ES2260438T3 - Compuestos dinamicos ciclicos que comprenden grupos ciclicos de seis elementos. - Google Patents
Compuestos dinamicos ciclicos que comprenden grupos ciclicos de seis elementos.Info
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Abstract
Un compuesto diamínico cíclico de fórmula (1): donde A es un enlace sencillo o C=C; X e Y son individualmente CH o un átomo de nitrógeno; m es 1 o 2; y n es un número de 1 a 5; una sal de adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo.
Description
Compuestos diamínicos cíclicos que comprenden
grupos cíclicos de seis elementos.
La presente invención se refiere a compuestos
diamínicos cíclicos novedosos que tienen efectos inhibidores sobre
la adherencia celular y la infiltración celular y son útiles como
agentes antiasmáticos, agentes antialérgicos, agentes
antirreumáticos, agentes antiarterioscleróticos o agentes
antiinflamatorios, y a medicamentos que contienen tales
compuestos.
En diferentes enfermedades inflamatorias, se
observa la infiltración de leucocitos en sitios inflamatorios. Por
ejemplo, se ha informado de la infiltración de eosinófilos en el
asma bronquial (Ohkawara, Y. y col., Am J, Respir. Cell. Mol. Biol.,
12, 4-12 (1995)), la infiltración de
macrófagos y linfocitos T en la aorta en la arteriosclerosis (Sakai,
A. y col., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 17,
310-316 (1997)), la infiltración de linfocitos T y
eosinófilos en la piel en la dermatitis atópica (Wakita y col., J.
Cutan Pathol., 21, 33-39 (1994)) o en la
dermatitis de contacto (Satoh, T. y col., Eur. J. Immunol.,
27, 85-91 (1997)), y la infiltración de
diferentes leucocitos en el tejido sinovial reumatoide (Tak, PP. y
col., Clin. Immunol. Immunopathol., 77,
236-242 (1995)).
La infiltración de estos leucocitos es provocada
por las citoquinas, las quimioquinas, los lípidos y los complementos
producidos en los sitios inflamatorios (Albelda, SM. y col., FASEB
J., 8, 504-512 (1994)). Los leucocitos
activados se adhieren a las células endoteliales vasculares por
medio de una interacción denominada "enlentecimiento
reversible" o "captura y reconocimiento" con células
endoteliales igualmente activadas. Después de eso, los leucocitos
transmigran a través del endotelio para infiltrarse en los sitios
inflamatorios (Springer, TA., Annu. Rev. Physiol., 57,
827-872 (1995)). En la adherencia de los leucocitos
a las células endoteliales vasculares en este procedimiento,
diferentes moléculas de adherencia celular tales como las de la
superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM-1,
VCAM-1 y similares), la familia de las selectinas
(selectina E y similares), la familia de las integrinas
(LFA-1, VLA-4 y similares) y CD44,
que son inducidas sobre las superficies de las células por la
estimulación mediante citoquinas o similares, juegan papeles
importantes ("Rinsho Meneki (Clinical Immune)" 30,
Supple. 18 (1998)), y se observa la relación entre el estado del
trastorno y la expresión aberrante de las moléculas de adherencia
celular.
Por consiguiente, un agente capaz de inhibir la
adherencia celular puede ser útil como agente para prevenir y tratar
enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial, la dermatitis,
la rinitis y la conjuntivitis; enfermedades autoinmunitarias tales
como la artritis reumatoide, la nefritis, las enfermedades
inflamatorias del intestino, la diabetes y la arteriosclerosis; y
enfermedades inflamatorias crónicas. De hecho, se ha informado de
que anticuerpos para las moléculas adherentes sobre leucocitos tales
como LFA-1, Mac-1 y
VLA-4 o anticuerpos para ICAM-1,
VCAM-1, selectina P, selectina E y similares sobre
las células endoteliales vasculares, que se vuelven ligandos de las
mismas, inhiben la infiltración de leucocitos en los sitios
inflamatorios en modelos animales. Por ejemplo, los anticuerpos
neutralizadores para VCAM-1 y VLA-4,
que son un contrarreceptor de los mismos, pueden retrasar el
desarrollo de la diabetes en un modelo de ratón NOD que ocasiona
espontáneamente diabetes (Michie, SA. y col., Curr. Top. Microbiol.
Immunol., 231, 65-83 (1998)). También se ha
informado de que un anticuerpo para VLA-4 o
ICAM-1 y su contrarreceptor, LFA-1,
inhiben la infiltración de eosinófilos en un modelo de conjuntivitis
alérgica en cobayas y ratón (Ebihara y col., Current Eye Res.,
19, 20-25 (1999); Whitcup, SM y col., Clin.
Immunol., 93, 107-113 (1999)), y un
anticuerpo monoclonal para VCAM-1 inhibe la
infiltración de leucocitos en un modelo de colitis inducida por DSS
en ratón atenuando la colitis (Soriano, A. y col., Lab. Invest.,
80, 1541-1551 (2000)). Adicionalmente, un
anticuerpo anti-VLA-4 y un
anticuerpo anti-CD44 reduce la incidencia de los
síntomas de enfermedad en un modelo de artritis por colágeno en
ratón (Zeidler, A. y col., Autoimmunity, 21,
245-252 (1995)). Ni siquiera en un ratón carente de
molécula de adherencia celular, se observa la inhibición de la
infiltración de los leucocitos en los tejidos inflamatorios,
asimismo en modelos inflamatorios (Bendjelloul, F. y col., Clin.
Exp. Immunol., 119, 57-63 (2000)); Wolyniec,
WW. y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18,
777-785 (1988); Bullard, DC. y col., J. Immunol.,
157, 3153-3158 (1996)).
No obstante, es difícil desarrollar fármacos
basados en anticuerpos debido a que son polipéptidos y por tanto la
administración oral representa un problema. Además, representan
problemas los posibles efectos secundarios debidos a la
antigenicidad y a las reacciones alérgicas.
