ES2260487T3

ES2260487T3 - Compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos utilizados como analgesicos.

Info

Publication number: ES2260487T3
Application number: ES02781280T
Authority: ES
Inventors: Michael Sattlegger; Helmut Buschmann; Michael Przewosny; Werner Englberger; Babette-Yvonne Koegel; Hans Schick
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2022-10-23
Also published as: DK1444206T3; CY1105039T1; HUP0401762A2; DE10153348A1; PL369852A1; JP2005511570A; PT1444206E; PE20030614A1; ATE320418T1; US20040224938A1; WO2003037873A1; AR037124A1; CA2464191A1; EP1444206B1; EP1444206A1; US7041662B2; DE50206096D1

Abstract

Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, (Ver fórmula) donde R 1 , R 2 , R 3 y R 4 , iguales o diferentes, representan un grupo alifático C1 - 10 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático C3 - 7 saturado o insaturado; pudiendo estar opcionalmente unido cada uno de los grupos citados anteriormente por un puente éter; o hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo, R 5 representa hidrógeno, un grupo alifático C1 - 10 lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, R 6 representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH2-NR 7 2, siendo ambos grupos iguales o diferentes y teniendo el significado indicado a continuación o pudiendo formar un anillo de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, R 7 representa un grupo alifático C1 - 6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático C3 - 6 saturado o insaturado, A representa un puente con una de las siguientes fórmulas: -(CH2)n+2-, -(CH2)n-CH=CH-, -(CH2)nCOO-, -(CH2)n CONH-, -(CH2)n+1O(CH2)pCO-, -(CH2)n+1O-, -(CH2)n+1NR 10 -, donde n representa 0, 1, 2 o 3 y p representa 0 o 1, R 10 tiene el significado indicado a continuación y la unión al grupo X siempre es mencionada al final, y X representa uno de los grupos siguientes de fórmulas generales X 1 a X 6 y X 16 , donde el enlace libre simboliza la unión al puente A y) donde R 1 , R 2 , R 3 y R 4 , iguales o diferentes, representan un grupo alifático C1 - 10 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático C3 - 7 saturado o insaturado; pudiendo estar opcionalmente unido cada uno de los grupos citados anteriormente por un puente éter; o hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo, R 5 representa hidrógeno, un grupo alifático C1 - 10 lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, R 6 representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH2-NR 7 2, siendo ambosgrupos iguales o diferentes y teniendo el significado indicado a continuación o pudiendo formar un anillo de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, R 7 representa un grupo alifático C1 - 6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático C3 - 6 saturado o insaturado, A representa un puente con una de las siguientes fórmulas: -(CH2)n+2-, -(CH2)n-CH=CH-, -(CH2)nCOO-, -(CH2)n CONH-, -(CH2)n+1O(CH2)pCO-, -(CH2)n+1O-, -(CH2)n+1NR 10 -, donde n representa 0, 1, 2 o 3 y p representa 0 o 1, R 10 tiene el significado indicado a continuación y la unión al grupo X siempre es mencionada al final, y X representa uno de los grupos siguientes de fórmulas generales X 1 a X 6 y X 16 , donde el enlace libre simboliza la unión al puente A y (Ver fórmula)

Description

Compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos utilizados como analgésicos.

La presente invención se refiere a compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos, así como a su utilización para preparar medicamentos.

El tratamiento del dolor tiene gran importancia en medicina. Existe una demanda mundial de terapias paliativas del dolor eficaces. En los últimos años, la urgente necesidad de actuar en tratamientos de estados de dolor crónicos y no crónicos adecuados para los pacientes y enfocados a ellos, es decir que los tratamientos contra el dolor tengan éxito y sean satisfactorios para el paciente, se pone de manifiesto en el gran número de trabajos científicos que han aparecido en el ámbito de la analgesia aplicada y de la investigación básica sobre nocicepción.

Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces en la terapia de dolores fuertes a muy fuertes. Sin embargo, presentan diversos efectos secundarios no deseados, entre otros depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento, así como desarrollo de tolerancia. Son además menos eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales tales como los que frecuentemente aparecen especialmente en pacientes de tumores.

Por ello, el objetivo de la presente invención era poner a disposición nuevos compuestos adecuados como principios activos farmacéuticos para medicamentos, preferentemente como principios activos farmacéuticos enfocados a paliar el dolor, en particular dolores crónicos o neuropáticos, y que pudieran ser utilizados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, en ataques de apoplejía, infartos cerebrales, isquemia cerebral, edema cerebral, estados de insuficiencia de oxígeno del sistema nervioso central, preferentemente hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia, psicosis debidas a altos niveles de aminoácidos, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, migrañas, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, enfermedades mentales, incontinencia urinaria, prurito o diarrea o para la ansiolisis o la anestesia.

Según la invención, este objetivo se alcanza mediante la preparación de los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos con las siguientes fórmulas generales I y II y de sus respectivos tautómeros, opcionalmente en forma de sus diastereómeros, enantiómeros puros, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros o diastereómeros, así como opcionalmente en forma de sus respectivas bases, sales o solvatos correspondientes, presentando estos compuestos, especialmente, una pronunciada acción analgésica.

Objeto de la invención son, por tanto, compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II y sus respectivos tautómeros,

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donde

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o
{}\hskip0.6cm un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado; pudiendo estar opcionalmente unido cada uno de los grupos
{}\hskip0.6cm citados anteriormente por un puente éter; o hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo,

R^{5}: representa hidrógeno, un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo,

R^{6}: representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-NR^{7}_{2}, siendo ambos grupos iguales o diferentes y teniendo el significado indicado a continuación o pudiendo formar un anillo de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo,

R^{7}: representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cicloalifático C_{3-6} saturado o insaturado,

A: representa un puente con una de las siguientes fórmulas: -(CH_{2})_{n+2}-, -(CH_{2})_{n}-CH=CH-, -(CH_{2})_{n}COO-, -(CH_{2})_{n}CONH-, -(CH_{2})_{n+1}O(CH_{2})_{p}CO-, -(CH_{2})_{n+1}O-, -(CH_{2})_{n+1}NR^{1'}-, donde n representa 0, 1, 2 o 3 y p representa 0 o 1, R^{1'} tiene el significado indicado a continuación y la unión al grupo X siempre es mencionada al final, y

