ES2260773T3

ES2260773T3 - Tratamiento de los sintomas negativos y cognitivos de la esquizofreniacon antagonistas de la absorcion de glicina.

Info

Publication number: ES2260773T3
Application number: ES96941518T
Authority: ES
Inventors: Daniel C. Javitt
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-12-07
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2016-12-05
Also published as: DE69635959T2; ATE320804T1; JP2000501707A; US5837730A; IL124536A; IL124536A0; PT871440E; US6162827A; EP0871440A1; WO1997020553A1; WO1997020552A1; JP5363152B2; JP2009167205A; US5854286A; DK0871440T3; DE69635959D1; JP2013056918A; EP0871440B1; EP0871440A4

Abstract

SE ADMINISTRA UN ANTAGONISTA DE LA ABSORCION DE GLICINA PARA TRATAR LOS SINTOMAS DE LA PSICOSIS Y DE LA ESQUIZOFRENIA.

Description

Tratamiento de los síntomas negativos cognitivos de la esquizofrenia con antagonistas de la absorción de glicina.

Antecedentes de la invención

Durante los últimos 30 años, la hipótesis de la dopamina ha sido el modelo neuroquímico principal de la esquizofrenia. La hipótesis de la dopamina está basada en las observaciones que los agentes liberadores de dopamina similares a la anfetamina inducen un estado psicotomimético que se parece mucho al de la esquizofrenia y que los agentes que bloquean los receptores de dopamina (por ejemplo, clorpromazina, haloperidol) son beneficiosos clínicamente en el tratamiento de la esquizofrenia. La hipótesis de la dopamina postula que los síntomas de la esquizofrenia reflejan hiperactividad funcional de los síntomas dopaminérgicos del cerebro, principalmente en las regiones cerebrales mesolímbica y mesocortical. A pesar de su valor heurístico, sin embargo, existen diversas limitaciones de la hipótesis de la dopamina que han contribuido a limitaciones en el tratamiento clínico de la esquizofrenia. En primer lugar, la psicosis de la anfetamina proporciona un modelo acertado únicamente para los síntomas positivos de la esquizofrenia (por ejemplo, hiperactividad, alucinaciones). En contraste, la administración de anfetamina no conduce al desarrollo de los síntomas negativos (por ejemplo, afecto debilitado, retirada emocional) o disfunción cognitiva similar a la observada en la esquizofrenia. Un porcentaje significativo (20-50%) de pacientes esquizofrénicos continúan presentando síntomas negativos destacados y trastorno de pensamiento pese al tratamiento óptimo con agentes bloqueadores de dopamina, lo que indica que son necesarios nuevos enfoques de tratamiento. En segundo lugar, para la mayoría de pacientes esquizofrénicos no se han demostrado perturbaciones claras de neurotransmisión dopaminérgica. De este modo, hasta el punto en que la hiperactividad dopaminérgica funcional existe, puede ser secundaria hasta una perturbación importante en otros sistemas neurotransmisores. Un tratamiento antidopaminérgico, por lo tanto, mientras controla los síntomas, puede no dirigirse a la patofisiología subyacente.

Una dirección potencial para el desarrollo de un nuevo enfoque de tratamiento estuvo disponible por primera vez en los últimos años de la década de los 50 con el desarrollo de la fenciclidina (PCP, "polvo de ángel"). La PCP se desarrolló inicialmente para su utilización como un anestésico general. En las pruebas clínicas iniciales, se encontró que la PCP y los agentes relacionados (por ejemplo, cetamina) inducen los síntomas psicóticos que se parecen mucho a los de la esquizofrenia. A diferencia de la psicosis de anfetamina, la psicosis de PCP incorporó tanto los síntomas negativos como los positivos de la esquizofrenia. Además, la PCP reprodujo únicamente el tipo de disfunción cognitiva vista en la esquizofrenia. Los mecanismos subyacentes de la psicosis inducida por PCP permanecieron en gran medida desconocidos hasta la descripción inicial de los receptores de la PCP del cerebro en 1979. La investigación posterior a inicios de los 80 demostró que el receptor de la PCP constituye un sitio de unión situado dentro del canal iónico asociado con los receptores de glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) y que la PCP y los agentes relacionados inducen sus efectos psicotogénicos mediante el bloqueo de la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA. Este descubrimiento llevó a la sugerencia (Referencia 14; Referencia 5) que la disfunción endógena o la disrregulación de la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA podría contribuir significativamente a la etiología de la esquizofrenia, y, en particular, podría llevar a la expresión de los síntomas negativos y cognitivos resistentes a los neurolépticos. Además, se planteó la posibilidad que las medicaciones que podrían potenciar la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA podrían ser beneficiosas para el tratamiento de los signos y de los síntomas de la esquizofrenia resistentes a los neurolépticos.

Antes del descubrimiento, en 1987, del sitio de unión de la glicina, se encontró que la administración de glicina oral a roedores en dosis elevadas similares a las utilizadas posteriormente por el presente inventor conduce a la inversión de los efectos de conducta inducidos por la PCP (Referencia 13), indicando que el ensayo de conducta puede ser sensible a los efectos antipsicóticos de los agentes incrementadores de NMDA.

Los receptores de NMDA se activan principalmente por el glutamato, que se utiliza como el mayor neurotransmisor excitador en el córtex. Sin embargo, el glutamato exógeno no se puede administrar eficazmente porque (1) el glutamato no cruza la barrera cerebro-sangre, (2) el glutamato activa diversos tipos de receptores que no son los receptores de NMDA, y (3) la activación por glutamato análoga que cruza la barrera cerebro-sangre puede llevar a la sobreexitación de neuronas corticales, resultando en la degeneración neuronal (excitotoxicidad). Un enfoque alternativo potencial para potenciar la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA estuvo disponible en 1987 con la demostración que la glicina actúa como un modulador alostérico en el complejo de receptor de NMDA (Referencia 7). Este descubrimiento planteó la posibilidad que la glicina administrada de forma exógena podría potenciar selectivamente la potenciación mediada por el receptor de NMDA y podría, por lo tanto, conducir a una mejora clínica en los pacientes esquizofrénicos con una sintomatología destacada resistente a los neurolépticos. Las limitaciones a la utilización de la glicina fueron: (1) se desconocía hasta qué punto la glicina administrada de forma exógena podría permear el SNC, (2) se desconocía hasta qué punto la regulación de glicina de la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA sería de relevancia fisiológica in vivo, y (3) se desconocía en qué medida el aumento de la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA podría, de hecho, llevar a una mejora clínica.

