ES2262628T3

ES2262628T3 - Formulacion anestesica.

Info

Publication number: ES2262628T3
Application number: ES01907943T
Authority: ES
Inventors: James David Du Mayne; John Meadows
Original assignee: Maelor Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Maelor Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2021-02-28
Also published as: EP1259226A2; NO20024095D0; WO2001064187A8; ATE324101T1; CA2401089C; IL151311A; CA2401089A1; DE60119082D1; BR0108738A; CZ20022914A3; KR20030011781A; HUP0300125A2; WO2001064187A2; CZ300790B6; GB2359747A; CN100376232C; US20070122467A1; NZ520765A; GB0004841D0; EP1259226B1

Abstract

Una preparación acuosa de Propofol, donde se solubiliza el Propofol en una mezcla sinergística de poloxámeros, estando los poloxámeros en una proporción del uno respecto al otro de desde 1 : 1 hasta 8 : 2 peso/peso teniendo en cuenta que, cuando los poloxámeros son P407 y P188, entonces, relativo a 1 g de Propofol, no están presentes en cantidades de 2 g y 3 g respectivamente.

Description

Formulación anestésica.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de Propofol, así como a su uso y sus métodos de manufactura.

El Propofol [2,6-bis(1-metiletil)fenol; 2,6-diisopropilfenol] es un anestésico inyectable que se describió por primera vez hace tanto tiempo atrás como en 1956. Se formularon las primeras preparaciones de Propofol con aceite de ricino polietoxilado. Se observaron reacciones anafilactoides con estas formulaciones, y la formulación que se favorece actualmente es una preparación de aceite en agua que comprende aceite de soja y fosfátido de huevo purificado (comercializado como Diprivan por Zeneca). La formulación de Diprivan es tal como sigue:

Sustancia	Cantidad	Papel
Propofol	10,0 mg	Activo
Aceite de Semilla de Soja	100,0 mg	Aceite
Lecitina de Huevo	12,0 mg	Emulgente
Glicerol	22,5 mg	Agente Osmótico
Hidróxido de Sodio	q.s. hasta pH 8,5
Agua	q.s. hasta 1,0 ml

Desafortunadamente, la presencia de la lecitina y del aceite de semilla de soja hace que el Diprivan sea adecuado como un medio de crecimiento para microorganismos, de modo que se debe ejercer cuidado para evitar la contaminación de la formulación después de abrir el vial.

Se formula el Diprivan como una emulsión de aceite en agua para inyección, y está disponible ampliamente. Sin embargo, se deben mantener técnicas asépticas estrictas cuando se manipula el Diprivan, ya que el producto parenteral no contiene conservantes antimicrobianos, y puede ayudar a un crecimiento rápido de los microorganismos. El uso de un autoclave no es factible, y los filtros esterilizantes, que poseen tamaños de poro de aproximadamente 0,2 \mum, no son capaces de pasar las pequeñas gotas de emulsión de Diprivan satisfactoriamente.

También se asocia el Diprivan con dolor durante la inyección, y ha habido varios estudios para encontrar formulaciones alternativas. En general, se han enfocado éstos hacia la preparación de emulsiones, tales como aquéllas que usan triglicéridos, pero éstas han tendido a no exhibir ninguna ventaja particular sobre el Diprivan y sufrir problemas similares, en la medida en que se deben preparar bajo condiciones estrictamente asépticas.

También ha habido estudios para investigar la posibilidad de formular el Propofol en agua usando ciclodextrinas. Las formulaciones resultantes muestran poca o ninguna distinción farmacológica sobre el Diprivan, y sufren el hecho de que la cantidad de ciclodextrina que se usa debe ser grande, puesto que la solubilidad del Propofol en la formulación es dependiente de una molécula de ciclodextrina que compleje una molécula de Propofol. Comercialmente, esto es de algún modo prohibitivo.

A temperatura ambiente, el Propofol es un aceite, y no es fácilmente soluble en agua. Se debe tener cuidado para distribuir ampliamente el Propofol en cualquier preparación, ya que los efectos secundarios, incluyendo las embolias, pueden ocurrir si el Propofol libre está presente en la corriente sanguínea. En relación con el Propofol, el término "libre", tal como se usa aquí, se refiere al Propofol asociado con la fase acuosa de una formulación, tal como las microgotitas de Propofol suspendidas allí, o la pequeña cantidad que es capaz de solubilizarse en agua.

