ES2261782T3 - Tratamiento de polvo con fluidos gaseosos presurizados. - Google Patents
Tratamiento de polvo con fluidos gaseosos presurizados.Info
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Abstract
Un método para la precipitación de partículas y para la retención en un material vehículo que comprende las etapas de: (a)(1) disolver un material sólido o semisólido en un fluido gaseoso presurizado, formando con ello una disolución que comprende un disolvente fluido gaseoso y un soluto disuelto del material sólido o semisólido o (a)(2) disolver un material sólido o semisólido en un disolvente líquido, formando con ello una disolución líquida que comprende un disolvente líquido y un soluto disuelto de material sólido o semisólido; (b)(1) precipitar partículas de un material sólido o semisólido desde la disolución de fluido gaseoso producida en la etapa (a)(1) introduciendo la disolución en una región de menor presión o en una región que contiene un gas inerte o (b)(2) precipitar partículas del material sólido o semisólido desde la disolución líquida producida en la etapa (a)(2) introduciendo la disolución bien en: (1) una región que contiene un fluido gaseoso presurizado en el que dicho disolvente líquido es sustancialmente soluble pero dicho material sólido o semisólido es sustancialmente insoluble, o bien en (2): una región en la que se introduce posteriormente dicho fluido gaseoso presurizado para provocar la solubilización del disolvente líquido dentro del fluido gaseoso presurizado y la precipitación de las partículas del material sólido o semisólido; (c) dirigir la disolución introducida y las partículas precipitadas resultantes producidas en la etapa (b)(1) ó (b)(2) sobre o dentro de un lecho mixto de material vehículo; y (d) retener y dispersar en el material vehículo al menos parte de las partículas precipitadas para producir una mezcla de las partículas de material sólido o semisólido y de material vehículo, una granulación de las partículas de material sólido o semisólido con el material vehículo, el material vehículo parcial o totalmente recubierto con las partículas de material sólido o semisólido, o mezclas de ellos; y en el que el material vehículo del lecho mixto se mantiene en un estado mixto al menos durante las etapas (c) y (d).
Description
Tratamiento de polvo con fluidos gaseosos
presurizados.
Esta solicitud se refiere de forma general a un
método que emplea un fluido gaseoso presurizado para procesar, a
partir de una disolución, partículas de un material sólido o
semisólido para retener y dispersar simultáneamente estas partículas
procesadas en un material vehículo.
Esta técnica puede ser usada de forma ventajosa
en el procesado farmacéutico y químico para producir una mezcla de
las partículas del material sólido o semisólido y del material
vehículo, una granulación de las partículas de material sólido o
semisólido con el material vehículo, el material vehículo recubierto
parcial o totalmente con las partículas de material sólido o
semisólido, o mezclas de ellos.
Las formas de dosis sólidas para productos
farmacéuticos tales como pastillas y cápsulas requieren el uso de
polvos finos del material de sustancia fármaco con el objetivo de
alcanzar una distribución uniforme del agente farmacológico en
estas formulaciones basadas en polvo. Adicionalmente, las sustancias
fármaco con una solubilidad y unas velocidades de disolución muy
bajas necesitan a menudo ser reducidas en tamaño hasta niveles del
orden de 10 \mum o menos con el fin de alcanzar una
biodisponibilidad satisfactoria. En algunos casos, se necesitan
partículas < 1 \mum para fármacos con solubilidad en agua
excepcionalmente baja.
Las técnicas convencionales para el procesado de
partículas de sustancia fármaco a partir de disoluciones presentan
muchas desventajas. La recristalización, el secado por congelación y
el secado por pulverización requieren la evaporación del
disolvente. Las técnicas de secado pueden dejar cantidades
residuales de disolvente y el uso de calor para ayudar en el secado
puede causar una degradación térmica de la sustancia fármaco. La
molienda mecánica para reducir el tamaño de partícula también puede
causar degradación térmica. Todas estas técnicas pueden dar como
resultado una variabilidad de tamaño de partícula.
Se han descrito métodos mejorados para generar
partículas de tamaño de micrones y de submicrones con distribuciones
estrechas de tamaño de partícula usando fluidos supercríticos
(SCFs) tales como CO_{2} (véase por ejemplo la Patente de EE.UU.
Nº 5.833.891 y H. S. Tan y S. Borsadia, Expert Opinion on
Therapeutic Patents, 2001, 11, 861-872). Los métodos
incluyen la Extracción en Fluido Supercrítico (SFE, del inglés
"Supercritical Fluid Extraction"), la Expansión Súbita de
Disoluciones Supercríticas (RESS, del inglés "Rapid Expansion of
Supercritical Solutions"), la Recristalización de
Anti-Disolvente de Gas (GAS, del inglés "Gas
Anti-Solvent Recrystallization"), así como el
Anti-Disolvente de Fluido Supercrítico (SAS, del
inglés “Supercritical Fluid Anti-Solvent”).
Un fluido supercrítico (SCF) es una sustancia
por encima de su temperatura y presión críticas (31ºC, 73,8 bar para
el CO_{2}). Un SCF tal como el CO_{2} es esencialmente un fluido
comprimido, de elevada difusividad y de alta densidad a temperatura
moderada. Es relativamente inocuo, barato, e inerte. A menudo se usa
SFE para extraer de forma selectiva una variedad de compuestos.
Después de la extracción, la mezcla SCF es expandida en un
recipiente de recogida mantenido a una temperatura inferior. Debido
al bajo poder de dilución del gas a baja presión, el compuesto
precipita y es recogido en un recipiente. El gas de baja presión
efluente es ventilado al exterior o es reciclado al proceso. En la
literatura técnica hay disponible mucha información de interés sobre
las propiedades de SCFs (McHugh, M. y Krukonis, V., Supercritical
Fluid Extraction, Principles and Practice, 2ª Ed.,
Butterworth-Heinemann, Boston, 1993).
En el corazón de cada técnica de formación de
partículas utilizando SCFs está su capacidad para disolver o
solubilizar un disolvente o una sustancia particular. Aunque la SFE
ha sido usada para producir polvos farmacéuticos (Larson, K. A. y
col., Biotechnology Progress 2 (2), Junio 1986, pp.
73-82), normalmente se usa para la extracción
selectiva de material soluble en SCF de sustratos de materia prima,
en la que el tamaño de partícula del material extraído después de
la despresurización generalmente no es una preocupación del proceso.
Una particularidad de la SFE es que puede ser usada para extraer
materiales deseables así como impurezas en cualquier forma física:
líquidos, sólidos o semisólidos.
El concepto de que el material disuelto en un
SCF puede ser precipitado mediante una súbita reducción de la
presión se conoce desde hace más de un siglo (J. B. Hannay y J.
Hogarth, "On the solubility of solids in gases", Proceedings
of the Roy. Soc. London, 29, 324-326, 1879). El
proceso RESS (Patente de EE.UU. Nº 4.582.731) aprovecha esta
propiedad de los SCFs para cristalizar sustancias sólidas deseables
para las que el tamaño de partícula, y posiblemente otras
características físicas y de volumen, son una preocupación
fundamental.
En el proceso RESS, similar a la SFE, se coloca
una sustancia soluto en un recipiente a alta presión. A continuación
se bombea un SCF a través del recipiente para disolver la sustancia
y formar una disolución de la sustancia en el SCF. Entonces, la
mezcla fluida es expandida a través de una boquilla a un recipiente
que se mantiene a una presión sustancialmente más pequeña,
subcrítica, donde el fluido ahora es un gas de baja densidad. Debido
al bajo poder de disolución del gas a baja presión, la sustancia
precipita y es recogida en el recipiente. El gran diferencial de
presión a lo largo de la boquilla provoca que la expansión se
produzca a velocidad ultrasónica y que la sobresaturación se
produzca rápidamente. La expansión súbita se traduce en un súbito
cambio en la densidad y en el poder de disolución del fluido y, por
tanto, en unas altas velocidades de cristalización, lo que da como
resultado la formación de pequeñas micropartículas y nanopartículas
de la sustancia. El gas efluente se hace pasar a través de un
microfiltro y a continuación es venteado o recirculado. Una vía
alternativa, para reducir rápidamente el poder de disolución del
SCF sin ningún cambio sustancial en la presión, consiste en poner en
contacto la disolución de SCF con un gas inerte tal como el
nitrógeno o el helio, en los que la sustancia soluto es
sustancialmente insoluble. El gas inerte puede mantenerse a una
presión similar a la de la disolución de SCF. El gas inerte se
mezcla rápidamente con el SCF para provocar un descenso en su poder
de disolución y para hacer que el soluto precipite.
Para un material que tiene poca solubilidad en
un SCF elegido, el SCF puede ser usado como un antidisolvente. El
proceso GAS (Patente de EE.UU. Nº 5.360.478; Patente de EE.UU. Nº
5.389.263) fue presentado por primera vez en el congreso
internacional del Instituto Americano de Ingenieros Químicos (Papel
48c en el Congreso de la AIChE, Nov. 29, 1988) y más tarde por
Gallagher, P. M. y col., (Capítulo 22, Supercritical Fluid Science
and Technology, ACS Symposium Series, 406, Washington, DC, K. P.
Johnston, J. M. L. Penninger, ed., ACS Publishing, 1989). En el
GAS, se usa un SCF como un antidisolvente para procesar un soluto
insoluble en SCF a partir de una carga premezclada de una disolución
orgánica del soluto por adición de un SCF a la disolución. La
adición del SCF provoca que su concentración en la disolución
aumente y hace que la disolución se expanda. La precipitación del
soluto se produce cuando la disolución pasa a ser sobresaturada.
El proceso GAS por cargas está limitado por su
capacidad para procesar grandes cantidades de material. En el
proceso SAS, la disolución orgánica del soluto se añade de forma
continua para hacer fluir de forma continua SCF antidisolvente. El
disolvente orgánico se mezcla y se disuelve rápidamente en el SCF
para formar una mezcla fluida homogénea de alta presión. Debido a
que el soluto es sustancialmente insoluble en el SCF y que el SCF y
el disolvente orgánicos son miscibles, esto da como resultado la
precipitación del soluto en el recipiente a alta presión. La mezcla
SCF/disolvente orgánico se hace pasar a través de un microfiltro y a
continuación se expande en un recipiente de baja presión donde el
SCF se separa del disolvente orgánico.
Debido a la temperatura de procesado
relativamente baja, el proceso SAS es adecuado para procesar
sustancias térmicamente hábiles. Al contrario que otros procesos
tales como el secado por pulverización convencional donde la
velocidad de eliminación de disolvente de las superficies de las
gotas es relativamente baja y depende en gran medida de la
temperatura del proceso, en este proceso dicha velocidad depende
principalmente de la densidad y del caudal de los SCFs. Ambos
parámetros pueden ser controlados fácilmente en un amplio intervalo
a una temperatura relativamente baja para controlar la velocidad de
eliminación de disolvente en un intervalo igualmente amplio. Se han
desarrollado algunas variantes del proceso SAS. Coenen y col.,
(Patente de EE.UU. Nº 4.828.702) informa sobre un proceso en
contracorriente mediante el cual una disolución líquida de un soluto
sólido es pulverizada en un antidisolvente SCF tal como CO_{2}
para recuperar el material sólido en forma de polvo. Fisher y Muller
(Patente de EE.UU. Nº 5.043.280) informan sobre un proceso mediante
el cual se pulveriza una disolución líquida de sustancia activa en
forma de una fina niebla sobre una disolución SCF de un material
vehículo para producir micropartículas esterilizadas de sustancia
activa embebidas dentro del material vehículo. Yeo y col.,
(Biotechnology and Bioengineering, 1993, Vol. 41, p. 341) y
Debenedetti (Patente de EE.UU. Nº 6.063.910) también describen un
proceso mediante el cual la disolución es pulverizada como una fina
niebla a través de una boquilla dentro de un recipiente a alta
presión que contiene un SCF con el objetivo de producir polvos
finos del soluto. Schmidt (Patente de EE.UU. Nº 5.707.634) informa
sobre un proceso mediante el cual un soluto no esterilizado es
recuperado de una disolución inyectada en un recipiente a alta
presión que contiene un SCF antidisolvente. Subramaniam y col.
(Patente de EE.UU. Nº 5.833.891) describen un proceso mediante el
cual se usa una boquilla ultrasónica para potenciar la atomización
del pulverizador de la disolución líquida lo que ayuda a la
producción de micropartículas y nanopartículas finamente divididas
del material activo.
El proceso SAS también ha sido identificado en
la bibliografía como "Sistemas de Extracción de Disolvente
Aerosol" (ASES, del inglés "Aerosol Solvent Extraction
Systems"), y se ha identificado una variante suya como
"Dispersión Potenciada de Disoluciones mediante SCFs" (SEDS,
del inglés "Solution-Enhanced Dispersión by
SCFs"). Véase Tan y S. Borsadia, Expert Opinion on Therapeutic
Patents, 2001, 11, 861-872.
El SEDS (Patentes de EE.UU. Nº 5.851.453 y
6.063.138) incluye usar una boquilla coaxial, no ultrasónica. Se
alcanzan elevadas velocidades de transferencia de materia con una
elevada relación fluido supercrítico/disolvente, y las elevadas
velocidades del SCF facilitan la atomización de la disolución.