Después del descubrimiento, en 1987, del sitio de unión de la glicina, se intentaron pequeñas pruebas clínicas que sugerían efectos clínicos beneficiosos posibles pero que no lograron demostrar la eficacia utilizando enfoques estadísticos estándar. Waziri en 1988 (Referencia 12) publicó respecto al tratamiento de 11 pacientes esquizofrénicos con dosis de 5-25 g/día en un estudio abierto que duró 9 meses. Lograron una mejoría en 4 de los 11 pacientes, pero no lograron proporcionar un grupo de control o un análisis estadístico de sus resultados. Costa et al., en 1990 (Referencia 2) publicó su trabajo tratando 6 pacientes con dosis de 15 g/día de glicina en un diseño abierto de 5 semanas y observó respuestas positivas en 2 pacientes, según se reflejó en una disminución de más del 30% en los síntomas según se midió mediante la Escala de Evaluación Psiquiátrica Breve (BPRS). Sin embargo, no se llevaron a cabo los análisis estadísticos de conjunto y el análisis independiente de sus datos publicados no revelan un efecto significativo estadístico (t=1,89, p=,12). Un estudio posterior (Referencia 19) de 18 pacientes en un estudio doble-ciego de 15 g/día de glicina versus placebo mostró una mejora significativa en la Impresión Global Clínica (CGI), pero no mostró una mejora significativa en la BPRS o en una escala desarrollada específicamente para la evaluación de síntomas negativos, la Escala para la evaluación de Síntomas Negativos (SANS). Aunque se concluyó por estos autores que se podría requerir la utilización de dosis elevadas de glicina para demostrar la eficacia, no se llevaron a cabo estudios de seguimiento. Rosse et al., (Referencia 11, 1989) administró 10,8 g/día de glicina a 6 pacientes esquizofrénicos crónicos durante períodos de 4 días a 8 semanas en un diseño abierto pero no logró observar la eficacia clínica de conjunto. Estos autores concluyeron asimismo que este enfoque del tratamiento se limitó por la permeación pobre en el SNC de la glicina. Hasta 1994, no se llevaron a cabo estudios por ningún grupo con dosis superiores a 25 g/día, y no se determinó la utilidad de utilizar glicina a dosis elevadas.

El primer estudio que se llevó a cabo con dosis elevadas de glicina se inició en 8/89 e implicó el trabajo del presente inventor. En este estudio, se trataron 14 sujetos esquizofrénicos crónicos con sintomatología resistente a los neurolépticos con 0,4 g/Kg/día (aprox. 30 g/día) de una forma controlada por placebo doble ciego y se monitorizaron los síntomas positivos y los negativos utilizando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS). Este estudio validó la utilización de dosis elevadas de glicina porque la medicación se toleró bien. Además, se obtuvieron resultados preliminares alentadores de tal forma que se observó una mejoría significativa en los síntomas negativos en los sujetos tratados con glicina, mientras que no se observó una mejoría similar en los tratados con placebo. Sin embargo, este estudio permaneció sin concluir porque no se observó una diferencia significativa entre los grupos de glicina y de placebo. Los resultados de este estudio se publicaron en agosto de 1994 (Javitt et al., 1994, Referencia 6).

El presente inventor y otro describieron en su solicitud co-pendiente un tratamiento con dosis ultraelevadas de glicina (>30 g/día) para un incremento eficaz de la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA y para el tratamiento de enfermedades asociadas con la psicosis y con psicosis asociadas con la intoxicación por fármacos o por drogas, especialmente en la esquizofrenia in vivo. Dos estudios acabados recientemente validaron este concepto. En el primer estudio (Leiderman et al., Referencia 9), 5 sujetos esquizofrénicos que habían participado en el estudio de glicina original anterior de 30 g/día en el Bronx Psychiatric Center se estimularon otra vez con una dosis de 60 g/día. Se monitorizaron los niveles de glicina junto con los síntomas positivos y negativos, que fueron evaluados utilizando tanto la SANS como la PANSS. Se encontró que el tratamiento con 60 g/día de glicina conducía a un incremento de 6,3 veces en los niveles de glicina en el suero. Tal aumento en los niveles de suero se ha demostrado por otros (D’Souza et al., 1995, Referencia 3), para llevar aproximadamente al doble de los niveles de glicina en el SNC. De este modo, las dosis en exceso de las utilizadas en los estudios anteriores (es decir, en exceso de 30 g/día) pueden ser necesarias para que afecten significativamente los niveles de glicina en el SNC. No se observaron efectos secundarios durante el tratamiento con 60 g/día de glicina. De este modo, este estudio proporcionó la primera evidencia de la utilidad del tratamiento clínico con dosis elevadas de glicina. Finalmente, a pesar del número pequeño de sujetos, se observó una mejora significativa en los síntomas negativos SANS (<,05) y se observó una tendencia hacia una mejora significativa en la PANSS, indicando una eficacia potencial de la dosis ultra-elevada de glicina.

Un segundo estudio recientemente acabado proporcionó más evidencia definitiva para la eficacia de 60 g/día en el tratamiento de síntomas negativos resistentes a los neurolépticos. Este estudio se llevó a cabo por un antiguo compañero de investigación de esquizofrenia del Bronx Psychiatric Center, Dr. Uri Heresco-Levy, en el Sarah Herzog Hospital en Israel, en colaboración con el presente inventor y utilizando el protocolo desarrollado por el inventor. Se trataron los sujetos con 60 g/día de glicina versus placebo en un diseño cruzado doble ciego. Los resultados de los primeros 11 sujetos se transmitieron para el análisis. Estos resultados demuestran una reducción significativamente mayor en los síntomas negativos PANSS en los pacientes esquizofrénicos durante la fase del tratamiento de glicina que durante la fase de tratamiento con placebo. De este modo, este estudio proporciona la primera evidencia de la eficacia del tratamiento, controlado por placebo, doble-ciego con dosis elevada de glicina. Se observó asimismo una mejoría significativa en otros aspectos de la sintomatología esquizofrénica aguda incluyendo la psicopatología general y la función cognitiva. No se observaron efectos secundarios significativos en ninguno de los sujetos
tratados.

Aunque se había descrito en publicaciones anteriores que el concepto que el tratamiento con glicina oral podría ser de beneficio clínico significativo en la esquizofrenia, los dos estudios acabados recientemente mencionados anteriormente (BPC e Israel) proporcionaron la primera evidencia definitiva que un tratamiento de glicina de dosis elevada es seguro, práctico y eficaz.

Hasta un 50% de los sujetos esquizofrénicos continúan mostrando síntomas negativos y cognitivos destacados siguiendo el tratamiento con medicaciones de neurolépticos. Los agentes desarrollados recientemente, tales como la clozapina y la risperidona, pueden presentar alguna eficacia mejorada comparada con los neurolépticos estándar. A pesar de la introducción de tales medicaciones, sin embargo, un número significativo de pacientes esquizofrénicos permanece crónicamente hospitalizado. El tratamiento de tales pacientes con glicina a dosis de 30 g/día o superiores llevará a una mejora clínica significativa y de este modo, se dirigiría a una necesidad clínica que no es un objetivo actualmente en otras medicaciones disponibles.

