ES2262157T5 - Método de uso (2-imidazolina-2-ylamino) de quinoxalinas para tratar lesión ocular neural. - Google Patents
Método de uso (2-imidazolina-2-ylamino) de quinoxalinas para tratar lesión ocular neural. Download PDFInfo
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO SEGUN EL CUAL SE CONCEDE NEUROPROTECCION A CELULAS NERVIOSAS OCULARES MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UN FARMACO DE FORMULA (I) AL NERVIO OPTICO Y/O A LA RETINA DE UN MAMIFERO, DENTRO DE UN PERIODO DE TIEMPO ANTERIOR O POSTERIOR A UN ATAQUE A CELULAS NERVIOSAS OCULARES, PERO ANTES DE LA MUERTE CELULAR, EN EL CUAL EL GRUPO 2 IMIDAZOLIN - 2 - ILAMINO PUEDE ESTAR EN LA POSICION 5 O 6 DEL NUCLEO DE QUINOXALINA; X, Y E Z PUEDEN ESTAR EN CUALQUIERA DE LAS RESTANTES POSICIONES 5, 6, 7 U 8 Y SE SELECCIONAN ENTRE HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR O TRIFLUOROMETILO; Y R ES UN SUSTITUYENTE OPCIONAL EN LA POSICION 2 O 3 DEL NUCLEO DE QUINOXALINA Y PUEDE SER HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR O ALCOXI INFERIOR.
Description
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Contexto de la Invención
[0001] La presente invención se refiere a métodos para la protección del nervio óptico y la retina de ojos de mamíferos de provocaciones nocivas incluyendo el flujo de sangre dañada a estos nervios.
[0002] Glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por el aumento de la presión intraocular. En la base de su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario y secundario. Además, el glaucoma primario en adultos puede ser bien de ángulo abierto crónico o de cierre de ángulo crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares pre-existentes como uveítis, tumor intraocular o cataratas dilatadas.
[0003] Las causas subyacentes del glaucoma primario aún no se conocen muy bien. El aumento de tensión intraocular es debido a la obstrucción o al flujo de humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso se obstaculiza. En el glaucoma agudo y de cierre de ángulo crónico, el ángulo de filtración se estrecha y el iris puede obstruir el meshwork trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia el ángulo o puede producir bloqueo pupilar y por lo tanto provocar un ataque agudo de presión intraocular elevada. Ojos con cámara anterior estrecha están predispuestos a agudos glaucomas de cierre de ángulo de varios grados de gravedad.
[0004] El glaucoma secundario es causado por una interferencia con el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a la cámara anterior y, como consecuencia, al canal de Schlemm. Enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando una completa sinequia posterior en el abombamiento del iris, y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas dilatadas, oclusión de vena retiniana ventral, trauma en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.
[0005] Considerando todos los tipos, el glaucoma se da en el 2% de las personas mayores de 40 años y puede ser sintomático durante años antes de proceder a la pérdida rápida de vista. En casos donde no se aconseja cirugía, antagonistas beta tópicos del adrenoceptor has sido las drogas empleadas para su tratamiento. Sin embargo, agonistas adrenérgicos alpha están a la espera de aprobación para tratar la presión intraocular elevada y probablemente se convertirán en pilares del tratamiento de esta enfermedad una vez estén disponibles.
[0006] Varios derivados de quinoxalina conteniendo actividad agonista alpha2, han sido sugeridos como agentes terapéuticos por, por ejemplo, Danielewicz, et al. en Patente U.S Nº 3,890,319 y 4,029, 792. En éstas se describen compuestos como reguladores del sistema cardiovascular que tienen la siguiente fórmula.
donde el grupo 2-imidazolina-2-ylamino puede estar en cualquiera de las 5-, 6-, 7- u 8-posición del núcleo quinoxalina; X, Y y Z pueden estar en cualquiera de las restantes 5-, 6-, 7- u 8-posiciones y pueden seleccionarse de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo; y R es un substituyente opcional en cualquiera de la 2- o 3-posición del núcleo de quinoxalina y puede ser hidrógeno, o X es metilo y está colocada en la 5-posición del aro de quinoxalina e Y y Z son ambos H y están colocados en la 7- y 8-posición del aro de quinoxalina.; y R es H. Los compuestos actualmente útiles pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos explicados por Danielewicz, et al. Los contenidos de ambas Patentes U.S Nº 3,890,319 y 4,029, 792 son por lo tanto incorporadas por referencia en su totalidad.
[0007] En “Ocular Effects of a Relatively Selective Alpha-2 Agonist (UK-14,304-18) in Cats, Rabbits and Monkeys”
[J.A. Burke, et al., Current Eye Rsch., 5, (9), pp. 665-676 (1986)] el derivado de quinoxalina se mostró eficaz al reducir la presión intraocular en gatos, conejos y monos. En este estudio se administraron de modo tópico los compuestos para el estudio de los ojos de los animales.