Las partículas producidas usando SCFs también
han sido usadas para recubrir sustratos. Subramaniam y col. (Patente
de EE.UU. Nº 5.833.891) describen un proceso mediante el cual se
cristalizan partículas a partir de una disolución líquida y son
dirigidas a un lecho de partículas núcleo fluidizadas para formar un
recubrimiento. En este proceso, el SCF es usado tanto para
fluidizar las partículas núcleo como para efectuar la cristalización
de la sustancia de recubrimiento fuera de la disolución. El proceso
puede ser usado de forma similar al proceso clásico de
recubrimiento Wurster. Benoit y col. (Patente de EE.UU. Nº
6.087.003) describen un proceso por cargas mediante el cual se agita
una sustancia activa en un recipiente a alta presión que contiene un
SCF y un material de recubrimiento disuelto en él. La temperatura
del SCF es disminuida a continuación de forma gradual hasta un punto
en el que se separa en una fase gas y una fase líquida en las que
las partículas núcleo están en suspensión y el material de
recubrimiento está en disolución. La eliminación en continuo de la
fase gas provoca que la concentración del material de recubrimiento
en la fase líquida aumente y que su solubilidad disminuya.
Finalmente, esto da como resultado la precipitación del material de
recubrimiento pegado al eje del dispositivo de agitación. Smith
(Patente de EE.UU. Nº 4.582.731) discute un proceso mediante el cual
las partículas formadas con RESS son dirigidas y adheridas a
superficies sólidas tales como vidrio, sílice fundida y platino
para formar una fina capa de recubrimiento.
Los procesos descritos anteriormente están
diseñados para producir tanto sustratos recubiertos como
micropartículas o como microcápsulas de una sustancia en particular.
Una premisa de la presente invención es que en la industria
farmacéutica, raramente se usan polvos finos de fármaco como
formulaciones finales de estado sólido debido a que la recolección,
el manejo, el flujo, y/o la compresión de polvos de micropartículas
y nanopartículas pueden ser muy complicados. Por tanto, raramente se
usa un polvo micronizado de una sustancia fármaco particular sin un
procesado adicional. Si uno desea fabricar una formulación
farmacéutica en estado sólido de una sustancia fármaco,
generalmente es necesario mezclar las micropartículas o las
nanopartículas de fármaco con partículas de sustancia(s)
vehículo. Dichos vehículos, tales como la lactosa, presentan unas
buenas propiedades de manejo, flujo y compresión. Después de
mezclar con un vehículo, a menudo se usa la granulación en la
industria farmacéutica para producir gránulos de flujo libre, sin
polvo, a partir de polvos finos y para mejorar la uniformidad de la
distribución de fármaco en el producto (Handbook of Pharmaceutical
Granulation Technology, Marcel Dekker, N. Y., Dilip, M. P. Editor,
Vol. 81, 1997). Los procesos actuales que usan SCFs para procesar
polvos finos no tienen en cuenta estas cuestiones. Las siguientes
son algunas limitaciones de los procesos actuales:
- 1.
- Los procesos actuales no tienen en cuenta la dificultad de atrapar partículas finas tras su formación. Están diseñados para precipitar pequeñas micropartículas y nanopartículas discretas que normalmente son difíciles de atrapar en un recipiente de procesado. La retención de dichas partículas sobre filtros es difícil y puede dar como resultado taponamientos de los filtros y/o una reducción de la capacidad de producción.
- 2.
- Los procesos actuales no tienen en cuenta las cuestiones asociadas con la tendencia de los polvos finos a aglomerarse. En el proceso SAS, en el que las partículas cristalizan rápidamente, las partículas húmedas pueden entrar en contacto íntimo unas con otras y fusionarse o aglomerarse. De forma similar, en el proceso RESS, las partículas semisólidas o adhesivas no pueden ser procesadas satisfactoriamente debido a que se aglomerarían rápidamente. Sin tener en cuenta las características físicas del material, las micropartículas y nanopartículas del material que presentan una elevada energía libre superficial tenderán a aglomerarse y a fundirse para formar partículas grandes cuando entren en íntimo contacto. Cuando se procesa sustancias fármaco, la aglomeración puede incrementar el tamaño de partícula efectivo y dar como resultado una menor velocidad de disolución de fármaco y una menor biodisponibilidad. La aglomeración de material cristalizado limita su eficacia para recubrir partículas pequeñas de tamaño de micrómetros y nanómetros. Por tanto, la utilidad de los procesos actuales está limitada en este sentido.
- 3.
- Los procesos actuales diseñados para recubrir partículas núcleo con polvos finos precipitados en un lecho fluidizado son difíciles de controlar. Dichos procesos no tienen en cuenta la retención de partículas finas o la capacidad para recubrir polvos finos que son notablemente difíciles de fluidizar. Los lechos fluidizados requieren equipamiento y controles especiales que no son fáciles de ajustar para su uso con SCFs. El propósito de fluidizar partículas núcleo es suspenderlas de tal modo que puedan ser recubiertas y secadas preferiblemente antes de que entren en contacto con otras partículas núcleo, minimizando con ello la aglomeración. El recubrimiento de partículas núcleo mediante este proceso puede alcanzarse para muchos polvos, pero normalmente puede requerir un gran esfuerzo de control de proceso. El equipamiento de fluidización especializado normalmente no permite agitar pero mantiene un diferencial de presión cuidadosamente controlado dentro del recipiente para efectuar la fluidización, una distribución uniforme del gas de fluidización, un control de la expansión del lecho, y la recogida de finos. La velocidad superficial del fluido de suspensión es crítica; una velocidad demasiado alta provocará que las partículas núcleo queden atrapadas en el filtro; una velocidad demasiado baja puede dar como resultado una expansión/fluidización del lecho incompleta. Debido a que la precipitación y el secado se producen muy rápidamente en el proceso con SCF, las gotas pueden secarse antes de entrar en contacto con las partículas núcleo y los pequeñísimos cristales producidos pueden ser atrapados fácilmente en el fluido de suspensión. Por lo tanto, puede que la precipitación con adhesión a las partículas núcleo no se produzca consistentemente, y que algunas partículas precipitadas pueden separarse del lecho de partículas núcleo. La expansión y fluidización de un lecho de polvo también requiere recipientes de procesado más largos y más grandes, una preocupación importante con el equipo de alta presión. Algunos polvos pueden ser más difíciles de fluidizar debido al enorme número de posibles interacciones partícula-partícula y de cambios en las propiedades del lecho tales como la distribución de tamaños de partícula, cuando las partículas se forman y otras son recubiertas. Las partículas núcleo más pequeñas de 10 \mum a menudo forman lechos fluidizados inestables. Las partículas pequeñas pueden actuar como si fueran húmedos, que forman aglomerados y fisuras que pueden dar lugar a erupciones. Dichas dificultades de procesado son, al menos parcialmente, responsables del uso limitado que ha encontrado el procesad en lecho fluidizado en el procesado farmacéutico. La bibliografía técnica proporciona un estudio completo de los problemas asociados al procesado en lecho fluidizado de partículas pequeñas.
Una desventaja de los procesos RESS, GAS y SAS
es la dificultad para atrapar, recoger y manejar polvos finos de
micropartículas y nanopartículas. Los filtros usados en estos
procesos generalmente no son capaces de retener eficazmente las
micropartículas y las nanopartículas producidas. Si los poros del
filtro son suficientemente pequeños para retener dichas partículas,
el filtro puede obturarse rápidamente con las partículas. Esto puede
restringir seriamente el flujo a través del recipiente de
cristalización, y pueden ser necesarias frecuentes interrupciones
para limpiar o para reemplazar los filtros. En el caso del RESS, la
resistencia al flujo provoca que la presión del recipiente aumente
de forma apreciable y que la caída de presión a lo largo de la
boquilla disminuya. En algún momento, la caída de presión desaparece
por completo y el proceso necesitaría ser parado. En el caso del
SAS, la resistencia al flujo también podría provocar que la presión
del recipiente aumentara de forma continua a lo largo del proceso.
Incluso si las micropartículas pueden ser retenidas por dispositivos
tales como ciclones, presentan dificultades de manejo. Las
características de flujo de polvos que contienen micropartículas y/o
nanopartículas son generalmente malas. Dichos polvos pueden, por lo
tanto, ser difíciles de descargar y usar en procesos posteriores.
Por tanto, un procesado adicional mediante procesos tales como el
mezclamiento con un material vehículo y la granulación todavía
pueden ser necesarios antes de la incorporación a una formulación.
Los polvos con malas características de flujo son difíciles de
incorporar en un material vehículo y normalmente requieren
procedimientos o técnicas de mezcla especiales para obtener la
uniformidad de mezcla requerida. Los polvos finos también son
difíciles de manejar debido a su pulvurulencia. Se requiere una
protección
especial para los operadores y se requieren procedimientos muy específicos para fármacos potentes o toxinas.
especial para los operadores y se requieren procedimientos muy específicos para fármacos potentes o toxinas.
La presente invención está dirigida en general a
un método para la precipitación de partículas de soluto, su
retención y su dispersión en un material vehículo aprovechando las
propiedades únicas de los fluidos gaseosos presurizados (por
ejemplo, supercríticos) para precipitar partículas de soluto a
partir de una disolución y reteniendo y dispersando de manera eficaz
las partículas precipitadas en un material vehículo que tiene
buenas propiedades de flujo y de manejo. Se puede precipitar un
soluto a partir tanto de un disolvente líquido como de una
disolución de fluido gaseoso presurizado. Como se describe aquí,
este proceso tiene una amplia aplicabilidad en la industria
farmacéutica.
En general, el método de la presente invención
incluye:
(a)(1) disolver un material sólido o semisólido
en un fluido gaseoso presurizado, formando con ello una disolución
que comprende un disolvente fluido gaseoso y un soluto disuelto del
material sólido o semisólido
o
(a)(2) disolver un material sólido o semisólido
en un disolvente líquido, formando con ello una disolución que
comprende un disolvente líquido y un soluto disuelto de material
sólido o semisólido;
(b)(1) precipitar partículas del material sólido
o semisólido a partir de la disolución de fluido gaseoso producida
en la etapa (a)(1) introduciendo la disolución en una región de
menor presión o en una región que contiene un gas inerte
o
(b)(2) precipitar partículas del material sólido
o semisólido a partir de una disolución líquida producida en la
etapa (a)(2) introduciendo la disolución bien en: (1) una región que
contiene un fluido gaseoso presurizado en el cual dicho disolvente
líquido es sustancialmente soluble pero dicho material sólido o
semisólido es sustancialmente insoluble, o bien en (2) una región
en la que dicho fluido gaseoso presurizado es introducido
posteriormente para provocar la solubilización del disolvente
líquido en el fluido gaseoso presurizado y la precipitación de las
partículas del material sólido o semisólido;
(c) dirigir la disolución introducida y las
partículas precipitadas resultantes en la etapa (b)(1) ó (b)(2)
sobre o en un lecho mixto de material vehículo; y
(d) retener y dispersar al menos algunas de las
partículas precipitadas en el material vehículo para producir una
mezcla de las partículas del material sólido o semisólido y un
material vehículo, una granulación de las partículas de material
sólido o semisólido con el material vehículo, el material vehículo
parcial o totalmente recubierto con las partículas de material
sólido o semisólido, o mezclas de ellos.
El presente método es aplicable a la
precipitación (o cristalización) de una amplia variedad de
materiales sólidos o semisólidos, por ejemplo, materiales activos
fisiológicamente, materiales de encapsulación, materiales de
protección contra la humedad, materiales de protección contra la
luz, materiales de protección contra gas, materiales barrera frente
a la difusión, y materiales potenciadores de la disolución o de la
dispersión, y su retención y dispersión usando una amplia variedad
de materiales vehículo, por ejemplo, vehículos farmacéuticamente
aceptables, adyuvantes o excipientes, o materiales fisiológicamente
activos, o mezclas de ellos. El presente método es particularmente
ventajoso para la precipitación, retención y dispersión de
micropartículas y de nanopartículas de material sólido o semisólido
dentro de un material vehículo.
Las mezclas, granulaciones y los materiales
vehículo parcial o totalmente recubiertos, o sus mezclas, producidos
mediante los métodos de la presente invención están especialmente
indicados para el procesado farmacéutico en diversas formulaciones
farmacéuticas y formas de dosis, tales como pastillas y cápsulas.
Generalmente se usa un material vehículo con buenas características
de flujo en la formulación de la mayoría de formas de dosis sólidas.
Por lo tanto, su presencia en una mezcla con el fármaco es una
ventaja. Puede lograrse la uniformidad de la mezcla incluso cuando
el contenido en fármaco es muy pequeño debido a que el polvo de
fármaco no se maneja de forma separada de los excipientes y puede
adherirse a las partículas de excipiente durante su fabricación.
Otras ventajas del método inventivo incluyen las
siguientes:
- 1.