Es por esta razón, entre otras, que la inclusión de codisolventes miscibles en agua, tales como el propilenglicol, dentro de las formulaciones de Propofol intravenosas, no es deseable. Primero, en el caso del propilenglicol, se han detectado efectos médicos indeseables, tales como tromboflebitis superficial y reacciones hemolíticas intravasales, siguiendo la administración de las formulaciones parenterales. En segundo lugar, el uso de codisolventes miscibles en agua resulta en una solubilidad mayor del Propofol libre dentro de la fase acuosa continua. Por ejemplo, a temperatura ambiente, la solubilidad del Propofol en un sistema de disolventes mezclados 84% agua/16% propilenglicol es aproximadamente un 50% mayor que para el Propofol en agua solamente.

De acuerdo con esto, cualquier codisolvente que sirva para mejorar la solubilidad acuosa del Propofol es indeseable, ya que se asocia el Propofol asociado con la fase acuosa a efectos secundarios no deseables, el menor de los cuales es un dolor agudo durante la inyección.

WO 00/10531 es un documento intermedio, y proporciona suspensiones de microgotitas que requieren hacer una agitación mecánica intensa o una cizalla elevada. Tales suspensiones son cinéticamente inestables y pueden conducir a la presencia de Propofol libre, no deseable.

GB-A-1.472.793 muestra el uso de un rango de concentraciones de surfactante no iónico junto con el uso de un codisolvente basado en alcohol o glicol para solubilizar un rango de concentraciones de Propofol en sistemas acuosos. Se ejemplifica un poloxámero, el F68, requiriendo la formulación la presencia de propilenglicol para conseguir niveles satisfactorios de solubilización del Propofol. Por las razones que se han proporcionado arriba, se asocian los codisolventes miscibles en agua a niveles mayores de Propofol libre y dolor concomitante durante la inyección. Además, no se puede esterilizar esta formulación mediante un autoclave. Además, esta formulación ejemplificada no es estable hasta una dilución de orden diez con un disolvente apropiado a temperatura ambiente. Esto proporcionaría Propofol libre no deseable durante la inyección.

US-A-5.576.012 muestra ciertos polímeros nuevos que se usan para llevar compuestos, tales como el Propofol, a la disolución. Estos polímeros no son poloxámeros y, además, se describe aquí que los polímeros en bloque basados en polioxietileno (PEO)/polioxipropileno (PPO) poseen propiedades de solubilización muy baja y son inadecuados para la preparación de solubilizados.

EP-A-796.616 muestra los sistemas de microgotitas que son esencialmente emulsiones de Propofol en agua, siendo estabilizadas las gotitas de Propofol por las moléculas de surfactante en la interfase entre las microgotitas y el agua. En esta estructura, se asocia la porción hidrofóbica del surfactante con el Propofol, mientras que se asocia la porción hidrofílica con la fase acuosa, estabilizando de este modo la gotita. Se asocia este sistema a niveles relativamente elevados de Propofol libre.

Se han usado poloxámeros, que se conocen también como Plurónicos (US) y Lutroles (Europa), para la solubilización de medicamentos en el pasado. Los medicamentos en que se probaron los poloxámeros eran difíciles de administrar por medios normales, debido a su insolubilidad en agua, o necesitaban ser dirigidos, debido a su toxicidad, por ejemplo.

Los poloxámeros, en general, son surfactantes poliméricos no tóxicos y son copolímeros en tribloque poli(a-oxietileno-b-oxipropileno-a-oxietileno). Su solubilidad en agua es generalmente buena, pero las propiedades de los poloxámeros individuales varían sustancialmente. La aceptabilidad farmacéutica de varios poloxámeros está bien establecida, siendo aprobados P407 y P188, en particular, para la administración parenteral.

Ha habido problemas dirigiendo y dispensando medicamentos que usan poloxámeros. Munshi, et al., [Cancer Letters 1997, 118, 13-19] encontró que no era posible que la droga actuara de una manera normal, a menos que se usara el ultrasonido para romper las micelas. El uso del ultrasonido en técnicas quirúrgicas no sólo es caro, sino que tampoco es deseable.

Kabanov et al., [Journal of Controlled Release 1992, 22, 141-158] muestra un complejo supramolecular que se autoensambla que comprende un medicamento, un poloxámero y anticuerpos para tratar de dirigir el medicamento contenido dentro del complejo que se ha formado de este modo. Dirigir las micelas incorporando anticuerpos no es práctico para un anestésico general.