X: representa uno de los grupos siguientes de fórmulas generales X^{1} a X^{6} y X^{16}, donde el enlace libre simboliza la unión al puente A y

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donde

R^{1'} representa hidrógeno, un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo,

R^{2'} representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado o un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos los grupos citados anteriormente opcionalmente unidos por un puente éter, tioéter o SO_{2}; o hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo, tiol, ciano o nitro o un grupo de fórmula -NR^{1'}_{2}, siendo ambos grupos R^{1'} iguales o diferentes y con el significado citado anteriormente,

R^{3'} representa un grupo alifático C_{1-10} alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos los grupos citados anteriormente opcionalmente unidos por un puente éter o éster; hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo,

R^{4'} representa hidrógeno, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo presentar el grupo arilo o heteroarilo al menos un sustituyente R^{2'} con el significado indicado anteriormente excepto hidrógeno,

\newpage

R^{5'} representa un grupo de la fórmula -NR^{6'}_{2}, pudiendo ser ambos grupos R^{6'} iguales o diferentes y con el significado dado a continuación, o pudiendo formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de dicho anillo, el cual puede contener opcionalmente al menos un oxígeno y/o al menos otro nitrógeno
como miembro del anillo, pudiendo presentar el nitrógeno un sustituyente R^{10'} con el significado citado a continuación,

R^{6'} representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo,

R^{10'} representa hidrógeno, un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo y

Z representa al menos un oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente presente como átomo del anillo, y

q representa 0, 1, 2 o 3,

opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en especial de hidratos.

Los tautómeros de los compuestos de fórmulas generales I y II aparecen cuando R^{5} representa hidrógeno. Se hace referencia siempre también a esos posibles tautómeros.

Son preferentes aquellos compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde R^{2} y R^{3}, iguales o diferentes, representan un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un halógeno y R^{1} y R^{4} representan ambos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-NR^{7}_{2}, donde R^{7} representa un grupo alifáctico C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales fisiológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, en especial de hidratos.

Especialmente preferentes son los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde R^{2} y R^{3} representan cada uno un grupo metilo o un cloro y R^{1} y R^{4} representan ambos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo metilo y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

También son preferentes los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde R^{3} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado o un halógeno y R^{1}, R^{2} y R^{4} representan todos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(R^{7})_{2}, donde R^{7} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Especialmente preferentes son también los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde R^{3} representa un grupo metilo o un cloro y R^{1}, R^{2} y R^{4} representan todos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo metilo y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Preferentes son también los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde R^{1} y R^{3}, iguales o diferentes, representan un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un halógeno y R^{2} y R^{4} representan ambos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-NR^{7}_{2}, donde R^{7} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Especialmente preferentes son también los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde R^{1} y R^{3} representan cada uno un grupo metilo o un cloro y R^{2} y R^{4} representan ambos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo metilo y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula
-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Preferentes son además los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde A representa un puente de fórmula -CH_{2}-COO- o -CH_{2}CONH-, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Preferentes son además los compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros, donde X representa un grupo con la siguiente fórmula

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opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de los enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de las sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de los hidratos.

Muy especialmente preferentes son los siguientes compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos, y opcionalmente sus tautómeros:

- 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de 3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexilo

- 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de 3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexilo

- 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-meto-
xifenil)ciclohexil]acetamida

- 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexil]acetamida

opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos benzo(b)azepin-2-ona sustituidos de las fórmulas generales I y II indicadas anteriormente y sus respectivos tautómeros y sus estereoisómeros correspondientes, caracterizado porque,

A): un 2-aminobenzoato de alquilo, opcionalmente sustituido, de fórmula general (1), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado citado anteriormente y R representa un grupo alquilo, preferiblemente un grupo metilo o etilo,

6

: se hace reaccionar con un succinato de dialquilo de fórmula general (2), donde R' representa un grupo alquilo, preferiblemente un grupo metilo o etilo, y R^{x} representa un cloro o un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi o etoxi,

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: bajo condiciones de reacción adecuadas, en un disolvente adecuado, preferentemente piridina, y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica la amida del éster N-(2-carbalcoxifenil)succinato de alquilo formada, opcionalmente sustituida, de fórmula general (3), donde R, R', R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado anteriormente,

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B): una amida del éster N-(2-carbometoxifenil)succinato de alquilo, opcionalmente sustituida, de fórmula general (3), se hace reaccionar, en presencia de terc-butanolato de potasio, en un disolvente adecuado y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el éster 5-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-carbonato de alquilo formado, opcionalmente sustituido, de fórmula general (4), donde R', R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado citado anteriormente,

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C): un éster 5-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-carbonato de alquilo, opcionalmente sustituido, de fórmula general (4), se hace reaccionar en una mezcla de dimetilsulfóxido y agua, a temperatura elevada y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica la 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona formada, opcionalmente sustituida, de fórmula general (5), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado anteriormente,

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D): opcionalmente una 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona, opcionalmente sustituida, de fórmula general (5), se hace reaccionar con un cloruro de aminometileno sustituido de fórmula general (6), donde el grupo R^{7} tiene el significado indicado anteriormente,

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: en presencia de un ácido, preferentemente cloruro de acetilo, en un disolvente adecuado, preferentemente acetonitrilo, y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica la aminometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona formada, opcionalmente sustituida, de fórmula general (7), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} tienen el significado indicado anteriormente,

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E): una 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona opcionalmente sustituida de fórmula general (8), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado citado anteriormente y que incluye los compuestos de fórmulas generales (5) y (7),

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: se hace reaccionar con un éster fosfonoalcanoato de trialquilo de fórmula general (9), donde n tiene el significado citado anteriormente y R'' representa un grupo alquilo, preferentemente un grupo metilo o etilo,

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: en presencia de una base, preferentemente terc-butanolato de potasio, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el compuesto formado de fórmula Y-COOR'', donde R'' tiene el significado indicado anteriormente e Y representa un grupo de fórmula general Y donde el enlace libre simboliza la unión al grupo -COOR'' y