- Si la carga de fármaco en el material vehículo no es demasiado alta, la distribución de tamaños de partícula del polvo procesado puede asemejarse a la del material vehículo por sí mismo antes del procesado. Por lo tanto, las características de flujo del polvo procesado pueden ser tan buenas como las del material vehículo por sí mismo. Esto reduce las dificultades en la descarga y en el manejo del polvo en el procesado posterior.
- 2.
- El vehículo puede ser recubierto con la sustancia fármaco seguido de un recubrimiento con un material encapsulante. El procedimiento puede repetirse para incrementar la carga de fármaco, preferiblemente sin provocar que se produzca una aglomeración sustancial entre las partículas de fármaco. Los recubrimientos también podrían ser de un tipo que presente barreras frente a la humedad, la luz o gases para fármacos que químicamente sensibles al agua o al oxígeno o que son fotosensibles. Los recubrimientos también podrían del tipo que funciona como barreras de difusión para controlar la liberación de la sustancia fármaco desde el sustrato o como un potenciador de la disolución o de la solubilidad.
- 3.
- Esta invención no se limita a polvos. Se puede emplear, por ejemplo, en la mezcla de micropartículas y nanopartículas cristalizadas con un material de mayor tamaño o para recubrir gránulos, pelets, non-pareils, pastillas, cápsulas u otros materiales mixtos. Igualmente, el método puede ser usado para formar una granulación de las partículas de material sólido o semisólido con el material vehículo.
La invención puede ser usada de diversas formas,
que incluyen pero no se limitan a:
- 1.
- Producir una mezcla uniforme de micropartículas y nanopartículas de fármaco discretas o ligeramente adheridas y del material vehículo.
- 2.
- Producir una mezcla uniforme de partículas de vehículo discretas o ligeramente adheridas y del material fármaco.
- 3.
- Producir una granulación de micropartículas y nanopartículas de fármaco con material vehículo. Puede estar presente un ligante tal como la polivinilpirrolidona (PVP) tanto mezclada con una sustancia fármaco en la disolución de fluido gaseoso o líquido como mezclada dentro del lecho de polvo de vehículo.
- 4.
- Recubrir una sustancia fármaco con un material de recubrimiento. Los recubrimientos también podrían ser del tipo de barreras contra la humedad, la luz o gases para fármacos que son químicamente sensibles al agua o al oxígeno o que son fotosensibles. Los recubrimientos también podrían ser del tipo que funciona como barreras de difusión para controlar la liberación de la sustancia fármaco desde el sustrato o para potenciar su liberación.
- 5.
- Recubrir un vehículo con una sustancia fármaco seguido del recubrimiento con un material encapsulante. El procedimiento puede repetirse para aumentar la carga de fármaco, preferiblemente sin provocar una aglomeración sustancial entre las partículas de fármaco.
La Figura 1 presenta los diagramas de flujo
simplificados que muestran dos realizaciones específicas de los
Modos 1 y 2 de la presente invención.
La Figura 2 es una imagen de microscopía de luz
de una microgota de poliestireno divinilbenceno sometida a CO_{2}
supercrítico a 50ºC y 68,9 bar.
La Figura 3 es una imagen de microscopía de luz
de una microgota de poliestireno divinilbenceno sobre la que se ha
depositado sustancia fármaco recristalizada usando un método de la
presente invención en el que la sustancia fármaco fue
recristalizada a partir de una disolución de CO_{2}
supercrítico.
La Figura 4 muestra la iluminación de campo de
brillo (wolframio) de un grupo de partículas de lactosa sobre las
que se ha depositado sustancia fármaco recristalizada usando un
método de la presente invención en el que la sustancia fármaco fue
recristalizada a partir de una disolución de CO_{2}
supercrítico.
La Figura 5 muestra la iluminación UV (lámpara
de mercurio de alta presión) de un grupo de partículas de lactosa
sobre las que se ha depositado sustancia fármaco recristalizada
usando un método de la presente invención en el que la sustancia
fármaco fue recristalizada a partir de una disolución de CO_{2}
supercrítico.
La Figura 6 muestra el perfil de disolución de
una mezcla fármaco-lactosa obtenida mediante
procesado con CO_{2} supercrítico de la sustancia fármaco usando
un método de la presente invención en comparación con el perfil de
disolución de una mezcla fármaco-lactosa obtenida
mediante el mezclamiento físico convencional del fármaco y la
lactosa.
Las Figuras 7A a 7C son fotomicrografías SEM
(Microscopía Electrónica de Barrido) de lactosa excipiente antes
del procesado de acuerdo con la invención. La Figura 7A es un
aumento de 40X; la Figura 7B es un aumento de 200X; y la Figura 7C
es un aumento de 5.000X.
Las Figuras 8A a 8C son fotomicrografías SEM del
fármaco soluto precipitado mediante el procesamiento de la
disolución sin usar un material vehículo y sin mezclar. La Figura 8A
es un aumento de 40X; la Figura 8B es un aumento de 200X; y la
Figura 8C es una aumento de 5.000X.
Las Figuras 9A a 9C son fotomicrografías SEM de
una mezcla fármaco/lactosa obtenida usando un método de la presente
invención en el que la sustancia fármaco fue precipitada a partir de
una disolución orgánica pulverizada y fue mezclada dentro de y/o
recubriendo a la lactosa. En este ejemplo, la disolución orgánica
fue pulverizada a través de una boquilla a una distancia de
aproximadamente 2,54 centímetros por encima del lecho de polvo de
lactosa. La Figura 9A es un aumento de 40X; la Figura 9B es un
aumento de 500X; y la Figura 9C es un aumento de 5.000X.
Las Figuras 10A a 10C son fotomicrografías SEM
de una mezcla fármaco/lactosa obtenida usando un método de la
presente invención en el que la sustancia fármaco fue precipitada a
partir de una disolución orgánica no pulverizada seguido de la
introducción de dióxido de carbono presurizado, y fue mezclada
dentro de y/o recubriendo a la lactosa. La Figura 10A es un aumento
de 40X; la Figura 10B es un aumento de 200X; y la Figura 10C es un
aumento de 5.000X.
La Figura 11 es una fotomicrografía de lactosa
antes del procesado de acuerdo con la invención.
Las Figuras 12 a 15 son fotomicrografías SEM de
una mezcla fármaco/ligante/lactosa obtenida usando un método de la
presente invención en el que la sustancia fármaco y el ligante
fueron precipitados a partir de una disolución orgánica pulverizada
y fueron mezclados dentro de y/o recubriendo a la lactosa. En este
ejemplo, la disolución orgánica fue pulverizada a una velocidad de
1,5 ml por minuto a través de una boquilla localizada 2,54
centímetros por encima del lecho de polvo de lactosa, y la mezcla
se realizó a 1000 rpm. La Figura 12 es un aumento de 40X; la Figura
13 es un aumento de 500X; la Figura 14 es un aumento de 2.000X; y la
Figura 15 es un aumento de 5.000X.
La Figura 16 es una fotomicrografía SEM de una
mezcla fármaco/ligante/lactosa obtenida usando un método de la
presente invención en el que la sustancia fármaco y el ligante
fueron precipitados a partir de una disolución orgánica pulverizada
y fueron mezclados dentro de y/o recubriendo a la lactosa. En este
ejemplo, la disolución orgánica fue pulverizada a una velocidad de 3
ml por minuto a través de una boquilla situada 2,54 centímetros por
encima del lecho de polvo de lactosa, y la mezcla se realizó a 1000
rpm. La Figura 16 es un aumento de 5.000X.
Las Figuras 17 a 19 son fotomicrografías SEM de
una mezcla fármaco/ligante/lactosa obtenida usando un método de la
presente invención en el que la sustancia fármaco y el ligante
fueron precipitados a partir de una disolución orgánica pulverizada
y fueron mezclados dentro de y/o recubriendo a la lactosa. En este
ejemplo, la disolución orgánica fue pulverizada a una velocidad de
5 ml por minuto a través de una boquilla situada 2,54 centímetros
por encima del lecho de polvo de lactosa, y la mezcla se realizó a
1000 rpm. La Figura 17 es un aumento de 500X; la Figura 18 es un
aumento de 5.000X; y la Figura 19 es un aumento de 10.000X.
La Figura 20 es un gráfico que muestra los
perfiles de disolución de pastillas preparadas usando una mezcla
fármaco-lactosa obtenida de acuerdo con un método de
la presente invención en comparación con las pastillas procesadas
de forma convencional, a tiempo cero y a 12 semanas bajo condiciones
de almacenamiento estándar de 40ºC y 75% de HR.
La Figura 21 es un gráfico que muestra los
perfiles de disolución de pastillas preparadas usando mezclas
fármaco-lactosa obtenidas de acuerdo con un método
de la presente invención a tres velocidades de deposición de fármaco
diferentes (es decir, tres velocidades diferentes de pulverización
de disolución de fármaco).
Todos los términos tal como se usan aquí en esta
solicitud, a no ser que se indique lo contrario, deberán ser
entendidos en su significado ordinario tal y como se conoce en la
técnica. Se establecen a continuación otras definiciones más
específicas para determinados términos tal y como se usan en la
presente solicitud:
Mediante el término "aproximadamente" con
respecto al valor recitado se quiere decir \pm 20% del valor
recitado, preferiblemente \pm 10%, más preferiblemente \pm 5%,
incluso más preferiblemente \pm 1%. Si el término
"aproximadamente" se usa en relación a un intervalo de
valores, el término "aproximadamente" pretende calificar cada
extremo del intervalo recitado. Por ejemplo, la frase
"aproximadamente de 0,8 a 1,6 T_{c}" es equivalente a "de
aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,6 T_{c}".
Mediante el término "mezcla" se quiere
decir una mezcla uniforme o no uniforme.
Mediante "fluido gaseoso presurizado", o
"fluido supercrítico" se quiere decir (1) un fluido o mezcla de
fluidos que es gaseoso en condiciones atmosféricas y que tiene una
temperatura crítica moderada (es decir, \leq 200ºC), ó (2) un
fluido que previamente ha encontrado uso como fluido supercrítico.
Ejemplos de fluidos gaseosos incluyen dióxido de carbono, óxido
nitroso, trifluorometano, etano, etileno, propano, hexafluoruro de
azufre, propileno, butano, isobutano, pentano, y mezclas suyas. A no
que se especifique, la temperatura y presión del fluido gaseoso o
supercrítico pueden ser cualesquiera en la región supercrítica o en
la región próxima, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente
0,8 a 1,6 T_{c} y de aproximadamente 0,8 a 15 P_{c} donde
T_{c} y P_{c} son, respectivamente, la temperatura crítica en K
y la presión crítica del fluido.
Por "micropartículas" se entiende
partículas que tienen un diámetro de partícula medio en el intervalo
de aproximadamente 1 a 500 \mum, preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente 1 a 10 \mum.
Por "nanopartículas" se entiende partículas
que tienen un diámetro de partícula medio en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a 1 \mum, preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente 0,05 a 0,5 \mum.
Por "lecho mixto" con respecto al material
vehículo se entiende una mezcla no fluidizada de material vehículo,
en ausencia o en presencia de partículas precipitadas del material
sólido o semisólido. Un lecho mixto de material vehículo puede
formarse, por ejemplo, por agitación del material vehículo en
ausencia o en presencia de partículas precipitadas del material
sólido o semisólido.
Por "no fluidizado" con respecto al
material vehículo se entiende que el material vehículo en el lecho
mixto no está en un estado fluidizado suspendido por el gas. Por
ejemplo, la mera agitación del material vehículo en el lecho durante
el proceso de la presente invención puede tener el efecto de
expandir al menos algo del lecho de material vehículo, pero no hay
fluidización por suspensión en el gas del material vehículo.
Los términos "precipitación" o "que
precipita" significan el proceso de formar cristales o partículas
amorfas de soluto, o mezclas suyas, a partir de la disolución. De
este modo, estos términos pretenden incluir dentro del contexto de
la presente invención el concepto de cristalización de soluto
disuelto a partir de la disolución. Cuando se disuelve una mezcla de
solutos (por ejemplo, materiales sólidos o semisólidos) en
disolución, el concepto de "precipitación" de partículas de
material o de partículas de material "que precipitan" en el
contexto de la presente invención incluye las posibilidades de que
no todos los solutos disueltos son precipitados y/o de que un
soluto puede precipitar sólo parcialmente a partir de la disolución.
De este modo, el proceso de precipitación de la presente invención
puede ser usado para separar determinados materiales sólidos o
semisólidos.
Por "RESS" se entiende un proceso mediante
el cual se precipitan partículas de soluto procedentes de una
disolución de fluido gaseoso del soluto tanto por expansión de la
disolución en una región de inferior presión como poniendo en
contacto la disolución con un gas inerte a la misma presión que el
fluido gaseoso o a presión inferior.
Por "semisólido" se entiende un material
sólido que posee al menos algunas propiedades físicas similares a
los líquidos. Ejemplos de materiales semisólidos incluyen: geles,
líquidos viscosos, aceites, tensioactivos, polímeros, ceras, y
ácidos grasos.
Por el término "material semisólido" se
entiende una o más sustancias que son semisólidas en condiciones
ambientales o de proceso. Por tanto, la expresión "un material
semisólido" pretende incluir la posibilidad de que el material
semisólido sea una mezcla de diferentes materiales semisólidos.
