ES2260634T3 - Utilizacion de una sal de acido l-ascorbico para preparar una composicion farmaceutica para uso topico oftalmico capaz de mejorar el nivel de acido l-ascorbico del ojo. - Google Patents
Utilizacion de una sal de acido l-ascorbico para preparar una composicion farmaceutica para uso topico oftalmico capaz de mejorar el nivel de acido l-ascorbico del ojo.Info
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Abstract
Utilización de una sal del ácido L-ascórbico con una base orgánica farmacéuticamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica, para uso tópico oftálmico, capaz de mejorar el nivel del ácido L-ascórbico en un ojo humano.
Description
Utilización de una sal de ácido
L-ascórbico para preparar una composición
farmacéutica para uso tópico oftálmico capaz de mejorar el nivel de
ácido L-ascórbico en el ojo.
La presente invención se refiere a la
utilización de una sal de ácido L-ascórbico con una
base orgánica farmacéuticamente aceptable para preparar una
composición farmacéutica, para uso tópico oftálmico, capaz de
mejorar el nivel de ácido L-ascórbico en el ojo. La
invención se refiere asimismo a un procedimiento terapéutico que
comprende la administración tópica de dicha sal a un ojo cuyo nivel
de ácido L-ascórbico se desee mejorar.
Se sabe que los niveles de ácido
L-ascórbico en el humor acuoso (1,06 mmol/l;
Arshinoff S.A., et al. "Ophthalmology", capítulo
4.20.2, publicado por Mosby International Ltd., 1999), son de
aproximadamente 20 veces superiores (Brubaker R.F. et al.
"Investigative Ophthalmology & Visual Science", junio 2000,
vol 41, nº 7, página 1681) a los presentes en la circulación
sanguínea (20 a 70 \mumol/l, Geigy Scientific Tables, vol.3,
página 132, 8ª edición, 1985, publicado por Ciba Geigy). En el caso
de la retina, los niveles de ácido L-ascórbico en
el ojo son actualmente 100 veces mayores que los que se encuentran
en la circulación sanguínea.
El documento WO 02 01954 da a conocer la
utilización médica del ácido ascórbico y de sus sales para recuperar
la función celular después de una lesión. En este documento, no se
menciona específicamente ninguna sal orgánica del ácido ascórbico.
El documento EP-A-0 781 547 da a
conocer una formulación oftálmica, para utilizarla en la cirugía
ocular, que comprende hialuronato sódico, citrato, un antioxidante
por lo menos tolerado por los tejidos intraoculares y un tampón de
fosfato. El antioxidante puede ser un ascorbato. Más
específicamente, el ascorbato es ascorbato
sódico.
sódico.
A pesar del hecho de que el papel del ácido
L-ascórbico en el ojo no se ha clarificado todavía
definitivamente, se cree que sus capacidades antioxidantes evitan
la cristalización y acumulación de moléculas extrañas, que pudieran
interferir con la función visual.
Además, se ha probado que:
- -
- el nivel de ácido L-ascórbico disminuye en un ojo que padezca cataratas y glaucoma, y
- -
- la administración sistémica de ácido L-ascórbico reduce el riesgo de cataratas y disminuye la presión intraocular en un ojo que padezca glaucoma.
Se sabe asimismo que diversos medicamentos que
se administran oftálmicamente provocan el efecto secundario de
reducir el nivel de ácido L-ascórbico en el ojo.
Ejemplos típicos de medicamentos que causan este efecto no deseado
son los antiinflamatorios esteroideos tal como la dexametasona.
Los inventores han descubierto ahora que el
comportamiento de las sales del ácido L-ascórbico
con los metales alcalinos es inesperadamente distinto del de las
sales con bases orgánicas, ya que la córnea no es permeable a las
primeras sales, mientras que lo es para las segundas. A entender de
los inventores, la pronunciada diferencia que encontraron
experimentalmente (Tabla I), no fue en absoluto previsible.