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: y donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen el significado citado anteriormente,

F): opcionalmente un éster de fórmula Y-COOR'' se hace reaccionar, en presencia de una base, preferentemente hidróxido de sodio o de potasio, en un disolvente adecuado, preferentemente en una mezcla de alcohol y agua, y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el ácido carbónico formado de la fórmula general Y-COOH, donde Y tiene el significado citado anteriormente,

G): opcionalmente un ácido carbónico de fórmula Y-COOH o un éster de ácido carbónico de fórmula Y-COOR'', donde Y y R'' tienen el significado indicado anteriormente, se deriva de manera que

a): un ácido carbónico o un éster de ácido carbónico de fórmula Y-COOH o Y-COOR'', con ayuda de un agente reductor, preferentemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, preferentemente tetrahidrofurano, se reduce para obtener el alcohol correspondiente de fórmula Y-CH_{2}-OH,

b): un ácido carbónico o un éster de ácido carbónico de fórmula Y-COOH o Y-COOR'', con ayuda de agentes reductores, preferentemente hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente adecuado, preferentemente hexano, se reduce para obtener el aldehído correspondiente de fórmula Y-CHO o

c): un alcohol de fórmula Y-CH_{2}-OH según a) se hace reaccionar con un agente de bromación, preferentemente PBr_{3} o Ph_{3}PBr_{2} (siendo Ph un grupo fenilo), para dar el bromuro correspondiente de fórmula Y-CH_{2}-Br

: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

H): opcionalmente un compuesto de fórmula X^{1}-R^{IV}, donde X^{1} tiene el significado citado anteriormente y R^{IV} representa un grupo funcional, preparado de manera que

a): un 1,4-ciclohexadiona monoetilen cetal, un 4-aminociclohexano-1-ona etilen cetal o un ácido 4-oxociclohexanoico se hace reaccionar con magnesio y con un compuesto aromático o heteroaromático bromado o clorado opcionalmente sustituido, en un disolvente adecuado, preferentemente dietil éter anhidro, a temperatura elevada, para dar el producto de acoplamiento correspondiente y a continuación el cetal se disocia opcionalmente mediante reacción con ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, preferentemente tetrahidrofurano, se recoge y opcionalmente se purifica el producto de fórmula X^{1a}=O, X^{1a}-NHR^{1'} o X^{1a}-CO_{2}H, donde X^{1a} representa un grupo de fórmula X^{1a}, y R^{1'}, R^{2'} y Z tienen el significado citado anteriormente y el enlace libre simboliza la unión al grupo =O, -NHR^{1'} o -CO_{2}H,

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b): opcionalmente una cetona de fórmula X^{1a}=O se hace reaccionar, en presencia de un agente reductor adecuado, preferentemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, preferentemente metanol, para obtener el alcohol correspondiente de fórmula X^{1a}-OH, se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

c): opcionalmente una cetona de fórmula X^{1a}=O se hace reaccionar después, bajo atmósfera de nitrógeno y en un disolvente adecuado, preferentemente tetrahidrofurano, con trifluoroacetato de amonio y a continuación con ácido acético helado y triacetoxiborohidruro sódico para obtener la amina correspondiente de fórmula X^{1a}-NH_{2}, se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

d): opcionalmente un ácido carbónico de fórmula X^{1a}-CO_{2}H se activa mediante reacción con diciclohexilcarbodiimida o mediante conversión en un cloruro de ácido carbónico o en un anhídrido mezclado, se hace reaccionar con diazometano en un disolvente adecuado, preferiblemente éter, y a continuación se trata con agua, se recoge y opcionalmente se purifica el producto de fórmula X^{1a}-CO-CH_{2}-OH,

e): opcionalmente se convierte el grupo hidroxilo en posición 4 del anillo ciclohexano del grupo X^{1a} en hidrógeno, un halógeno, un grupo éter, éster, alquilo, arilo o heteroarilo, de manera que

\alpha): un compuesto de uno de los pasos a)-d), para introducir un grupo éter, se hace reaccionar con un compuesto alifático o cicloalifático en presencia de un catalizador adecuado, en un disolvente adecuado, preferentemente en presencia de hidruro sódico en dimetilformamida o en presencia de hidróxido potásico en dimetilsulfóxido, o con un agente alquilante en un disolvente adecuado, preferentemente con un compuesto diazo en dietil éter, o con un compuesto arilo o heteroarilo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina,

\beta): un compuesto de uno de los pasos a)-d), para introducir un halógeno, se hace reaccionar con un agente halogenante en un disolvente adecuado, preferentemente con POCl_{3} en dimetilformamida, con PPh_{3}/Cl_{2}, con PPh_{3}/Br_{2}, con trifenilfosfina/n-clorosuccinimida o con HCl/ZnCl_{2},

\gamma): un compuesto del paso \beta), para introducir un hidrógeno, se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, preferentemente paladio/carbono, en un disolvente adecuado,

\delta): un compuesto del paso \beta), para introducir un grupo alifático o cicloalifático o un grupo arilo o heteroarilo, se hace reaccionar con un ácido borónico alifático o cicloalifático y/o con un éster de ácido borónico o con un compuesto dihidróxido de arilboro o de heteroarilboro, en presencia de acetato de paladio(II) y carbonato potásico, en un disolvente adecuado, preferentemente en una mezcla de dimetilformamida y agua o

\varepsilon): un compuesto de uno de los pasos a)-d), para introducir un grupo éster, se hace reaccionar con un cloruro de ácido carbónico en presencia de un catalizador adecuado, en un disolvente adecuado

: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el compuesto formado de fórmula X^{1}-R^{IV}, donde X^{1} representa la fórmula X^{1},

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: y R^{IV}, R^{2'} y R^{3'} tienen el significado citado anteriormente,