Rapoport, N., [Colloids and Surfaces B-Biointerfaces 1999, 16 (1-4), 93-111] dirige micelas Plurónicas como portadores de medicamentos. En particular, indica que se deben estabilizar las micelas Plurónicas, y descarta la posibilidad de un reticulado radical directo de núcleos de micelas, ya que esto compromete la capacidad de cargar medicamentos. Una segunda ruta implica añadir una pequeña concentración de aceite vegetal en soluciones de Plurónico diluidas que, aparentemente, disminuyen la degradación de las micelas durante la dilución. La introducción de cualquier agente extraño no es deseable en una formulación anestésica. La ruta preferida era polimerizar un hidrogel LCST sensible a la temperatura en el núcleo de las micelas Plurónicas.

De acuerdo con esto, existe la necesidad de una formulación de Propofol que sea fácilmente esterilizable.

También existe la necesidad de una formulación de Propofol que minimice el Propofol libre.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que las preparaciones micelares de poloxámeros efectivos que contienen Propofol son estables a concentraciones bajas, y que tales preparaciones son formas de administración efectivas para el Propofol.

Es una ventaja particular de la presente invención que se puedan usar pequeñas cantidades de compuestos farmacéuticamente aceptables para solubilizar el Propofol en cantidades mayores que las practicables previamente. De este modo, en las representaciones preferidas, el agua forma la mayor parte de la formulación, por mucho. Además, tales preparaciones no poseen virtualmente Propofol libre para causar dolor durante la inyección. Es más, no parece que las formulaciones de la presente invención se desmicelicen sustancialmente, incluso a diluciones infinitas, una propiedad que es particularmente valiosa para los inyectables, que están infinitamente diluidos efectivamente en la corriente sanguínea.

Los poloxámeros son surfactantes, y los surfactantes son sustancias amfifílicas. En otras palabras, comprenden tanto regiones hidrofílicas como hidrofóbicas, y se usan comúnmente para solubilizar las sustancias grasas en agua. Por encima de ciertas concentraciones en agua, los surfactantes tienden a formar micelas -aglomeraciones de moléculas de surfactante que presentan sus porciones hidrofílicas al agua y que internalizan las porciones hidrofóbicas. Con una concentración creciente, también se pueden observar otras estructuras, pero éstas tienden a ser complejas de algún modo. En lo observado, cada surfactante posee una concentración mínima en agua por debajo de la que se dispersan las micelas (concentración micelar crítica - CMC), y la preparación del surfactante acuoso es efectivamente una solución de unímeros sin estructura.

Las micelas surfactantes son efectivamente envoltorios y, en agua, tendrán la porción más hidrofóbica de la molécula formando generalmente el interior del envoltorio. Estas micelas pueden interaccionar fácilmente con otras sustancias y, si la sustancia es un aceite, por ejemplo, entonces se puede internalizar la sustancia totalmente dentro de la micela, o de otro modo formar una asociación, solubilizando de este modo efectivamente la sustancia en agua.

No es deseable que se libere el Propofol como el aceite libre en la corriente sanguínea, por las razones que se han indicado arriba. De acuerdo con esto, se esperaría que usar un sistema de surfactante para solubilizar el Propofol en una preparación acuosa presentara un riesgo inaceptable, con cualquier micela de surfactante sujeta a dispersarse a concentraciones menores, especialmente a dilución infinita, tal como se encontraría durante la inyección.

En lugar de esto, sin embargo, se ha descubierto que el Propofol de hecho favorece la formación de las micelas de los poloxámeros en agua, a temperaturas y concentraciones menores que las que se esperarían de otro modo, y que, una vez que las micelas contienen Propofol, permanecen estables a dilución infinita. Aunque no es esencial para la presente invención, se cree que se internaliza el Propofol dentro de la micela y que sirve para mejorar dramáticamente la estabilidad de la micela. Además, las pruebas in vivo (ver Ejemplo de Prueba in vivo abajo) han demostrado que las preparaciones acuosas de Propofol de la invención son como mínimo tan efectivas como el Diprivan, y que no muestran ninguno de los efectos secundarios que se notarían si se disgregaran las micelas durante la dilución en la corriente sanguínea.

La naturaleza del poloxámero no es esencial para la presente invención aunque, especialmente donde se pretende que la formulación sea para la administración a un humano, debería ser farmacéuticamente aceptable.

