10 ml) se añadió N-{[3-(metoxicarbonil)bencil]sulfonil}-D-valina (0,60 g, 1,8 mmol). Se retiró el baño de hielo y, después de 24 horas, se añadió H_{2}O (80 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica reunida se lavó con HCl 1M (2 x 100 ml), H_{2}O (100 ml), NaHCO_{3} 1M (2 x 100 ml), H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar 0,79 g del compuesto del sub-título como un sólido seco. Rendimiento 71%.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (dd, 2H), 4,44 (ddd, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,04 (d, 2H).
MS m/e 557 (M+H)^{+}.
(d)N-[(3-Carboxibencil)sulfonil]-D-valil-N^{1}-(4-cianobenpaloma-cil)-L-leucinamida
A una solución agitada de N-{[3-(metoxicarbonil)-bencil]sulfonil}-D-valil-N^{1}-(4-cianobencil)-L-leucinamida
(0,76 g, 1,37 mmol, véase el paso (c) anterior) en THF se añadió gota a gota una solución 0,4 M de hidróxido de litio en H_{2}O (20 ml). Después de 2 h, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 con HCl 1M. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a vacío (1,06 g). El producto bruto, contaminado con LiCl, se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación ulterior.
^{1}H-NMR (400 MHz, MeOD) \delta 0,90 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,35 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), y 7,97 (s, 1H).
MS m/e 543 (M+H)^{+}.
(e)N-[(3-Carboxibencil)sulfonil]-D-valil-N^{1}-{4-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-bencil}-L-leucinamida
A una solución agitada de N-[(3-carboxibencil)-sulfonil]-D-valil-N^{1}-(4-cianobencil)-L-leucinamida (0,89 g, bruta, véase paso (d) anterior) en etanol en atmósfera de nitrógeno, se añadieron trietilamina (0,74 ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,22 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a vacío (0,74 g). El producto bruto se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación ulterior.
MS m/e 576 (M+H)^{+}.
(f)N-[(3-Carboxibencil)sulfonil]-D-valil-N^{1}-{4-[amino-(imino)metil]-bencil}-L-leucinamida
A una solución agitada de N-[(3-carboxibencil)-sulfonil]-D-valil-N^{1}-{4-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-bencil}-L-leucinamida (0,74 g, bruta, véase el paso (e) anterior) en ácido acético (40 ml) se añadieron 10% Pd/C (0,13 g) y anhídrido acético (0,13 ml). La reacción se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno (5 bar). Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. Se lavó la celita con ácido acético, se concentró a vacío el filtrado reunido y el residuo se precipitó en acetonitrilo/NH_{4}OAc 1M, se filtró y se secó para dar 0,34 g del producto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}COOD) rotámeros, \delta 0,91 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 3,71 (d, 1H, rotámero mayor), 3,74 (d, 1H, rotámero menor), 4,26 (d, 2H, rotámero menor), 4,32 (d, 2H, rotámero mayor), 4,45 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,73 (d, 2H, rotámero mayor), 7,77 (d, 2H, rotámero menor), 8,05 (s ancho, 2H).
MS (m/e) 560 (M+H)^{+}.
Abreviaturas
DCM
= diclorometano
DMF
= dimetilformamida
DMAP
= 4-dimetilaminopiridina
EDC
= hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
MS
= espectrometría de masas.
El compuesto del Ejemplo 1 se sometió a los ensayos siguientes.