I): opcionalmente se deriva un compuesto de fórmula X-R^{IV}, donde X tiene el significado citado anteriormente y R^{IV} representa un grupo funcional, de manera que

a): una cetona de fórmula X=O se hace reaccionar 1) con cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio bajo atmósfera de gas protector, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, en presencia de hidruro sódico y a continuación con ácido clorhídrico o 2) con Me_{3}S^{+}BF_{4}^{-}, para obtener el aldehído X-CHO correspondiente, alargado en un átomo de carbono,

b): un aldehído de fórmula X-CHO se hace reaccionar según a) con un agente reductor, preferentemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, preferentemente una mezcla de etanol y agua, para obtener el alcohol X-CH_{2}-OH correspondiente,

c): un alcohol X-CH_{2}-OH según b), o un alcohol de fórmula X-OH, se hace reaccionar con un agente de bromación, preferentemente dibromuro de trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, preferentemente acetonitrilo, para obtener el bromuro correspondiente de fórmula X-CH_{2}-Br y/o X-Br,

d): un bromuro de fórmula X-CH_{2}-Br según c) se hace reaccionar con una fosfina de fórmula PR^{V}_{3}, donde R^{V} representa un grupo orgánico, preferentemente un grupo fenilo, en un disolvente adecuado, preferentemente tolueno, éter, tetrahidrofurano o acetona, a baja temperatura y en atmósfera de gas protector, para obtener la sal de fosfonio R^{V}_{3}P^{+}-CHX^{-} correspondiente

e): un bromuro de fórmula X-CH_{2}-Br según c) se hace reaccionar con un fosfito de fórmula HP(O)(OR^{VI})_{2}, donde R^{VI} representa un grupo orgánico, a temperatura elevada, preferentemente 200ºC, para obtener el fosfonato (R^{VI}O)_{2}P(O)-CH_{2}-X correspondiente

: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

J): un compuesto del paso F) o G), donde Y tiene el significado citado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula X^{1}-R^{IV} del paso H) o con un compuesto X-R^{IV} del paso I), donde X, X^{1} y R^{IV} tienen el significado citado anteriormente, de manera que

a): un ácido carbónico de fórmula Y-COOH se hace reaccionar con una amina de fórmula X-NH_{2}, en presencia de un agente de condensación adecuado, preferentemente diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-metilmorfina, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, formándose un puente amida,

b): un ácido carbónico de fórmula Y-COOH se hace reaccionar con un alcohol de fórmula X-OH, en presencia de un agente de condensación adecuado, en un disolvente adecuado, formándose un puente éster, la reacción se realiza, preferentemente, en presencia de metilimidazol y 1-(mesitilen-2'-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol en tetrahidrofurano o en presencia de diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-metilmorfina en dimetilformamida,

c): un bromuro de fórmula Y-CH_{2}-Br se hace reaccionar con un compuesto de fórmula X-CO(CH_{2})_{p}-OH, donde p tiene el significado citado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de un catalizador adecuado, preferentemente hidruro sódico o terc-butilato potásico, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, formándose un puente de fórmula -CO(CH_{2})_{p}-O-CH_{2}-,

d): un alcohol de fórmula Y-CH_{2}-OH se hace reaccionar con un bromuro de fórmula X-Br, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de un agente de condensación adecuado, preferentemente hidruro sódico o terc-butilato potásico, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, formándose un puente éter,

e): un bromuro de fórmula Y-CH_{2}-Br se hace reaccionar con un alcohol de fórmula X-OH, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de un agente de condensación adecuado, preferentemente hidruro sódico o terbutilato potásico, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, formándose un puente éter,

f): un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con una amina de fórmula X-NHR^{1'}, en presencia de un agente reductor adecuado, preferentemente cianoborohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado, preferentemente una mezcla de tetrahidrofurano y 1,2-dicloroetano, formándose un puente amino,

g): un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con una sal de fosfonio R^{V}_{3}P^{+}-CHX^{-}, donde R^{V} tiene el significado citado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de catalizadores adecuados, en un disolvente adecuado, preferentemente en presencia de etanolato sódico en una mezcla de hexano, dietil éter y/o diisopropil éter o en presencia de hidruro sódico, terc-butilato potásico o de una amida de litio en dimetilformamida o dimetilsulfóxido, formándose un puente -CH=CH-, o

h): un aldehído de fórmula Y-CHO se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula (R^{VI}O)_{2}P(O)-CH_{2}-X, donde R^{VI} tiene el significado citado anteriormente, bajo atmósfera de gas protector, en presencia de catalizadores adecuados, preferentemente metanolato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, terc-butilato potásico o de una amida de litio, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dietil éter, tetrahidrofurano, formándose un puente -CH=CH- y

i): opcionalmente el puente -CH=CH- del paso g) o h) se hidrogena con hidrógeno, preferentemente a presión normal o a presión elevada de hasta 10 bar, en presencia de catalizadores adecuados, preferentemente metales de transición o compuestos de metales de transición, preferentemente paladio o sus sales, rodio o sus complejos, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, metanol o etanol, a una temperatura entre 20 y 100ºC, formándose un puente -CH_{2}-CH_{2}-,

: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

K): opcionalmente el enlace doble del anillo de 7 miembros de uno de los productos de reacción del paso J) se hidrogena con hidrógeno, preferentemente a presión normal o presión elevada de hasta 100 bar, en presencia de catalizadores adecuados, preferentemente metales de transición o compuestos de metales de transición, preferiblemente paladio o sus sales, rodio o sus complejos, en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida, metanol o etanol, a una temperatura entre 20 y 100ºC y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto.

Los disolventes y las condiciones de reacción a utilizar corresponden a los disolventes y condiciones de reacción usuales para estos tipos de reacción.

Los compuestos de partida utilizados para la preparación de la estructura benzo[b]azepin-2-ona, éster succinato de dialquilo de fórmula general (2) y opcionalmente éster 2-aminobenzoato de alquilo sustituido de fórmula general (1) están disponibles comercialmente.

La reacción éster succinato de dialquilo y ésteres 2-aminobezoato de alquilo para el paso previo a la estructura benzo[b]azepin-2-ona es conocida por el experto de la bibliografía como "reacción de Schotten-Baumann". La reacción que da lugar al cierre de anillo y la conversión posterior a 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona es conocida de H.B. MacPhillamy y col., Journal of the American Chemical Society, 80, 2172 (1985) y de la bibliografía allí citada. La reacción con compuestos aminometileno es conocida de H. Böhme, K. Hartke, Chemische Berichte, 93, 1305 (1960) y G. Kinast, L.-F. Tietze, Angewandte Chemie, 88, 261 (1976) y de la bibliografía allí citada. La reacción con ésteres fosfonoalcanoato de trialquilo está descrita en G. Drefahl, K. Ponsold; H. Schick, Chemische Berichte, 97, 2011 (1964) y en la bibliografía allí citada.