A pesar de los descubrimientos en la técnica, se ha encontrado sorprendentemente que el Propofol solamente, no sólo es suficiente para estabilizar las micelas de poloxámero, sino que no existe ningún requerimiento para que las micelas sean el objetivo y que una mezcla extremadamente sencilla de Propofol, surfactante y agua es suficiente para crear una formulación de la invención anestésica, o sedativa. Además, se puede poner la mezcla en un autoclave sin problemas, y se puede preparar generalmente mediante un mezclado sencillo con un rodillo, ya que las preparaciones son termodinámicamente estables, y se forman fácilmente.

Los poloxámeros generalmente no son reactivos generalmente y no son sensibles frente a otros aditivos para el sistema, como el BSA (Albúmina de Suero Bovino) o sales, como el cloruro de sodio. Además, parece que el pH posee poco, o ningún efecto. En consecuencia, no hay ningún problema con la incorporación de sustancias adecuadas para conseguir que la formulación de Propofol sea adecuada para la inyección. En particular, se prefiere que la formulación de Propofol de la invención sea isotónica con la sangre, para no causar ninguna hemólisis, por ejemplo.

Los poloxámeros varían enormemente en su composición constituyente, y se caracterizan generalmente por la proporción de unidades de óxido de etileno respecto a las unidades de óxido de propileno, y el peso molecular del bloque de óxido de propileno. Dentro del rango general de poloxámeros disponibles, se ha encontrado generalmente que aquéllos que poseen un peso molecular promedio de óxido de propileno mayor que aproximadamente 1500 D y un porcentaje promedio de óxido de etileno mayor que aproximadamente un 30% peso/peso son adecuados. Más preferiblemente, la porción de PPO es como mínimo de 2000 D mientras que la porción de EO es como mínimo un 40% peso/peso. Sin embargo, donde se utilizan las mezclas de poloxámeros, no se aplica esta regla
general.

Donde las preparaciones de la presente invención comprenden un único poloxámero, entonces éste contiene preferiblemente como mínimo un 0,8% peso/peso de Propofol, siendo más preferidas las formulaciones que contienen un 1% peso/peso. El extremo superior del rango viene dictado generalmente por la habilidad del sistema para soportar concentraciones mayores de Propofol. Con concentraciones de un 10% peso/peso de poloxámero en agua, la concentración máxima de Propofol es aproximadamente un 3,2% cuando se usa un poloxámero como el P237. Las combinaciones de poloxámero pueden tomar esto incluso más elevado. Sin embargo, una concentración fisiológicamente efectiva es un 1%, de modo que las concentraciones más elevadas resultan en que se requieren volúmenes más pequeños que pueden ser incómodos para administrar. Así pues, se prefiere una concentración de Propofol en el rango de un 1%-1,5%.

Los poloxámeros que se prefieren individualmente son P234, P237, P338 y P407. P188 sólo necesita un 0,8% de Propofol en una solución acuosa al 10%. Se prefiere particularmente el P407 ya que, aunque disuelve un 1,7% de Propofol, se ha aprobado con propósitos medicinales. El P234 y el P338 son mejores que el P407, pero no se ha aprobado ninguno. Del mismo modo, el P237 proporciona una absorción excelente, pero todavía se ha de aprobar.

Se utilizan combinaciones de poloxámeros en la presente invención. Sorprendentemente, se ha encontrado que tales combinaciones son sinergísticas, cuando los bloques de PPO poseen tamaños diferentes. Sin estar limitado por la teoría, se cree que esto es debido a la formación de micelas mixtas.

Tal como se indicó arriba, los poloxámeros comprenden unidades de PPO y unidades de EO. Las unidades de PPO son hidrofóbicas generalmente, y forman la porción central de cualquier micela. En micelas con tan sólo un poloxámero, se alinean los bloques de PPO entre ellos, mientras que también se alinean los bloques de EO entre ellos en el exterior, para formar un sistema termodinámicamente estable. En una micela mixta, con poloxámeros de longitudes de PPO que difieren, cuando se alinean los bloques de PPO de diferentes poloxámeros, se deja un "agujero" en el interior micelar, o se debe alinear parte del bloque de EO del poloxámero más corto con el PPO de la molécula mayor. Esto no es termodinámicamente estable y, con poloxámeros que son sustancialmente diferentes, no sucede virtualmente en absoluto.

Cuando hay Propofol presente, se superan estos problemas, y de hecho el Propofol favorece la formación de las micelas mixtas. Parecería que el Propofol compensara la diferencia en la longitud del PPO, ocupando el espacio al final de la cadena de PPO más corta, obviando de este modo la necesidad de una asociación termodinámicamente desfavorable de EO y PPO, o cualquier tendencia hacia los "agujeros", o ambos.