[0008] Se conoce desde hace tiempo que una de las secuelas del glaucoma es el daño de la cabeza del nervio óptico. Este daño, referido como “cupping”, resulta en depresiones en áreas de la fibra nerviosa del disco óptico. La pérdida de vista de este cupping es progresiva y puede derivar en ceguera si la enfermedad no se trata con eficacia.
[0009] Desafortunadamente, disminuir la presión intraocular mediante la administración de drogas o mediante cirugía para facilitar el flujo del humor acuoso no es siempre eficaz para eludir daños en los nervios en condiciones glaucomatosas. Esta aparente contradicción es tratada por Cioffi y Van Buskirk [Surv.of Ophthalmol., 38, Suppl.p. S107-16, discussion S116-17, May 1994] en el artículo, “Microvasculature of the Anterior Optic Nerve”. El extracto dice:
La definición tradicional de glaucoma como desorden del aumento de la presión intraocular (PIO) simplifica excesivamente la situación clínica. Algunos pacientes de glaucoma nunca tienen PIO más alta que lo normal y otros continúan desarrollando el daño del nervio óptico a pesar de descender al máximo la PIO. Otro posible factor en la etiología de glaucoma puede ser la regulación de la microvasculatura regional del nervio óptico anterior. Una razón para creer que los factores microvasculares son importantes es que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con neuropatía óptica glaucomatosa.
[0010] Después de Cioffi, et al., Matusi publicó un artículo en “Ophthalmologic aspects of Systemic Vasculitis” [Nippon Rinsho, 52 (8), p.2158-63, August 1994] y añadió más argumentos a la afirmación basada en que mucha enfermedades microvasculares están asociadas con neuropatía óptica glaucomatosa. El resumen dice:
Se revisaron ensayos clínicos oculares de vasculitis sistémica, como poliarteritis nodosa, angitis de células gigantes y síndrome de aortitis. Lupus sistémico eritematoso (SLE) no es categorizado como vasculitis sistémica, pero sus conclusiones oculares son microangiopáticas. Por consiguiente, la revisión de los ensayos oculares se incluyó en este artículo. El ensayo de fondo más común en estas enfermedades es la neuropatía óptica isquémica u oclusiones vasculares retinianas. Por lo tanto, se debatieron varios puntos en el diagnóstico o patogénesis de neuropatía óptica y oclusión de los vasos retinianos y coroidales. La isquemia coroidal ha llegado a ser capaz de diagnosticarse clínicamente, debido a que se aplicó angiografía de fluoresceína a estas lesiones. Cuando las arterias coroidales están cerradas, el epitelio retiniano del pigmento (RPE) es dañado. Esto causa trastorno en la función de barrera del epitelio y permite que el fluido procedente de las vasculaturas coroidales pase a los espacios de retina subsensorial. Esto es una patogénesis del desprendimiento seroso de la retina. Dicha retina hipóxica desprendió factores de angiogénesis que estimulan las neovascularizaciones de retina e iris y las neovascularizaciones de iris pueden causar glaucoma neovascular.
[0011] B. Schwartz, en “Circulatory Defects of the Optic Disk and Retina in Ocular Hipertensión and High Pressure Open-Angle Glaucoma” [Surv.Ophthalmol., 38, Suppl. pp. S23-24, May 1994] trata del cálculo de defectos progresivos en el nervio óptico y la retina asociados con la progresión de glaucoma. Él afirma:
Los defectos de fluoresceína están muy relacionados con la pérdida de campo de visión y pérdida de capa de fibra nerviosa de retina. El segundo defecto circulatorio es un descenso de flujo de fluoresceína en los vasos
retinianos, especialmente las venas retinianas, para que cuanto más elevada sea la edad, presión sanguínea diastólica, presión ocular y pérdida de campo de visión, menor será el flujo. Tanto el disco óptico como los defectos de circulación retiniana se dan en ojos con hipertensión ocular sin tratar. Estas observaciones indican que los defectos circulatorios en el disco óptico y retina se dan en hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto y aumentan con la progresión de la enfermedad.
[0012] EP 0426390 está relacionado con un método para usar (2-imidazolina-2-ylamino) quinoxalinas para reducir o mantener la presión intraocular. El documento describe la fabricación de un medicamento para reducir o mantener la presión intraocular en ojos de mamíferos.
[0013] US 5215991 y US 5180721 están relacionados con combinaciones de agonistas adrenérgicos alpha selectivos y NA+/H+ intercambian inhibidores útiles para disminuir la presión intraocular. Los documentos describen la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de agonista alpha2 con una cantidad potenciadora de Na+/H+ que intercambian inhibidores para disminuir PIO y tratamiento de hipertensión intraocular.
[0014] Drugs & Ageing, 5, 156-170, (1994) revela un estudio sobre inhibidores de anhidrasa carbónicos tópicamente activos, agonistas α2-adrenérgico selectivo, prostaglandina y ácido ethacrinico en el tratamiento de glaucoma reduciendo PIO.