Por otra parte, han existido diferentes
investigaciones de compuestos de bajo peso molecular que tienen un
efecto inhibidor de la adherencia celular en vista a permitir la
administración oral. Entre estos compuestos se incluyen derivados de
benzotiofeno (Boschelli, DH. y col., J. Exp. Med., 38,
4597-4614 (1995)), derivados de naftaleno (Solicitud
de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
10-147568), derivados de ácido hidroxibenzoico
(Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
10-182550), lignanos (Solicitud de Patente Japonesa
Abierta a la Inspección Pública Núm. 10-67656),
derivados de benzotiazol sustituido en la posición 2 (Solicitud de
Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
2000-086641 por medio de la ruta PCT), compuestos de
pirazina condensados (Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la
Inspección Pública Núm. 2000-319377 por medio de la
ruta PCT),
2,6-dialquil-4-sililfenol
(Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
500970 por medio de la ruta PCT). No obstante, la meta no ha sido
suficientemente lograda en estas circunstancias. Los compuestos
diamínicos cíclicos descritos en las Solicitudes de Patente Japonesa
Abierta a la Inspección Pública Núms. 9-143075 y
11-92282 no muestran un efecto inhibidor sobre la
adherencia celular, y por tanto existe la demanda de una mejora
adicional de la actividad.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una sustancia que tenga efectos inhibidores tanto sobre
la adherencia celular como sobre la infiltración celular, más
excelentes efectos antiasmáticos, efectos antialérgicos, efectos
antirreumáticos, efectos antiarterioscleróticos y efectos
antiinflamatorios.
Con las circunstancias precedentes en mente, los
autores de la presente invención llevaron a cabo una extensa
investigación para encontrar una sustancia que inhiba la adherencia
celular y la infiltración celular. Como resultado, los autores de la
presente invención encontraron que los compuestos representados por
la fórmula general (1), tienen efectos inhibidores de la adherencia
celular y efectos inhibidores de la infiltración celular excelentes
y son útiles como agentes antialérgicos, agentes antiasmáticos,
agentes antirreumáticos, agentes antiarterioscleróticos o agentes
antiinflamatorios.
La presente invención proporciona un compuesto
diamínico cíclico representado por la siguiente fórmula general
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es un enlace sencillo o
C\equivC; X e Y son individualmente CH o un átomo de nitrógeno; m
es 1 o 2; y n es un número de 1 a
5;
o una sal de adición de ácido del mismo, o un
hidrato del mismo.
Según la presente invención, también se
proporciona un medicamento que comprende el compuesto diamínico
cíclico anterior, una sal de adición de ácido del mismo, o un
hidrato del mismo como ingrediente activo.
Según la presente invención, se proporciona
adicionalmente una composición medicinal que comprende el compuesto
diamínico cíclico anterior, la sal de adición de ácido del mismo, o
un hidrato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, se proporciona
adicionalmente el uso del compuesto diamínico cíclico anterior, o un
hidrato del mismo para la fabricación de un medicamento.
Finalmente, se describe un método para tratar
una enfermedad ocasionada por la adherencia celular y/o la
infiltración celular, que comprende administrar una cantidad
efectiva del compuesto diamínico cíclico anterior, una sal de
adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo a un paciente que
requiera semejante tratamiento.
En la fórmula general (1), A es un enlace
sencillo o C\equivC, y X e Y son individualmente CH o un átomo de
nitrógeno. Por consiguiente, el anillo que contiene X e Y es un
anillo de benceno, piridina o pirimidina. El valor de m es 1 o 2; n
es un número de 1 a 5; n es un número de 1 a 5, siendo preferido un
número de 1 a 3.
No se impone una limitación concreta a las sales
de adición de ácido de los compuestos (1) según la invención con tal
que sean sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de
las mismas se incluyen las sales de adición de ácido de ácidos
minerales, tales como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros,
sulfatos y fosfatos; y sales de adición de ácido de ácidos
orgánicos, tales como benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos,
bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, oxalatos,
maleatos, fumaratos, tartratos, citratos y acetatos.
Los compuestos de fórmula (1) según la presente
invención pueden estar presentes en forma de solvatos tipificados
por los hidratos, y los solvatos están abarcados por la presente
invención.
\newpage
Los compuestos (1) pueden ser preparados, por
ejemplo, según la siguiente fórmula de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R^{2} es un átomo de
halógeno, o un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, y A, X, Y,
m y n tienen el mismo significado que se ha definido
antes.
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(1) son obtenidos reduciendo un derivado ácido carboxílico (2) o un
aldehído (3) para obtener un alcohol (4), haciendo reaccionar este
alcohol con un agente halogenante o sulfonilante para producir un
compuesto (5) y condensando el compuesto (5) con una diamina
cíclica.
Entre los ejemplos del átomo de halógeno
representado por R^{2} se incluyen átomos de cloro y de bromo.
Entre los grupos alquilsulfoniloxi se incluyen el grupo
metanosulfoniloxi, y entre los grupos arilsulfoniloxi se incluye el
grupo p-toluenosulfoniloxi.
La reacción de reducción del derivado ácido
carboxílico (2) o del aldehído (3) se lleva a cabo preferiblemente,
por ejemplo, haciendo que el derivado carboxilado (2) o el aldehído
(3) reaccione de -20ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente de
0ºC a la temperatura ambiente durante varios segundos a varias
horas, preferiblemente durante 30 minutos utilizando un agente
reductor tal como hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano
(THF).
Entre los agentes halogenantes utilizados en la
halogenación del alcohol (4) se incluye cloruro de tionilo. Por otra
parte, como agente alquilsulfonilante se utiliza cloruro de
metanosulfonilo o similares, y como agente arilsulfonilante se
utiliza cloruro de p-toluenosulfonilo o similares.
La halogenación o sulfoniloxilación del alcohol (4) se lleva a cabo
preferiblemente agitando los reaccionantes de -20ºC a la temperatura
ambiente, preferiblemente de 0ºC a la temperatura ambiente durante 1
hora a varios días, preferiblemente 5 horas en un disolvente tal
como cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, éter, THF o
dioxano para el cloruro de tionilo, o en presencia de una base tal
como trietilamina o piridina en un disolvente tal como cloroformo,
diclorometano, acetato de etilo, éter, THF, dioxano o piridina para
el cloruro de metanosulfonilo o similares.
\newpage
La reacción de condensación del compuesto (5)
con la diamina cíclica se lleva a cabo, por ejemplo, agitando los
reaccionantes de la temperatura ambiente a 100ºC, preferiblemente a
50ºC durante 1 hora a varios días, preferiblemente 5 horas en
presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente
tal como N,N-dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO) o acetonitrilo.
Los compuestos (1) según la presente invención
son obtenidos mediante el procedimiento anteriormente descrito y
pueden ser purificados adicionalmente utilizando un método de
purificación corriente tal como recristalización o cromatografía en
columna según se necesite. También según se necesite, los compuestos
pueden ser convertidos en las sales o solvatos deseados mediante
métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos (1) según la presente invención,
o las sales de adición de ácido o los solvatos de los mismos
obtenidos de este modo tienen efectos inhibidores excelentes sobre
la adherencia celular como se demuestra en los Ejemplos, que serán
descritos con posterioridad, y son útiles como medicamentos para el
tratamiento o la prevención de enfermedades de animales incluyendo
humanos, tales como el asma, la alergia, el reumatismo, la
arteriosclerosis y la inflamación.