Opcionalmente son necesarias reacciones de derivación, las cuales conducen a los grupos funcionales a la interconexión de la estructura benzo[b]azepin-2-ona con el grupo X por medio del puente A. La saponificación de ésteres se realiza según los métodos usuales conocidos por el experto. El resto de las reacciones son conocidas de las siguientes citas bibliográficas y de la bibliografía allí citada: reducción de ácidos carbónicos y ésteres de ácidos carbónicos para obtener alcoholes de O. Vogl, M. Pöhm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A.K. Saund, N.K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971), la reducción de ácidos carbónicos y ésteres de ácidos carbónicos para obtener aldehídos de A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem. Pharm. Bull. 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, C.H. Stammer; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1979), 79; D.H. Rich, E.T.O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980), la reacción de alcoholes a bromuros de J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. 99, 1612 (1977).

Los compuestos de partida para la síntesis de compuestos con el grupo X^{1} 1,4-ciclohexanodiona monoetilen cetal, ácido 4-oxociclohexanocarbónico y 4-aminociclohexano-1-ona etilen cetal son conocidos. Los compuestos 1,4-ciclohexanodiona monoetil cetal y ácido 4-oxociclohexanocarbónico son comerciales o se pueden obtener por métodos usuales conocidos para el experto. El compuesto 4-aminociclohexano-1-ona etilen cetal es conocido de H.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) y M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993).

Las reacciones de síntesis de los compuestos X^{1}-R^{IV} se llevan a cabo según métodos usuales conocidos por el experto. La reacción de una ciclohexanona con un compuesto aromático o heteroaromático clorado o bromado, opcionalmente sustituido, es conocida de Chem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968) y Indian J. Biochem. 5, 79 (1968).

Opcionalmente se realiza una modificación o un cambio del grupo hidroxilo en posición 4 del anillo ciclohexano del grupo X^{1}. Las reacciones pueden llevarse a cabo según métodos usuales conocidos por el experto y son conocidas de las siguientes citas bibliográficas y la bibliografía allí citada: la alquilación del grupo hidroxilo de R.M. Bowman y col., Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt y col., Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987) y Tetrahedron 35, 2169 (1979); la arilación o heteroarilación de los grupos hidroxilo del Journal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985); la introducción de un halógeno del Journal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954) y Journal of the American Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954) y Synthesis, 746 (1980); la introducción de un grupo alquilo, arilo, o heteroarilo de A. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994); la transformación de cloruros a alcanos del Journal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958); la esterificación de grupos hidroxilo de W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970).

Los compuestos con grupos entre los grupos generales X^{2} a X^{6} y X^{16} son conocidos de la siguiente bibliografía: X^{2} y X^{5} de la solicitud de patente alemana P 3217639, X^{4} de D. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972), X^{3} y X^{6} de la solicitud de patente alemana P 19525137, X^{18} de las solicitudes de patente alemanas P 101356366 y P 101356374.

De la bibliografía se conocen los compuestos X-OH, X-NHR^{1'}, X-CO(CH_{2})_{p}OH y X=O, o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos comerciales según métodos usuales conocidos para el experto, o según métodos como los descritos en la solicitud de patente alemana P 100494811.

Opcionalmente son necesarias reacciones de derivación, las cuales llevan a los grupos funcionales a interconectar el grupo X a la estructura benzo[b]azepin-2-ona por medio del puente A. Estas reacciones pueden llevarse a cabo según métodos usuales conocidos para el experto y son conocidos de las siguientes citas bibliográficas y la bibliografía allí citada: la reacción de cetonas para obtener aldehídos alargados en un átomo de carbono de la solicitud de patente alemana P 140494811, J. Nat. Prod. 44, 557 (1981) y Synth. Commun. 12, 613 (1982); la reducción de aldehídos a alcoholes de la solicitud de patente alemana P 100494811 y Chem. Commun. 535 (1975); la reacción de alcoholes a bromuros de J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926), J. Chem. Soc., 636 (1943), Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943), Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959), J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964), J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977); la preparación de fosfonatos y sales de fosfonio de M. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970), R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55, 813 (1978), G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980), H.J. Bestmann, Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) y L. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre, Chem. Ber. 92, 2499 (1959), J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980), B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964), A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981).

La interconexión de los grupos X con la estructura benzo[b]azepin-2-ona por medio del puente A puede realizarse según métodos usuales conocidos para el experto y es conocida a partir de las siguientes citas bibliográficas y de la bibliografía citada en cada una: la reacción de ácidos carbónicos con alcoholes o aminas en presencia de diciclohexilcarbodiimida de W. König. R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970); la reacción de ácidos carbónicos con alcoholes en presencia de 1-(mesitilen-2'-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol de Tetrahedron 36, 3075 (1980); la eterificación de Tetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21, Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987); la aminación reductora de Org. React. 3, 174 (1948), J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969), Org. Prep. Proced. Int. 11, 201 (1979), Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985); la reacción de Wittig o Wittig-Homer-Emmons de G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980), H.J. Bestmann, Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) y L. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre, Chem. Ber., 92, 2499 (1959), J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980), B.A. Arbusov, Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964), A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan, Chem. Rev. 81, 415 (1981); y la hidrogenación de Synthesis (1978), 329, J. Org. Chem. 34, 3684 (1969), J. Am. Chem. Soc. 91, 2579 (1969).

Las descripciones correspondientes de la bibliografía se introducen aquí como referencia y son consideradas parte de la revelación.

Los compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos según la invención de fórmulas generales I y II, y cada uno de sus tautómeros, así como sus esteroisómeros correspondientes pueden aislarse tanto en forma de sus bases libres como también en forma de las sales correspondientes.

Las bases libres de cada uno de los compuestos según la invención, de fórmulas generales I o II, sus tautómeros, así como sus estereoisómeros correspondientes pueden convertirse en las sales correspondientes, aceptables fisiológicamente, mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutamínico o asparagínico.