[0015] Arch Ophtalmol, III, 1387-1390, (1993) y Ophtalmology, 100, 1083-1088, (1993) revelan los resultados de estudios para evaluar la eficacia de 0.5% de tartrato de brimonidina, un agonista α2-adrenérgico, para prevenir el aumento de presión intraocular tras trabeculoplastia láser argón. Ambos estudios concluyeron que una gota de 0.5% de tartrato de brimonidina administrada antes o después de la operación quirúrgica resultó eficaz y segura para prevenir aumentos pos-trabeculoplastia de PIO.
[0016] Por lo tanto, resulta evidente que existe una necesidad insatisfecha de agentes que tengan efectos neuroprotectores en el ojo que puedan frenar o retrasar el daño progresivo que sufren los nervios como resultado de aflicciones oculares.
Resumen de la Invención
[0017] Se ha descubierto un nuevo método para proteger el nervio óptico y la retina del ojo del mamífero frente a daños por provocaciones nocivas. La invención consta de uno o más de ciertos aryl-imino-2-imdaxolidines (como aquí se definen), sales de los mismos y mezclas de los mismos para la fabricación de un medicamento para inyección sistémica o intrabulbar. El medicamento es particularmente eficaz cuando se administra como tratamiento profiláctico, es decir, antes de que el nervio se dañe, o antes de que tenga lugar la progresión a largo plazo de la enfermedad.
Descripción Detallada de la Invención
[0018] En primer lugar se describirán brevemente los dibujos.
Dibujos
[0019] La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de células muertas por el tratamiento con glutamato determinado por el número de días debido al tratamiento de glutamato. Se ha incluido un control que no se llevó a cabo con glutamato para determinar el número de células muertas que hubo sin tal tratamiento. También se muestran las medidas tomadas después del tratamiento tanto con AGN191103 con glutamato, como con tratamiento con MK-801 y glutamato. MK-801 es un agente neuroprotector bien conocido en la técnica. Los números bajo las barras para glutamato; AGN191103 + glutamato; y MK-801 glutamato muestran la concentración de glutamato y droga usada en cada caso. En el día 8, AGN 191103 y MK-801 muestran efectos comparables en las células protectoras de neurotoxicidad provocada por glutamato. Procedimientos experimentales que siguieron para generar la información para esta figura están detallados en el Ejemplo 1.
[0020] La Figura 2 muestra trazados de potenciales de acción compuesta (CAP) calculados para fibras del nervio óptico: en el cuadro de la izquierda, calculado a las 2 semanas tras la lesión (p. ej., tras el agolpamiento del nervio) para nervio óptico tratado con AGN 191103 (línea superior) y para un nervio no tratado empleado como patrón (línea inferior); y en el cuadro de la derecha una comparación CAP de nervio óptico no dañado. Se dan las escalas de los trazados para cada uno de los cuadros. La escala de la abscisa es 25 X la escala del trazado no herido. (Unidades: milivoltios y milisegundos). El valor del potencial de acción compuesta se calcula como el integral del área debajo de cada curva. La irregularidad de la curva es una característica de la dispersión de la respuesta del compuesto; algunas células del nervio se dirigen más rápido que otras y por lo tanto la amplitud del voltaje calculado varía con el tiempo.
[0021] La Figura 3 es un gráfico de barras que muestra la amplitud máxima de CAP en microvoltios (μV) para células heridas por el agolpamiento del nervio óptico en ratas y tratadas con: 1) el excipiente solo; 2) clonidina y 3) AGN 191103. Cada una de las drogas fue testada en cuatro combinaciones diferentes (administrado como un múltiplo del peso corporal para el sujeto testado) y se representa por una barra en la tabla. Se eligió clonidina como un parámetro compuesto agonista α2 con farmacología muy bien definida para comparar con el compuesto de test AGN 191103. Mientras la clonidina mostró alguna actividad neuroprotectora sobre el excipiente, mostró aproximadamente la mitad de la respuesta máxima CAP de AGN 191103.
[0022] La Figura 4 es un gráfico con trazados de la Respuesta Potencial Provocada Visual y muestra la actividad potencial eléctrica provocada en la superficie de la corteza visual (comparable a un electroencefalograma) como resultado del estímulo visual (luz). El test se lleva a cabo en ratas vivas y es un indicador de la integridad de todo el sistema visual de la retina a través del nervio óptico al núcleo lateral geniculado y por último a la corteza visual situada en la parte trasera del cerebro. El cuadro de la izquierda muestra la respuesta sin lesión de agolpamiento de nervio y el cuadro de la derecha muestra las respuestas calculadas a las 2 semanas después de la lesión en ratas tratadas con AGN 191103 arriba (indicado con positivo) y control de ratas debajo (indicado con negativo) antes del agolpamiento del nervio. La escala en μV vs. milisegundos para ambos trazados se muestra bajo el eje de ordenadas.