La administración tópica oftálmica tópica de una
sal del ácido L-ascórbico es, pues, ventajosa en la
prevención y el tratamiento de las cataratas y del glaucoma. Será
además ventajoso combinar la administración de dichas sales con la
de un medicamento para su utilización oftálmica que provoque una
reducción en el ácido L-ascórbico en el ojo, de
forma que se compare dicho efecto secundario de dicho
medicamento.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere, por lo tanto, a la utilización de una sal del ácido
L-ascórbico, con una base orgánica farmacéuticamente
aceptable para preparar una composición farmacéutica, para uso
tópico oftálmico, capaz de mejorar el nivel de ácido
L-ascórbico de dicho medicamento.
En el curso de la presente descripción y en las
reivindicaciones, el término "mejorar" se utiliza en un sentido
relativo, ya que cuando dicha sal se administra con propósitos
terapéuticos a un ojo que presente una deficiencia en ácido
ascórbico sin que esta deficiencia haya sido causada por un
medicamento, tiene efectivamente el propósito de aumentar el nivel
del ácido L-ascórbico en el ojo tratado. Por otra
parte, cuando dicha sal se administra para comparar el efecto
indeseable de un medicamento que reduce el nivel de ácido
L-ascórbico en el ojo, dicha sal mejora el nivel de
ácido L-ascórbico respecto al nivel que alcanzaría
si el medicamento se administrara solo. Alcanzar un nivel
intermedio entre el nivel inicial más alto (basal) y el nivel más
bajo causado por la administración de un medicamento que presente
el efecto indeseable mencionado anteriormente, forma asimismo parte
de la inven-
ción.
ción.
Ventajosamente, dicha base orgánica se
selecciona de entre el grupo constituido por la trometamina,
N-metil-glucosamina, lisina,
arginina y ornitina.
La trometamina y la lisina son particularmente
preferidas.
La composición farmacéutica según la presente
invención se prepara preferentemente en formas de dosificación
apropiadas, que comprenden una dosis efectiva de por lo menos una
sal de ácido L-ascórbico con una base orgánica
farmacéuticamente aceptable y por lo menos, un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de formas de dosificación apropiadas
son cremas y soluciones estériles. Estas soluciones pueden estar
preparadas para su utilización, o pueden prepararse en el momento de
su utilización disolviendo un polvo estéril o liofilizado en un
vehículo líquido estéril farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación pueden contener
asimismo otros ingredientes convencionales, tales como: agentes
conservantes, estabilizantes, surfactantes, dispersantes, sales para
regular la presión osmótica, emulsificantes, colorantes y
similares.
La cantidad de dicha sal del ácido
L-ascórbico con una base orgánica farmacéuticamente
aceptable en dicho vehículo inerte farmacéuticamente aceptable está
comprendida típicamente entre 0,1 y 20 mg/ml. Preferentemente,
dicha cantidad está comprendida entre 0,2 y 10 mg/ml e incluso más
preferentemente entre 0,5 y 2 mg/ml.
La administración de la sal según la presente
invención no implica ningún efecto indeseable y puede llevarse a
cabo varias veces al día. Típicamente, dicha administración se
realiza entre 1 y 24 veces al día, y preferentemente, entre 3 y 12
veces al día. Sin embargo, en el caso de composiciones que contengan
asimismo otro medicamento, se seguirá el régimen terapéutico
específico de dicho medicamento.
Las formas de dosificación de la composición
farmacéutica de la presente invención pueden prepararse según
técnicas que son bien conocidas en la química farmacéutica, que
comprenden el mezclado, la liofilización, la disolución, la
esterilización y similares.
Cuando una sal del ácido
L-ascórbico con una base orgánica farmacéuticamente
aceptable se administra a un paciente para comparar la reducción en
el nivel del ácido L-ascórbico en el ojo causada por
la administración de otro medicamento, puede considerarse
ventajosamente una única forma de dosificación que comprenda tanto
dicha sal como dicho medicamento.
Un ejemplo típico de esta forma de dosificación
es un colirio que comprende un medicamento antiinflamatorio tal
como la dexametasona y una sal del ácido L-ascórbico
con una base orgánica farmacéuticamente aceptable según la presente
invención.