Las bases libres de cada uno de los compuestos según la invención, de fórmulas generales I o II, sus tautómeros, así como sus estereoisómeros correspondientes, pueden convertirse igualmente en los clorhidratos correspondientes, preferentemente mediante la reacción con cloruro de trimetilsililo (TMSCl) de los compuestos según la invención, de fórmulas generales I o II, sus tautómeros y estereoisómeros correspondientes, como bases libres disueltos en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona).

Las bases libres de cada uno de los compuestos según la invención, de fórmulas generales I o II, sus tautómeros y los estereoisómeros correspondientes pueden convertirse en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes con ácidos libres o con una sal de un derivado de un azúcar, por ejemplo sacarosa, ciclamato o acesulfamo.

Los compuestos según la invención de fórmulas generales I y II, sus tautómeros y los esteroisómeros correspondientes de cada uno pueden obtenerse opcionalmente, al igual que los ácidos correspondientes, las bases o las sales correspondientes de los mismos, también en forma de solvatos, preferiblemente de hidratos.

Siempre y cuando los compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos según la invención, de fórmulas generales I y II, y sus tautómeros se obtengan por el procedimiento de preparación según la invención en forma de estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos o de otras mezclas de sus distintos enantiómeros y/o diastereómeros, éstos pueden separarse y opcionalmente aislarse según procedimientos usuales conocidos para el experto. A modo de ejemplo se citan procedimientos de separación cromatográficos, en especial procedimientos de cromatografía en fase líquida a presión normal o a presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC o HPLC, así como procesos de cristalización fraccionada. Con ello pueden separarse unos de otros, en particular, enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC quiral o mediante cristalización de las sales diastereómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.

Los compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos según la invención, de fórmulas generales I y II, sus tautómeros y estereoisómeros correspondientes así como las bases, sales y solvatos correspondientes de cada uno, son toxicológicamente inocuos y, por tanto, son adecuados como principios activos en medicamentos.

Por tanto, otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto benzo[b]azepin-2-ona sustituido según la invención de fórmula general I o II, y/o un tautómero correspondiente, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de ácido o base o en forma de sal, en particular de una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, así como, opcionalmente, adyuvantes fisiológicamente aceptables. Se da por supuesto que los medicamentos según la invención pueden presentar también mezclas de dos o más de los compuestos según la invención mencionados anteriormente.

Siempre y cuando los compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos según la invención, de fórmulas generales I y II, o sus tautómeros o sus sales, bases o solvatos correspondientes, sean quirales, en el medicamento según la invención éstos pueden estar presentes - como ya se ha indicado anteriormente - en forma de sus racematos, sus enantiómeros puros, sus diastereómeros puros o en forma de mezcla de al menos dos de los estereoisómeros citados anteriormente.

Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para combatir dolores, en especial dolores crónicos o neuropáticos, y para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, ataques de apoplejía, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, estados de insuficiencia de oxígeno del sistema nervioso central, en particular hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia, psicosis debidas a altos niveles de aminoácidos, demencia por
SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, migraña, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, enfermedades mentales, incontinencia urinaria, prurito o diarrea o para la ansiolisis o la anestesia.

También es objeto de la presente invención el uso de al menos un compuesto benzo[b]azepin-2-ona sustituido de fórmula general I o II, o de un tautómero, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, para la preparación de un medicamento para combatir dolores, preferentemente dolores crónicos o neuropáticos, y para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, ataques de apoplejía, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, estados de insuficiencia de oxígeno del sistema nervioso central, en particular hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia, psicosis debidas a altos niveles de aminoácidos, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, migraña, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, enfermedades mentales, incontinencia urinaria, prurito o diarrea o para la ansiolisis o la anestesia.

Los medicamentos según la invención pueden estar presentes en formas de administración líquidas, semisólidas o sólidas, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, sprays, suspensiones, comprimidos, parches, cápsulas, tiras adhesivas, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados, y como tal también pueden ser elaborados.

Aparte de al menos un compuesto benzo[b]azepin-2-ona sustituido según la invención, de fórmula general I o II, y/o de un tautómero correspondiente, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, los medicamentos según la invención contienen usualmente otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente aceptables, los cuales se seleccionan preferentemente de entre grupo que consiste en materiales de carga, sustancias de relleno, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes deslizantes, agentes lubricantes, aromas y agentes aglutinantes.

La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables así como de las cantidades a utilizar de las mismas depende de si el medicamento debe ser administrado por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo como injecciones en la piel, en la mucosa y en los ojos. Para la administración oral son adecuadas, en particular, las preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y los aerosoles. Los compuestos según la invención, de fórmulas generales I o II, o sus tautómeros, opcionalmente en forma de sus racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, en un reservorio en forma disuelta o en un parche, opcionalmente utilizando agentes que promueven la penetración en la piel, son preparaciónes de aplicación percutánea adecuadas. Formas de preparación administrables por vía oral o percutánea pueden liberar también de forma retardada los compuestos según la invención.

La preparación de los medicamentos según la invención se realiza con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales, conocidos por el experto, por ejemplo los descritos en A.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en especial en parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción de la bibliografía correspondiente se introduce aquí como referencia y se considera parte de la revelación.

La cantidad a administrar a los pacientes de cada uno de los compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos según la invención, de fórmula general I o II, o de un tautómero, opcionalmente en forma de su racemato, de su estereoisómero puro, en patircular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, puede variar y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente, así como de la forma de aplicación, de la indicación y del grado de severidad de la enfermedad. Normalmente se aplican de 0,005 a 500 mg/kg de al menos un compuesto según la invención, preferentemente de 0,05 a 5 mg por kg de peso corporal del paciente.

La investigación de la eficacia analgésica se realizó en la prueba de retorcimiento (writhing) inducido con fenilquinona en ratones (modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). La descripción de la bibliografía correspondiente se introduce aquí como referencia y se considera parte de la reve-
lación.