[0023] Para una consulta o bibliografía relativa al modelo de agolpamiento del nervio y su importancia en la evaluación del daño del nervio y recuperación ver: “Functional Recovery and Morphological Changes after Injury to the Optic Nerve”, Sabel, B.A y Aschoff, A., Neuropsycholobiology, 28, pp. 62-65 (1993).
[0024] Lesión en el nervio óptico de los mamíferos, como en otras partes del sistema nervioso central de los mamíferos (CNS), lleva a una degeneración axonal seguida de una pérdida de cuerpos de células , con el deterioro de regeneración axonal de las neuronas supervivientes. Inicialmente, la degeneración del nervio lesionado es probablemente atribuida al daño directo neuronal. Sin embargo, los hechos asociados fisiológicos y bioquímicos que se dan en el nervio inmediatamente después de la lesión son probablemente responsables de la posterior degeneración progresiva, no sólo de los axones directamente lesionados sino también de aquellos que escaparon del daño primario y en buena parte determinan el resultado funcional a largo plazo.
[0025] La respuesta producida por la lesión inmediata influencia en gran medida la posterior respuesta degenerativa. El tratamiento que reduce o atenúa la respuesta inmediata tiene por lo tanto posibilidades de conseguir prevención óptima o retraso de los procesos degenerativos secundarios. Para controlar la respuesta inmediata, es evidentemente preferible emplear una técnica no invasiva. Una adaptación de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) que controla la técnica para permitir un cálculo de los primeros hechos pos-traumáticos ha probado ser un valioso enfoque no invasivo. El empleo de la técnica permite el efecto inmediato de la lesión para que se evalúe en tiempo real y en línea antes y después una lesión de agolpamiento bien controlada causada en el nervio óptico de la rata adulta in vivo. En este paradigma experimental, el cálculo de la actividad metabólica de los nervios ópticos lesionados representa la actividad de ambos axones y sus células neuronales no asociadas., y por lo tanto evalúan la habilidad potencial para hacer frente a tensiones perjudiciales. El modelo es también útil para controlar la actividad de varios agentes que pueden superar o mitigar el daño o muerte de la célula del nervio de tales tensiones.
[0026] La respuesta producida por la lesión más temprana es un descenso en el estado de energía del nervio, bajo condiciones en las que se pueden descartar completamente hechos isquémicos. El descenso del estado de energía puede estar relacionado con: 1) aumento post-lesión de los niveles de ácido graso libre, que puede interferir con la función mitocondrial y resultar en el desacoplamiento del transporte de electrones; y 2) un aumento marcado en Ca2+ intracelular libre. Se conoce que la lesión axonal es generalmente seguida de un aumento de iones de potasio extracelulares, que estimulan la respuesta de Ca2+ a través de los canales sensibles de voltaje (de tipo L, T o N) o canales Ca2+ de función receptora. Un marcado aumento en Ca2+ intracelular libre puede acelerar los procesos que son adversos para la supervivencia de células, incluyendo aquellas que implican enzimas dependientes Ca2, principalmente lipasas, proteasas y endonucleasas, y pueden causar daño mitocondrial y matar finalmente las células. La célula, con el fin de superar estos hechos, necesita más energía para restaurar activamente homeostasis iónica. La combinación de las necesidades de energía aumentada y la conservación de energía disminuida resultante de la disfunción mitocondrial en el lugar de la lesión puede ser el principal motivo del posterior daño irreversible y degeneración del nervio tras la lesión. El cálculo temprano de la actividad metabólica podría por lo tanto indicar el destino del axón, sus células gliales asociadas y sus cuerpos de célula no neuronales. Se concluye de lo citado que la restauración de la actividad mitocondrial puede ser crítica en la prevención del proceso degenerativo que se da en el nervio tras la lesión.
[0027] Debido a que la lesión ocasionada en el nervio en el modelo del agolpamiento del nervio es una lesión bien controlada, calibrada y reproducible, es posible correlacionar los temprano déficits del metabolismo post-traumático y la posible mitigación de estos con drogas u otros tratamientos con efectos morfológicos y fisiológicos a largo plazo.
[0028] Tras las figuras y debates precedentes es obvio que la neuroprotección se confiere en las células del nervio para la toxicidad producida por glutamato y el daño físico en el modelo de agolpamiento del nervio.
[0029] Ahora se ha descubierto que la neuroprotección se confiere sobre las células del nervio ocular por medio de la administración de una droga o fórmula I al nervio óptico y/o retina de un mamífero en un período de tiempo anterior o posterior al daño en las células del nervio óptico pero anterior a la muerte de las células
fórmula I
donde el grupo 2-imidazolina-2-ylamino puede estar en la 5- o 6-posición del núcleo de quinoxalina; X, Y y Z pueden estar en cualquiera de las restantes 5-, 6-, 7- u 8-posiciones y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; y R es un substituyente opcional en la 2- o 3-posición del núcleo de quinoxalina y puede ser hidrógeno, o X es metilo situado en la 5-posición del aro de quinoxalina e Y y Z son ambos H y están colocados en la 7- y 8-posición del aro de quinoxalina y R es H.