Se descubrió que el tratamiento de condiciones psicóticas tales como los sujetos esquizofrénicos con dosis elevadas (>30 g/día) de glicina oral o agentes que inducen aumentos en los niveles totales de glicina en el SNC sirviendo como precursores de glicina o que sustituirían la glicina en el sitio de la glicina del complejo del receptor de NMDA (tales como glicinamida, treonina y D-serina) conduce a una mejora significativa en los síntomas negativos, depresión y disfunción cognitiva sin afectar los síntomas positivos o excitación. La dosis de glicina (0,8 g/Kg/día o aprox. 60 g/día) que se utilizó para los estudios es sustancialmente superior a las dosis utilizadas en cualquier estudio anterior. Además, los niveles de glicina en el suero que resultaron de la administración de 0,8 g/Kg/día de glicina están dentro del intervalo de niveles que se conoce que está asociado con aumentos significativos de los niveles de glicina en el SNC. El intervalo de dosificación para la administración de glicina según la presente invención reivindicada en la solicitud de patente co-pendiente identificada anteriormente es superior a 0,4 g/Kg/día hasta aproximadamente
2,0 g/Kg/día.

El precursor se administra en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento equivalente de glicina extracelular en el cerebro.

La patente US nº 5.260.324 describe una composición para utilizar en el incremento de memoria y aprendizaje o para el tratamiento de un trastorno cognitivo o de un trastorno psicótico. Esta composición contiene el compuesto D-cicloserina y D-alanina y proporciona efectos secundarios adversos reducidos asociados típicamente a la utilización crónica de la D-cicloserina. Este documento no describe la utilización de D-cicloserina como antagonista de la absorción de la glicina.

El documento JP 03-236315-A describe un agente antipsicótico que contiene un compuesto expresado por la fórmula RCO-A (en la que R es alquilo C_{1-25} o alquenilo C_{1-25} y A es un residuo de aminoácido), por ejemplo, N-butirilglicina como un ingrediente activo, que es capaz de pasar fácilmente a través de las barreras sangre-cerebro y actuar directamente sobre las células cerebrales con apenas ningún efecto secundario. Los \alpha-aminoácidos, especialmente glicina, D-serina y D-alanina se prefieren como el aminoácido que constituye el compuesto expresado por la fórmula. El agente antipsicótico mencionado anteriormente se puede administrar oral o parenteralmente y la dosis del mismo está en el intervalo de 1-10000 mg, preferentemente 10-5000 mg para un adulto. Los compuestos descritos en este documento no se sugiere que sean antagonistas de la absorción de glicina.

Sumario de la invención

Las limitaciones en la utilización de glicina y/o precursores son que (1) se deben administrar dosis elevadas y (2) los sistemas que existen en el cerebro que se utilizan para limitar el grado al que se administra la glicina de forma exógena pueden incrementar los niveles de glicina en los sitios críticos dentro del cerebro.

La presente solicitud describe una invención en la que los antagonistas de absorción de glicina (conocidos asimismo como "antagonistas reabsorbedores de glicina" y/o "inhibidores de transporte de glicina") se utilizan para aumentar la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA.

Más específicamente, la presente invención proporciona la utilización de un antagonista absorbedor de glicina para la preparación de un medicamento para tratar un paciente humano que padece psicosis y para el tratamiento de la esquizofrenia en un paciente humano.

Los niveles de glicina en el cerebro se regulan a través de la acción de transportadores de glicina (absorción de AKA o bombas de reabsorción) que mantienen los niveles de glicina bajos en la proximidad de los receptores de NMDA (Referencia 15; Referencia 18). El bloqueo de la absorción de la glicina, por lo tanto, incrementaría los niveles de glicina en la proximidad de los receptores de NMDA sin, necesariamente, aumentar los niveles totales o los extracelulares netos. Se han llevado a cabo estudios recientes con glicildodecilamida (GDA), un compuesto que el solicitante demostró recientemente que es un antagonista eficaz de la absorción de glicina en el homogeneizado del cerebro (Javitt y Frusciante, en prensa). Estos estudios investigaron los efectos de la GDA sobre la hiperactividad inducida por PCP en roedores, un sistema de ensayo que ha demostrado ser sensible a los efectos de la glicina (Referencia 20) y a otros agentes que potencian la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA (Referencia 19). La glicina (Figura 5) y la GDA (Figura 6) mostraron perfiles de actividad similares en los que ambos fármacos inhibieron la hiperactividad inducida por PCP sin afectar la actividad de la línea de base. La GDA, sin embargo, fue significativamente más potente que la glicina según se evidenció por el hecho que una dosis de 0,05 g/kg de GDA inhibió la hiperactividad inducida por PCP en el mismo grado que una dosis de 0,8 g/Kg de glicina (equivalente a la dosis de glicina utilizada en los estudios clínicos). Otros fármacos similares a la GDA inhibieron asimismo la hiperactividad inducida por PCP (Figura 8) y su potencia en el bloqueo de la hiperactividad inducida por PCP varió en proporción a su potencia para inhibir la absorción de glicina (Figura 9). Estos descubrimientos indican que los antagonistas de la absorción de glicina serán iguales o más eficaces que la glicina en el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia similares a la psicosis de PCP (por ejemplo, síntomas negativos y cognitivos). En esta forma de realización de la presente invención, los sujetos humanos se tratarían con antagonistas de la absorción de la glicina a dosis que son eficaces en el bloqueo de la absorción de la glicina in vitro e invirtiendo la hiperactividad inducida por PCP en roedores in vivo. Se han descrito dos tipos de sistemas de absorción de glicina en el cerebro: los transportadores GLYT1 que se expresan en una concentración más elevada en la médula espinal, en el tronco encefálico, en el diencéfalo y en la retina hasta un grado menor en el bulbo olfatorio y en los hemisferios cerebrales; y los transportadores GLYT2 que se restringen a la médula espinal, al tronco encefálico y al cerebelo (Referencia 21). Además, los transportadores GLYT1 pueden existir en isoformas múltiples que pueden surgir, en parte, a través del empalme diferenciado (Referencia 17). Esta forma de realización de la presente invención incluiría inhibidores de absorción de glicina mediada por GLYT1 o GLYT2, incluyendo inhibidores de cualquier isoforma de dichos transportadores.

En todavía otra forma de realización de la presente invención, se trata la psicosis asociada con otras condiciones psiquiátricas que incluyen psicosis inducida por fármacos o por drogas (fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína), psicosis asociada con trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva y psicosis NOS, trastornos de "espectro esquizofrénico" tales como trastornos esquizoides o de personalidad esquizotipo o enfermedades asociadas con la psicosis (tales como la depresión grave, el trastorno (bipolar) maniaco depresivo, enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático).

En otra forma de realización de la presente solicitud los antagonistas de la absorción de la glicina se administrarán parenteralmente.

Otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la materia a partir de la descripción detallada de la presente invención.

Descripción del dibujo

La Figura 1 del dibujo representa el efecto de 0,8 g/Kg/día de glicina oral sobre los niveles de glicina en el suero (gráfico de dispersión) y los síntomas negativos (gráfico de barras) según se determinó utilizando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) (Kay et al., 1987, Referencia 8) que incluye puntos tales como afecto debilitado, retiro emocional y dificultad en el pensamiento abstracto a partir del Estudio #1. Se realizaron todas las estadísticas utilizando ensayos t de dos colas pareados (*p<0,1 versus la línea de base (semana 0), **p<0,05 versus la línea de base,
***p<0,01 versus la línea de base).