El medicamento según la presente invención
comprende un compuesto (1), una sal del mismo, o un solvato del
mismo como ingrediente activo. La forma de administración puede ser
seleccionada adecuadamente según sea necesario para la aplicación
terapéutica deseada, incluyendo preparaciones orales, inyectables,
supositorios, pomadas, inhalantes, gotas oculares, gotas nasales y
emplastos. Una composición adecuada para el uso en estas formas de
administración puede ser preparada combinando un portador
farmacéuticamente aceptable conforme a un método de preparación
convencional conocido públicamente por los expertos en la
técnica.
Cuando se formula una preparación oral sólida,
se añaden al compuesto (1) un excipiente, y opcionalmente, un
aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un
corrector del sabor o un corrector del olor, y la composición
resultante puede ser formulada en tabletas, tabletas recubiertas,
gránulos, polvos o cápsulas conforme a los métodos conocidos en la
técnica. En cuanto a tales aditivos descritos antes, se pueden
utilizar aditivos cualesquiera que son utilizados generalmente en el
campo farmacéutico. Entre los ejemplos se incluyen excipientes tales
como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón,
carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina y ácido
silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe
simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de
gelatina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilalmidón, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca,
fosfato de calcio y polivinilpirrolidona; disgregantes tales como
almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, hidrogenocarbonato
de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, estearato de
monoglicerilo y lactosa, lubricantes tales como talco purificado,
sales de ácido esteárico, bórax y polietilenglicol; y correctores
del sabor tales como sacarosa, piel de naranja, ácido cítrico y
ácido tartárico.
Cuando se formula una preparación líquida oral,
se añade al compuesto (1) un corrector del sabor, un tampón, un
estabilizador, un corrector del olor y/o similares, y la composición
resultante puede ser formulada en preparaciones líquidas internas,
preparaciones en jarabe o elixires según los métodos conocidos en la
técnica. En este caso, se puede utilizar vainillina como corrector
del sabor. En cuanto al tampón se puede mencionar citrato de sodio.
En cuanto a los ejemplos del estabilizador, se pueden mencionar
tragacanto, goma arábiga y gelatina.
Cuando se formula un inyectable, se puede añadir
al compuesto (1) según la presente invención un agente para el
ajuste del pH, un tampón, estabilizador, agente isotónico,
anestésico local y similares, y la composición resultante puede ser
formulada en inyectables subcutáneos, intramusculares e intravenosos
conforme a los métodos conocidos en la técnica. Entre los ejemplos
del agente para el ajuste del pH y el tampón en este caso se
incluyen citrato de sodio, acetato de sodio y fosfato de sodio.
Entre los ejemplos del estabilizador se incluyen pirosulfito de
sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Entre los
ejemplos del anestésico local se incluyen hidrocloruro de procaína e
hidrocloruro de lidocaína. Entre los ejemplos del agente isotónico
se incluyen cloruro de sodio y glucosa.
Cuando se formula un supositorio, se añaden al
compuesto (1) una preparación portadora conocida en la técnica, por
ejemplo, polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao, triglicérido
de ácidos grasos o similares, y opcionalmente, un tensioactivo tal
como Tween (marca registrada), y la composición resultante pueden
ser formulada en supositorios según los métodos conocidos en la
técnica.
Cuando se formula una pomada, se combinan con el
compuesto (1) según se necesite una sustancia base, un
estabilizador, un agente humectante, un conservante y similares,
utilizados generalmente, y la combinación resultante se mezcla y se
formula en pomadas según los métodos conocidos. Entre los ejemplos
de la sustancia base se incluyen parafina líquida, vaselina blanca,
cera de abejas blanqueada, alcohol octildodecílico y parafina. Entre
los ejemplos del conservante se incluyen
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo y
p-hidroxibenzoato de propilo.
Además de las preparaciones anteriores, también
se pueden formular según los métodos conocidos en la técnica
inhalantes, gotas oculares y gotas nasales.
La dosis del medicamento según la presente
invención varía dependiendo de la edad, el peso y la condición del
paciente que vaya a ser tratado, el método de administración, el
número de veces que vaya a ser administrado, y similares. No
obstante, se prefiere que el medicamento sea administrado por lo
general oralmente o parenteralmente en una o varias porciones en una
dosis de 1 a 1.000 mg al día en términos del compuesto (1) para un
adulto.
La presente invención será descrita más adelante
con más detalle mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo de Preparación
1
Se suspendieron ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (639 mg) y
2-bromobenzoato de etilo (479 mg) en una mezcla
disolvente de tolueno (20 ml) y THF (15 ml), y a la suspensión se
añadieron carbonato de sodio 2 M (6 ml) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (175 mg).
La mezcla se agitó durante la noche a 90ºC en una atmósfera de
argón. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para
separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sodio-magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 655 mg (69%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,04
(t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (c, 2H, J =
7,2 Hz), 6,54 (s, 2H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,51 (t,
1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo de Preparación
2
Se disolvió
2-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo
(655 mg) en THF (20 ml), y a la solución se añadió hidruro de litio
y aluminio (80 mg) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a
0ºC durante 1 hora tal cual. A la mezcla de reacción se añadieron
una pequeña cantidad de agua y después sulfato de sodio, y la mezcla
de reacción se filtró a través de celite. El producto filtrado se
concentró a presión reducida, y los cristales brutos resultantes se
recristalizaron en acetato de etilo-hexano para
obtener el compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,85
(s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,61 (s, 2H),
7,26-7,39 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo de Preparación
3
Se disolvió alcohol
2-(3,4,5-trimetoxifenil)-bencílico
(630 mg) en cloroformo (10 ml), y a la solución se añadió cloruro de
tionilo (0,153 ml) a 0ºC. Al cabo de 30 minutos, la mezcla se
calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La
mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se recristalizó después en cloroformo-hexano
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 615 mg (cantidad teórica).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,87
(s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,66 (s, 2H),
7,29-7,32 (m, 1H), 7,34-7,39 (m,
2H), 7,50-7,52 (m, 1H).
Se disolvieron cloruro de
2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (298 mg) y
piperazina (43 mg) en DMF (5 ml), y a la solución se añadió
carbonato de potasio (138 mg). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4
horas y se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo
para llevar a cabo la extracción con cloroformo. La capa orgánica
resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (cloroformo:metanol = 40:1) para obtener una base libre del
compuesto del título. Este compuesto se disolvió en acetato de
etilo, y a la solución se añadió una solución en acetato de etilo
de cloruro de hidrógeno 4 M para proporcionar un dihidrocloruro.