Ensayo A
Método del Robot Cromógeno para Factor VIIa
El sustrato cromógeno Spectrozyme FVIIa, CH_{3}SO_{2}-D-CHA-But-Arg-pNA (Pefachrome 5979 de Pentapharm, Suiza) se adquirió de American Diagnostica Inc. (Greenwich, CT, EE.UU.). El valor K_{M} en las condiciones de ensayo se determinó por separado. El Factor humano recombinante VIIa (rFVIIa, producto No 407) y el Factor tisular humano recombinante no lipidado (rTF, producto No 4500), se adquirieron de American Diagnostica Inc. Las soluciones stock de rFVIIa (1,08 mg de proteína disuelta con 1 ml de agua hasta 21,6 \muM en Tris-HCl 20 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) y rTF (1 mg de proteína con 1,5 ml de agua hasta 19 \muM en Tris-HCl 50 mM, de pH 8,0, NaCl 150 mM, CHAPS (3-((3-colamidopropil)-dimetilamonio)-1-propanosulfonato; 10 mM) y manitol 200 mM) se guardaron en tubos de reactivos de 0,5 ml a -80ºC. Se preparó una mezcla de rFVIIa 29 nM con TF 68 nM por adición de 8 \mul de rFVIIa 21,6 \muM y 22 \muL de rTF 19 \muM a 6 ml de tampón de ensayo con 0,1% de seroalbúmina bovina (BSA). La mezcla se incubó a la temperatura ambiente durante 30 min. El tampón de ensayo contenía Tris 50 mM con NaCl 100 mM, 0,1% de BSA y CaCl_{2} 5 mM y se ajustó a pH 7,4 con HCl a 37ºC. El compuesto se disolvió en DMSO al 100% hasta una concentración de 10 mM en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Se preparó una placa nueva por dilución en pasos de 1:3 con DMSO hasta finalmente 10 concentraciones en la columna 2 a la columna 11. En el ensayo final, se transfirieron 4 \mul de todos los pocillos de la placa a la placa de medición a las concentraciones de ensayo finales con 2,7% DMSO en 150 \mul/pocillo. El ensayo del robot del Factor VIIa se realizó en un procesador de placas de microtitulación Robotic ROSYS Plato 3000 en un volumen de ensayo total de 150 \mul. A los 4 \mul de inhibidor en la columna 2-11 se añadieron 122 \mul de tampón de ensayo a la temperatura ambiente, se multi-dispensaron luego 12 \mul de la solución de trabajo de FVIIa-rTF en todos los pocillos, y por último después de mezclar 12 \mul de la solución de trabajo de Spectrozyme FVIIa a una concentración final de 0,2 mM. Después de mezcla e incubación durante 40 minutos a 37ºC, se leyó la diferencia de absorbancia óptica a 405 nm. El valor CI_{50} para cada compuesto se calculó por regresión no lineal según la ecuación:
A_{I}/A_{0} = l/(1+([I]/CI_{50})^{s})
donde A_{I} = la absorbancia final a 405 nm en presencia del inhibidor, A_{0} = en ausencia de inhibidor, y s es la pendiente de la curva dosis/titulación, que tiene el valor teórico de 1 para un inhibidor competitivo puro. Los valores K_{i} pueden estimarse luego a partir de la relación:
K_{i} = CI_{50}/(1+ S/K_{m}) = CI_{50}/1,32
Ensayo B
Determinación de la Inhibición de la Trombina con un Ensayo Robótico Cromógeno
Se midió la potencia de los inhibidores de trombina con un método de sustrato cromógeno, en un procesador de microplacas Robotic Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Suiza) utilizando placas de microtitulación de 96 pocillos de volumen mitad (Costar, Cambridge, MA, EE.UU.; Cat No 3690). Las soluciones stock de la sustancia de ensayo en DMSO (72 \mul), 0,1-1 mmol/l, se diluyeron en serie en relación 1:3 (24 + 48 \mul), con DMSO para obtener diez concentraciones diferentes, que se analizaron como muestras en el ensayo. Se diluyeron 2 \mul de la muestra de ensayo con 124 \mul de tampón de ensayo, 12 \mul de solución cromógena de sustrato (S-2366, Chromogenix, Mölndal, Suecia) en tampón de ensayo y finalmente se añadieron 12 \mul de solución de \alpha-trombina (\alpha-Trombina Humana, Sigma Chemical Co. o Hematologic Technologies) en tampón de ensayo, y se mezclaron las muestras. Las concentraciones de ensayo finales eran: sustancia de ensayo 0,00068 - 13,3 \mumol/l, S-2366, 0,30 mmol/l, \alpha-trombina 0,020 NIHU/ml. Se utilizó el incremento lineal de absorbancia durante la incubación de 40 minutos a 37ºC para el cálculo de la inhibición porcentual de las muestras de ensayo, en comparación con muestras en blanco sin inhibidor. El valor robótico CI_{50}, correspondiente a la concentración de inhibidor que causa 50% de inhibición de la actividad de trombina, se calculó a partir de una curva logarítmica de concentración frente a % de inhibición.