Por el término "material sólido" se
entiende una o más sustancias que son sólidas en condiciones
ambientales o de proceso. De este modo, la expresión "un material
sólido" pretende incluir la posibilidad de que el material
sólido sea una mezcla de diferentes materiales sólidos.
Por el término "condiciones de proceso" se
entiende las condiciones específicas bajo las cuales se lleva a cabo
un proceso de la presente invención.
Por el término "sustancialmente soluble",
por ejemplo, con respecto a la solubilidad del disolvente líquido
en el fluido gaseoso, se entiende que bajo las condiciones de
proceso seleccionadas el disolvente líquido puede ser solubilizado
completamente por el fluido gaseoso con la excepción de la
contaminación del disolvente líquido residual que puede estar
presente en las partículas del material vehículo. Cuantitativamente,
es preferible que al menos aproximadamente el 95%, más
preferiblemente al menos aproximadamente el 99%, del disolvente
líquido sea solubilizado en el fluido gaseoso.
Por el término "sustancialmente insoluble",
por ejemplo, con respecto a la solubilidad del material sólido o
semisólido en el fluido gaseoso en el Modo 2, se entiende que bajo
las condiciones de proceso seleccionadas el material sólido o
semisólido no debería ser soluble en más de aproximadamente el 50%
en peso, preferiblemente no debería ser soluble en más de
aproximadamente el 25% en peso, más preferiblemente no debería ser
soluble en más de aproximadamente el 5% en peso, en el fluido
gaseoso. Es preferible que bajo las condiciones de proceso
seleccionadas el material sólido o semisólido sea en esencia
completamente insoluble en el fluido gaseoso.
Por el término "Modo 1" se entiende un
proceso de acuerdo con la presente invención usando las etapas
(a)(1) y (b)(1) descritas anteriormente en las que se precipita un
material sólido o semisólido a partir de una disolución fluida
gaseosa.
Por el término "Modo 2" se entiende un
proceso de acuerdo con la presente invención usando las etapas
(a)(2) y (b)(2) descritas anteriormente en las que se precipita un
material sólido o semisólido a partir de una disolución fluida
gaseosa.
En una realización preferida de esta invención,
la disolución supercrítica u orgánica es introducida como un spray o
un chorro directamente en un lecho mixto de un material vehículo,
por ejemplo, una sustancia fármaco o un material vehículo tal como
la lactosa, el almidón o el fosfato de dicalcio. El orificio que
produce el spray o el chorro está localizado dentro de o próximo al
lecho de partículas de vehículo de tal modo que se entra en
contacto rápidamente con las partículas de vehículo. Aunque no se
requiera, se prefiere el mezclamiento mecánico del material
vehículo porque hace que el spray entre en contacto de forma
continua con diferentes partículas de vehículo, distribuyendo con
ello de forma uniforme el soluto precipitado a través del polvo
mixto y minimizando el contacto entre las partículas de soluto. El
mezclamiento mecánico también confiere cizalla a las partículas lo
que ayuda a esparcir las gotas de spray o las partículas formadas a
lo largo de la superficie del material vehículo.
En otra realización preferida de la presente
invención en la que se precipita un material soluto a partir de una
disolución líquida (aquí denominada como "Modo 2"), el material
vehículo es mezclado mecánicamente durante el proceso. Se puede
reducir la aglomeración mediante agitación mecánica y mezcla con un
material vehículo, lo que confiere algo de cizalla que sirve para
desaglomerar las partículas, y que provoca mayores tasas de
transferencia de materia del disolvente líquido a la fase fluida lo
que reduce el tiempo de contacto entre las partículas húmedas.
Inesperadamente, los solicitantes han descubierto que se pueden usar
polvos de material vehículo con buenas propiedades de flujo, manejo
y compresión para atrapar el material soluto precipitado (por
ejemplo, recristalizado) usando SCFs para producir polvos con
propiedades igualmente buenas. La capacidad del material vehículo
para retener material recristalizado puede superar las principales
dificultades del procesado con SCF. Debido a que las partículas de
vehículo en un lecho mixto están en estrecha proximidad una con
otra, se cree que la precipitación se produce próxima a o sobre las
partículas de vehículo; la probabilidad de que las micropartículas
y nanopartículas se adhieran a las partículas de vehículo aumenta, y
la probabilidad de adhesión a otras partículas similares se reduce;
las partículas recristalizadas rápidamente interactúan con las
partículas de vehículo y no son arrastradas por el flujo continuo de
SCF que entraría en dichas partículas pequeñas. Esto da como
resultado una elevada recuperación de fármaco. El vehículo puede por
lo tanto actuar como un medio para la adhesión de las partículas
recristalizadas, como un medio para filtrar las partículas
recristalizadas fuera de la mezcla fluida y como un medio para
dispersar las partículas recristalizadas. También se alcanza una
elevada capacidad de producción debido a que se evita la necesidad
de un filtro restrictivo del flujo puesto que la mayoría de las
micropartículas y nanopartículas finas son retenidas en el material
vehículo. Otra ventaja particular del proceso de la presente
invención es que puede ser usado para procesar material soluto tanto
sólido como semisólido a partir de disoluciones tanto líquidas como
supercríticas. Las partículas de soluto sólido o semisólido son
rápidamente dispersadas en el material vehículo puesto que se
forman ahí minimizando su aglomeración con partículas de tipo
soluto. Debe destacarse que aunque el mezclamiento mecánico
introduce cizalla para facilitar la distribución y la
desaglomeración de soluto, también se puede potenciar la
aglomeración si se desea controlando parámetros de procesado tales
como la velocidad de adición de una disolución ligante al fluido
gaseoso presurizado. Por lo tanto, el proceso puede ser usado para
provocar adherencia de las partículas recristalizadas sobre las
partículas de vehículo, para granular dichas partículas, o para
mejorar sus propiedades de flujo.
Las etapas (a)(1) y (b)(1) del presente método
inventivo son análogas a la técnica RESS de precipitación de
materiales solubles en fluidos gaseosos (por ejemplo, SCF) a partir
de un disolución fluida gaseosa presurizada introduciendo la
disolución en una región de menor presión o en una región que
contiene un gas inerte. Dichas técnicas se describen, por ejemplo,
en las siguientes patentes de EE.UU., cada de las cuales se
incorpora aquí como referencia en su totalidad: U.S. 4.582.731 y
U.S. 4.734.451. Basándose en la técnica RESS conocida en la
técnica, alguien con conocimientos en la técnica puede adaptar y
emplear fácilmente el método RESS al proceso de la presente
invención.
En general, se pueden emplear cualesquiera
condiciones convencionales (es decir, temperatura, presión,
recipientes de precipitación, variaciones de la boquilla, etc.) que
son usadas habitualmente en la técnica para la técnica RESS en las
etapas (a)(1) y (b)(1) del presente método inventivo. Por supuesto,
estas condiciones de procesado pueden ser ajustadas por el técnico
experto dentro de amplios intervalos para obtener el funcionamiento
óptimo deseado del método inventivo. Las condiciones preferidas son
como se indica a continuación: la temperatura de la disolución de
fluido gaseoso presurizado preferiblemente es mayor que la T_{c}
del fluido gaseoso, más preferiblemente está aproximadamente en el
intervalo entre 1 y 1,6 x T_{c}; la presión de la disolución de
fluido gaseoso presurizado es preferiblemente superior a la P_{c};
más preferiblemente está aproximadamente en el intervalo entre 1 y
15 x P_{c}; la presión y la temperatura del recipiente o región de
recogida de partículas preferiblemente son las ambientales o
próximas a las condiciones ambientales. El fluido gaseoso
preferiblemente es CO_{2}, óxido nitroso, etano, etileno o
propano, más preferiblemente CO_{2}. Los fluidos gaseosos pueden
ser recirculados al proceso si se desea.
En una realización preferida de la presente
invención, se expande una disolución de fluido gaseoso presurizado
de un soluto sobre o dentro de un lecho mixto de partículas de
vehículo en un recipiente de recogida de partículas mantenido a una
presión inferior. El fluido gaseoso entra en el recipiente desde una
posición dentro del lecho de vehículo, o ligeramente por encima de
la superficie superior, o desde debajo del lecho de partículas de
vehículo, y sale del recipiente a través de una abertura alternativa
en la parte inferior, en un lado o en la parte superior del
recipiente. El fluido gaseoso entra preferiblemente al recipiente
desde una posición ligeramente por encima de la superficie superior
del lecho de partículas de vehículo, y sale a través de una
abertura en la parte inferior del recipiente. Esto ayudará a
asegurar que las partículas precipitadas entran en contacto con las
partículas de vehículo de forma íntima antes de salir del recipiente
de recogida. El lecho de partículas de vehículo es agitado
preferiblemente usando uno o más dispositivos de mezcla rotatorios.
Se pueden usar velocidades en el intervalo de 0 a 5.000 rpm,
preferiblemente de 50 a 3.000 rpm.
Las etapas (a)(2) y (b)(2) del presente método
inventivo son similares a las técnicas SAS y GAS de precipitación de
material insoluble en fluidos gaseosos a partir de una disolución
del material en un disolvente líquido (por ejemplo, un disolvente
orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua) bien
introduciendo la disolución dentro de una región que contiene un
fluido gaseoso presurizado en el que dicho disolvente líquido es
soluble pero el soluto disuelto es sustancialmente insoluble, o bien
introduciendo la disolución en una región en la que el fluido
gaseoso presurizado es añadido posteriormente para provocar la
precipitación del material insoluble en el fluido gaseoso. Dichas
técnicas, incluyendo GAS, SAS, ASES y SEDS y variaciones, son
descritas, por ejemplo, en las siguientes Patentes de EE.UU., cada
una de las cuales es incorporada aquí como referencia en su
totalidad: U.S. 5.360.478; U.S. 5.389.263; U.S. 4.828.702; U.S.
5.833.891; U.S. 5.874.029; U.S. 5.707.634; U.S. 6.063.910; U.S.
5.851.453; U.S. 6.063138; U.S. 5.795.594; U.S. 5.770.559 y U.S.
5.803.966. Basándose en las técnicas SAS conocidas en la técnica,
alguien con conocimientos en la técnica puede adaptar y emplear
fácilmente el método SAS al proceso de la presente invención.
En general, cuando se lleva a la práctica el
Modo 2 de la invención introduciendo la disolución dentro de un
recipiente que contiene un fluido gaseoso presurizado, pueden
emplearse cualesquiera de las condiciones convencionales (es decir,
temperatura, presión, caudales de fluido, recipientes de
precipitación, variaciones de la boquilla, etc.) que se usan
comúnmente en la técnica para SAS en las etapas (a)(2) y (b)(2) del
presente método inventivo. Cuando se lleva a la práctica el Modo 2
de la invención introduciendo la disolución dentro de un recipiente
y posteriormente añadiendo el fluido gaseoso presurizado al
recipiente, cualquiera de las condiciones convencionales (es decir,
temperatura, presión, caudal de fluido, recipientes de
precipitación, variaciones de la boquilla, etc.) que se usan
habitualmente en la técnica para el GAS, pueden ser empleadas en
las etapas (a)(2) y (b)(2) del presente método inventivo. Por
supuesto, estas condiciones de procesado pueden ser ajustadas por el
técnico experto dentro de amplios intervalos para obtener el
funcionamiento óptimo deseado para el método inventivo.
Las condiciones preferidas son como se indica a
continuación: La temperatura del recipiente de precipitación
preferiblemente es mayor que la temperatura crítica del fluido
gaseoso, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 a
1,6 x T_{c}, y la presión en el recipiente de precipitación
preferiblemente es mayor que la presión crítica del fluido gaseoso,
más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 a 15 x
P_{c}. La relación de caudal de disolución líquida a caudal de
fluido gaseoso debería estar preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a 0,1, más preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 0,05. La presión, la temperatura, el caudal
de fluido gaseoso y el caudal de disolución líquida preferiblemente
deberían ser tales que la mezcla de fluidos sea homogénea en el
recipiente de precipitación. El lecho de partículas de vehículo se
agita preferiblemente usando uno o más dispositivos de mezcla
rotatorios. Se prefieren las velocidades en el intervalo de 50 a
3.000 rpm.
La boquilla a través de la cual se puede
introducir la disolución líquida en el recipiente de precipitación
puede ser, por ejemplo, una boquilla de orificio, una boquilla
capilar, una boquilla ultrasónica, o una boquilla coaxial, por
ejemplo el tipo empleado en el método SEDS, como se ha discutido
previamente. Alternativamente, la disolución líquida puede ser
introducida a través de una línea u orificio de flujo regular sin
capacidad de atomización por pulverización. En una realización, la
disolución puede ser añadida muy rápidamente o puede ser mezclada
con el material vehículo antes del cierre del recipiente, de la
presurización, y de que comience el flujo del fluido gaseoso.