Rendimiento: 238 mg (74%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta: 2,95 (ancho, 8H),
3,77 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 3,99 (s, 4H), 6,59 (s, 4H),
7,28-7,30 (m, 2H), 7,37-7,42 (m,
4H), 7,80 (d, 2H, J = 6,3 Hz).
Se hicieron reaccionar cloruro de
2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (307 mg) y
homopiperazina (53 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para
obtener una base libre del compuesto del título. Este compuesto fue
convertido en un dihidrocloruro de la misma manera que en el Ejemplo
1.
Rendimiento: 181 mg (51%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta: 2,20 (ancho, 2H),
3,11 (ancho, 4H), 3,39 (ancho, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,81 (s, 12H),
4,20 (s, 4H), 6,58 (s, 4H), 7,29-7,31 (m, 2H),
7,39-7,44 (m, 4H), 7,99 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
m/z (EI): 612 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de Preparación
4
Se hicieron reaccionar ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (3,7 g) y
3-bromoacetato de etilo (4,02 g) de la misma manera
que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 5,09 g (92%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,41 (c, 2H, J
= 7,1 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (dt, 1H, J =
7,1 Hz, 1,5 Hz), 8,01 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 8,23 (t, 1H, J =
1,8 Hz).
Ejemplo de Preparación
5
El
3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo
(5,09 g) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 4,25 g (97%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,87
(t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,76 (d, 1H, J =
5,6 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J =
7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
6
El alcohol
3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico (1,21 g)
fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 893 mg (69,2%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,87
(s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54
(s, 1H).
Se hicieron reaccionar cloruro de
3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (120 mg) y
piperazina (17 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para
obtener el compuesto del título en forma de una base libre.
Rendimiento: 78 mg (65%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,55
(ancho, 8H),
3,58 (s, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,92 (s, 12H), 6,77
(s, 4H), 7,30 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,43
(d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,48 (ancho, 2H).
Se hicieron reaccionar cloruro de
3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (184 mg) y
homopiperazina (52 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para
obtener el compuesto del título en forma de una base libre.
Rendimiento: 159 mg (87%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,89-1,92 (m, 2H), 2,80-2,86 (m,
8H), 3,76 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,92 (s, 12H), 6,79 (s, 4H),
7,31-7,45 (m, 6H), 7,57 (s, 2H).
m/z (EI): 685 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
7
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (2,01 g) y
4-bromobenzoato de etilo (2,29 g) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto de título.
Rendimiento: 2,99 g (95%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42
(t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,38 (c, 2H, J =
7,2 Hz), 6,81 (s, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,10 (d, 2H, J =
8,2 Hz).
Ejemplo de Preparación
8
El
4-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo
(2,99 g) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,83 g (71%).
Ejemplo de Preparación
9
El alcohol
4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico (1,83 g)
fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,65 mg (84%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90
(s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J =
8,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Se hicieron reaccionar cloruro de
4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (442 mg) y
piperazina (65 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para
obtener una base libre del compuesto del título. Este compuesto se
disolvió en metanol, y a la solución se añadió ácido metanosulfónico
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 360 mg (61%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta: 2,49 (s, 6H), 3,21
(s, 8H), 3,75 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 4,17 (s, 4H), 6,91 (s, 4H),
7,53 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 4H, J =
8,2 Hz).
m/z (EI): 598 [M^{+}].
Se hicieron reaccionar cloruro de
4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (85 mg) y
homopiperazina (85 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para
obtener la base libre del compuesto del título. Este compuesto se
disolvió en metanol, y a la solución se añadió ácido maleico para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 224 mg (32%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta:
2,00-2,06 (m, 2H), 3,10 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 3,14
(s, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 4,08 (s, 4H), 6,13 (s, 4H),
6,91 (s, 4H), 7,49 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 7,67 (d, 4H, J = 8,2
Hz).
m/z (EI): 612 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
10
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (694 mg) y
2-cloronicotinato de etilo (608 mg) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto de título.
Rendimiento: 799 mg (77%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,10
(t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s, 9H), 4,19 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 6,79
(s, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 7,8
Hz, 1,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz).
Ejemplo de Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
(468 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 293 mg (72%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90
(s, 9H), 4,72 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,8
Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,62 (dd, 1H, J = 4,8 Hz,
1,7 Hz).
Ejemplo de Preparación
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(293 mg) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 311 mg (cantidad teórica).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(241 mg) y piperazina (35 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 96 mg (40%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,45
(ancho, 8H), 3,89 (s, 12H), 3,90 (s, 6H), 6,92 (s, 4H), 7,25 (dd,
2H, J = 7,8 Hz, 4,9 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,79 (dd, 2H, J = 7,8 Hz, 1,7
Hz), 8,58 (dd, 2H, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz).
m/z (EI): 600 [M^{+}].
La
3-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(311 mg) y homopiperazina (53 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 159 mg (52%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,68-1,73 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,63 (t, 4H, J =
6.0 Hz), 3,89 (s, 12H), 3,90 (s, 6H), 6,77 (s, 4H), 7,26 (dd, 2H, J
= 7,7 Hz, 4,6 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,90 (dd, 2H, J = 7,7 Hz, 1,7 Hz),
8,55 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz).
m/z (EI): 614 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
13
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (15,29 g) y
2-cloroisonicotinato de etilo (13,39 g) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 19,36 g (85%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45
(t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,46 (c, 2H, J =
7,0 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,24 (dd,
1H, J = 1,6 Hz, 0,8 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 0,8 Hz).
Ejemplo de Preparación
14
El
2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotinato de
etilo (17,21 g) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 11,78 g (79%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90
(s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,79 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,21
(s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación
15
La
4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(8,26 g) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 7,78 g (88%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91
(s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
La
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(100 mg) y piperazina (15 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 93 mg (91%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,55
(ancho, 8H), 3,59 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,97 (s, 12H), 7,22 (d, 2H,
J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 4H), 7,64 (s, 2H), 8,59 (d, 2H, J = 5,1
Hz).
La
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(100 mg) y piperazina (17 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 101 mg (97%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,85-1,88 (m, 2H), 2,73-2,90 (m,
8H), 3,72 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,24 (ancho, 6H),
7,66 (s, 2H), 8,58 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
16
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (6,36 g) y
5-bromonicotinato de etilo (6,90 g) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 7,19 g (76%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,44
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,46 (c, 2H, J =
7,1 Hz), 6,79 (s, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,96 (d, 1H, J =
2,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Preparación
17
El
5-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
(7,19 g) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,83 g (61,3%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,88
(s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,39 (ancho, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,72 (s, 2H),
7,89 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J =
2,2 Hz).