Ensayo C
Ensayo de Tiempo de Protrombina (PT)
Se prepararon los reactivos siguientes: Una parte alícuota de una combinación de plasma humano congelado, que contenía citrato como anticoagulante, se descongeló rápidamente a 37ºC. Una solución stock 10 mM del inhibidor en DMSO se diluyó con solución salina que contenía 0,1% de BSA hasta un valor final de 1% de DMSO. Se realizaron diluciones en serie en pasos de 1:3 para una titulación de la respuesta a la dosis. Se reconstituyó Thromborel® S, de Dade Behring GmbH (Marburg, Alemania) en relación 1:10 con CaCl_{2} 25 mM, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se mezclaron 2,5 \mul de inhibidor con 22,5 \mul de plasma humano, se incubó durante 1 min a 37ºC en la copa de un microcoagulómetro Amelung KC10 de Heinrich Amelung GmbH (Lemgo, Alemania). La coagulación se inició por adición de 50 \mul de Thromborel S, que se precalentó a 37ºC. Se determinó por duplicado el tiempo hasta la formación de coágulos (CT_{I}) para cada concentración de inhibidor ([I]). Se construyó una curva de titulación representando gráficamente el tiempo de coagulación inverso frente a la concentración de inhibidor. El valor CI_{50}, el tiempo para duplicación del tiempo de coagulación, se determinó por regresión no lineal conforme a la
ecuación:
CT_{0}/CT_{I} = 1/(1 + ([I]/CI_{50})^{s})
donde "CT_{0}" = el tiempo de coagulación sin adición de inhibidor, y "s" la pendiente.
Los resultados para el compuesto del título del Ejemplo 1 son:
Ensayo A - CI_{50} (Factor VIIa) = 64 nM
Ensayo B - CI_{50} (trombina) = 6,2 \muM
Ensayo C - CI_{50} (PT) = 3,8 \muM
lo que indica que el compuesto en cuestión es un inhibidor selectivo del Factor VIIa.
Ejemplo 2 Efecto Sinérgico del Melagatrano y un Inhibidor del Factor VIIa
Se recogió sangre humana de individuos voluntarios sanos, tanto hombres como mujeres, en tubos de plástico cónicos de 50 ml que contenían 5 ml de citrato tri-sódico tamponado de concentración 0,13 mol/l. La sangre se enfrió inmediatamente en hielo y se centrifugó a 200 x g durante 20 minutos. Se dividió luego el plasma pobre en plaquetas en fracciones de 10 ml cada una, y se "impurificó" con melagatrano (Compuesto A) o con el compuesto del título del Ejemplo 1 anterior (Compuesto B) hasta una concentración final que prolongaba el APTT en aproximadamente 20%, 40%, 60% y 100%, respectivamente.
Se determinó el APTT como sigue: Se añadieron 100 \mul de reactivo de APTT pre-calentado (Stago Diagnostica) a 100 \mul de plasma precalentado y se incubaron durante 180 s a 37ºC. La coagulación se inició por la adición de 100 \mul de CaCl_{2} (0,025 mol/l). Se midió el tiempo de coagulación con un coagulómetro KC 10, acoplado a un calculador CR-A, impresora CR 10 y bloque de calentamiento PR60 (Amelung GmbH, Lemago, Alemania). Cada ensayo de coagulación se realizó por duplicado y se utilizó el tiempo de coagulación medio.
Se ensayó el APTT para el Compuesto A y el Compuesto B a 4 concentraciones diferentes, y los resultados se presentan en la Tabla 1, en la cual Cp A y Cp B son las concentraciones en plasma de los Compuestos A y B, respectivamente. Los valores APTT se expresan en segundos y, entre corchetes, como prolongación porcentual sobre el valor de la línea base.
TABLA 1
Cp A (\mumol/l) APTT (s) Cp B (\mumol/l) APTT (s)
0,00 36,8 0,00 35,7
0,08 45,8 (24%) 1,50 45,2 (26%)
0,18 53,8 (46%) 3,20 51,5 (44%)
0,27 59,2 (61%) 4,90 57,7 (62%)
0,56 72,1 (96%) 8,30 73,3 (105%) 
\vskip1.000000\baselineskip
El APTT estaba correlacionado satisfactoriamente conforme a una función lineal dentro de los intervalos de concentración ensayados para ambos compuestos, y puede describirse por las ecuaciones siguientes:
Compuesto A
...(Eq 1)y = 52,9x + 43,3 R^{2} = 0,98
Compuesto B
...(Eq 2)y = 4,2x + 38,2 R^{2} = 1,00
Con objeto de ensayar un posible efecto sinérgico entre los Compuestos A y B, se utilizó el modelo siguiente. Se determinaron primeramente las concentraciones de los Compuestos A y B que causaban aproximadamente 20%, 40% y 60% de prolongación del APTT (Tabla 1). Se mezclaron luego concentraciones equipotentes de los Compuestos A y B, v.g. 0,08 \mumol/l de A y 1,5 \mumol/l de B, y se determinaron los valores APTT para las mezclas como anteriormente. Se obtiene una indicación de sinergia si el APTT para esta mezcla es mayor que el APTT para una "mezcla" de concentraciones equipotentes del Compuesto A propiamente dicho (es decir Compuesto A + Compuesto A a una concentración que prolonga el APTT en 20% (0,08 \mumol/l + 0,08 \mumol/l = 0,16 \mumol/l)). Sin embargo, no puede establecerse nunca un efecto sinérgico verdadero entre dos compuestos a no ser que se conozcan las curvas de respuesta a la dosis para ambos compuestos individuales y se apliquen todos los datos al modelo algebraico de la ecuación de Berenbaum (véase Clin. Exp. Immunol. (1977) 28, 18):
(Cp A en la mezcla/Ae) + (Cp B en la mezcla/Be) < 1
En esta ecuación, CpA y CpB son las concentraciones en plasma de los Compuestos A y B, respectivamente en la mezcla, y Ae y Be son las concentraciones individuales de los Compuestos A y B que se requieren para obtener los mismos resultados de APTT que el de la mezcla. Estas concentraciones pueden calcularse a partir de las respuestas lineales a la dosis para los Compuestos A y B, respectivamente (ecuaciones 1 y 2). Todos los resultados de APTT de los experimentos con el Compuesto A solo o en combinación con el Compuesto B se resumen en la
Tabla 2.