El fluido gaseoso presurizado es bombeado
preferiblemente dentro del recipiente por encima de la superficie
superior donde el lecho de polvo de vehículo está en reposo. La
disolución líquida se introduce preferiblemente en el recipiente
desde un nivel por debajo o ligeramente por encima de la superficie
superior del lecho de polvo de vehículo en reposo. Puesto que el
líquido es pulverizado directamente sobre o dentro del lecho de
polvo, se cree que se puede producir al menos algo de formación de
partículas por SFE del disolvente a partir de gotas de la
disolución sobre las partículas de vehículo. Específicamente, las
gotas de la disolución líquida pueden entrar en contacto con y
adherirse al material vehículo y entonces la precipitación del
material sólido o semisólido sería resultado de la extracción del
disolvente líquido a partir de dichas gotas dentro de dicho fluido
gaseoso. Si se produce esto, las partículas precipitadas se
formarían a partir de una gota de disolución adherida a la partícula
de vehículo y podría dar como resultado la formación de un fino
recubrimiento del material precipitado sobre la partícula de
vehículo; la selección de un buen disolvente de mojado serviría por
tanto para potenciar la adhesión y la distribución superficial del
soluto sobre las partículas de vehículo. En el caso de que la
disolución líquida se añada primero al vehículo antes de la
presurización con el fluido gaseoso, el fluido gaseoso puede servir
para disolver y para expandir la disolución líquida hasta un nivel
en el que el material sólido o semisólido ya no es soluble en la
mezcla fluido gaseoso – disolvente líquido, produciéndose por ello
la precipitación.
Dependiendo de las condiciones de operación de
presión, temperatura, caudales de fluido e intensidad de agitación,
las partículas precipitadas a partir de gotas pueden formar
partículas ligeramente adheridas a partículas de vehículos, un
recubrimiento sobre las partículas de vehículo o una granulación, o
mezclas suyas. Por lo tanto, para el recubrimiento de las
partículas de vehículo, la necesidad de mojar la superficie de las
partículas de vehículo con el fin de obtener un recubrimiento
fuerte puede ser satisfecha con esta invención. Se puede usar un
cambio en la localización de la abertura o del orificio que produce
la pulverización para cambiar las características del polvo
resultante. Cuanto más próximo esté el orificio al lecho de polvo,
más mojadas están las partículas de vehículo. Este método de la
invención se adapta de forma ideal a la granulación rápida de
formulaciones farmacéuticas. La formación, granulación o
recubrimiento in situ de partículas puede eliminar varias
etapas posteriores de manejo y de procesado y, por tanto, puede
reducir riesgos para la salud y costes de producción.
En las etapas (c) y (d) del método inventivo, la
disolución introducida y las partículas precipitadas resultantes
producidas vía Modo 1 (etapas (a)(1) y (b)(1)) o vía Modo 2 (etapas
(a)(2) y (b)(2)), discutidos previamente, están dirigidas sobre o
dentro del lecho de material vehículo de tal modo que existe una
retención en el material vehículo de las partículas precipitadas.
Esto se realiza introduciendo la disolución de fluido gaseoso o la
disolución de disolvente líquido de (a)(1) o de (a)(2) en la región
apropiada como se especifica en las etapas (b)(1) o (b)(2), y sobre
o dentro del lecho mixto de material vehículo de tal modo que al
menos una parte de las partículas que precipitan desde el fluido
gaseoso o desde la disolución de disolvente líquido son retenidas
por el material vehículo. Dependiendo de los parámetros de
procesado, esto puede dar como resultado la producción de una
mezcla del material precipitado sólido o semisólido con el material
vehículo, una granulación del material precipitado sólido o
semisólido con el material vehículo, o material vehículo parcial o
totalmente recubierto con material vehículo, o mezclas de ellos.
Tanto en el Modo 1 como en el Modo 2, el
recipiente de precipitación puede estar parcial o totalmente cargado
con material vehículo. Las condiciones de proceso dentro del
recipiente de precipitación en sí mismo (por ejemplo, la
temperatura, la presión, los caudales de fluidos) pueden caer dentro
de un amplio intervalo y pueden ser fácilmente ajustados por el
técnico experto para obtener el funcionamiento óptimo deseado del
método inventivo. Cuando se emplea el Modo 1, las condiciones de
procesado preferidas son las siguientes: la presión y la temperatura
del recipiente o región de precipitación son preferiblemente las
ambientales o próximas a las condiciones ambientales. El lecho de
partículas de vehículo es agitado preferiblemente usando uno o más
dispositivos de agitación rotatorios. Se prefieren las velocidades
en el intervalo de 0 a 5.000 rpm, por ejemplo de 50 a 3.000 rpm.
Cuando se emplea el Modo 2, las condiciones de procesado preferidas
son: la temperatura en el recipiente o región de precipitación
preferiblemente es mayor que la temperatura crítica del fluido
gaseoso, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 a
1,6 x T_{c}, y la presión preferiblemente es mayor que la presión
crítica del fluido gaseoso, más preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 1 a 15 x P_{c}. La relación de caudal de
disolución líquida a caudal de fluido gaseoso preferiblemente
debería estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 0,1, más
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 0,05. La
presión, la temperatura, el caudal de fluido gaseoso y el caudal de
disolución líquida preferiblemente deberían ser tales que la mezcla
fluida sea homogénea en el recipiente.
En una realización preferida, el lecho de
material vehículo se mantiene en un estado mixto (por ejemplo,
mediante agitación continua o mezcla por cualquier otro medio)
durante la precipitación del material sólido o semisólido para
dispersarlo a través del lecho de material vehículo.
Específicamente, en esta realización, el lecho de vehículo se
mantiene en un estado mixto al menos durante las etapas (c) y (d)
del método inventivo. La agitación de un polvo de material vehículo
puede ser llevada a cabo de forma sencilla, independientemente de la
distribución de tamaños de partícula y de su cambio a lo largo del
proceso. En esta realización preferida, debido a la proximidad de la
pulverización al lecho de material vehículo, la agitación que
recircula continuamente las partículas de polvo de vehículo a
través de la pulverización, y la proximidad de las partículas de
vehículo unas con otras, las partículas de soluto recristalizadas
son rápidamente incorporadas al lecho de partículas de vehículo,
preferiblemente antes de que se produzca cualquier aglomeración
sustancial entre las partículas de soluto. La interacción
soluto-soluto, que lleva a la aglomeración, se
minimiza de este modo. En el Modo 2, por ejemplo, la agitación
vigorosa puede aliviar la necesidad de pulverizaciones de
atomización fina de disoluciones orgánicas con el fin de producir
micropartículas y nanopartículas finas del material precipitado. La
agitación mecánica puede llevarse a cabo usando cualquiera de una
serie de diseños de dispositivos de mezclamiento, que incluye
turbinas de pala plana, curvada o inclinada, anclas, impulsadores,
hélices, dispersadotes, homogeneizadores, y cintas helicoidales. El
lecho de partículas de vehículo preferiblemente es agitado usando
uno o más dispositivos de mezclamiento rotatorios. Se prefieren las
velocidades en el intervalo de 50 a 3.000 rpm.
Como se ha discutido anteriormente, la distancia
entre el lecho mixto de material vehículo y la abertura u orificio a
través del cual se introduce la disolución de fluido gaseoso o la
disolución líquida en la cámara de precipitación, afectará a las
características y a la calidad de la mezcla obtenida. Alguien con
conocimientos en la técnica puede ajustar fácilmente esta distancia
así como la presión, la temperatura y los caudales de líquido y de
fluido para obtener el producto deseado, ya sea una mezcla, una
granulación o un material vehículo recubierto, o mezclas de ellos,
a la vez que se evita preferiblemente una aglomeración sustancial
entre las partículas precipitadas. En una realización preferida, por
ejemplo, las partículas precipitadas son dirigidas sobre o dentro
del lecho mixto de material vehículo introduciendo la disolución de
fluido gaseoso o de disolución líquida a través de una abertura
localizada por encima y próxima a la superficie
del lecho de material vehículo mixto o a través de una abertura localizada dentro del lecho de material vehículo mixto.
del lecho de material vehículo mixto o a través de una abertura localizada dentro del lecho de material vehículo mixto.
En otra realización preferida, las partículas
precipitadas son dirigidas sobre o dentro del lecho mixto de
material vehículo a través de una abertura localizada a una
distancia de al menos aproximadamente 0 a 30 centímetros,
preferiblemente de al menos aproximadamente 5 centímetros, desde la
superficie del lecho de material vehículo mixto, o a través de una
abertura localizada dentro del lecho de material vehículo mixto. La
superficie del lecho puede aumentar con el tiempo puesto que se
añade al lecho de vehículo más material precipitado sólido o
semisólido, por ejemplo, fármaco, recubrimiento, y/o ligante.
Como se ha discutido anteriormente, ajustando
los parámetros de procesado, el producto final de este método
inventivo puede ser tanto una mezcla de partículas de material
sólido o semisólido con el material vehículo, una granulación de
las partículas de material sólido o semisólido con el material
vehículo, o el material vehículo parcial o totalmente recubierto con
partículas del material sólido o semisólido. Las mezclas, las
granulaciones, los materiales vehículo parcial o totalmente
recubiertos, o mezclas de ellos, producidas por los métodos de
acuerdo con la presente invención pueden ser procesados en varias
formulaciones farmacéuticas y formas de dosis, tales como pastillas
y cápsulas, mediante técnicas convencionales. En el caso de una
mezcla, el producto puede ser una mezcla uniforme o no uniforme de
material vehículo, partículas discretas de material sólido o
semisólido, y material vehículo que tiene material sólido o
semisólido ligeramente adherido a él.
En el caso de una técnica de recubrimiento, el
método inventivo puede repetirse una o más veces sobre el material
vehículo recubierto inicialmente usando el mismo o diferentes
materiales de recubrimiento. Específicamente, un material vehículo
recubierto producido en la etapa (d) puede ser recubierto
adicionalmente llevando a cabo un método de recubrimiento de la
presente invención uno o más veces sobre dicho material vehículo
recubierto, en el que el material sólido o semisólido usado en los
métodos de recubrimiento inicial y posteriores puede ser el mismo o
puede ser diferente durante cada método de recubrimiento.
Por ejemplo, como se ha discutido anteriormente
el material vehículo puede ser recubierto inicialmente con una
sustancia fármaco seguida del recubrimiento con un material
encapsulante y el proceso completo puede repetirse para aumentar la
carga de fármaco. La sustancia fármaco también puede ser recubierta
con un material de protección contra la humedad, la luz o el gas o
con un material barrera contra la difusión, o con un material
potenciador de la disolución o de la dispersión, o con combinaciones
de ellos en diferentes capas de recubrimiento. Son posibles un
amplio número de variaciones y aplicaciones de esta técnica de
recubrimiento.
En el caso de la granulación, puede estar
presente un ligante tal como el PVP tanto en la mezcla con una
sustancia fármaco en el líquido o en disolución de fluido gaseoso
presurizado como en la mezcla dentro el lecho de polvo de
vehículo.
Tanto en el Modo 1 como en el Modo 2 de la
invención, el fluido gaseoso puede fluir fuera del recipiente
después de entrar en contacto con el lecho de polvo. Se prefiere
que el fluido gaseoso fluya a través de una gran parte del lecho de
polvo antes de salir del recipiente a través de un filtro
suficientemente pequeño para retener al menos las partículas de
vehículo. Por lo tanto, se prefiere que la mezcla de fluido agotada
en soluto salga del recipiente de precipitación a través de un
filtro localizado en la parte inferior del lecho de vehículo. Esto
debería asegurar una elevada eficacia de retención de partículas y
una velocidad de transferencia de materia más uniforme de
disolvente en el fluido gaseoso en el caso del Modo 2. En este modo
preferido, dependiendo de la localización de la pulverización, la
agitación puede ser opcional durante el proceso, especialmente en
el Modo 1 de la invención. Se puede requerir agitación si se desea
una distribución uniforme de material recristalizado en el material
vehículo. Este modo preferido se hace posible por la relativamente
baja viscosidad y la elevada difusividad de los fluidos gaseosos y
de los gases y por la elevada eficacia de retención de partículas
del material vehículo.
En el Modo 2, se prefiere que después de la
precipitación del soluto desde la disolución líquida, la mezcla de
fluido gaseoso y disolvente líquido fluya fuera del recipiente de
precipitación y, a continuación, es expandida a un nivel de presión
reducido para separar el fluido gaseoso del disolvente líquido. El
disolvente líquido puede ser recuperado en una trampa fría y el
fluido gaseoso puede ser venteado o recirculado al proceso.
La Figura 1 presenta los diagramas de flujo que
muestran dos realizaciones específicas de los Modos 1 y 2 del
presente método inventivo.
Se pueden emplear una variedad de materiales
sólidos o semisólidos, de fluidos gaseosos, de disolventes líquidos,
y de materiales vehículo en el presente método inventivo para
producir una variedad de tipos de productos.
Por ejemplo, el material sólido o semisólido que
es precipitado puede ser seleccionado a partir de materiales
fisiológicamente activos, tales como productos farmacéuticos
químicos, y materiales agrícolas tales como herbicidas y
fertilizantes. El material sólido o semisólido también puede ser un
producto químico industrial, un comestible, un producto de química
fina, un producto químico cosmético, un producto químico
fotográfico, un colorante, una pintura, un polímero, un material
encapsulante, un material de protección frente a la humedad, un
material de protección frente a la luz, un material de protección
frente a gases, un material barrera contra la difusión o un
material potenciador de la disolución o de la dispersión. En una
realización preferida el material sólido o semisólido es un
material activo fisiológicamente. Por supuesto, se contemplan
mezclas de diferentes materiales sólidos o semisólidos y pueden ser
procesados de acuerdo con la presente invención.