Ejemplo de Preparación
18
La
3-hidroximetil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(2,85 g) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,97 g (65%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90
(s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J =
2,1 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
La
3-clorometil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(70 mg) y piperazina (10 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 47 mg (65%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,53
(ancho, 8H), 3,59 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,76 (s,
4H), 7,79 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 8,70 (s, 2H).
m/z (EI): 600 [M]^{+}.
La
3-clorometil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(70 mg) y homopiperazina (12 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 56 mg (76%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,85
(ancho, 2H), 2,73 (ancho, 4H), 2,79 (t, 4H, J = 5,9 Hz), 3,73 (s,
4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,76 (s, 4H), 7,82 (s, 2H), 8,53
(d, 2H, J = 2,0 Hz), 8,68 (d, 2H, J = 2,1 Hz).
m/z (EI): 614 [M]^{+}.
Ejemplo de Preparación
19
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (837 mg) y
6-cloropicolinato de etilo (733 mg) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 929 mg (74%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,46
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,49 (c, 2H, J =
7,1 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,84-7,94 (m, 2H), 8,03 (dd,
1H, J = 7,2 Hz, 1,5 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
20
El
6-(3,4,5-trimetoxifenil)picolinato de etilo
(929 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 698 mg (87%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91
(s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24
(s, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de Preparación
21
La
2-hidroximetil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(698 g) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 727 mg (99%).
La
2-clorometil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(353 mg) y piperazina (52 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener una base libre del compuesto
del título. Este compuesto se disolvió en metanol, y a la solución
se añadió ácido maleico para convertirlo en el compuesto del
título.
Rendimiento: 403 mg (81%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta: 3,14 (s, 8H), 3,79
(s, 6H), 3,89 (s, 12H), 4,13 (s, 4H), 6,11 (s, 4H),
7,36-7,38 (m, 2H), 7,37 (s, 4H),
7,80-8,86 (m, 4H).
m/z (EI): 600 [M]^{+}.
La
2-clorometil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(374 mg) y homopiperazina (64 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener una base libre del compuesto
del título. Este compuesto se disolvió en metanol, y a la solución
se añadió ácido fumárico para convertirlo en el compuesto del
título.
Rendimiento: 293 mg (58%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta: 1,86 (quint, 2H, J =
5,9 Hz), 2,94 (s, 4H), 2,94 (t, 4H, J = 5,9 Hz), 3,77 (s, 6H), 3,87
(s, 12H), 3,94 (s, 4H), 6,63 (s, 4H), 7,35 (s, 4H), 7,36 (d, 2H, J =
5,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,76 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
m/z (EI): 614 [M]^{+}.
Ejemplo de Preparación
22
Después de añadir hidrocloruro de
4-bromopiridina (2,88 g) y carbonato de potasio
(2,46 g) a diclorometano (50 ml), la mezcla se agitó durante 30
minutos, después se añadió a la mezcla ácido
3-cloroperbenzoico (5,11 g) y la mezcla se agitó
durante 2 horas a la temperatura ambiente, se añadió nuevamente
ácido 3-cloroperbenzoico (3,0 g) a la mezcla para
llevar a cabo la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla
resultante se agitó para separar la materia insoluble mediante
filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:1 a cloroformo:metano =
20:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,25 g (87%).
Ejemplo de Preparación
23
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (2,49 g) y
N-oxido de 4-bromopiridina (2,25 g)
se hicieron reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,69 g (88%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90
(s, 3H), 3,93 (s, 6H), 6,76 (s, 2H), 7,47 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 8,25
(d, 2H, J = 7,1 Hz).
Ejemplo de Preparación
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (2 ml) a
N-oxido de
4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (27 mg) a
0ºC, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con
acetato de etilo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio a 0ºC. El producto neutralizado se
extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 22 mg (77%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91
(s, 3H), 3,94 (s, 6H), 6,79 (s, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,49
(s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Preparación
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de níquel (3,0 mg) a THF (1
ml) en una atmósfera de argón, y la mezcla se mantuvo a 0ºC. A la
mezcla, se añadió lentamente una solución en THF (0,38 ml) de
bromometilmagnesio 0,93 M, y después se añadió lentamente una
solución en THF (2 ml) de
2-cloro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(50 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después a
70ºC durante 1,5 horas. Se añadió una pequeña cantidad de ácido
clorhídrico diluido a la mezcla de reacción a 0ºC para llevar a cabo
la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 15:1) para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 35 mg (75%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,62
(s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 6,81 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,32 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
26
La
2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(830 mg) se disolvió en piridina (4 ml), a la solución se le añadió
dióxido de selenio (852 mg), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 3
días. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
metanol-cloroformo, y a la solución se añadió hexano
para precipitar un producto, obteniéndose de ese modo el compuesto
del título.
Rendimiento: 587 mg (64%).
Ejemplo de Preparación
27
El ácido
4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridino-2-carboxílico
(587 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadieron a 0ºC
diclorometano (8 ml), y la solución de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(583 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el
residuo se diluyó con acetato de etilo. Después de lavar la capa
orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro
y concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
40:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 543 mg (88%).
Ejemplo de Preparación
28
El
4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridino-2-carboxilato
de metilo (543 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 429 mg (87%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,32
(ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,83 (s, 2H), 6,82 (s, 2H),
7,38 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,42 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
29
La
2-hidroximetil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(429 mg) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 374 mg (82%).
La
2-clorometil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(195 mg) y piperazina (28 mg) fueron tratadas de la misma manera que
en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 150 mg (79%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,63
(ancho, 8H), 3,74 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,82 (s,
4H), 7,34 (dd, 2H, J = 5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,56 (s, 2H), 8,58 (d, 2H, J
= 5,4 Hz).
m/z (EI): 600 [M^{+}].
La
2-clorometil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(195 mg) y homopiperazina (32 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 177 mg (91%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,88-1,91 (m, 2H), 2,84-2,89 (m,
8H), 3,88 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,83 (s, 4H), 7,33
(dd, 2H, J = 5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 8,55 (d, 2H,
J = 4,6 Hz).
m/z (EI): 614 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
30
El ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (1,16 g) y
6-cloronicotinato de etilo (1,02 g) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto de título.
Rendimiento: 1,42 g (82%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43
(t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,44 (c, 2H, J =
7,2 Hz), 7,32 (s, 2H), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,33 (dd, 1H, J =
8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Preparación
31
El
6-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
(658 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 482 mg (85%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91
(s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J =
7,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3
Hz).