Para ello se utilizaron ratones NMRI machos con un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de sustancia se les aplicó vía intraperitoneal, 10 minutos tras la administración intravenosa de las sustancias examinadas, 0,3 ml por ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Fa. Sigma, Deinsenhofen; Preparación de la solución con adición de un 5% de etanol y almacenamiento en baño de agua a 45ºC). Los animales fueron depositados individualmente en jaulas de observación. Por medio de un contador con botón para presionar se hizo un seguimiento del número de movimientos de retorcimiento inducidos por el dolor (las llamadas reacciones de writhing = retorcimiento del cuerpo con estiramiento de las extremidades posteriores) durante de 5 a 20 minutos tras la administración de fenilquinona. Como control se hizo un seguimiento de animales que sólo habían recibido una solución salina.

Los compuestos fueron analizados en la dosis estándar de 10mg/kg. La inhibición de los movimientos de retorcimiento (writhing) debida a una sustancia se calculó según la siguiente fórmula:

% \ de \ inhibición = 100 - \frac{\text{movimientos de retorcimiento en animales tratados}}{\text{movimientos de retorcimiento en animales control}} \times 100

A continuación se ilustra la invención por medio de ejemplos. Estos ejemplos se presentan únicamente a modo ilustrativo y no limitan la idea general de la invención.

Ejemplos

Los rendimientos de los compuestos según la invención ejemplo no han sido optimizados.

Ejemplo 1 Síntesis de ácido 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético

1^{er} paso

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La N-acilación del éster 2-amino-4-clorobenzoato de metilo con cloruro del éster succinato de metilo en piridina dió lugar a la amida del éster N-(2-carbometoxi-5-clorofenil)succinato de metilo con un rendimiento del 90%. El punto de fusión del compuesto era de 95 a 96ºC.

2º paso

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40 g (133 mmol) de la amida del éster N-(2-carbometoxi-5-clorofenil)succinato de metilo se hicieron reaccionar en THF en presencia de terc-butanolato potásico durante 5 h a temperatura ambiente para obtener 8-cloro-5-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-carbonato de metilo. El rendimiento fué del 81%.

\newpage

3^{er} paso

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20

30,0 g (0,11 mol) del éster 8-cloro-5-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-carbonato de metilo se calentaron en DMSO/H_{2}O (9:1) durante 6 h a 150ºC. El rendimiento de 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona fué del 83%.

4º paso

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21

6,0 g (28,6 mmol) de 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona se hicieron reaccionar con 7,7 g (34,3 mmol) del éster fosfonoacetato de trietilo y 3,85 g (34,34 mmol) de terc-butanolato potásico en DMF durante 8 h a 65ºC bajo atmósfera de argón. Precipitó el éster 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de etilo en forma de aceite amarillo, con un rendimiento de 4.23 g (53%).

5º paso

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22

4,23 g (15 mmol) del éster 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de etilo se saponificó con una disolución acuosa de KOH al 5% durante 4 h a temperatura ambiente. Tras acificar la solución, precipitó el ácido 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético como un precipitado amarillo claro. El precipitado fué separado, purificado con agua y dietil éter y secado. El rendimiento fué de 2,27 g (60%).

Ejemplo 2 Síntesis de ácido 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético

La preparación del compuesto se realizó de forma análoga al Ejemplo 1 con el éster 2-(N-metilamino)-4-clorobenzoato de metilo como educto.

Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de 8-cloro-4-(N,N-dimetilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona

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23

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Se hizo reaccionar 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona con clorhidrato de N,N-dimetilaminometileno en acetonitrilo, con catálisis acídica con cloruro de acetilo, durante 5 h a 20ºC. El rendimiento de clorhidrato de 8-cloro-4-(N,N-dimetilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona fué del 85%. El compuesto precipitó como una sustancia amarilla finamente cristalina.

Ejemplo 4 Síntesis del éster 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de 3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexilo

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Se obtuvo 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-O-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexil]acetato por esterificación de 352 mg (1,32 mmol) de ácido 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético con 370 mg (1,32 mmol) de 2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(m-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diol en presencia de 82 mg (1,0 mmol) de 1-metilimidazol y 340 mg (1,32 mmol) de 1-(mesitilen-2'-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol en cloruro de metileno durante 48 horas a 20ºC. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 95:5). El producto se obtuvo en forma de una sustancia incolora con un rendimiento de 378 mg (54%).

Ejemplo 5 Síntesis del éster 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de 3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexilo

25

Se preparó 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-O-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexil]acetato de forma análoga al Ejemplo 4 a partir de 2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(m-metoxi-
fenil)ciclohexano-1,4-diol y de ácido 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético. El rendimiento fue de 503 mg (65%). El compuesto tenía un punto de fusión de 105-110ºC.

Ejemplo 6 Síntesis de [2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexil]acetamida

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314 mg (1,13 mmol) de 4-amino-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(m-metoxifenil)-1-ciclohexanol y 300 mg (1,13 mmol) de ácido 2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético se hicieron reaccionar, en 15 ml de DMF, en presencia de 443 mg (2,14 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, 217 ml (2,14 mmol) de N-metilmorfolina y 290 mg (2,14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol para obtener la amida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato/metanol/ácido acético, 60:38:2). El rendimiento fué de 443 mg (75%).

Ejemplo 7 Síntesis de [2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexil]acetamida

27

Se preparó [2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-
4''-(m-metoxifenil)ciclohexil]acetamida de forma análoga al Ejemplo 6 a partir de 4-amino-2-(N,N-dimetilaminometil)-1-(m-metoxifenil)-1-ciclohexanol y ácido 2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acético. El rendimiento fué del 40%. La amida tenía un punto de fusión de 205-210ºC.

Análisis farmacológicos

Prueba de analgesia en el test de retorcimiento (writhing) en ratón:

El análisis en profundidad de la eficacia analgésica se realizó según la prueba de retorcimiento (writhing) inducido por fenilquinona en ratones descrita anteriormente.