La Figura 2 (a)-(d) del dibujo representa, a partir del estudio #2, las puntuaciones del factor 3 y de la PANSS total durante el tratamiento auxiliar doble ciego con glicina y placebo (*p<,05, **p<,01, **p<,001).

La figura 3 del dibujo representa, a partir del Estudio #2, las puntuaciones del factor tres y de la PANSS total durante el tratamiento auxiliar doble ciego con glicina y durante el periodo de placebo posterior en 7 sujetos que recibieron la glicina durante la primera parte del tratamiento.

La Figura 4 (a)-(e) del dibujo representa, a partir del Estudio #2, las puntuaciones del factor cinco y de la PANSS total durante el tratamiento auxiliar doble ciego con glicina y placebo (*p<,05, **p<,01, ***p<,001).

La Figura 5 del dibujo representa el efecto de glicina en la hiperactividad inducida por PCP. Los ratones macho BALB/c se trataron previamente con glicina (0,8 g/kg) o placebo en el tiempo = 30 min (primera flecha). La PCP (5 mg/kg sc.) se administró en el tiempo = 50 min (segunda flecha) y se monitorizaron los recuentos ambulatorios utilizando una cámara de actividad roedora automatizada. El tratamiento previo con glicina llevó a una reducción de aproximadamente 25% en la hiperactividad inducida por PCP.

La Figura 6 del dibujo representa el efecto de la glicildodecilamina (GDA) en la hiperactividad inducida por PCP. Los ratones macho MALB/c se trataron previamente con GDA (0,1 g/kg) o placebo en el tiempo = 30 min (primera flecha). La PCP (5 mg/kg i.p.) se administró en el tiempo = 50 min (segunda flecha) y se monitorizaron los recuentos ambulatorios utilizando una cámara de actividad roedora automatizada. El tratamiento previo con esta dosis de GDA llevó a una reducción de aproximadamente 50% en la hiperactividad inducida por PCP, con un modelo similar del efecto observado anteriormente para la glicina.

La Figura 7 del dibujo representa el efecto de la glicina y de la GDA en la hiperactividad inducida por PCP a través del número de experimentos indicado. Una dosis de 0,05 g/kg de GDA llevó a un grado similar de inhibición de conducta como una dosis de 0,8 g/kg de glicina. Una dosis de 0,1 g/kg de GDA fue aproximadamente el doble de eficaz, *p<,05 versus PCP sola (CTL). ***p<,001 versus CTL.

La Figura 8 del dibujo representa el efecto de diversos compuestos similares a la PCP sobre la hiperactividad inducida por PCP. El orden de rango de potencia para estos agentes fue gliciltriscadecilamida (GTA) > glicildodecilamida (GDA) > glicilundecilamida (GUA).

La Figura 9 del dibujo representa la relación entre la potencia para inhibir la hiperactividad inducida por PCP en roedores y la potencia para inhibir la absorción de la [^{3}H]glicina en el homogeneizado de cerebro. El orden de rango de potencia para inhibir la hiperactividad inducida por PCP (% de nivel de la PCP sola) fue el mismo que el orden de rango de la potencia para inhibir la absorción de la [^{3}H]glicina.

La Figura 10 del dibujo representa la cinética de absorción de la [^{3}H]glicina en los sinaptosomas P_{2} y la inhibición por GDA y el antagonista conocido de la absorción de glicina sarcosina. Los puntos representan medias ± s.e.m. de los tres experimentos separados, cada uno realizado por triplicado. La Figura 11 del dibujo representa la inhibición de la absorción de la [^{3}H]glicina mediante los derivados de glicina indicados. Los puntos representan medias ± s.e.m. de los tres experimentos separados, cada uno realizado por triplicado.

La Figura 12 del dibujo representa la inhibición de la absorción de la [^{3}H]glicina por glicilhexilamida (GHA) relativa a la GDA. La GHA, que se sabe que es ineficaz antagonizando la hiperactividad inducida por PCP a dosis de hasta 150 mg/kg, presenta asimismo muy baja potencia para la inhibición de la absorción de la [^{3}H]glicina.

La Figura 13 del dibujo representa la inhibición relativa mediante la GDA de la hiperactividad inducida por PCP y por anfetamina (0,05 g/kg). Mientras la GDA antagoniza significativamente la hiperactividad inducida por PCP (p=,001, ***), no afectó significativamente la hiperactividad inducida por anfetamina. En ausencia de PCP y de anfetamina, la actividad integrada fue < 500 recuentos.

Descripción detallada de la invención

La administración puede ser a través de la utilización de formulaciones líquidas y sólidas y asimismo a través de la utilización de inyectables, tales como los inyectables intravenosos, en los que se deberían utilizar los vehículos farmacéuticos convencionales. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, líquidos orales e inyectables parenterales. Las formulaciones de tableta y cápsula se pueden emplear utilizando diluyentes convencionales, excipientes y similares tales como la lactosa en cápsula convencional y en procedimientos de preparación de tabletas. Cuando se administran como un líquido oral, algunos compuestos se pueden hacer más apetecibles mediante la utilización de diluyentes de sabor agradables.

El compuesto de la presente invención se va a administrar a una dosis suficiente para bloquear la absorción de la glicina total o parcial. La glicina es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia por encima de 0,4 g/Kg/día, por ejemplo, 0,5 g/Kg/día o por encima en una o varias dosis, preferentemente en una dosis de 0,8 g/Kg/día dividida en tres dosis iguales. La dosis del antagonista de la absorción de glicina se puede determinar de forma aproximada por su actividad inhibidora sobre la hiperactividad inducida por PCP comparada con glicina. Un ensayo conveniente para evaluar el aumento de la transmisión mediada por el receptor de NMDA in vivo es el ensayo de roedor utilizado en el estudio #3 a continuación. Actualmente, se cree que la GDA se administraría a una dosis de aproximadamente 0,25 g/Kg/día a 50 g/Kg/día, con dosis de otros compuestos determinadas en relación a la GDA. El antagonista de la absorción de la glicina se proporciona como el único tratamiento para la condición referente a psicótico, o se utiliza de forma auxiliar con fármacos o drogas antipsicóticos convencionales tales como el haloperidol (Haldol*), la flufenazina (Prolixin*), la clorpromazina (Thorazina*) o la tioridazina (Mellaril*), con fármacos o drogas antipsicóticos atípicos tales como la clozapina (Clozaril*) y la risperidona (Risperidal*), con medicaciones utilizadas para el control de los efectos secundarios de la medicación antipsicótica y con otras medicaciones utilizadas comúnmente para el control de síntomas en condiciones y enfermedades tales como la esquizofrenia.