Definiciones
[0030] El compuesto identificado como AGN 191103 tiene la siguiente estructura química
También se conoce por la nomenclatura química 6-metilo-(2-imidazolina-2-ylamino) quinoxalina.
[0031] El agente neuroprotector identificado como MK-801 también es conocido por el nombre dizocilpina y tiene la siguiente estructura química:
Además, se identifica y describe en la undécima edición del Índice Merck en el número monográfico 3392.
Dosis y Administración en Humanos
[0032] Los usos de la invención son útiles para la preparación de un medicamento para tratar cualquier mamífero, incluidos los humanos.
[0033] De acuerdo con esta invención, se emplea un compuesto para la fabricación de un agente neuroprotector que pueda usarse como tratamiento durante un período de tiempo y en un momento en el que las provocaciones nocivas en el nervio óptico y retina no maten o dañen permanentemente las células del nervio. Los agentes neuroprotectores se pueden administrar oralmente o a través de otros medios adecuados descritos a continuación o conocidos en la técnica.
[0034] Cantidades farmacéuticamente eficaces de un agente protector solo se pueden administrar para tratar la lesión del nervio o para prevenir la muerte de la célula del nervio. Como alternativa, se puede administrar un agente protector consecutivamente o simultáneamente con una droga antiglaucoma, p. ej., un bloqueador beta, un agonista alpha2, un agente muscarina como policarpina, un inhibidor de anhidrasa carbónica (CAI), u otra droga útil para mantener la presión intraocular (PIO) a niveles normales o para descender la PIO elevada. El modo más eficaz de administración y régimen de dosis del agente protector dependerá del tipo de enfermedad que se está tratando, la severidad y el curso de esa enfermedad, terapia previa, el estado de salud del paciente, la reacción a la droga y el juicio del médico que trate el caso. Generalmente, el agente neuroprotector debería administrarse en una dosis para conseguir una concentración de suero o intravitreal de 0.01 nM a 50 nM. Preferiblemente, el agente neuroprotector se administra antes de la lesión del nervio, pero se puede administrar cuando la lesión ha ocurrido con menor efecto.
[0035] Se pueden emplear modos convencionales de administración y regímenes de dosis estándar de agentes protectores, p. ej., MK-801. Dosis óptimas para la coadministración de , p. ej., una droga para descender la PIO, con un agente neuroprotector puede determinarse mediante el uso de métodos conocidos en la técnica. Las dosis de agentes neuroprotectores se pueden ajustar al paciente individual basándose en la dosis de la droga con la cual el agente se coadministra y la respuesta del paciente al régimen del tratamiento. El agente protector puede administrarse al paciente una vez o durante una serie de tratamientos.
[0036] Un agente que no puede pasar la barrera de sangre/cerebro, p. ej. MK-801, puede administrarse localmente,
p. ej. por inyección intravitreal, intrabulbar, o intratecal. Agentes que son capaces de cruzar la barrera de sangre/cerebro, p.ej. AGN 191103 se pueden administrar sistemáticamente, p. ej., oralmente o intravenosamente o por inyección.
[0037] La composición empleada en estas terapias también puede tener variedad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas sólidas, semi-sólidas, dosis líquidas, como pastillas, píldoras, polvos, solución o suspensión líquida, liposomas, supositorios, soluciones inyectables o infusibles. Las composiciones también incluyen preferiblemente portadores farmacéuticamente aceptables que son conocidos por aquellos expertos en la técnica.
[0038] Los siguientes ejemplos describen ensayos y cálculos llevados a cabo 1) para determinar la protección de las células del nervio de toxicidad inducida por glutamato y 2) en métodos para determinar la protección neural conferida por agentes neuroprotectores en un modelo de agolpamiento de nervio de lesión mecánica.
Ejemplo 1:
Procedimiento experimental para calcular la protección neural en un modelo de efectos excitotóxicos inducidos por glutamato en células del nervio.