Los compuestos según la invención que fueron investigados mostraron efecto analgésico. Los resultados de las pruebas de retorcimiento (writhing) seleccionadas se muestran en la siguiente tabla:

TABLA 1

Ejemplo Nr.	% de inhibición de los movimientos de
	retorcimiento (writhing) 10mg/kg i.v.
4	39
5	63
6	25

Claims

1. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos de fórmulas generales I y II, y sus respectivos tautómeros,

28

donde

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o
{}\hskip0.7cm un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado; pudiendo estar opcionalmente unido cada uno de los grupos
{}\hskip0.7cm citados anteriormente por un puente éter; o hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo,

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30

31

donde

R^{1'}: representa hidrógeno, un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo,

R^{2'}: representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado o un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos los grupos citados anteriormente opcionalmente unidos por un puente éter, tioéter o SO_{2}; o hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo, tiol, ciano o nitro o un grupo de fórmula -NR^{1'}_{2}, siendo ambos grupos R^{1'} iguales o diferentes y con el significado citado anteriormente,

R^{3'}: representa un grupo alifático C_{1-10} alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos los grupos citados anteriormente opcionalmente unidos por un puente éter o éster; hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo,

R^{4'}: representa hidrógeno, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo presentar el grupo arilo o heteroarilo al menos un sustituyente R^{2'} con el significado indicado anteriormente excepto hidrógeno,

R^{5'}: representa un grupo de la fórmula -NR^{6'}_{2}, pudiendo ser ambos grupos R^{6'} iguales o diferentes y con el significado dado a continuación, o pudiendo formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de dicho anillo, el cual puede contener opcionalmente al menos un oxígeno y/o al menos otro nitrógeno como miembro del anillo, pudiendo presentar el nitrógeno un sustituyente R^{10'} con el significado citado a continuación,

R^{6'}: representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático C_{3-7} saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo,

R^{10'}: representa hidrógeno, un grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo y

Z: representa al menos un oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente presente como átomo del anillo, y

q: representa 0, 1, 2 o 3,

2. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{2} y R^{3}, iguales o diferentes, representan un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un halógeno y R^{1} y R^{4} ambos representan hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-NR^{7}_{2}, donde R^{7} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales fisiológicamente aceptables, o en forma de solvatos, en especial de hidratos.

3. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{2} y R^{3} representan cada uno un grupo metilo o un cloro y R^{1} y R^{4} representan cada uno hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo metilo y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

4. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado o un halógeno y R^{1}, R^{2} y R^{4} todos representan hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(R^{7})_{2}, donde R^{7} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

5. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} representa un grupo metilo o un cloro y R^{1}, R^{2} y R^{4} representan todos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo metilo y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

6. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{3}, iguales o diferentes, representan un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un halógeno y R^{2} y R^{4} ambos representan hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-NR^{7}_{2}, donde R^{7} representa un grupo alifático C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

7. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{3} representan cada uno un grupo metilo o un cloro y R^{2} y R^{4} representan ambos hidrógeno, R^{5} representa hidrógeno o un grupo metilo y R^{6} representa hidrógeno o un grupo de fórmula -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

8. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque A representa un puente de fórmula -CH_{2}-COO- o -CH_{2}CONH-, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

9. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus respectivos tautómeros según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque X representa un grupo de la siguiente fórmula

32

opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en especial enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales aceptables fisiológicamente, o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

10. Compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos y sus tautómeros según la reivindicación 1:

2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de 3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexilo

2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)acetato de 3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-metoxifenil)ciclohexilo

2'-(8-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-(m-meto-
xifenil)ciclohexil]acetamida

2'-(8-cloro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-[3''-(N,N-dimetilaminometil)-4''-hidroxi-4''-
(m-metoxifenil)ciclohexil]acetamida

11. Procedimiento para la preparación de compuestos benzo[b]azepin-2-ona sustituidos, sus tautómeros, así como los estereoisómeros correspondientes según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque

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: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

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: y R^{IV}, R^{2'} y R^{3'} tienen el significado citado anteriormente,

: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

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: y a continuación se recoge y opcionalmente se purifica el producto,

12. Medicamento que contiene al menos un compuesto benzo(b)azepin-2-ona sustituido o un tautómero correspondiente, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en patircular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente aceptable, o cada uno en forma de su solvato, en particular hidrato, según una de las reivindicaciones 1 a 10 y opcionalmente sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.

13. Medicamento según la reivindicación 12 para combatir el dolor.

14. Medicamento según la reivindicación 13 para combatir el dolor crónico.

15. Medicamento según la reivindicación 13 para combatir el dolor neuropático.

16. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington.

17. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de ataques de apoplejía.

18. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la isquemia cerebral.

19. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis del infarto cerebral.

20. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de edemas cerebrales.

21. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de estados de insuficiencia de oxígeno del sistema nervioso central, preferiblemente de hipoxia o anoxia.

22. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la epilepsia.

23. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la esquizofrenia.

24. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de psicosis debidas a altos niveles de aminoácidos.

25. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de demencias por SIDA.

26. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de Tourette.

27. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la encefalomielitis.

28. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la asfixia perinatal.

29. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis del tinnitus.

30. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la migraña.

31. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de reacciones inflamatorias y/o alérgicas.

32. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de depresiones.

33. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mentales.

34. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la incontinencia urinaria.

35. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis del prurito.

36. Medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento o la profilaxis de la diarrea.

37. Medicamento según la reivindicación 12 para la ansiolisis.

38. Medicamento según la reivindicación 12 para la anestesia.

39. Utilización de al menos un compuesto benzo[b]azepin-2-ona sustituido o de su tautómero, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de sal fisiológicamente aceptable o cada uno en forma de su solvato, en particular de hidrato, según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para combatir el dolor, preferiblemente el dolor crónico o neuropático.

40. Utilización de al menos un compuesto benzo[b]azepin-2-ona sustituido o de su tautómero, opcionalmente en forma de su racemato, su estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereómero, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o cada uno en forma de su ácido o su base o en forma de su sal, en particular de sal fisiológicamente aceptable o cada uno en forma de su solvato, en particular de su hidrato, según una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, para el tratamiento o la profilaxis de ataques de apoplejía, isquemia cerebral, infarto cerebral, edema cerebral, estados de insuficiencia de oxígeno del sistema nervioso central, preferiblemente hipoxia o anoxia, epilepsia, esquizofrenia, psicosis debidas a altos niveles de aminoácidos, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, migraña, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, enfermedades mentales, incontinencia urinaria, prurito o diarrea o para la ansiolisis o la anestesia.