Cuando se proporciona en dosis según la presente memoria, los antagonistas de absorción de glicina ejercerían un efecto clínicamente beneficioso sobre los síntomas de la esquizofrenia, en particular sobre los síntomas negativos y sobre la disfunción cognitiva. Los efectos beneficiosos de los antagonistas de la absorción de la glicina sobre los síntomas negativos se producen en ausencia del deterioro de cualquier otro aspecto de la esquizofrenia, tal como los síntomas positivos o la excitación. En una forma de realización de la presente invención, la administración del antagonista de absorción de la glicina se continuaría de forma indefinida para controlar los síntomas que no responden adecuadamente a las clases de medicación tradicional.

La presente invención contempla la utilización de cualquier antagonista de absorción de glicina biológicamente aceptable para el tratamiento de los trastornos y enfermedades citados. Ciertos de los inhibidores de absorción de glicina son glicilalquilamidas, tales como la glicildodecilamida y otros utilizados en el estudio #3 son ésteres de alquilglicina. Son conocidos otros antagonistas de la absorción de glicina tales como la sarcosina. Una vez comprendido el concepto de la presente invención, el experto en la materia puede utilizar cualquier antagonista de absorción de la glicina farmacológicamente aceptable.

Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar la eficacia de la glicina y de los antagonistas de absorción de la glicina para el tratamiento de la esquizofrenia.

Estudio #1 (Leiderman et al., supra)

Procedimientos: este estudio se llevó a cabo en el Bronx Psychiatric Center, en Bronx, NY. Cinco pacientes esquizofrénicos DSM-IV elegidos debido a su participación en un estudio doble ciego anterior con 0,4 g/Kg/día de glicina entraron en este estudio después de proporcionar su consentimiento con total conocimiento de causa. Su edad media era 45,0 ± 7,6 años y su cronicidad media de enfermedad 24,2 ± 5,9 años. Todos se consideraron de notable a gravemente enfermos (CGI>4). Todos los pacientes recibieron antipsicóticos (2 clozapina, 2 risperidona y 1 haloperidol), sobre los que se mantuvieron durante por lo menos 4 semanas antes del ensayo.

La glicina oral se añadió a su régimen neuroléptico a una dosis de 10 g/día (\sim 0,14 g/Kg/día) y se incrementó hasta 0,2 g/Kg/día (\sim 14 g/día) en el día 3. La dosis de glicina se incrementó en 0,2 g/Kg/día cada 2 días hasta que se alcanzó una dosis de 0,8 g/Kg/día y se mantuvo a continuación hasta el resto de periodo de tratamiento de 8 semanas. Se llevaron a cabo evaluaciones bisemanales utilizando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) (Kay et al., 1987, Referencia 8) y la Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos (SANS) (Andreasen, 1989,
Referencia 1).

La Escala de Evaluación Extrapiramidal (ERS) y la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) se utilizaron para medir los efectos secundarios motóricos. Todas las evaluaciones se llevaron a cabo mediante un individuo único que era ciego al resultado del estudio anterior de tratamiento con glicina. Los niveles de glicina y de los neurolépticos en la sangre para el haloperidol y la clozapina se obtuvieron cada dos semanas. La glicina en plasma se determinó utilizando un procedimiento de cromatografía líquida (Harihan et al., 1993, Referencia 4) para aminoácidos en plasma y optimizando para la glicina utilizando la O-metilserina como estándar interno.

Los valores en el texto representan la desviación estándar media ±. Los efectos del tratamiento se determinaron utilizando ensayos t de dos colas pareados.

Resultados: tratamiento con glicina oral llevó a un incremento significativo de 6,3 veces en los niveles de glicina en sangre que permaneció estable desde la semana 2 a la semana 6 (Figura 1). Hubo una aparente disminución en el nivel de glicina entre las semanas 6 y 8, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística. No se observaron efectos adversos, incluyendo debilidad, náusea o sedación en ningún paciente durante las 8 semanas de la prueba.

Se encontró una mejora significativa en los síntomas negativos utilizando la SANS (línea de base: 75,8 ± 7,2 versus el final del estudio: 72,2 ± 8,6, t=2,79, p=0,049) y una tendencia hacia la mejoría, utilizando la escala de síntomas negativos PANSS (línea de base: 31,0 ± 2,3 versus el final del estudio: 27,4 ± 3,2, t=2,21, p=0,092). Dos de los 5 sujetos experimentaron una reducción mayor del 20% en los síntomas negativos. La respuesta de tratamiento no se correlacionó significativamente con el nivel de glicina a través de los sujetos o a través del tiempo dentro de los sujetos individuales.

De los pacientes incluidos en este estudio, los que mostraron la respuesta de tratamiento mayor a la glicina fueron los que habían mostrado la respuesta mayor al tratamiento doble ciego anterior con 0,4 g/Kg/día de glicina (Javitt et al., 1994, supra). Hubo de este modo una correlación significativa a través del sujeto entre el cambio en la puntuación PANSS total observada en el presente estudio y la observada en el estudio anterior (r=0,82, p=,045). Como en el estudio anterior, no hubo cambios significativos en los síntomas positivos PANSS (t=1,68, df=4, p=0,17) o en la psicopatología general (t=0,72, df=4, p=0,5) en el estudio actual. Hubo una reducción significativa en los síntomas extrapiramidales (t=4,81, df=4, p=0,009) pero no discinéticos (t=0,91, df=4, p=0,4) durante el tratamiento con glicina. Sin embargo, no hubo una correlación entre la mejoría de los síntomas extrapiramidales y la respuesta clínica. El tratamiento con glicina no afectó significativamente los niveles neurolépticos en el suero.

Estudio #2 - Heresco-Levy, et al., anterior

Procedimientos: sujetos que consistieron en pacientes hopitalizados sacados de la unidad de investigación del Sarah Herzog Memorial Hospital, Jerusalén, Israel. Se diagnosticaron sujetos con esquizofrenia según DSM-III-R (American Psychiatric Association, 1987). Los sujetos, además, se consideraron resistentes al tratamiento sobre la base de respuesta pobre a los neurolépticos anteriores. Antes de la entrada en el estudio, se habían tratado los sujetos con dosis orales estables, óptimas, determinadas clínicamente, de neurolépticos convencionales o de clozapina durante por lo menos 3 meses. Los pacientes esquizofrénicos que satisficieron los criterios de diagnóstico adicional DSM-III-R, que recibieron medicaciones psicotrópicas adicionales o que tuvieron una enfermedad concurrente médica o neurológica se excluyeron del estudio. Se inscribieron doce pacientes en el estudio. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento con total conocimiento de causa por escrito para participar y el estudio se aprobó por la junta de revisión institucional.