[0039] Se prepararon cultivos neuronales hipocampales de rata de baja densidad para el procedimiento de Goslin y Banker. Se limpiaron los cubreobjetos y se esterilizaron en soportes de porcelana de tal modo que no se pegaran entre sí (soportes decolorantes cubreobjeto Cohen, Thomas Scientific). Los cubreobjetos (13 mm) se colocaron en soportes decolorantes, se lavaron en agua destilada (cuatro enjuagues, 1 min. cada uno) para retirar el polvo y se trasladaron a HNO3 concentrado durante 36 horas. Los cubreobjetos se lavaron en agua destilada (cuatro cambios durante 3 horas) y se esterilizaron con calor seco (durante la noche a 225ºC). Los cubreobjetos se trasladaron a cápsulas con 24 pozos, un cubreobjeto por pozo. Para mantener los cubreobjetos sobre el glia durante el cocultivo, se colocaron gotas de parafina en las cápsulas, y se aplicó radiación UV (30 min.) antes de que se introdujeran los cubreobjetos. Se disolvió un mg/mL de poli-L-lisina hidrobromida (PLL) (Sigma) (MW 30,000-70,000) en buffer de borato (0.1 M, pH 8.5), se filtró, esterilizó y empleó para cubrir cada cubreobjeto durante la noche. El PLL se retiró, los cubreobjetos se lavaron en agua destilada (dos baños, 2 horas cada uno), se añadió un medio de baño [MEM de Eagle con sales de Eagle que contienen glucosa extra (600 mg/L) y 10% de suero de caballo] y las cápsulas se almacenaron en una incubadora. Se prepararon cultivos astrogliales a partir de cerebros de ratas neonatales empleando un método similar al descrito por Levinson y McCarthy, excepto que fueron recubiertos a menor densidad para que contuvieran predominantemente astroglia tipo 1. Se recubrieron 105 células en cada pozo. Se alimentaron los cultivos gliales con un medio de baño dos veces a la semana y se utilizaron después de alcanzar confluencia, aproximadamente 2 semanas después del baño. El día previo al uso, se retiró el medio de baño, se añadió el medio de mantenimiento neuronal (MEM conteniendo suplementos N2) y la incubación continuó. 3 X 104 de nervios hipocampales de rata viables (E18 embriones) fueron recubiertos sobre cubreobjetos tratados con PLL que permanecían en el medio de baño. Después de 3-4 horas, cuando la mayor parte de las neuronas estaban unidas, los cubreobjetos se trasladaron a las cápsulas que contenían la células glial en el medio de mantenimiento de tal modo que el lado neuronal estuviera en frente al glia, lo que apoyó la supervivencia y el desarrollo neuronal. Para reducir la proliferación gliar, se añadió citosina-arabinosida (1-b-D-arabinofuranosilcitosina) (Calbiochem) (concentración final 5 X 10 M) a los cultivos 2 días después del baño. El sexto día del cultivo, las células se trataron con 1mM glutamato o con glutamato junto con AGN 191103 – 0.1 Nm (MW = 200) o con MK-801 – 10 nM (se emplearon 2-3 cubreobjetos para cada tratamiento).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[0040] Después de 24 horas de incubación, las células se tiñeron con azul tripán. Se contabilizaron las neuronas vivas y muertas de campos de cultivo seleccionados al azar (5 campos de cada cubreobjeto). Se calculó el porcentaje de células muertas.
Ejemplo 2:
Proceso para lesión de agolpamiento del nervio y cálculos de potenciales de acción compuesta (CAP) tras la lesión.
Parte A.
Mediciones del metabolismo
[0041] La utilización de animales estuvo de acuerdo a la Resolución ARVO en el uso de animales en investigación. Se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley (SPD) de peso 300-400 g con pentobarbitón sódico (intraperitonealmente, 35 mg/kg). Se introdujo una cánula en la traquea para ventilación artificial cuando fue necesario. Con la cabeza del animal colocada en el lugar por un apoya-cabezas, se llevó a cabo una cantotomía lateral bajo un microscopio binocular y se practicó una incisión en la conjuntiva lateral a la córnea. Después de la separación de los músculos retractor bulbi, el nervio óptico fue identificado y una longitud de 3 0 3.5 mm fue expuesta junto al globo ocular por disección obtusa. La dura permaneció intacta y se tuvo cuidado de no dañar el nervio. Se insertó la primera parte de un soporte de guía (ver a continuación) bajo el nervio óptico y el nervio fue cuidadosamente relajado en el canal de guía luz. La segunda parte fue después fijada en su sitio de tal manera que la guía luz estuviera situada en la superficie del nervio óptico 1mm del punto donde la lesión se llevó a cabo.
Superficie fluorometría-reflectometría
[0042] El control del estado redox de NADH intramitocondrial se basó en la fluorescencia de NADH a 366 nm, teniendo como resultado la emisión de luz azul con un pico de intensidad de 450 nm, que es diferente a su forma oxidada, NAD+, que no tiene esta fluorescencia. La fuente de excitación de 366-nm es una lámpara de mercurio de aire frío a 100-W equipada con un fuerte filtro de 366 nm (Corning 5860 (7-37) plus 9782 (4-96)). Se emplea un mazo de fibras ópticas (guía luz) flexible y en forma de Y para transmitir la luz al y del nervio óptico, haciendo así cálculos in vivo técnicamente factibles. La luz de excitación es transmitida a través del mazo de fibras de excitación al nervio. La luz emitida por el nervio, después de que ha sido transmitida a través de un segundo mazo de fibras, es dividida en una ración de 90:10 para la medición de la luz fluorescente (90%) a 450 nm y la luz reflejada (10%) a 366 nm por dos fotomultiplicadores conectados a un fluorómetro-reflectómetro de corriente directa de un canal. Para minimizar las variaciones entre animales, se aplicaron procesos de calibración de señal estándar al comienzo de los registros. Cambios en las señales de fluorescencia y reflectancia durante el experimento se calculan en relación con las señales calibradas. Este tipo de calibraciones, aunque no absolutas, han sido capaces de dar resultados fiables y reproducibles de varios animales y entres laboratorios diferentes.