Ejemplo de Preparación
32
La
5-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(685 mg) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 717 mg (cantidad teórica).
La
5-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(294 mg) y piperazina (43 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 198 mg (66%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,53
(ancho, 8H), 3,57 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,36 (s,
4H), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz),
8,58 (d, 2H, J = 2,1 Hz).
m/z (EI): 600 [M^{+}].
La
5-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(294 mg) y homopiperazina (50 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 159 mg (52%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,83
(quint, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (s, 4H), 2,77 (t, 4H, J = 5,7 Hz),
3,70 (s, 4H), 3,93 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,24 (s, 4H), 7,56 (d,
2H, J = 8,1 Hz), 7,74 (dd, 2H, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 8,60 (d, 2H, J =
2,1 Hz).
m/z (EI): 614 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
33
La
4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(1,091 g) se disolvió en benceno (10 ml), y a la solución se añadió
dióxido de manganeso activado (pureza: 85%, 3,78 g). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas, y se añadió
adicionalmente dióxido de manganeso activado (pureza: 85%, 3,78 g).
La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 507 mg (50%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,92
(s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,62 (dd, 1H, J = 4,9, Hz, 1,1
Hz), 8,09 (t, 1H, J = 1,1 Hz), 8,93 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,1 Hz),
10,16 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridino-4-carbaldehído
(507 mg) y dietilfosfonoacetato de etilo (570 \mul) se disolvieron
en t-butanol (16 ml), y a la solución se añadió
carbonato de potasio (438 mg). La mezcla se agitó durante 3 horas a
reflujo y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
cloroformo, y la solución se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el
compuesto del título.
Rendimiento: 579 mg (89%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37
(t, 3H, J = 7,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,31 (c, 2H, J =
7,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,25 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H, J =
5,1, Hz, 1,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 1,6
Hz), 8,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]propenoato
de etilo (579 mg) se disolvió en metanol (20 ml), se añadió paladio
sobre carbono al 10% (60 mg) a la solución, y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 6 horas en una atmósfera de
hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el
producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el
compuesto del título.
Rendimiento: 521 mg (90%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,25
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 7,6
Hz), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,15 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 7,08 (dd,
1H, J = 5,0, Hz, 1,6 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 1,6 Hz),
8,57 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
36
El
3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]propionato
de etilo (521 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 486 mg (cantidad teórica).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,92-2,00 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,73
(t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,08 (dd, 1H, J =
5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz),
8,56 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 0,7 Hz).
Ejemplo de Preparación
37
La
4-(3-hidroxipropil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(486 mg) se disolvió en cloroformo (10 ml), y a la solución se
añadieron cloruro de metanosulfonilo (186 \mul) y trietilamina
(400 \mul), y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 549 mg (90%).
La
4-(3-metanosulfoniloxipropil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(259 mg) y piperazina (29 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener una base libre del compuesto
del título. Este compuesto se disolvió en metanol, y a la solución
se añadió ácido fumárico para convertirlo en el compuesto del
título.
Rendimiento: 114 mg (38%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta:
1,79-1,87 (m, 4H), 2,39 (t, 4H, J = 7,1 Hz), 2,47
(s, 8H), 2,70 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 3,77 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 6,63
(s, 4H), 7,11 (dd, 2H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 7,34 (s, 4H), 7,67 (dd,
2H, J = 1,6 Hz, 0,7 Hz), 8,48 (dd, 2H, J = 4,9 Hz, 0,7 Hz).
m/z (EI): 654 [M^{+}-2].
La
4-(3-metanosulfoniloxipropil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(261 mg) y homopiperazina (34 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener una base libre del compuesto
del título. Este compuesto se disolvió en metanol, y a la solución
se añadió ácido fumárico para convertirlo en el compuesto del
título.
Rendimiento: 66 mg (22%).
RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}, 120ºC) \delta: 1,76 (quint, 2H, J =
7,9 Hz), 1,79-1,87 (m, 4H), 2,57 (t, 4H, J = 7,1
Hz), 2,70 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 2,73 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 2,74 (s,
4H), 3,77 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 6,61 (s, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 4,6
Hz), 7,34 (s, 4H), 7,66 (s, 2H), 8,47 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
m/z (EI): 668 [M^{+}-2].
Ejemplo de Preparación
38
La
3-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(958 mg) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 33 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 561 mg (59%).
Ejemplo de Preparación
39
El
2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridino-3-carbaldehído
(517 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 34 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 740 mg (cantidad teórica).
Ejemplo de Preparación
40
El
3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]propenoato
de etilo (740 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 35 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 167 mg (26%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,20
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 8,0
Hz), 3,90 (s, 9H), 4,09 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 6,69 (s, 2H), 7,23 (dd,
1H, J = 7,8, Hz, 4,9 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,53
(dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz).
Ejemplo de Preparación
41
El
3-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]propionato
de etilo (167 mg) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 135 mg (91%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,75-1,83 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,59
(t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,69 (s, 2H),
7,22-7,24 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,51
(d, 1H, J = 3,3 Hz).
Ejemplo de Preparación
42
La
3-(3-hidroxipropil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(64 mg) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 37 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 80 mg (cantidad teórica).
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\vskip1.000000\baselineskip
La
3-(3-metanosulfoniloxipropil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(80 mg) y piperazina (9 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 14 mg (19%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,65-1,72 (m, 4H), 2,24-2,32 (m,
12H), 2,68 (t, 4H, J = 8,1 Hz), 3,88 (s, 18H), 6,66 (s, 4H), 7,22
(dd, 2H, J = 7,7 Hz, 4,6 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 7,6 Hz, 1,5 Hz),
8,50 (dd, 2H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz).
m/z (EI): 654 [M^{+}-2].
Ejemplo de Preparación
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
3,4,5-trimetoxifenilacetileno (1,80 g),
2-cloroisonicotinato de etilo (2,08 g) y yoduro de
cobre (71 mg) en una mezcla disolvente de DMF (4 ml) y trietilamina
(8 ml), y a la solución se añadió dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (0) (131 mg), y
la mezcla se agitó a 45ºC durante 4 horas en una atmósfera de argón.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
ácido clorhídrico 2 M, agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Tras concentrar la mezcla de reacción a
presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 a 3:1)
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,50 g (47%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,44 (c, 2H, J =
7,1 Hz), 6,87 (s, 2H), 7,79 (dd, 2H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,07 (s,
1H), 8,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-(3,4,5-trimetoxifeniletinil)piridino-4-carboxilato
de etilo (1,40 g) fue suspendido en metanol (100 ml), a la
suspensión se añadió hidrato de hidróxido de litio (189 mg), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo y la mezcla
resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Después de
enfriar la mezcla de reacción con hielo, los cristales precipitados
se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del
título en forma de cristales incoloros.