En las realizaciones preferidas, el material
fisiológicamente activo puede ser seleccionado entre bromuro de
Ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, tipranavir,
albuterol, sulfato de albuterol, clenbuterol, fenoterol,
diproprionato de beclometasona, insulina, aminoácidos, analgésicos,
agentes anticancerígenos, agentes antimicrobianos, agentes
antivíricos, antifúngicos, antibióticos, nucleótidos, aminoácidos,
péptidos, proteínas, supresores inmunes, trombolíticos,
anticoagulantes, estimulantes del sistema nervioso central,
descongestionantes, vasodilatadores diuréticos, antisicóticos,
neurotransmisores, sedantes, hormonas, anestésicos,
antiinflamatorios, antioxidantes, antiestaminas, vitaminas,
minerales y otros materiales fisiológicamente activos conocidos en
la técnica; el material encapsulante puede ser seleccionado entre
los anteriores materiales fisiológicamente activos, geles, ceras,
polímeros y ácidos grasos; el material de protección frente a la
humedad, el material de protección frente a gases y el material
barrera contra la difusión pueden ser seleccionados cada uno entre
lecitina y polímeros tales como polietilenglicol, PVP, y alcohol de
polivinilo; y el material de protección frente a la luz puede ser
seleccionado entre polímeros y dióxido de titanio. Los potenciadores
de disolución o de dispersión pueden ser seleccionados entre
tensioactivos (por ejemplo, TWEEN), o entre agentes humectantes (por
ejemplo, sls, sds), agentes de solubilización, agentes dispersantes,
materiales de modificación de la superficie del vehículo tales como
polímeros que promueven la adhesión (PVP, PVA, celulosa), o dióxido
de silicio, etc.
Las partículas precipitadas de material sólido o
semisólido que son producidas en el proceso intensivo pueden
comprender micropartículas o nanopartículas de material sólido o
semisólido, o mezclas suyas. El proceso está particularmente
indicado para la retención eficaz de dichas partículas pequeñas en
el material vehículo.
El fluido gaseoso empleado en el método
inventivo incluye, por ejemplo, cualquier fluido gaseoso que se
emplee habitualmente en los procesos convencionales con fluidos
supercríticos tales como SFE, RESS y SAS. Ejemplos de fluidos
gaseosos adecuados incluyen dióxido de carbono, óxido nitroso,
trifluorometano, etano, etileno, propano, hexafluoruro de azufre,
propileno, butano, isobutano, pentano, y mezclas suyas.
El disolvente líquido que puede ser empleado en
el método inventivo incluye, por ejemplo, agua o cualquier
disolvente líquido orgánico que pueda ser empleado en procesos SAS
convencionales. Ejemplos de disolventes orgánicos que pueden ser
usados incluyen alcoholes alifáticos, tales como etanol, metanol,
propanol e isopropanol, acetona, diclorometano, acetato de etilo,
sulfóxido de dimetilo, polímeros, potenciador(es) de
propiedades humectantes superficiales tales como tensioactivos, y
mezclas de ellos. También puede haber agua presente mezclada con
cualquiera de los anteriores disolventes orgánicos.
El material vehículo usado en el método
inventivo puede ser seleccionado entre cualquier vehículo
farmacéuticamente aceptable, adyuvante o excipiente, o un material
fisiológicamente activo, o mezclas de ellos. Los ejemplos
preferidos de vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente
aceptables que pueden ser usados incluyen lactosa, incluyendo sus
formas hidratadas, dextrosa, sacarosa, almidón, polietilenglicol,
PVP, alcohol de polivinilo, lecitina, celulosa microcristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de calcio, fosfato de
dicalcio, trifosfato de calcio, carbonato de magnesio y cloruro de
sodio. Los ejemplos preferidos de materiales fisiológicamente
activos que pueden ser usados como materiales vehículo incluyen
bromuro de Ipatropio (I.B.), bromuro de tiotropio, bromuro de
oxitropio, albuterol, sulfato de albuterol, clenbuterol, fenoterol,
diproprionato de beclometasona, insulina, aminoácidos, analgésicos,
agentes anticancerígenos, agentes antimicrobianos, agentes
antivíricos, antifúngicos, antibióticos, nucleótidos, aminoácidos,
péptidos, proteínas, supresores inmunes, trombolíticos,
anticoagulantes, estimulantes del sistema nervioso central,
descongestionantes, vasodilatadores diuréticos, antisicóticos,
neurotransmisores, sedantes, hormonas, anestésicos, antioxidantes
antiinflamatorios, antiestaminas, vitaminas, minerales. El material
vehículo también puede tomar una variedad de formas dependiendo del
producto deseado tal como, por ejemplo, un polvo, un polvo
granulado, pastillas, cápsulas o comprimidos. Si el material
vehículo es un polvo, puede tomar la forma de micropartículas o de
nanopartículas de material vehículo, o de mezclas de ellas.
En una realización preferida, el material
vehículo es un polvo que comprende micropartículas y/o
nanopartículas de vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente
aceptable, o micropartículas y/o nanopartículas de un material
fisiológicamente activo, o mezclas de ellas.
Otra realización específica del Modo 1 del
proceso inventivo está dirigida a un método para la precipitación,
retención y dispersión de partículas en un material vehículo que
comprende:
- (a)
- disolver un material activo fisiológicamente sólido o semisólido en un fluido gaseoso presurizado, formando con ello una disolución que comprende un disolvente fluido gaseoso presurizado y un material fisiológicamente activo disuelto;
- (b)
- precipitar micropartículas y/o nanopartículas del material fisiológicamente activo desde una disolución de fluido gaseoso producida en la etapa (a) mediante la introducción de la disolución a través de un orificio dentro de una región de menor presión o dentro de una región que contiene un gas inerte;
- (c)
- dirigir la disolución introducida y la micropartículas y/o nanopartículas resultantes de la etapa (b) sobre o dentro de un lecho mixto de material vehículo en polvo, comprendiendo dicho material vehículo micropartículas y/o nanopartículas de un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- retener al menos parte de las micropartículas y/o de las nanopartículas producidas en la etapa (b) en el material vehículo en polvo para producir una mezcla de las partículas de material fisiológicamente activo y del material vehículo, una granulación de las partículas de material fisiológicamente activo con el material vehículo, el material vehículo parcial o totalmente recubierto con el material fisiológicamente activo, o mezclas de ellos.
Realizaciones adicionales están dirigidas al
método del Modo 1 anteriormente establecido, en el que: el fluido
gaseoso presurizado es dióxido de carbono; la región en la que se
introduce el fluido gaseoso es una región de menor presión; el
orificio está localizado por encima de la superficie superior del
lecho mixto de material vehículo cuando el lecho mixto está en
reposo o dentro del lecho mixto cuando el lecho mixto está en
reposo; el material vehículo es lactosa; el lecho mixto de material
vehículo se mantiene en un estado mixto durante las etapas (c) y
(d), por ejemplo, mezclando a una velocidad de aproximadamente 300 a
1.000 rpm; y/o el producto de la etapa (d) es al menos algo de
material vehículo en polvo parcial o totalmente recubierto con el
material fisiológicamente activo.
Otra realización específica del Modo 2 del
proceso inventivo está dirigida a un método para la precipitación,
retención y dispersión de partículas en un material vehículo que
comprende:
- (a)
- disolver un material fisiológicamente activo sólido o semisólido en un disolvente líquido, formando con ello una disolución que comprende un disolvente líquido y un material fisiológicamente activo disuelto;
- (b)
- precipitar micropartículas y/o nanopartículas del material fisiológicamente activo desde la disolución líquida producida en la etapa (a) introduciendo la disolución a través de un orificio bien en (1) una región que contiene fluido gaseoso presurizado en el que dicho disolvente líquido es sustancialmente soluble pero dicho material fisiológicamente activo es sustancialmente insoluble, o bien en (2) una región en la que dicho fluido gaseoso presurizado es introducido posteriormente para provocar la solubilización del disolvente líquido en el fluido gaseoso presurizado y la precipitación de dichas micropartículas y/o nanopartículas;
- (c)
- dirigir la disolución introducida y las micropartículas y/o nanopartículas resultantes de la etapa (b) sobre o dentro de un lecho mixto de material vehículo en polvo, comprendiendo dicho material vehículo en polvo micropartículas y/o nanopartículas de un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- retener al menos parte de las micropartículas y/o nanopartículas producidas en la etapa (b) en el material vehículo en polvo para producir una mezcla de partículas de material fisiológicamente activo y de material vehículo, una granulación de las partículas de material fisiológicamente activo con el material vehículo, el material vehículo parcial o totalmente recubierto con el material fisiológicamente activo, o mezclas de ellos.
Realizaciones adicionales están dirigidas al
método del Modo 2 establecido anteriormente, en el que: el
disolvente líquido es un disolvente líquido orgánico, por ejemplo,
un disolvente de alcohol alifático; el fluido gaseoso es dióxido de
carbono; la disolución líquida es pulverizada a través de un
orificio dentro de una región que contiene un fluido gaseoso
presurizado, en la que el orificio está localizado por encima de la
superficie superior del lecho mixto de material vehículo cuando el
lecho mixto está en reposo o está localizado dentro del lecho mixto
cuando el lecho mixto está en reposo; el lecho mixto de material
vehículo se mantiene es un estado mixto durante las etapas (c) y
(d); y/o el producto de la etapa (d) es al menos en parte material
vehículo en polvo parcial o totalmente recubierto con el material
fisiológicamente activo.
Otra realización está dirigida a los métodos del
Modo 2 establecidos anteriormente, en los que durante las etapas (b)
y (c) se ponen en contacto gotas de la disolución líquida con el
material vehículo en polvo, y la precipitación del material
fisiológicamente activo es el resultado de la extracción del
disolvente líquido de dichas gotas al fluido gaseoso
presurizado.
Otras realizaciones adicionales están dirigidas
a los procesos del Modo 2 establecidos anteriormente, en los que un
material fisiológicamente activo sólido o semisólido y un material
ligante sólido o semisólido son disueltos en la disolución líquida
en la etapa (a); el disolvente líquido es metanol o etanol; el
material vehículo es lactosa; y/o el lecho mixto de material
vehículo se mantiene en un estado mixto mezclando a una velocidad
de aproximadamente 20 a 1.000 rpm, preferiblemente de
aproximadamente 300 a 1.000 rpm.
Los siguientes ejemplos establecen técnicas que
demuestran varios aspectos de la presente invención. Debe
entenderse, sin embargo, que estos ejemplos se presentan a modo de
ilustración y que nada debe tomarse como una limitación del alcance
general de la presente invención.
El objetivo de estos ejemplos es demostrar que
la presente invención puede ser usada para depositar solutos a
partir de disoluciones orgánicas o de fluidos gaseosos, o de
combinaciones, para formar mezclas de un material soluto sobre un
vehículo en el que se distribuye el soluto principalmente sobre el
vehículo como partículas discretas, como un recubrimiento alrededor
de las partículas de vehículo, o como una mezcla de un recubrimiento
y partículas discretas.
Se mezclaron cinco (5) gramos de sustancia
fármaco con un material inerte (tierra diatomácea) y fueron cargados
en un recipiente de 1 litro. A continuación, se usó CO_{2}
supercrítico a 80ºC y 310 bar para extraer y solubilizar la
sustancia fármaco. A continuación, la corriente efluente de CO_{2}
agotado en fármaco fue expandida hasta una presión inferior a
través de una boquilla de orificio de 75 \mum localizada en un
recipiente de mezcla de 300 ml que contiene 25 gramos de un polvo
blanco que consiste en gotas de poliestireno divinilbenceno con un
tamaño de partícula en el intervalo de 40 a 80 \mum. El polvo fue
mezclado a 1.000 rpm usando dos impulsores radiales inclinados
unidos al eje de giro. El impulsor del fondo fue localizado cerca
del fondo del recipiente. El labio de la boquilla se colocó próximo
a la parte superior del lecho de polvo de tal modo que la sustancia
fármaco precipitó en la forma de micropartículas y nanopartículas y
se mezcló rápidamente con el polvo. La temperatura y la presión del
recipiente de mezclamiento fueron 40-50ºC y hasta
68,97 bar. El CO_{2} efluente pasó a través de un filtro de
rechazo y a continuación fue venteado.
El polvo tratado presentó un color amarillento,
uniformemente distribuido, lo que sugiere que el fármaco estaba
uniformemente distribuido a lo largo del polvo. La Figura 2 muestra
una imagen de microscopía de luz de una gota sometida a CO_{2}
supercrítico a 50ºC y 68,97 bar. Se usó software Polaroid versión
1.1 para ver imágenes en el microscopio (Microscopio de Luz
Polarizada Olympus BH2 y Polaroid DMC 1e). La gota parece ser
esférica y no está dañada por el CO_{2} de alta presión. La
Figura 3 muestra una imagen de microscopía de luz de una gota que
fue tratada de acuerdo con la invención. La superficie parece estar
recubierta con material exógeno y parece haber un recubrimiento
depositado sobre su superficie. El material fármaco parecía estar
adherido a las gotas.