[0043] Los cambios en luz reflejada se correlacionaron con cambios en la absorción de tejido causada por efectos hemodinámicos y movimientos del nervio óptico de menor importancia que la alteración en la presión sanguínea arterial y volumen del nervio. Las mediciones de fluorescencia están adecuadamente corregidas para cálculos de estado redox NADH por sustracción de la luz reflejada (366nm) de la luz fluorescente (1:1 radio) para obtener la señal de fluorescencia corregida.
Mediciones Metabólicas
[0044] Se permitió que se recuperaran animales que todavía estaban anestesiados durante 30 minutos de los procesos quirúrgicos descritos anteriormente y después se les expuso a condiciones anóxicas e hiperóxicas. Se consiguió un estado anóxico manteniendo la respiración de la rata en una atmósfera de nitrógeno 100% durante 2 minutos después de los cuales fue devuelto al aire. Cuando los animales no volvían espontáneamente a la respiración normal, fueron ventilados soplando dos veces en la tráquea. Se consiguió un estado hiperóxico manteniendo al animal respirando oxígeno 100% durante 6-10 minutos. Para evaluar la actividad metabólica del nervio óptico, los cambios relativos en intensidades de luz reflectada y fluorescente en respuesta a anoxia e hiperoxia fueron medidas antes y después de la lesión de agolpamiento.
Protocolo experimental para mediciones metabólicas
[0045] Utilizando fórceps de cruz calibrados, se causó una lesión de agolpamiento moderado bien calibrado en el nervio entre el ojo y el soporte de guía luz a una presión correspondiente a 120 g. durante 30 segundos.
Parte B
Mediciones Fisiológicas
[0046] Preparación experimental para el potencial de acción compuesta de registro (CAP): Antes de retirar los nervios ópticos para el cálculo electrofisiológico, las ratas fueron profundamente anestesiadas con 70 mg/kg de pentobarbitón. Se retiró la piel del cráneo y los nervios ópticos se separaron de los globos oculares. Se llevó a cabo una decapitación subtotal y el cráneo se abrió con un roedor. El cerebro fue desplazado lateralmente, exponiendo la parte intracraneal del nervio óptico. La disección del nivel de quiasma permitió la extracción de todo el nervio, que fue trasladado a ampollas que contenían solución Krebs fría y fresca que consiste en: NaCl (125 mM), KCl (5mM), KH2PO4 (1.2mM), NaHCO3 (26mM), MgSO4 (0.6 mM), CaCl2 (24 mM), D-glucosa (11mM), gasificado con 95% O2 y 5% CO2. Los nervios se guardaron en esta solución, en la cual la actividad eléctrica se mantuvo estable durante al menos 3-4 horas. Después de 1 hora de recuperación, los nervios se introdujeron en la solución Krebs a 37º C. Se obtuvieron registros electrofisiológicos del nervio distal a la lesión de agolpamiento, ya que los nervios eran demasiado pequeños para permitir el cálculo en ambos lados del agolpamiento. Los extremos de los nervios se conectaron después a dos electrodos de succión Ag-AgCl inmersos en la solución de baño. Se aplicó el pulso de estimulación a través del electrodo en el extremo próximo y el potencial de acción fue registrado por el electrodo distal. Se empleó un estimulador Grass SD9 para estimulación eléctrica (2 V, 5μs). La señal se transmitió a un preamplificador Medelec PA63 y de ahí a un electromiógrafo Medelec Ms7 y amplificador AA7T. La solución, estimulador y amplificador tenían un fin común. La amplitud máxima de los ocho CAPs de promedio fue grabada y fotografiada con una cámara Polaroid. Los nervios de la izquierda (ilesos) se emplearon para calcular los valores referenciales de nervios normales y para calibrar los fórceps de agolpamiento.
Registro de Respuesta de Potencial Visual Producido (VEP)
[0047] Ratas lesionadas tratadas con drogas fueron examinadas durante 2 semanas después de la lesión para evaluar su recuperación funcional. En este grupo de experimentos, el modelo de potenciales presentados en respuesta a la estimulación de luz se registró desde la corteza visual primaria. El potencial producido por la luz se origina en la retina y se propaga a lo largo de los axones supervivientes para alcanzar el objetivo final, la corteza visual. Solamente los axones que sobrevivieron a los procesos degenerativos primarios y secundarios son capaces de llevar a cabo una acción potencial. Un análisis comparativo del modelo de potenciales presentados en animales tratados y no tratados revelará el efecto del tratamiento en supervivencia axonal.