TABLA 2
Compuesto A + A \mumol/l APTT, s Compuesto A + B, \mumol/l APTT, s A B
\mumol/l
0,08 + 0,08 = 0,16 51,8 0,08 (A) + 1,5 (B) 54,3 0,21 3,87
0,18 + 0,18 = 0,36 62,4 0,18 (A) + 3,2 (B) 71,4 0,53 7,98
0,27 + 0,27 = 0,54 71,9 0,27 (A) + 4,9 (B) 87,3 0,83 11,80 
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2 muestra el APTT del Compuesto A solo o en mezclas diferentes con Compuesto B. Las dos últimas columnas muestran la concentración de A y B que se requiere a fin de alcanzar la misma prolongación del APTT que la de la mezcla.
\newpage
Cuando se aplicaron los resultados de la Tabla 2 a la ecuación de Berenbaum, se obtuvieron las fracciones siguientes:
A (\mumol/l) B (\mumol/l)
Mezcla 1: (0,08/0,21)+ (1,5/3,87) =0,38+0,38=0,76
Mezcla 2: (0,18/0,53)+ (3,2/7,98) =0,34+0,40=0,74
Mezcla 3: (0,27/0,83)+ (4,9/11,8) =0,33+0,41=0,74
Así pues, se cumplía el criterio de sinergia, de acuerdo con Berenbaum. Se exhibía un efecto sinérgico verdadero.

Claims (11)

1. Un producto de combinación que comprende:
(A)
melagatrano o una sal, solvato, o profármaco del mismo, en donde el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en donde R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab; y
(B)
un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo,
en donde cada uno de los componentes (A) y (B) está formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Un producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una formulación farmacéutica que incluye melagatrano, la sal, el solvato o el profármaco del mismo, y el inhibidor del Factor VIIa, la sal o solvato del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un kit de partes que comprende los componentes:
(a)
una formulación farmacéutica que incluye melagatrano, la sal, el solvato o el profármaco del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(b)
una formulación farmacéutica que incluye el inhibidor del Factor VIIa, la sal o solvato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
proporcionándose cada uno de dichos componentes (a) y (b) se en una forma que es adecuada para administración en asociación con el otro.
4. Un kit de partes de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual los componentes (a) y (b) son adecuados para uso secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de una afección en la cual está indicada terapia anticoagulante.
5. Un producto de combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual, en el profármaco, R^{1} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
6. Un producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R^{1} representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o t-butilo.
7. Un producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual R^{1} representa etilo.
8. Un método de fabricación de un kit de partes como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, método que comprende poner un componente (a), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en asociación con un componente (b), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, haciendo así los dos componentes adecuados para administración en asociación mutua.
9. Kit de partes que comprende:
(I)
uno de los componentes (a) y (b) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7; junto con
(II)
instrucciones para utilizar dicho componente en asociación con el otro de los dos componentes.
10. El uso de un producto de combinación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un kit de partes como se define en la reivindicación 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una afección en la cual está indicada terapia anticoagulante.
11. El uso de melagatrano o de una sal, solvato o profármaco del mismo, en el cual el profármaco es de la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la cual R^{1} representa alquilo C_{1-10} o bencilo y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab y un inhibidor del Factor VIIa o una sal o solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la cual está indicada terapia anticoagulante.
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