Rendimiento: 1,21 g (94%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,79
(s, 3H), 3,86 (s, 6H), 6,98 (s, 2H), 7,77 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,7
Hz), 7,99 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(3,4,5-trimetoxifeniletinil)piridino-4-carboxílico
(90 ml) se disolvió en THF (6 ml), y a la solución se añadió
trietilamina (35 mg) a 0ºC en atmósfera de argón. Después se añadió
a la mezcla cloroformiato de etilo (34 mg), y la mezcla se agitó
durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción,
y la mezcla se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Tras concentrar la mezcla de reacción, el
residuo se disolvió en THF (2 ml), y a la solución se añadió a 0ºC
una solución acuosa (1 ml) de borohidruro de sodio (16 mg), y la
mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de concentrar la capa orgánica a presión reducida, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 a acetato de etilo) para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 85 mg (99%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,06
(ancho, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,85 (s, 2H),
7,24 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
46
La
4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifeniletinil)piridina
(483 mg) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 484 g (94%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,88
(s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
La
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifeniletinil)piridina
(254 mg) y piperazina (31 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 182 mg (78%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,52
(ancho, 8H), 3,52 (s, 4H), 3,87 (s, 12H), 3,88 (s, 6H), 6,85 (s,
4H), 7,22 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 7,52 (s, 2H), 8,40 (d, 2H, J = 5,1
Hz).
m/z (EI): 648 [M^{+}].
La
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifeniletinil)piridina
(230 mg) y homopiperazina (32 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 67 mg (31%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,83-1,86 (m, 2H), 2,70-2,78 (m,
8H), 3,67 (s, 4H), 3,87 (s, 12H), 3,88 (s, 6H), 6,85 (s, 4H), 7,25
(d, 2H, J = 4,1 Hz), 7,52 (s, 2H), 8,54 (d, 2H, J = 4,1 Hz).
m/z (EI): 662 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
47
La
4-hidroxi-2-mercapto-6-metilpirimidina
(3,0 g) se disolvió en una mezcla disolvente de etanol (50 ml) y
amoníaco acuoso (10 ml). A la solución se añadió níquel Raney (R =
100, tipo húmedo, 6,0 g), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el
producto filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadió
agua al residuo para llevar a cabo la extracción con acetato de
etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron en
cloroformo-éter para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,20 g (52%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,30
(s, 3H), 6,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
48
La
4-hidroxi-6-metilpirimidina
(728 mg) se disolvió en cloruro de fosforilo (6,6 ml), y la solución
se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió
gota a gota a agua helada, se neutralizó con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 913 mg (cantidad teórica).
Ejemplo de Preparación
49
La
4-cloro-6-metilpiridimina
(913 mg) y ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (2,73
g) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 920 mg (50%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,51
(s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 7,25 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J =
0,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
50
La
4-metil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(920 mg) se disolvió en dioxano (100 ml), a la solución se añadió
dióxido de selenio (784 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a
105ºC. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la
extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 492 mg (51%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,95
(s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,44 (s, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 9,43
(d, 1H, J = 1,4 Hz), 10,11 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
51
El
6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4-carbaldehído
(364 mg) se disolvió en metanol (50 ml), y a la solución se añadió
borohidruro de sodio (25 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
50:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 339 mg (92%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,93
(s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,68 (s, 1H),
9,18 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
52
La
4-hidroximetil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(339 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml), y a la solución se
añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,15 ml) enfriando con hielo,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio para neutralizarla,
y la extracción se llevó a cabo con cloruro de metileno. La capa
orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 174 mg (60%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,86
(s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,78 (s, 1H),
9,10 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-clorometil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(126 mg) y piperazina (18 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 99 mg (77%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,68
(ancho, 8H), 3,73 (s, 4H), 3,93 (s, 6H), 3,98 (s, 12H), 7,37 (s,
4H), 7,79 (s, 2H), 9,16 (s, 2H).
m/z (EI): 602 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-amino-4-metilpirimidina
(6,5 g) se disolvió en una pequeña cantidad de agua, y a la solución
se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 ml) gota a gota
enfriando con hielo. A la solución, se añadió adicionalmente nitrito
de sodio (4,6 g) disuelto en agua, y la mezcla se agitó durante 2
horas. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción bromuro de
sodio (30,6 g) disuelto en agua, y la mezcla resultante se templó a
la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica
resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 930 mg (9%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,55
(s, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
54
La
2-bromo-4-metilpirimidina
(1,5 g) y ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (1,83
g) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,49 g (67%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,57
(s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77
(s, 2H), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación
55
La
4-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(1,6 g) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 50 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,57 g (95%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,87
(s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,56 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,76 (s, 2H), 8,92
(d, 1H, J = 5,1 Hz), 10,03 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
56
El
2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4-carbaldehído
(1,27 g) fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 51 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,00 g (78%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,44
(ancho, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,74 (d, 2H, J = 5,1 Hz),
7,10 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (s, 2H), 8,66 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación
57
La
4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(1,00 g) fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,05 g (98%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,93
(s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,68 (s, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77
(s, 2H), 8,81 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
La
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(300 mg) y piperazina (44 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 200 mg (65%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,60
(ancho, 8H), 3,68 (s, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,91 (s, 12H), 7,30 (d, 2H,
J = 5,1 Hz), 7,69 (s, 4H), 8,64 (d, 2H, J = 5,1 Hz).
m/z (EI): 602 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(300 mg) y homopiperazina (51 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en
forma de una base libre.
Rendimiento: 269 mg (87%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,83-1,86 (m, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,82 (t, 4H, J =
6,0 Hz), 2,83 (s, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,91 (s, 12H), 7,35 (d, 2H, J
= 5,1 Hz), 7,70 (s, 4H), 8,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz).
m/z (EI): 616 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación
58
El
4-cloro-2-metiltiopirimidino-5-carboxilato
de etilo (3,0 g) y ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (2,73 g) se hicieron
reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,07 g (65%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,09
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,52 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,40
(c, 2H, J = 7,2 Hz), 6,77 (s, 2H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
59
El
2-metiltio-4-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidino-5-carboxilato
de etilo fue tratado de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 720 g (38%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,62
(s, 3H), 3,91 (s, 9H), 4,68 (s, 2H), 7,09 (s, 2H), 8,61 (s,
1H).