Esta habilidad del Propofol para estabilizar micelas mixtas posee numerosas ventajas. Primero, estabiliza la micela hasta el punto en que no se desagrega la micela incluso a dilución infinita, una vez que se ha formado, de modo que no se libera Propofol libre. Segundo, el efecto es suficientemente fuerte, de modo que los poloxámeros que no se micelizan normalmente, o que de otro modo son sólo escasamente solubles en agua, forman fácilmente micelas en presencia del Propofol y otro poloxámero, y el mezclado vigoroso simplemente no es necesario normalmente. Tercero, las micelas son termodinámicamente estables, de modo que no se desagregarán durante el almacenamiento y, si se calientan hasta la ruptura, simplemente se reformarán al enfriar. Cuarto, las micelas mixtas, que se han formado sinergísticamente, atrapan el Propofol eficazmente y activamente, de modo que incluso menos Propofol libre está disponible en solución acuosa, reduciendo más de este modo el dolor durante la inyección. Finalmente, en las mezclas sinergísticas, se requiere menos poloxámero para solubilizar un 1% de Propofol o, concomitantemente, la misma cantidad asegura que se ha limpiado todo el Propofol libre.

Por ejemplo, el poloxámero conocido como P407 (también conocido como F127) posee propiedades sinergísticas con el P188 (también conocido como F68), de modo que la concentración máxima de Propofol capaz de ser solubilizada en una solución acuosa de poloxámero al 10% peso/volumen está en su máximo cuando la proporción de P407 respecto a P188 es aproximadamente 7:3 en peso. Esto es particularmente sorprendente, dado que una solución de P188 al 10% peso/volumen en agua sólo puede soportar una concentración de Propofol máxima de aproximadamente un 0,8% y una solución al 10% peso/volumen de P407 puede soportar una concentración máxima de Propofol de aproximadamente 1,7%, mientras que la proporción 7:3 de los dos poloxámeros puede soportar una concentración máxima de Propofol de aproximadamente 3,5-3,8%.

De este modo, en una representación preferida, la presente invención proporciona una preparación acuosa de Propofol donde se solubiliza el Propofol en una mezcla sinergística de poloxámeros.

Preferiblemente sólo hay dos poloxámeros.

Las concentraciones preferidas de Propofol son tal como se definió arriba.

Tal como se indicó arriba, parece que los bloques de PPO de los poloxámeros sinergísticos son de diferentes pesos, aunque uno con habilidad en la técnica determina fácilmente qué combinaciones de poloxámeros son sinergísticos. Incluso una combinación de P108 y P188 es sinergística, aunque el P108 solubiliza menos de un 0,1% de Propofol, por sí mismo (10% de P108 en agua), y se puede usar ventajosamente con el P188, por ejemplo.

Parece que el P401 posee demasiado poco EO, y no es particularmente útil en la presente invención, puesto que su falta de solubilidad en agua no es significativamente superada por el Propofol.

En general, con tal de que exista una diferencia entre los dos poloxámeros, particularmente entre las porciones de PPO, entonces se formará una mezcla sinergística. Por ejemplo, una mezcla de P237 y P234, o una mezcla de P188 y P184, no es sinergística, pero otras mezclas, tales como: P407 con P338, P234, P237, P188 o P108; P338 con P234, P237, P188 o P108; P234 con P188 o P108; o P237 con P188 o P108 son todas útiles.

Cualquier proporción sinergística es aceptable y útil. En general, una proporción desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 8:2 peso/peso es útil, siendo preferido desde 1:1 hasta 7:3.

Se apreciará que la presente invención además proporciona un método para la anestesia de un mamífero, preferiblemente un humano, un paciente por la administración de una cantidad efectiva de una preparación de la presente invención.

Los radios hidrodinámicos de las micelas de los poloxámeros tienden a no exceder aproximadamente 10-20 nm, y son fácilmente filtrables a través de un filtro de 0,2 \mum. Se usan tales filtros comercialmente para esterilizar las formulaciones, y esto es una ventaja más de la presente invención. Una mayor desventaja con el Diprivan es la falta de opciones para la esterilización de la formulación. Éste no se puede filtrar a través de un filtro de 0,2 \mum, ya que el tamaño de las partículas de la emulsión está generalmente en la región de 300 nm (0,3 \mum), y la emulsión también es demasiado inestable para estar en un autoclave. Por contraste, las formulaciones de la presente invención son termodinámicamente estables de modo que se pueden filtrar ambas hasta la esterilidad y/o se pueden colocar en un autoclave.