Cuando estas formas unitarias de dosificación,
que comprenden una sal del ácido L-ascórbico con una
base orgánica farmacéuticamente aceptable y un medicamento capaz de
reducir el nivel del ácido L-ascórbico en el ojo,
están en forma de soluciones acuosas estériles, la sal según la
presente invención puede actuar asimismo como un
tampón.
tampón.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
administración de la sal según la presente invención no implica
ningún efecto indeseable y puede llevarse a cabo varias veces al
día. Típicamente, el procedimiento terapéutico de la presente
invención comprende de 1 a 24 administraciones y preferentemente de
3 a 12 administraciones al día de una forma farmacéutica que
comprenda entre 0,1 y 20 mg/ml de dicha sal del ácido
L-ascórbico con una base orgánica farmacéuticamente
aceptable. Preferentemente, dicha forma farmacéutica comprende de
0,2 a 10 mg/ml e incluso más preferentemente de 0,5 a 2 mg/ml de
dicha sal del ácido L-ascórbico con una base
orgánica farmacéuticamente aceptable.
Sin embargo, cuando la sal según la presente
invención se administra en combinación con otro medicamento, se
seguirá el régimen terapéutico específico de dicho medicamento.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar la invención sin, sin embargo, limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
A
| Ascorbato de lisina | 0,909 g |
| Natrosol 250 | 1,200 g |
| NaCl | 0,350 g |
| Agua destilada | cs \hskip0,9cm 100 ml |
| pH | 5,3-5,6 |
Composición
B
| Ascorbato de Trometamina | 0,838 g |
| Natrosol 250 | 1,200 g |
| Agua destilada | cs \hskip0,9cm 100 ml |
| pH | 5,0-5,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el colirio Luxazone^{TM} vendido en
Italia por la compañía Allorgan. Dicho colirio está constituido por
una solución acuosa al 0,2%. Los otros ingredientes son fosfato
monosódico, sulfito sódico heptahidrato, cloruro de sodio, cloruro
de benzalconio, hidroxipropilcelulosa y polisorbato 80.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ascorbato sódico | 0,562 g |
| Natrosol 250 | 1,200 g |
| KH_{2}PO_{4 } | 1,000 g |
| K_{2}HPO_{4} | 0,270 g |
| NaCl | 0,250 g |
| Agua destilada | cs \hskip0,9cm 100 ml |
| pH | 5,0-5,5 |
La finalidad del ensayo fue confirmar el paso
del ácido L-ascórbico a través de la córnea bajo
condiciones experimentales de un nivel reducido de ácido
L-ascórbico endógeno en el humor acuoso.
El modelo experimental utilizado implicó la
medición del nivel del ácido L-ascórbico en el humor
acuoso, en primer lugar, bajo condiciones basales y a continuación,
tras haber inducido una disminución en el nivel de ácido
L-ascórbico endógeno en el humor acuoso mediante el
tratamiento crónico con la Composición Comparativa 1 de la técnica
anterior.
El efecto de la Composición Comparativa 2 y de
las Composiciones A y B según la invención, sobre el nivel del
ácido L-ascórbico endógeno, se evaluó asimismo de la
misma manera.
Se utilizaron Conejos Blancos Machos New Zealand
(2,5 a 4 kg).
Los animales, divididos en grupos de 3 animales
cada uno, se trataron según el siguiente esquema:
- Grupo A1: Composición Comparativa 1
- Grupo A2: Composición Comparativa 1 + Composición Comparativa 2
- Grupo B1: Composición Comparativa 1
- Grupo B2: Composición Comparativa 1 + Composición A de la invención
- Grupo C1: Composición Comparativa 1
- Grupo C2: Composición Comparativa 1 + Composición B de la invención
Los animales se trataron tópicamente (100
\mul/ojo) en ambos ojos, 3 veces al día durante aproximadamente 2
semanas.
La medición del nivel de ácido
L-ascórbico endógeno en el humor acuoso se llevó a
cabo antes del comienzo del tratamiento (valor basal) y 2 semanas
después de éste (día 14º).
El nivel del ácido L-ascórbico
endógeno se midió en el humor acuoso extraído mediante paracentesis,
bajo anestesia general y tópica, a partir alternativamente del ojo
derecho e izquierdo.