Después de un periodo de evaluación de la línea de base de 2 semanas (semana -2 a semana 0), se asignaron aleatoriamente los pacientes para recibir, bajo condiciones doble-ciegas, polvo de glicina o solución de placebo durante seis semanas (semana 0 - semana 6). Se administró la medicación bajo condiciones doble-ciegas. El polvo de glicina se administró disuelto en agua. La solución de placebo consistió en glucosa. A continuación cada paciente se sometió a un periodo de lavado de tratamiento auxiliar de 2 semanas después del cual el/ella se pasó a la sustancia alternativa durante otras 6 semanas (semana 8 - semana 14). La administración de la glicina se inició a una dosis de 4 g/día y se incrementó en 4 g/día hasta que se alcanzó una dosis diaria fija equivalente a 0,8 g/Kg de peso corporal. El tratamiento con glicina diario se administró dividido en tres dosis. Las otras únicas medicaciones permitidas durante el estudio fueron trihexifenidilo (2-5 mg/día) para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales e hidrato de cloral (250-750 mg/día sobre la base de PRN) para el tratamiento del insomnio o de la agitación. Para pacientes que necesitan medicación antiparkinson, la dosis de trihexifenidilo se mantuvo constante durante todo el estudio.

Los síntomas y efectos secundarios extrapiramidales se evaluaron empezando desde la semana -2, bisemanalmente durante todo el estudio, utilizando la PANSS, la Escala Simpson-Angus para Síntomas Extrapiramidales (SAS) y la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS). Los pacientes que requerían, en cualquier punto durante el estudio, incrementos de dosis neurolépticas se retiraron del estudio y se instituyó el tratamiento adecuado. Las decisiones de la retirada se basaron en evaluaciones clínicas y coincidieron con un incremento de por lo menos 30% sobre la puntuación de la PANSS.

Se monitorizaron diariamente las quejas físicas y el estado. Se evaluaron bisemanalmente la hematología, la química sanguínea, la función del hígado y del riñón y las mediciones de laboratorio. Las muestras de sangre para la evaluación de los niveles de glicina en el suero se obtuvieron en la línea de base y al final de las semanas de estudio 6 y 14. Se llevaron a cabo gráficas de la sangre antes del desayuno y de la primera administración de medicación diaria. Los niveles de glicina en el suero se determinaron en un analizador de aminoácidos Perkin Elmer-Pickering utilizando un gradiente de pH de litio y una derivación post-columna con ninhidrina. Se llevó a cabo la cuantificación utilizando un detector UV a 570 mn. Los cálculos se basaron en un estándar interno de nor-leucina. Los análisis estadísticos (de dos colas) se llevaron a cabo utilizando el programa informático SPSS/PC.

Resultados: de los 12 pacientes que entraron en el estudio, se completaron 11. La única terminación temprana se produjo en la semana 4 del tratamiento con placebo. De los pacientes que se completaron, se tomaron al azar 7 para recibir glicina durante la primera fase del estudio, mientras el resto 4 se habían tomado al azar para recibir placebo. Todos los pacientes mostraron líneas de base de tratamiento previo estable según se evidenció por una falta de cambio en los síntomas positivos y negativos durante las dos semanas anteriores al tratamiento doble-ciego (Tabla 1). Las líneas de base del tratamiento previo no difirieron entre los sujetos que recibieron glicina durante la primera fase del primer tratamiento previo doble ciego y los que recibieron placebo.

Para evaluar la respuesta al tratamiento con glicina relativa al placebo, se llevó a cabo una mANOVA en todos los sujetos con los factores de dentro del sujeto de la fase de tratamiento (glicina/placebo) y la semana de tratamiento (0, 2, 4 ó 6). Se observaron diferencias elevadamente significativas entre tratamiento para los síntomas negativos y para la psicopatología general, según se refleja en un tratamiento significativo por los efectos interactivos del tiempo, con el empeoramiento no correspondiente de los síntomas positivos (Tabla 2). Sin embargo, cuando los cambios en la psicopatología general y en la puntuación PANSS total se covariaron para los cambios en la puntuación de los síntomas negativos, no se observaron efectos por tratamiento o por tiempo de tratamiento, indicando que los cambios en la psicopatología general podrían ser secundarios a los cambios en los síntomas negativos. Se observaron asimismo efectos significativos de la glicina en la puntuación PANSS total. Como con los efectos de psicopatología general, los cambios en la puntuación PANSS total no fueron significativos después de la covariación para los cambios en los síntomas negativos. Para evaluar la posibilidad que el orden de tratamiento afecte los resultados en conjunto, se covarió la mANOVA de síntomas negativos por la fase de tratamiento y semana para el orden de tratamiento. La significación del tratamiento por el efecto del tiempo F(3,8)=42,6, p<,0001), indicando que los resultados no se afectaron significativamente por el orden de tratamiento.

El análisis de las puntuaciones del cambio de los síntomas reveló que las reducciones significativas en los síntomas negativos fueron evidentes en la semana 2 de la fase de tratamiento con glicina e incrementaron progresivamente hasta la terminación del tratamiento con glicina después de la semana 6 (Figura 2). La media de reducción en porcentaje en los síntomas negativos a las 6 semanas fue 36,2 ± 7,3% comparada con los valores de tratamiento previo a la glicina (t=,22, df=10, p < ,0001). Las reducciones en la psicopatología general fueron evidentes primero después de 4 semanas de tratamiento con glicina e incrementaron progresivamente a continuación. La reducción media en la psicopatología general fue 23,5 ± 10,5% (t=7,41, df=10, p < ,0001). Se observó asimismo una pequeña reducción en los síntomas positivos en el grupo de tratamiento con glicina (12,6 ± 18,3%). Aunque este efecto fue significativo cuando se comparó con los valores de tratamiento previo a la glicina (t=2,29, df=10, p <,05), los cambios en los síntomas positivos al final de las 6 semanas de tratamiento con glicina no fueron significativamente mayores que los cambios que siguieron a las 6 semanas de placebo (Figura 2). 8 de cada 11 sujetos que tuvieron disminuciones de síntomas negativos PANSS del 30% o más y la disminución de la puntuación de la PANSS total del 25% o más durante el tratamiento con glicina. No fueron evidentes las reducciones en los síntomas de ningún tipo durante la fase de tratamiento con placebo y se observó un pequeño pero significativo incremento en la psicopatología general en la semana 4 del periodo de tratamiento con placebo.

Debido a que 7 de los 11 sujetos recibieron glicina durante el doble ciego inicial, fue posible evaluar el grado al que la mejora de síntoma se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento con placebo posterior (Figura 3). No se produjo ningún cambio en los síntomas positivos en estos 7 sujetos durante ninguna fase del estudio, mientras que los síntomas negativos mejoraron significativamente durante la fase de tratamiento con glicina (F(3.4)=45,7, p=,001) y permanecieron estables a continuación, con un empeoramiento no significativo que se produjo durante la fase de placebo posterior (F(3.4)=1,86, p=,28). Similarmente, la psicopatología general mejoró significativamente durante la fase de tratamiento con glicina (F(3.4)=19,2, p < ,01) y permaneció estable a continuación (F(3.4)=2,52, p=,20), indicando que las mejoras observadas durante el tratamiento con glicina se mantuvieron durante las 8 semanas posteriores del periodo de estudio.