El uso de un autoclave puede no ser deseable donde la filtración ha conseguido el efecto deseado, y también se debería indicar que el uso de un autoclave puede tener el efecto de romper las micelas y la formulación en general, hasta el punto en que se pueda requerir el remezclado de la formulación después del uso de un autoclave. Esto no plantea generalmente ningún problema particular porque las formulaciones de la presente invención son termodinámicamente estables y, en consecuencia, los constituyentes regresan fácilmente al estado favorecido de la formulación, aunque puede ser inconveniente. También se debería indicar que el uso de un autoclave puede no ser adecuado si otros constituyentes están presentes en la formulación estéril y que pueden ser afectados adversamente por las temperaturas elevadas.

La preparación de las formulaciones de la presente invención es generalmente directa. Aunque se pueden añadir los constituyentes de las formulaciones en cualquier secuencia, según se desee, se apreciará que el Propofol es virtualmente insoluble en agua, de modo que el método de mezclado generalmente deseable comercialmente es preparar una solución de poloxámero en agua, seguido de la adición de Propofol.

El P407 es fácilmente soluble en agua, pero el calentamiento del agua y del poloxámero, mientras se mezcla, puede incrementar generalmente la velocidad de la formación de las micelas. Además, algunos poloxámeros requieren temperaturas mayores para micelizarse satisfactoriamente en agua. En general, las concentraciones de poloxámero de aproximadamente un 10% peso/volumen son útiles en la presente invención, pero se pueden seleccionar las concentraciones de los poloxámeros, ya sean individuales o mezclados, por aquéllos con habilidad en la técnica, y generalmente estarán por encima de un 0,5% y por debajo de aproximadamente un 20%. Las concentraciones más preferidas van desde un 5 hasta un 15%. Algunos poloxámeros comenzarán a gelificarse a concentraciones mayores, y se debería evitar para los propósitos de la inyección cualquier concentración de poloxámero que se gelifique a la temperatura corporal, especialmente cuando está en asociación con el Propofol. Las mezclas de poloxámeros preferidas son aquéllas que mejoran la toma del Propofol y/o inhiben la gelificación, particularmente a la temperatura
corporal.

Se puede añadir el Propofol en cualquier etapa, pero se prefiere generalmente añadir Propofol sobre una solución acuosa del poloxámero. El Propofol es naturalmente un aceite, y se puede añadir simplemente sobre la solución de poloxámero e incorporarlo en la solución con una técnica de mezclado con un rodillo.

El tamaño hidrodinámico de las micelas que contienen Propofol no parece que sea dependiente de la naturaleza del proceso de mezclado implicado. Un mezclado con un rodillo abundante consigue la solubilización del Propofol de un modo ligeramente más lento que un mezclado por cizalla elevado, pero el mezclado por cizalla elevado tiende a resultar en un espumado, y se necesita permitir que se deposite la cabeza resultante antes de que se pueda usar la solución.

El Diprivan posee una concentración de Propofol de aproximadamente un 1% peso/volumen, y parece que esto funciona bien. Se formulan las concentraciones de Propofol en las formulaciones de la presente invención preferiblemente para contener una cantidad de Propofol que sea aproximadamente el equivalente de la formulación de Diprivan, y se ha establecido que las formulaciones de la presente invención que contienen un 1% de Propofol poseen propiedades farmacológicas similares a las del Diprivan. Concentraciones menores de Diprivan requieren la administración de volúmenes concomitantemente mayores de la formulación de la invención, mientras que se deben manipular con mayor cuidado las concentraciones mayores. De este modo, se prefieren generalmente las concentraciones de Propofol en el rango desde aproximadamente un 0,5 hasta aproximadamente un 2%, siendo el más preferido un 1% aproximadamente.

Se preparan fácilmente las formulaciones de la presente invención con una fracción del coste de la manufactura del Diprivan; se pueden esterilizar después de la preparación; no poseen constituyentes que favorezcan la multiplicación de los microorganismos en la formulación; y son sustancialmente estables, estando todas las propiedades de éstos en contraste directo con el Diprivan.

Las formulaciones de la presente invención necesitan muy pocos constituyentes. El Propofol, el surfactante y el agua son suficientes para una formulación básica, pero se prefiere mayormente que se haga cualquier formulación inyectable con salino, por ejemplo, para mantener la formulación isotónica, o isoosmótica, con la sangre. En las preparaciones de la presente invención, un nivel apropiado es aproximadamente un 0,45%, para conseguir una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm, siendo deseable generalmente un rango de 280-320 mOsm aproximadamente. Se puede usar cualquier cosa fuera de este rango, pero esto puede conducir posiblemente a un dolor perceptible.