En este Ejemplo, las gotas usadas en el ejemplo
anterior fueron reemplazadas por lactosa monohidratada, un material
excipiente ampliamente usado en las formulaciones de pastillas. El
polvo procesado contenía aproximadamente un 10% de fármaco, tenía
un color amarillento y parecía tener propiedades de flujo similares
a las de la lactosa sin procesar. La microscopía de luz (o
microscopía de campo brillante) y la microscopía electrónica de
barrido no proporcionaron ninguna evidencia sobre la localización
de la sustancia fármaco dentro del polvo procesado. Debido a que la
sustancia fármaco es muy fluorescente mientras que la lactosa no es
fluorescente, se usó microscopía de fluorescencia para demostrar
que las partículas de fármaco se encuentran completamente asociadas
a las partículas de lactosa.
Las muestras fueron preparadas a partir de
polvos secos procesados rociando una pequeña cantidad de polvo sobre
un porta de microscopio de vidrio, añadiendo 3 gotas de aceite de
inmersión no fluorescente y cubriendo con un cubre de vidrio del
número 1,5. Las preparaciones se mantuvieron menos de un día a
temperatura ambiente y fueron protegidas de la luz excepto cuando
eran examinadas al microscopio.
El microscopio fue un Nikon Microphot con un
filtro de paso de banda sintonizado para fluorescencia en la
emisión de isocianato. Las muestras fueron examinadas en campo
brillante (wolframio) y en iluminación UV (lámpara de vapor de
mercurio a alta presión), con objetivos de 20X, 40X y 60X. La
calibración de los aumentos se llevó a cabo con un micrómetro Don
Santo (1 mm dividido en intervalos de 10 micrómetros). Las imágenes
fueron capturadas con una cámara digital SVMicro.
La Figura 4 muestra en iluminación de campo
brillante un grupo de partículas de lactosa tratadas con la
sustancia fármaco. Se observa una apariencia típica de un grupo de
partículas vista en iluminación de campo brillante. La Figura 5
muestra el mismo campo iluminado con luz UV. Todas las partículas
son fluorescentes, lo que indica que cada partícula de lactosa está
asociada a la sustancia fármaco. Esta técnica puede, por tanto, ser
usada para producir polvos íntima y uniformemente mezclados.
Debido a que la profundidad del foco es tan poco
profunda, fue posible conseguir imágenes que son "secciones
ópticas" a través de partículas usando un objetivo de elevada
apertura numérica. Estas imágenes muestran que el fármaco
fluorescente está localizado selectivamente sobre las superficies de
las partículas de lactosa, casi como una "concha" o un
recubrimiento. Se encontró muy poco, o nada, de fármaco dentro de
las partículas de lactosa.
La disolución de la anterior mezcla
fármaco-lactosa fue conducida a continuación usando
el método estándar de cesta agitada y fue comparada con la
disolución de una mezcla física convencional de polvo de
fármaco-lactosa usando el mismo método de
disolución. Las dos mezclas fármaco-lactosa que
fueron analizadas tenían la misma relación fármaco/lactosa. Los
perfiles de disolución, véase la Figura 6, muestran que el material
procesado con fluido supercrítico presenta una disolución más
rápida, siendo a veces hasta el doble la cantidad de fármaco
liberada por periodo de tiempo.
En este ejemplo, se cargó una masa de 25 gramos
de lactosa (tamaño aproximado: 99% menos de 63 \mum) en un
recipiente de 300 ml sumergido en un baño isotermo de agua (50ºC).
Se cerró el recipiente, se comenzó la mezcla a 1.000 rpm y se
estableció el flujo de CO_{2} a través del recipiente. Tras
alcanzar la presión deseada de 103,45 bar, se pulverizó
aproximadamente 95 ml de una disolución de 25 mg/ml de una sustancia
fármaco en metanol a través de una boquilla de 75 \mum durante
aproximadamente 1 hora a 1,5 ml/min. El labio de la boquilla fue
colocado a aproximadamente 10 centímetros por encima del lecho de
polvo en reposo. La disolución se mezcló rápidamente con el
CO_{2} supercrítico provocando que el fármaco insoluble en
CO_{2} cristalizara rápidamente y se mezclara con el lecho.
Después de la adición de la disolución, se dejó que se produjera el
secado durante aproximadamente 2 horas. La mezcla efluente de
disolvente y CO_{2} supercrítico pasó a través de un filtro de 60
\mum y a continuación fue expandida hasta un nivel atmosférico. Se
recuperó el disolvente en una trampa fría y el CO_{2} gaseoso fue
venteado a la atmósfera. El caudal de CO_{2} efluente, próximo a
la presión atmosférica, fue de aproximadamente 45 litros estándar
por minuto a lo largo de este periodo.
Este ejemplo fue una repetición del Ejemplo 3
excepto en que la boquilla fue bajada hasta aproximadamente 2,5
centímetros por encima del lecho de polvo en reposo. Como era de
esperar, durante la agitación el lecho cubrió la boquilla.
No se pudo observar diferencias entre los dos
productos resultantes de los Ejemplos 3 y 4. Teóricamente, el
producto resultante contenía un 10% de carga de fármaco, visualmente
parecía ser granular, y tenía un flujo aceptable que no era
característico del material vehículo de partida antes del procesado.
No se percibió ningún taponamiento del filtro, lo que indica que la
lactosa fue muy eficaz atrapando el soluto. Las Figuras 7A a 7C
muestran fotomicrografías de SEM del excipiente de lactosa antes del
procesado (la Figura 7A está a un aumento 40X; la Figura 7B está a
un aumento 200X; y la Figura 7C está a un aumento 5.000X). Las
Figuras 8A a 8C muestran fotomicrografías de SEM del soluto de
fármaco precipitado mediante el procesado de la disolución sin
lactosa y sin agitación (la Figura 8A está a un aumento 40X; la
Figura 8B está a un aumento 200X; y la Figura 8C está a un aumento
5.000X). Este es similar al material de partida sin procesar. Se
puede ver que la sustancia fármaco cristaliza en la forma de
partículas con forma de agujas aciculares, alargadas. Las Figuras
9A a 9C muestran fotomicrografías de SEM de la mezcla de fármaco y
lactosa obtenida mediante el proceso del Ejemplo 4 (la Figura 9A
está a un aumento 40X; la Figura 9B está a un aumento 500X; la
Figura 9C está a un aumento 5.000X). Parece que hay una mezcla de
gránulos o grupúsculos de varios tamaños. El fármaco aparece en la
forma de partículas discretas, como partículas adheridas a las
partículas de lactosa, y/o como partículas cubiertas sobre la
lactosa.
En este ejemplo, se cargó una masa de 25 gramos
de lactosa (tamaño aproximado: 99% menos de 63 \mum) en un
recipiente de 300 ml sumergido en un baño isotermo de agua (50ºC).
Se añadió una disolución de 100 ml que contiene 25 mg/ml de una
sustancia fármaco en metanol al vehículo en el recipiente. El
recipiente fue cerrado y se comenzó la agitación a 1.000 rpm. A
continuación se estableció el flujo de CO_{2} a través del
recipiente. Después de alcanzar la presión deseada de 103,45 bares,
el proceso continuó durante 2 horas. A presión próxima a la
atmosférica el caudal de CO_{2} fue de aproximadamente 45 litros
estándar por minuto. La mezcla efluente de disolvente y CO_{2}
supercrítico pasó a través de un filtro de 60 \mum y, a
continuación, fue expandida hasta el nivel atmosférico. El
disolvente fue recuperado en una trampa fría y el CO_{2} gaseoso
fue venteado a la atmósfera. En este caso, el fluido gaseoso sirvió
para disolver y expandir la disolución orgánica hasta un nivel en el
que la sustancia fármaco ya no era soluble en la mezcla de fluido
gaseoso y disolvente orgánico.
En este ejemplo que es similar al Ejemplo 5, se
cargó una masa de 25 gramos de lactosa (tamaño aproximado: 99% menos
de 63 \mum) en un recipiente de 300 ml sumergido en un baño
isotermo de agua (50ºC). Se añadió al vehículo en el recipiente una
disolución de 50 ml que contiene 50 mg/ml de una sustancia fármaco
en metanol. Se cerró el recipiente, se comenzó la agitación a 1.000
rpm, y se añadió lentamente CO_{2} al recipiente hasta que se
estableció la presión deseada de 137,93 bar. La velocidad del
agitador fue reducida a continuación hasta 20 rpm y se permitió que
tuviera lugar la cristalización durante 30 minutos antes de retomar
el flujo de fluido gaseoso dentro del recipiente y la salida de la
mezcla de disolvente y fluido gaseoso fuera del recipiente para
efectuar el secado del polvo mixto. El caudal de CO_{2}, a presión
próxima a la atmosférica, fue de aproximadamente 45 litros estándar
por minuto. La velocidad del impulsor fue incrementada de nuevo
hasta 1.000 rpm y se continuó con el proceso durante 1 hora y 15
minutos. La mezcla efluente de disolvente y CO_{2} supercrítico
pasó a través de un filtro de 60 \mum y, a continuación, fue
expandida hasta el nivel atmosférico. El fluido gaseoso sirvió para
disolver y expandir la disolución orgánica hasta un nivel en el que
la sustancia fármaco ya no es soluble en la mezcla de fluido gaseoso
y disolvente orgánico.
El producto resultante era muy velloso y tenía
aproximadamente la mitad de la densidad del material de partida. No
se pudo detectar ninguna diferencia entre este ejemplo y el Ejemplo
5 anterior. Aunque el material no era muy denso, no era adhesivo, y
tenía capacidad de flujo. El filtro sólo tenía un ligero
recubrimiento de material. Las Figuras 10A a 10C muestran
fotomicrografías de SEM de la mezcla fármaco-lactosa
obtenida mediante el proceso del Ejemplo 5 (la Figura 10ª es un
aumento a 40X; la Figura 10B es un aumento a 200X; y la Figura 10C
es un aumento a 5.000X). Estas fotomicrografías muestran que
pequeñas partículas alargadas de sustancia fármaco se encuentran
uniformemente distribuidas a lo largo de la mezcla en grupúsculos de
diferente tamaño. Las partículas de lactosa parecen ser de un
tamaño similar al de las partículas de fármaco. No se conoce la
razón exacta de por qué ya no se observan partículas de lactosa
grandes.
En este ejemplo, se cargó una masa de 25 gramos
de lactosa (tamaño aproximado: 75% menos de 100 \mum) que tiene
un flujo excelente en un recipiente de 300 ml sumergido en un baño
isotermo de agua (50ºC). Se cerró el recipiente, se comenzó con la
agitación a 1.000 rpm y entonces se estableció el flujo de CO_{2}
a través del recipiente. Después de alcanzar la presión deseada de
137,93 bares, se pulverizó 200 ml de una disolución de 50 mg/ml de
una sustancia fármaco y 25 mg/ml de ligante (PVP) en etanol a través
de una boquilla de 75 \mum durante aproximadamente 2 horas y
cuarto a 1,5 ml/min. El labio de la boquilla fue colocado 2,5
centímetros por encima del lecho de polvo. Después de la adición de
la disolución, la mezcla fue secada otra hora y cuarto más. La
disolución se mezcló rápidamente con el CO_{2} supercrítico
provocando que el fármaco insoluble en CO_{2} supercrítico
rápidamente cristalizara y se mezclara con el lecho. La mezcla
efluente de disolvente y CO_{2} supercrítico pasó a través de un
filtro de 60 \mum y, a continuación, fue expandida hasta el nivel
atmosférico. El disolvente fue recuperado en una trampa fría y el
CO_{2} gaseoso fue venteado a la atmósfera. El caudal de
CO_{2}, a presión próxima a la atmosférica, fue de aproximadamente
45 litros estándar por minuto a lo largo de este periodo.
Este ejemplo es similar al Ejemplo 7, excepto en
que la velocidad de pulverización fue de 3 ml/min. La adición de
una disolución de 200 ml se completó en aproximadamente 1 hora y
cuarto. La mezcla fue secada durante otra hora y cuarto más.
Este ejemplo es similar al Ejemplo 7, excepto en
que la velocidad del agitador fue reducida a lo largo del ensayo
hasta 300 rpm, y la velocidad de pulverización fue 5 ml/min. La
adición de los 200 ml de disolución se completó en aproximadamente
45 minutos. La mezcla fue secada durante 1 hora y cuarto más.
Los productos resultantes de estos tres últimos
Ejemplos, 7, 8 y 9, fluían muy bien y eran granulare. La mezcla
seca era teóricamente 25% de fármaco, 12,5% de ligante, y 62,5% de
lactosa. El tamaño de gránulo parecía visualmente más grande según
se incrementa la velocidad de pulverización. Esto es lo que sucede
normalmente en el proceso de granulación en el que se mezclan polvos
y un ligante. La Figura 11 es una fotomicrografía del material de
lactosa de partida. El tamaño y la forma uniformemente esférica que
promueven un correcto flujo son evidentes. Las Figuras 12 a 19, son
fotomicrografías de SEM de los productos de granulación de los
Ejemplos 7 a 9. Las Figuras 12 a 15 son del Ejemplo 7. La Figura 12
(40X) muestra que la lactosa está uniformemente recubierta y que se
ha producido una granulación o aglomeración de la lactosa mínima.