Análisis de factor 5 de la PANSS

Aunque el análisis tradicional de la PANSS divide los síntomas en positivos, negativos y grupos generales, se han propuesto análisis alternativos que incorporan 5 ó 7 factores. El modelo del factor 5 divide los síntomas en grupos que están marcados positivos, negativos, cognitivos, depresión y excitación. Para determinar el grado al que la glicina afecta a las dimensiones de la esquizofrenia que no sea positivo ni negativo se llevó a cabo un análisis secundario de los datos utilizando los componentes de factor 5 (Figura 4). Como en el análisis de factor 3, no se observó una reducción significativa en los síntomas positivos PANSS durante el tratamiento con glicina o placebo, mientras, se observó una mejora progresiva, significativa, durante el periodo de tratamiento con glicina, -pero no con placebo- (tratamiento por tiempo F(3.8)=19,5, p < ,0001). Utilizando el análisis de factor 5, sin embargo, se observaron asimismo reducciones significativas para la depresión (F(3.8)=7,23, p < ,02) y para los síntomas cognitivos (F(3.8)=4,74,>Z> p < ,05). Las mejoras en la depresión (F(3.5)=2,13, p=,22) y en el deterioro cognitivo (F(3.5)=0,89, p=,51) no permanecieron significativas después de la covariación para los cambios en los síntomas negativos. En contraste, el efecto de la glicina sobre los síntomas negativos permaneció significativo incluso después de la covariación para los cambios en el deterioro cognitivo o en la depresión (F(3.5)=6,8, p=,032). La reducción de porcentaje fue mayor para los síntomas negativos (41,0 ± 15,4% de disminución versus niveles previos a la glicina, p<,0001), seguido por la depresión (23,0 ± 17,9%, p=,002) y deterioro cognitivo (15,2 ± 13,5%, p=,004). Las reducciones en la excitación (11,9 ± 26,3%, p=0,17) y en los síntomas positivos (9,4 ± 20,5%, p=,16) no alcanzaron significación estadística.

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TABLA 1 Media (sd) de las puntuaciones del factor 3 de la PANSS durante el estudio previo de la línea de base

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Factor	Semana -2	Semana 0
Síntomas positivos	23,1 (3,6)	23,6 (3,2)
Síntomas negativos	35,6 (3,2)	37,0 (6,5)
Psicopatología general	44,9 (13,2)	45,5 (13,4)
Puntuación PANSS total	103,6 (20,6)	105,5 (18,9)

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(Tabla pasa a página siguiente)

100

Estudio #3, Javitt y Frusciante, como anteriormente

La glicildodecilamida (GDA) es un derivado de la glicina que fue descrito por primera vez en 1986 (Referencia 20). Se demostró en ese momento que era significativamente más potente que la glicina en invertir la hiperactividad inducida por PCP. Además, se demostró que la administración de la GDA no llevó a un incremento de los niveles totales de glicina en el cerebro, indicando que la GDA no actuó como precursor de la glicina. En ese momento, no se postuló ningún mecanismo para la inhibición inducida por la GDA de la hiperactividad inducida por PCP.

Este estudio se emprendió para investigar la posibilidad que la GDA invierta la hiperactividad inducida por PCP mediante el bloqueo de la reabsorción de la glicina en el cerebro, incrementado de ese modo los niveles de glicina en la proximidad inmediata de los receptores de NMDA. Esta hipótesis, mientras está basada en la observación que la GDA inhibe la hiperactividad inducida por PCP sin incrementar los niveles totales de glicina en el cerebro, no es obvio de la literatura anterior. Para los estudios de absorción de glicina, se prepararon las fracciones sinaptosomiales P_{2} a partir del córtex de ratas adultas Sprague-Dawley y se suspendieron en CSF artificial. Se midió la absorción de [^{3}H]glicina 100 nM a 25ºC durante el periodo de tiempo indicado en la presencia de ligandos indicados. La incubación se terminó por filtración bajo presión reducida. La absorción fue lineal durante por lo menos los 10 primeros minutos de incubación (Figura 10). Se alcanzó la estabilidad aparente a los 30 min, sin un incremento significativo de la unión entre los 30 y los 60 min. Los parámetros de unión cinéticos se determinaron mediante regresión no lineal. Se determinó que todas las curvas de absorción fueron de primer orden. El valor medio t_{1/2} fue 9,7 ± 0,7 min. El valor IC_{50} para la inhibición de la absorción de la [^{3}H]glicina mediante glicina fría fue 78,7 ± 37,8 \muM. La absorción de la [^{3}H]glicina específica se suspendió en ausencia de Na^{+}/Cl^{-} añadido.

Los estudios de inhibición se llevaron a cabo siguiendo los 5 minutos de incubación en ausencia y en presencia de concentraciones de GDA entre 0,1 y 10 mM (Figura 11). Se ensayaron asimismo diversos agentes de comparación que incluían (1) sarcosina, un conocido antagonista de absorción de glicina de elevada potencia y (2) etiléster de glicina (GEE) y metiléster de glicina (GME), agentes con afinidad inferior conocida para el sitio de absorción de la glicina cortical (Referencia 18). El orden de rango de potencia para la inhibición de la absorción de la glicina fue glicina > sarcosina > GDA > GEE > GME. Tanto la glicinamida como la D-serina, que funcionan como precursores de la glicina, mostraron valores IC_{50} de > 10 mM. Los efectos de la GDA y de la sarcosina permanecieron significativos durante todo el periodo de 30 min de incubación. Las concentraciones de la GDA y de la sarcosina 1 mM redujeron significativamente (p<,05) el nivel máximo de absorción de la [^{3}H]glicina en 29 ± 7 y 72 ± 3 %, respectivamente (Figura 11). de GDA 5 mM disminuyó la absorción máxima de [^{3}H]glicina en 51 ± 13,3. Los efectos de estos agentes sobre la constante de velocidad de absorción de glicina no fueron significativos, aunque los valores t_{1/2} en presencia de tanto la GDA (7,9 ± 2,9 min^{-1}) como de la sarcosina (6,3 ± 1,9 min^{-1}) fueron algo inferiores a las condiciones de la línea de base. Dado que la concentración efectiva de la GDA en los estudios de conducta es aproximadamente 0,3 mmol/kg, estos estudios demostraron que la GDA actúa como un antagonista de la absorción de la glicina a una concentración similar a la que se puede obtener en los estudios de conducta.