Aparte de la conveniencia de mantener la formulación isotónica con la sangre, generalmente se prefiere minimizar el número de otros ingredientes y asegurar que cualquier formulación que se transfiera al paciente sea estéril. Dado que se puede esterilizar la formulación después de la preparación y que las preparaciones sencillas de la invención no apoyan fácilmente el crecimiento de los microorganismos, entonces esto no es un problema. Sin embargo, si se desea incorporar agentes esterilizantes, agentes estabilizantes, o bacteriostatos, por ejemplo, entonces se puede hacer esto, y las formulaciones anteriores de la técnica han incluido metabisulfito de sodio y EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), que se puede incorporar en las formulaciones de la presente invención, si se desea.

Se apreciaría fácilmente por aquéllos con habilidad en la técnica como administrar formulaciones de la presente invención a un humano o un animal. Se requiere menos Propofol generalmente con una edad mayor pero, en general, parece que no existe ningún efecto particular de sexo o masa corporal sobre el requerimiento total de Propofol, y que cantidades de Propofol en la región de 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 2,5 mg/kg son generalmente suficientes para la inducción de la anestesia general, mientras que una infusión a largo plazo para la anestesia requiere una dosis de aproximadamente 4-12 mg/kg por hora, siendo el efecto máximo dentro de aproximadamente un minuto de dosificación y siendo la duración de la acción aproximadamente desde 5 hasta 10 minutos después de la administración. Las dosis consistentes menores pueden provocar sedación. Se pretenden las formulaciones de la presente invención generalmente para la administración en el paciente mediante inyección parenteral, pero otras formas de administración, tales como via catéter, proporcionan un efecto similar. En general, se prefiere la administración en una vena relativamente grande, para minimizar cualquier dolor.

Se pueden proporcionar las formulaciones de la presente invención de cualquier forma adecuada y se pueden proporcionar en cualquier contenedor apropiado para mantener la esterilidad. Si es necesario, se pueden colocar en un autoclave los contenedores inmediatamente antes del uso, aunque esto no se prefiere, y no es generalmente conveniente.

También se pueden proporcionar las formulaciones de la presente invención como concentrados, aunque no se prefieren generalmente concentraciones elevadas de surfactantes y, en el caso de ciertos poloxámeros, esto puede conducir a la gelación, que no es deseable. De acuerdo con esto, se prefiere generalmente que se proporcionen las formulaciones de la presente invención de una forma adecuada para la inyección directa. En tal capacidad, se puede usar cualquier ampolla (por ejemplo) que contenga la formulación de la invención, según sea apropiado, directamente en una jeringuilla adaptada adecuadamente para administrar la formulación.

Más generalmente, la ampolla, u otro contenedor, puede ser perforable, o tener un sello o un tapón extraíble, de modo que se pueda usar una jeringuilla para extraer la solución, o se pueda verter la solución directamente en una jeringuilla, u otro aparato para dosificar el paciente.

En las figuras que se acompañan:

La Figura 1 muestra el efecto de la dilución secuencial sobre los tamaños hidrodinámicos acuosos de las micelas en una solución de P407 acuosa inicialmente al 10% peso/volumen que no contiene Propofol solubilizado o contiene un 1,0% peso/volumen; la Figura 2 muestra la influencia del pH sobre los radios hidrodinámicos de las micelas de P407 (10% peso/volumen en agua) que contienen un 1% de Propofol solubilizado; la Figura 3 muestra la influencia del electrolito añadido (NaCl) sobre los radios hidrodinámicos de las micelas de P407 (10% peso/volumen en agua) que contienen un 1% de Propofol solubilizado; y la Figura 4 muestra el efecto de la adición de albúmina de suero bovino de proteína globular (BSA) sobre los radios hidrodinámicos de una formulación de Propofol al 1%, y un 10% de P407.

Se ilustrará ahora la presente invención con respecto a los siguientes Ejemplos en los que, a menos que se indique de otro modo, todos los porcentajes son de peso por volumen y el agua que se usa es agua estéril y desionizada.

Ejemplo 1

(Ejemplo de referencia)

Preparación de las Muestras Soluciones madre de Poloxámero (500 ml):

Se prepararon soluciones de poloxámero al 10% peso/volumen añadiendo 50 g de poloxámero, o una mezcla de poloxámero, sobre 350 ml de agua destilada. Entonces se mezcló esto usando un agitador de varilla hasta que se disolvió completamente. Entonces se completó esta solución hasta 500 ml con agua destilada.