Las Figuras 13 (500X) y 14 (2.000X) muestran que la deposición se ha
producido tanto en la forma de partículas alargadas como de gotas de
ligante y materiales de fármaco, que después de la extracción del
disolvente deja masas de sólido fusionadas. Las gotas, a veces en
grupúsculos, también contienen lactosa y fragmentos de fármaco. La
Figura 15 (5.000X) muestra que las micropartículas y/o
nanopartículas precipitadas son una deposición porosa con varios
grados de material ligante presente. En la Figura 16 (5.000X) del
Ejemplo 8, (una velocidad de pulverización media, de 3 ml/minuto),
son visibles partículas más recubiertas, más pequeñas y menos
alargadas. En las Figuras 17 a 19 del Ejemplo 9 (Figura 17 = 500X;
Figura 18 = 5.000X; Figura 19 = 10.000X), una elevada velocidad de
pulverización ha producido gránulos del material de lactosa de
partida, de fármaco, y de ligante. Estas figuras muestran muy pocas
partículas individuales de fármaco, estando el fármaco fusionado o
coprecipitado con el ligante formando una deposición de material
sólido o semisólido sobre y entre el sustrato vehículo, la
lactosa.
Estos ejemplos también sirven para mostrar que
se puede tener un gran control sobre las características físicas
finales del producto, e indirectamente sobre el funcionamiento y el
uso de estos materiales. Los materiales de los Ejemplos 7, 8 y 9
fueron usados para fabricar pastillas farmacéuticas del producto
fármaco. Las prestaciones de disolución de estas pastillas fueron
muy superiores a la disolución de pastillas que habían sido
fabricadas usando procesos convencionales. Esto se puede observar
en los perfiles de disolución mostrados en las Figuras 20 y 21. La
Figura 20 muestra perfiles de disolución comparativos de las
pastillas preparadas usando una mezcla
fármaco-lactosa obtenida mediante el procesado con
CO_{2} supercrítico de acuerdo con un método de la presente
invención (Ejemplo 7) en comparación con las pastillas procesadas de
forma convencional a tiempo cero y a 12 semanas bajo condiciones de
almacenamiento estándar, 40ºC y 75% HR. Las pastillas que contienen
el material procesado con fluido supercrítico tenían una disolución
más rápida inicialmente y después de 12 semanas bajo condiciones de
almacenamiento. No había ningún cambio en el perfil de estas
pastillas después del almacenamiento, lo que demuestra que la
estabilidad se mejoró con el proceso. La Figura 21 muestra una
comparación de las velocidades de disolución de pastillas preparadas
usando mezclas de fármaco-lactosa obtenidas mediante
el procesado de acuerdo con los Ejemplos 7, 8 y 9. La Figura 21
muestra una similitud en los perfiles, lo que indica un buen
control del proceso a diferentes velocidades de pulverización de la
disolución de fármaco. Es de esperar una velocidad de disolución
ligeramente superior para la velocidad de pulverización de 5
ml/minuto puesto que las fotomicrografías de SEM muestran mayor
contacto del fármaco y el ligante, lo que puede actuar como un
potenciador de la disolución. Se cree que a la mayor velocidad de
pulverización de 5 ml/minuto, la disolución primero se deposita
sobre las partículas de vehículo y la precipitación se puede
producir por SFE del disolvente extendido sobre las partículas de
vehículo. Esta precipitación por SFE puede dar como resultado la
formación de un fino recubrimiento del material precipitado sobre
las partículas de vehículo como se evidencia en la Figura 19. Se
cree que a la menor velocidad de pulverización, algunas gotas de
disolución pueden secarse antes de entrar en contacto con el
vehículo y de esparcirse sobre las partículas de vehículo, dando
como resultado la naturaleza particulada de las partículas
precipitadas, como se evidencia en las Figuras 15 y 16.
Claims (26)
1. Un método para la precipitación de partículas
y para la retención en un material vehículo que comprende las etapas
de:
(a)(1) disolver un material sólido o semisólido
en un fluido gaseoso presurizado, formando con ello una disolución
que comprende un disolvente fluido gaseoso y un soluto disuelto del
material sólido o semisólido
o
(a)(2) disolver un material sólido o semisólido
en un disolvente líquido, formando con ello una disolución líquida
que comprende un disolvente líquido y un soluto disuelto de material
sólido o semisólido;
(b)(1) precipitar partículas de un material
sólido o semisólido desde la disolución de fluido gaseoso producida
en la etapa (a)(1) introduciendo la disolución en una región de
menor presión o en una región que contiene un gas inerte
o
(b)(2) precipitar partículas del material sólido
o semisólido desde la disolución líquida producida en la etapa
(a)(2) introduciendo la disolución bien en: (1) una región que
contiene un fluido gaseoso presurizado en el que dicho disolvente
líquido es sustancialmente soluble pero dicho material sólido o
semisólido es sustancialmente insoluble, o bien en (2): una región
en la que se introduce posteriormente dicho fluido gaseoso
presurizado para provocar la solubilización del disolvente líquido
dentro del fluido gaseoso presurizado y la precipitación de las
partículas del material sólido o semisólido;
(c) dirigir la disolución introducida y las
partículas precipitadas resultantes producidas en la etapa (b)(1) ó
(b)(2) sobre o dentro de un lecho mixto de material vehículo; y
(d) retener y dispersar en el material vehículo
al menos parte de las partículas precipitadas para producir una
mezcla de las partículas de material sólido o semisólido y de
material vehículo, una granulación de las partículas de material
sólido o semisólido con el material vehículo, el material vehículo
parcial o totalmente recubierto con las partículas de material
sólido o semisólido, o mezclas de ellos;
y en el que el material vehículo del lecho mixto
se mantiene en un estado mixto al menos durante las etapas (c) y
(d).
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que las partículas precipitadas de material sólido o
semisólido comprenden micropartículas o nanopartículas de material
sólido o semisólido, o mezclas de ellas.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el material sólido o semisólido es un material
fisiológicamente activo, un material encapsulante, un material de
protección frente a la humedad, un material de protección frente a
la luz, un material de protección frente a gases, un material
barrera contra la difusión o un material potenciador de la
disolución o de la dispersión.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que el material sólido o semisólido es un material
fisiológicamente activo seleccionado entre bromuro de ipratropio,
bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio y
tipranavir.
tipranavir.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el fluido gaseoso se selecciona entre dióxido de carbono,
óxido nitroso, trifluorometano, etano, etileno, propano,
hexafluoruro de azufre, propileno, butano, isobutano, pentano, y
mezclas de ellos.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el disolvente líquido se selecciona entre agua, alcoholes
alifáticos, acetona, diclorometano, acetato de etilo, o mezclas de
ellos.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el material vehículo está en forma de polvo, polvo
granulado, pastillas, cápsulas o comprimidos.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que el material vehículo está en la forma de un polvo que
contiene micropartículas o nanopartículas de material vehículo, o
mezclas de ellas.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el material vehículo comprende un vehículo, adyuvante o
excipiente farmacéuticamente aceptable, o un material
fisiológicamente activo, o mezclas de ellos.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación
9, en el que el material vehículo es un vehículo, adyuvante o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el lecho mixto de material vehículo es mantenido en un
estado mixto durante las etapas (c) y (d) agitando a una velocidad
de aproximadamente 20 a 1.000 rpm.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la etapa (d) produce una mezcla de partículas de
material sólido o semisólido con material vehículo.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación
12, en el que la mezcla de partículas de material sólido o
semisólido con material vehículo producida en la etapa (d) comprende
una mezcla uniforme o no uniforme de material vehículo, de
partículas discretas de material sólido o semisólido, y de material
vehículo que tiene material sólido o semisólido libremente adherido
a él.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la etapa (d) produce una granulación de partículas de
material sólido o semisólido con material vehículo.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la etapa (d) produce al menos algo de material
vehículo parcial o totalmente recubierto con partículas de material
sólido o semisólido.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación
15, que además comprende el recubrimiento del material vehículo
recubierto producido en la etapa (d) llevando a cabo un método de
recubrimiento de la reivindicación 15 una o más veces sobre dicho
material vehículo recubierto, en el que el material sólido o
semisólido usado en los métodos de recubrimiento inicial y
posteriores puede ser el mismo o diferente durante cada método de
recubrimiento.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho método comprende las etapas (a)(1), (b)(1), (c)
y (d), tal como se han definido en la reivindicación 1.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación
17, en el que en la etapa (b)(1) la disolución de fluido gaseoso es
introducida en una región de menor presión.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho método comprende las etapas (a)(2), (b)(2), (c)
y (d), tal como se han definido en la reivindicación 1.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que en la etapa (b)(2) la disolución líquida es
introducida en una región que contiene un fluido gaseoso
presurizado.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que en la etapa (b)(2) la disolución líquida es
introducida en una región que contiene un fluido gaseoso
presurizado.
22. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver un material sólido o semisólido fisiológicamente activo en un fluido gaseoso presurizado, formando con ello una disolución que comprende un disolvente fluido gaseoso presurizado y el material fisiológicamente activo disuelto;
- (b)
- precipitar micropartículas y/o nanopartículas del material fisiológicamente activo desde la disolución de fluido gaseoso producida en la etapa (a) introduciendo la disolución a través de un orificio en una región de menor presión;
- (c)
- dirigir la disolución introducida y las micropartículas y/o nanopartículas resultantes producidas en la etapa (b) sobre o dentro de un lecho mixto de material vehículo en polvo, comprendiendo dicho material vehículo en polvo micropartículas y/o nanopartículas de un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- retener y dispersar al menos parte de las micropartículas y/o de las nanopartículas producidas en la etapa (b) en el material vehículo en polvo para producir una mezcla de las partículas de material fisiológicamente activo y de material vehículo, una granulación de las partículas de material fisiológicamente activo con material vehículo, material vehículo parcial o totalmente recubierto con el material fisiológicamente activo, o mezclas de ellos;
y en el que el material vehículo en el lecho
mixto es mantenido en un estado mixto al menos durante las etapas
(c) y (d).
23. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, en el que: el fluido gaseoso presurizado es dióxido de carbono
presurizado; el material vehículo es lactosa; el orificio a través
del cual la disolución de fluido gaseoso es introducida está
localizado dentro del lecho mixto cuando el lecho está en reposo; y
el lecho mixto es mantenido en un estado mixto al menos durante las
etapas (c) y (d) mezclando a una velocidad de aproximadamente 300 a
1.000 rpm.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver un material sólido o semisólido fisiológicamente activo en un disolvente líquido, formando con ello una disolución que comprende un disolvente líquido y el material fisiológicamente activo disuelto;
- (b)
- precipitar micropartículas y/o nanopartículas del material fisiológicamente activo desde la disolución líquida producida en la etapa (a) introduciendo la disolución a través de un orificio bien en: (1) una región que contiene un fluido gaseoso presurizado en el que dicho disolvente líquido es sustancialmente soluble pero en el que dicho material fisiológicamente activo es sustancialmente insoluble, o bien en: (2) una región en la que dicho fluido gaseoso presurizado es posteriormente introducido para provocar la solubilización del disolvente líquido en el fluido gaseoso presurizado y la precipitación de dichas micropartículas y/o nanopartículas;
- (c)
- dirigir la disolución introducida y las micropartículas y/o nanopartículas resultantes producidas en la etapa (b) sobre o dentro de un lecho mixto de material vehículo en polvo, comprendiendo dicho material vehículo en polvo micropartículas y/o nanopartículas de un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- retener al menos parte de las micropartículas y/o de las nanopartículas producidas en la etapa (b) en el material vehículo en polvo para producir una mezcla de las partículas de material fisiológicamente activo y de material vehículo, una granulación de las partículas de material fisiológicamente activo con material vehículo, material vehículo parcial o totalmente recubierto con el material fisiológicamente activo, o mezclas de ellos;
y en el que el material vehículo en el lecho
mixto es mantenido en un estado mixto al menos durante las etapas
(c) y (d).
25. Un método de acuerdo con la reivindicación
24, en el que: el disolvente líquido es un alcohol alifático, la
disolución líquida es pulverizada a través de un orificio dentro de
una región que contiene un fluido gaseoso presurizado, en el que el
orificio está localizado dentro del lecho mixto cuando el lecho
mixto está en reposo; y el lecho mixto es mantenido en un estado
mixto al menos durante las etapas (c) y (d) mezclando a una
velocidad de aproximadamente 300 a 1.000 rpm.
26. Un método de acuerdo con la reivindicación
25, en el que el material sólido o semisólido fisiológicamente
activo y un material ligante semisólido son disueltos en la
disolución líquida en la etapa (a); el disolvente líquido es
metanol o etanol; el fluido gaseoso presurizado es dióxido de
carbono; y el material vehículo es lactosa.
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