Se excluyeron los efectos similares al agonista potenciales directos de la GDA en el sitio de la glicina del complejo del receptor de NMDA utilizando la unión del receptor de PCP como una sonda funcional de la activación del receptor de NMDA. En este ensayo, los agentes similares a la glicina estimulan la unión de [^{3}H]MK-801 (disponible en Merck) en presencia, pero no en ausencia, del agonista de NMDA (GLU, que es una abreviación de glutamato). Se llevaron a cabo ensayos utilizando membranas sinápticas crudas preparadas a partir del córtex y del hipocampo de rata y se incubaron durante 15 min en regulador de TRIS-acetato 5 mM (pH 7,4) en presencia de [^{3}H]MK-801 1 nM y de ligandos indicados. La incubación se terminó por filtración bajo presión reducida mediante filtros GF/B Whatman. Se determinó la unión no específica en presencia de MK-801 10 \muM. La incubación con GLU sola llevó a un incremento de 9 veces en la unión comparada con la de las condiciones de control (Javitt y Frusciante, en prensa). La incubación con GLU y con glicina llevó a un incremento elevadamente significativo de 22 veces comparado con las condiciones de control y a un incremento significativo de 2,5 veces comparado con la GLU sola. La unión en presencia de la GLU y de la GDA combinadas fue comparable a la unión en presencia de la GLU sola.

Se examinó la especificidad del antagonista de absorción de glicina por la GDA mediante la evaluación de los efectos de la glicina, la GCA y la GDA sobre la absorción del GABA (ácido gamma-aminobutírico) y de la GLU. Los procedimientos fueron los mismos que en el ensayo de la absorción de la glicina excepto que las concentraciones de [^{3}H]GABA o L-[^{3}H]GLU 10 nM se sustituyeron por [^{3}H]glicina. El ácido L-trans-pirrolidin-2,4-dicarboxílico (L-PDC) y el ácido nipecótico se utilizaron como controles activos para los ensayos de absorción de la GLU y de la GABA, respectivamente. A diferencia de sus efectos sobre la absorción de la [^{3}H]glicina, la GDA incrementó significativamente la absorción de la [^{3}H]GLU y de la [^{3}H]GABA. Dado que la activación del transportador de glicina en el cerebro lleva a una liberación presináptica de la GLU y de la GABA, la potenciación de la absorción de la GLU y de la GABA es una consecuencia esperada in vitro de la inhibición de la reabsorción de glicina (Javitt y Frusciante, en prensa).

Un estudio posterior ha investigado el orden de rango de la potencia de diversos compuestos similares a la GDA para (1) inhibir la absorción de la glicina y (2) antagonizar la hiperactividad inducida por PCP en roedores. Para este estudio, se sintetizaron diversos compuestos adicionales, incluyendo gliciltriscadecilamida (GTA), glicilundecilamida (GUA) y glicilhexilamida (GHA). Estos compuestos son derivados de la glicinamida que contienen 13, 11 y 6 átomos de carbono unidos a la amida, respectivamente, a diferencia de la GDA que contiene 12 átomos de carbono. La GTA se encontró que era más potente que la GDA tanto en la inhibición de la hiperactividad inducida por PCP como en la inhibición de la absorción de la glicina (Figuras 8, 9). La GUA fue menos eficaz en ambos ensayos. La GHA, que fue sintetizada más recientemente, se encontró que era aproximadamente 20 veces menos potente que la GDA en la inhibición de la absorción de glicina (Figura 12). Se ha demostrado anteriormente que este compuesto era ineficaz en el bloqueo de la hiperactividad inducida por PCP a una dosis de hasta 0,15 g/kg (Referencia 20).

En un experimento reciente también, se evaluó el efecto de la GDA en la hiperactividad inducida por anfetamina como una condición de control. Los agentes antipsicóticos disponibles actualmente, que ejercen sus efectos clínicos principalmente mediante el bloqueo de los receptores de la dopamina, pueden invertir la hiperactividad inducida por PCP en roedores. Sin embargo, son menos eficaces en el bloqueo de la hiperactividad inducida por PCP que en el de la hiperactividad inducida por anfetamina (Referencia 16). Este estudio evalúa de este modo los efectos de la GDA sobre la hiperactividad inducida por anfetamina. Una dosis de GDA (0,05 g/kg) que inhibió potencial y significativamente (t=3,30, p=,001) la hiperactividad inducida por PCP, no inhibió significativamente la hiperactividad inducida por anfetamina (t=0,59, NS) (Figura 13).

Se ha demostrado anteriormente que la glicina no inhibe la hiperactividad inducida por anfetamina (no se presentan los datos). Estos descubrimientos apoyan de este modo el concepto que la GDA inhibe la hiperactividad inducida por PCP a través de un mecanismo diferente del de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente.

En resumen, este ejemplo demuestra que la GDA inhibe la absorción de la glicina y que una dosis de 0,05 g/kg de GDA induce un grado similar de inhibición de la hiperactividad inducida por PCP como una dosis de 0,8 g/kg de glicina, incluso aunque se conoce que esta dosis de GDA no conduce a incrementos en los niveles totales de glicina en el cerebro (aunque puede incrementar los niveles de glicina en compartimientos cerebrales seleccionados). A las dosis a la que es eficaz en el bloqueo de la absorción de la glicina, la GDA no se une a los receptores de NMDA, o inhibe la absorción de otros neurotransmisores de aminoácido. Los compuestos similares a la GDA inhiben la hiperactividad inducida por PCP en proporción a su potencia en el bloqueo de la absorción de la glicina cortical y un compuesto similar a la GDA que se conoce que es relativamente ineficaz en el bloqueo de la hiperactividad inducida por PCP (glicilhexilamida) es relativamente ineficaz asimismo en el bloqueo de la absorción de la glicina. Asimismo, la GDA no bloquea la hiperactividad inducida por anfetamina a una dosis que es eficaz en el bloqueo de la hiperactividad inducida por PCP. Estos descubrimientos proporcionan la primera demostración que los agentes que bloquean la absorción de la glicina conducen a un aumento significativo conductual de la neurotransmisión mediada por el receptor de NMDA en el cerebro. Dado que el descubrimiento clínico reciente que la glicina conduce a una mejora significativa en los síntomas de la esquizofrenia cuando se administra a dosis similares a las que inhiben la hiperactividad inducida por PCP en roedores, los descubrimientos actuales indican que la GDA y otros compuestos que inhiben la absorción de glicina en el cerebro serán eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia y de otros trastornos
psiquiátricos.

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A partir de lo anterior, se puede constatar la eficacia de la presente invención para el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia.

El experto en la materia podrá seleccionar otros antagonistas de la absorción de glicina que se producen naturalmente o de forma sintética, por ejemplo de estructuras químicas conocidas en la actualidad, para proporcionar un efecto antipsicótico.

Claims

1. Utilización de un antagonista de absorción de glicina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente humano que padece psicosis.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la psicosis está asociada con una enfermedad.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la enfermedad es la depresión grave, trastorno (bipolar) maníaco depresivo, enfermedad de Alzheimer u otro síndrome de estrés postraumático.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la psicosis está asociada con la intoxicación por fármacos o por drogas.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que el fármaco o la droga es un anestésico disociativo o un psicoestimulante.

6. Utilización de un antagonista de absorción de glicina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia en un paciente humano.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que se debe administrar asimismo un fármaco o droga antipsicótico al paciente tras el tratamiento.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el fármaco o droga antipsicótico es un fármaco o droga neuroléptico.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el antagonista inhibe la absorción de glicina mediada por GLYT1 o GLYT2.