Ejemplo de Preparación
60
La
5-hidroximetil-2-metiltio-4-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(1,75 g) se disolvió en una mezcla disolvente de etanol (50 ml) y
amoníaco acuoso (5 ml). A la solución se añadió níquel Raney (R =
100, tipo húmedo, 17,0 g), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el
producto filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua al
residuo para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 8,27 g (50%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91
(s, 9H), 4,77 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación
61
La
5-hidroximetil-2-metiltio-4-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
fue tratada de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 757 mg (86%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,93
(s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 8,87 (s, 1H),
9,22 (s, 1H).
La
5-clorometil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
(250 mg) y piperazina (37 mg) se hicieron reaccionar de la misma
manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto
del título en forma de una base libre.
Rendimiento: 221 g (86%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,53
(ancho, 8H), 3,52 (s, 4H), 3,92 (s, 18H), 7,17 (s, 4H), 8,72 (s,
2H), 9,12 (s, 2H).
m/z (EI): 602 [M^{+}].
Ejemplo Ensayo
1
Este ensayo fue llevado a cabo mediante la
referencia al método de Ross y col. (J. Biol. Chem., 267,
8537-8543 (1992)). Más específicamente, después de
cultivar células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC) en
una placa de 48 pocillos hasta el crecimiento confluente, se añadió
a esto IL-1\beta o TFN\alpha. Transcurrido un
tiempo de 5 horas desde la adición, se añadió U937, que es una
célula monocítica/histocítica humana marcada mediante fluorescencia
con PKH2 (producto de Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), en una
proporción de 1 x 10^{6} células por pocillo. Después de dejar
reposar la placa a la temperatura ambiente durante 1 hora, las U937
no adheridas se eliminaron lavando y se lisaron en Triton
X-100 al 1% para medir la intensidad de
fluorescencia restante (longitud de onda de excitación: 485 nm;
longitud de onda de medición: 530 nm). HUVEC y U937 fueron
cultivadas en EGM-2 (producto de Sanko Junyaku K.K.)
y RPMI 1640 conteniendo FCS al 10%, respectivamente. Cada agente de
ensayo fue añadido a HUVEC tras la adición de
IL-1\beta o TNF\alpha a U937 24 horas antes del
ensayo de adherencia celular. La actividad inhibidora fue calculada
según la ecuación [100 - (C - B)/(A - B) x 100 (%)], donde A es el
número de células U937 adheridas a HUVEC estimuladas por
IL-1\beta o TNF\alpha cuando no se añadía el
agente de ensayo, B es el número de células U937 adheridas a HUVEC
no estimuladas por IL-1\beta o TNF\alpha cuando
no se añadía el agente de ensayo, y C es el número de células U937
adheridas a HUVEC estimuladas por IL-1\beta o
TNF\alpha cuando se añadía el agente de ensayo. Los resultados se
muestran en la Tabla 1. Como compuestos de control, fueron evaluados
simultáneamente el Compuesto de Ensayo 1 descrito en la Solicitud de
Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
9-143075 y dilazep descrito en la Solicitud de
Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
11-92382.
| Porcentaje de inhibición (%) | ||
| Ejemplo | Estimulación mediante TNF\alpha | Estimulación mediante IL-1\beta |
| 4 | 43 | 42 |
| 9 | 64 | 53 |
| 10 | 71 | 63 |
| 22 | 50 | 34 |
| Compuesto de Ensayo 1 | 5 | 10 |
| Dilazep | 12 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de formulación específicos serán
descritos más adelante.
Ejemplo de Formulación
1
| N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il)metil]piperazina | 30 mg |
| Celulosa microcristalina | 30 mg |
| Lactosa | 30 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
| Cantidad total | 93 mg. |
Los ingredientes anteriores se mezclaron
conforme a un método conocido per se en la técnica y después
se cargaron en una cápsula de gelatina para obtener una preparación
de cápsula.
Ejemplo de Formulación
2
| N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il)metil]piperazina | 30,0 mg |
| Almidón | 44,0 mg |
| Almidón (para cola) | 5,6 mg |
| Estearato de magnesio | 0,4 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 20,0 mg |
| Cantidad total | 100,0 mg. |
Los ingredientes anteriores se mezclaron
conforme a un método conocido per se en la técnica para
obtener una preparación de tableta.
\newpage
Ejemplo de Formulación
3
Se disolvieron
N,N'-bis[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il)metil]piperazina
(100 mg) y cloruro de sodio (900 mg) en agua destilada
(aproximadamente 80 ml) para inyectables, y se añadió agua destilada
para inyectables a la solución resultante hasta 100 ml en total.
Esta solución diluida fue esterilizada mediante filtración y después
subdividida y cargada en ampollas con pantalla lumínica del 10, y
las ampollas oscurecidas fueron selladas para obtener un
inyectable.
Como se ha descrito antes, los compuestos (1)
según la presente invención tienen efectos inhibidores tanto sobre
la adherencia celular como sobre la infiltración celular y son
útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de
enfermedades tales como la alergia, el asma, el reumatismo, la
arteriosclerosis y la inflamación.
Claims (7)
1. Un compuesto diamínico cíclico de fórmula
(1):
donde A es un enlace sencillo o
C\equivC; X e Y son individualmente CH o un átomo de nitrógeno; m
es 1 o 2; y n es un número de 1 a
5;
una sal de adición de ácido del
mismo, o un hidrato del
mismo.
2. Un medicamento que comprende, como componente
activo, el compuesto diamínico cíclico de la Reivindicación 1, una
sal de adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo.
3. El medicamento de la Reivindicación 2, que es
un fármaco para la prevención o el tratamiento de enfermedades
causadas por la adherencia celular y/o la infiltración celular,
donde la enfermedad se selecciona entre la alergia, el asma, la
inflamación, el reumatismo, y la arteriosclerosis.
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto diamínico cíclico de la Reivindicación 1, una sal de
adición de ácido del mismo o un hidrato del mismo, y un portador
farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 4, que es una composición para la prevención o el
tratamiento de enfermedades causadas por la adherencia celular y/o
la infiltración celular, donde la enfermedad se selecciona entre la
alergia, el asma, la inflamación, el reumatismo, y la
arteriosclerosis.
6. El uso del compuesto diamínico cíclico de la
Reivindicación 1, una sal de adición de ácido del mismo, o un
hidrato del mismo para la fabricación de un medicamento.
7. El uso de la Reivindicación 6, donde el
medicamento es un medicamento para la prevención o el tratamiento de
enfermedades causadas por la adherencia celular y/o la infiltración
celular, donde la enfermedad se selecciona entre la alergia, el
asma, la inflamación, el reumatismo, y la arteriosclerosis.
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