[0048] Ratas anestesiadas (Rumpon, Ketalar) se colocaron en un instrumento estereotáxico. Después de la exposición del cráneo, se taladraron dos agujeros con una broca cilíndrica, manteniendo la dura intacta para minimizar el daño cortical. Una agujero, taladrado sobre el hueso nasal, fue usado como punto de referencia. El segundo agujero estaba en la zona OC1 con las coordenadas Bregma # 8 mm, lateral # 3 mm. Una clavija de contacto dorada conectada a un tornillo se usó como electrodo que fue atornillado en los agujeros y pegado con cemento acrílico al cráneo. El potencial se provocó por estimulación de estroboscopio, con una media de 90 barridos por minuto. El potencial producido por flash se analizó empleando la adquisición de información Lab View y el sistema de administración. Los potenciales de campo fueron digitalizados y almacenados para análisis fuera de línea.
Parte C
Cálculo de efectos de tests de drogas para propiedades protectoras neurales.
[0049] El primer conjunto de experimentos implicó cálculos metabólicos. Se inyectó cada droga intraperitonealmente en diferentes y varias concentraciones. Cada droga fue testada en un grupo de 8 animales, junto con 8 controles (animales lesionados tratados con el excipiente buffer). En cada caso, los cálculos metabólicos se obtuvieron en línea antes de la lesión, 0.5 h después de la lesión y cada hora durante 4-6 horas después de la misma. Los datos obtenidos se analizaron con ANOVA.
Cálculo de efectos a largo plazo. Actividades Fisiológicas.
CAPS
[0050] Inmediatamente después de la lesión, la droga a ser testada se inyectó en 10 animales, y 10 animales de control fueron inyectados con excipiente. Dos semanas más tarde, los CAPs de cada nervio se registraron in vitro, empleando electrodos de succión. El lado contralateral se empleó como un control interno. Los resultados indicaron si la droga examinada tenía algún efecto potencial en el rescate de axones separados y/o ralentizaba la degeneración. Los resultados positivos condujeron a esfuerzos por determinar la dosis óptima para cada droga prometedora.
Respuesta VEP
[0051] Se implantaron electrodos en la corteza de ratas SPD en dos grupos unidos por edad y sexo. Inmediatamente después de la implantación, la respuesta VEP fue registrada desde el lado izquierdo mientras una luz se enfocó en el ojo derecho, con el ojo izquierdo cubierto. Después, se provocó una lesión de agolpamiento bien controlado en el nervio óptico y la droga fue inmediatamente administrada en la dosis óptima previamente determinada. El mismo proceso se llevó a cabo con los animales de control excepto que se les administró excipiente en vez de droga. La respuesta VEP de cada animal se registró un día, una semana, dos semanas y cuatro semanas después de la operación.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para proteger las células de nervios retinianos u ópticos en un mamífero que sufre una acción nociva seleccionada de: retinopatía diabética; isquemia noglaucomatosa; o una acción nociva que sea microangiopática en naturaleza y que sea un síntoma de la enfermedad elegida del grupo consistente en poliarteritis nodosa, angitis de células gigantes, síndrome de aortitis y Lupus sistémico eritematoso; el compuesto siendo un compuesto con la fórmula (I):
imagen1 donde el grupo 2-imidazolina-2-ylamino puede estar en cualquiera de las 5- o 6-posición del núcleo quinoxalina; X, Y y Z pueden estar en cualquiera de las restantes 5-, 6-, 7- u 8-posiciones y pueden seleccionarse de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo; o X es metilo y está colocado en la 5-posición del aro de quinoxalina e Y y Z son ambos hidrógeno y están colocados en la 7-y 8-posición del aro de quinoxalina.; y R es hidrógeno , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas. -
- 2.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la administración oral se emplea para suministrar el compuesto al mamífero sistemáticamente.
-
- 3.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 2 donde la cantidad del compuesto administrado varía entre 5 y 15 mg/kg.
-
- 4.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la inyección intrabulbar en el ojo se emplea para suministrar el compuesto al mamífero.
-
- 5.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la administración parenteral se emplea para suministrar el compuesto al mamífero sistemáticamente.
-
- 6.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde la inyección intramuscular se emplea para suministrar el compuesto al mamífero sistemáticamente.
-
- 7.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I tiene el grupo 2-imidazolina-2-ylamino en la 6-posición del aro de quinoxalina; Y y Z ambos hidrógeno están situados en las 7- y 8-posiciones y X está en la 5posición del aro de quinoxalina.
-
- 8.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es
-
- 9.
- El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es
imagen1 imagen1 - 10.. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es
imagen1 donde X es como se ha definido en la reivindicación 1 y la acción nociva es retinopatía diabética. - 11. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es
imagen1 donde X es como se ha definido en la reivindicación 1 y la acción nociva es isquemia no-glaucomatosa. - 12. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es
imagen1 donde X es como se ha definido en la reivindicación 1 y la acción nociva es microangiopatía en naturaleza y se elige del grupo consistente en poliarteritis nodosa, angitis de células gigantes, síndrome de aortitis y Lupus sistémico eritematoso.
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