La determinación del ácido
L-ascórbico se llevó a cabo utilizando un
reflectómetro Merck RQflex® plus, trabajando según el ensayo Merck
1.16981.0001, que se basa en la propiedad del ácido ascórbico de
reducir el ácido molibdofosfórico amarillo al fosfomolibdeno azuly
la medición reflectométrica de este último.
Los niveles de ácido L-ascórbico
(mg/l en el humor acuoso de conejos, medidos en el día 0 y en el día
14, se muestran en la tabla siguiente, en la que el valor entre
paréntesis indica el cambio relativo respecto a la lectura
basal.
| Grupo | Día 0 | Día 14 |
| A1 | 211 | 68 (-68%) |
| A2 | 197 | 63 (-68%) |
| B1 | 192 | 49 (-74%) |
| B2 | 198 | 78 (-61%) |
| C1 | 149 | 69 (-53%) |
| C2 | 162 | 101 (-38%) |
Los resultados mencionados anteriormente
muestran que:
- en el Grupo A1, se midió, después de 14 días
de tratamiento sólo con dexametasona, una disminución pronunciada
(68%) en el nivel de ácido L-ascórbico endógeno
(Composición Comparativa 1);
- en el grupo A2, esta disminución no se vio
afectada por la administración simultánea de una sal del ácido
ascórbico con una base mineral (ascorbato sódico: Composición
Comparativa 2);
- en el Grupo B1, la disminución en el nivel de
ácido L-ascórbico endógeno después de 14 días de
tratamiento con sólo dexametasona (Composición Comparativa 1) fue
del 74%.
- en el Grupo B2, esta disminución se vio
afectada por la administración simultánea de una sal del ácido
ascórbico con una base orgánica (ascorbato de lisina: Composición
A). Específicamente, en este caso, la disminución en el nivel del
ácido L-ascórbico endógeno después de 14 días de
tratamiento, fue del 61% preferentemente que del 74%;
- en el Grupo C1, la disminución en el nivel del
ácido L-ascórbico endógeno después de 14 días de
tratamiento sólo con dexametasona (Composición Comparativa 1) fue
del 53%;
- en el Grupo C2, esta disminución se vio
afectada efectivamente por la administración simultánea de una sal
del ácido ascórbico con una base orgánica (ascorbato de trometamina:
Composición B). Específicamente, la disminución en el nivel del
ácido L-ascórbico endógeno después de 14 días de
tratamiento fue únicamente del 38%, preferentemente que del
53%.
Los resultados anteriores prueban por tanto que,
a diferencia de las sales con bases minerales, las sales del ácido
ascórbico con bases orgánicas atraviesan la córnea. Este efecto fue
particularmente pronunciado en el caso de la sal de
trometamina.
Claims (10)
1. Utilización de una sal del ácido
L-ascórbico con una base orgánica farmacéuticamente
aceptable, para preparar una composición farmacéutica, para uso
tópico oftálmico, capaz de mejorar el nivel del ácido
L-ascórbico en un ojo humano.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha base orgánica se selecciona de
entre el grupo constituido por trometamina,
N-metilglucosamina, lisina, arginina y ornitina.
3. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha base orgánica es trometamina o
lisina.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicha
composición es una crema o una solución estéril.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicha
composición comprende de 0,1 a 20 mg/ml de dicha sal de ácido
L-ascórbico con una base orgánica farmacéuticamente
aceptable y por lo menos un vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable.
6. Utilización según la reivindicación 5,
caracterizada porque dicha composición comprende de 0,2 a 10
mg/ml de dicha sal de ácido L-ascórbico con una base
orgánica farmacéuticamente aceptable y por lo menos un vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización según la reivindicación 5,
caracterizada porque dicha composición comprende de 0,5 a 2
mg/ml de dicha sal de ácido L-ascórbico con una
base orgánica farmacéuticamente aceptable y por lo menos un vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización según cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicha
composición es un colirio estéril que comprende una sal de ácido
L-ascórbico con lisina o con trometamina.
9. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque dicha composición comprende asimismo un
medicamento antiinflamatorio.
10. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque dicho medicamento antiinflamatorio es la
dexametasona.
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