Formulaciones de Propofol (20 ml):

Se prepararon formulaciones de Propofol al 1% peso/peso añadiendo 0,2 g de Propofol sobre una solución madre, tal como se preparó arriba. Entonces se colocaron las soluciones sobre un mezclador con un rodillo para mezclarlas hasta que se había solubilizado todo el Propofol (determinado por evaluación visual), normalmente durante una noche, o durante un período de tiempo suficientemente largo, a veces hasta 72 horas. A menos que se indique de otro modo, éste era el método que se utilizó en todos los Ejemplos posteriores para mezclar el Propofol.

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Ejemplo 2

(Ejemplo de referencia)

Solubilización del Propofol en Soluciones Acuosas de Poloxámero

También se prepararon las formulaciones de Propofol mediante mezcla usando un mezclador de alto cizallamiento durante aproximadamente 5 minutos. Aunque esto incrementó la velocidad de solubilización del Propofol, requirió volúmenes de trabajo mayores y se tuvo que dejar tiempo para que la espuma que se formó durante el mezclado colapsara antes del uso.

Se usó el poloxámero P407 como agente solubilizante para el Propofol en las formulaciones basadas en el agua. Se encontró que se podían preparar soluciones ópticamente transparentes que contienen un 1% peso/volumen de Propofol en P407 al 10% peso/volumen por mezclado sencillo con un rodillo o mezclado con un flujo cortante elevado. Se evaluó el tamaño hidrodinámico de las micelas de poloxámero usando el Oros, Dynapro 801 Dynamic Light Scattering/Molecular Sizing Instrument, y se muestran los resultados en la Tabla 1 de abajo.

TABLA 1 Mezclado con Flujo Cortante Elevado vs Mezclado con un Rodillo

Método de	Conc. P407	Conc. Propofol	Temperatura	Radio
mezcla	(% peso/volumen)	(% peso/volumen)	(ºC)	Hidrodinámico
				(nm)
Alto	10	1,0	22	10
Cizallamiento
Rodillo	10	1,0	22	11

La solubilización del Propofol en una solución acuosa de poloxámero ocurre espontáneamente con una agitación abundante. El hecho de que se puedan preparar sistemas homogéneos estables usando tal agitación abundante es indicativo de que la incorporación del Propofol en el sistema acuoso es a través de un mecanismo de solubilización en las micelas de poloxámero más que a través de cualquier mecanismo de emulsificación. La solubilización micelar, tal como la incorporación del Propofol en las micelas de P407, resulta en un sistema termodinámicamente estable. Es energéticamente favorable para que se forme este tipo de sistema, de modo que sólo se requiere una agitación abundante para facilitar el contacto adecuado entre el vehículo solubilizante y la especie solubilizada. En contraste, se pueden clasificar la mayoría de emulsiones como sistemas cinéticamente estables. Con tales sistemas, se debe aplicar suficiente energía para superar una energía de activación significativa antes de que se puedan formar; se aplica normalmente esta energía a través de alguna forma de mezclado con flujo cortante elevado. Similarmente, una vez que se ha formado, existe una barrera de energía de activación significativa para cualquier proceso de desemulsificación, aunque se pueden romper estos sistemas, si se da el tiempo suficiente o la entrada de suficiente energía, p. ej. centrifugación. Aunque los sistemas cinéticamente estables pueden permanecer estables durante un largo tiempo, los sistemas termodinámicamente estables, tales como aquéllos de la presente invención, poseen, técnicamente, una estabilidad infinita a largo plazo.

Ejemplo 3

(Ejemplo de referencia)

Concentraciones de Propofol Máximas en las Soluciones de Poloxámero

Para determinar la concentración máxima de aditivo (MAC) del Propofol en los sistemas surfactantes, se añadió la cantidad apropiada de Propofol sobre 30 ml de la solución madre y se mezcló tal como se describe en el Ejemplo 1 hasta que se solubilizó el Propofol, o hasta que era aparente que no se podía solubilizar aquella cantidad de Propofol. Entonces se sacaron alícuotas de diez ml de las muestras en las que se había solubilizado completamente el Propofol, para el análisis del tamaño de partícula. Se incrementó la concentración de Propofol en la solución restante añadiendo la cantidad apropiada de Propofol y mezclando como arriba. Se repitió el proceso para cada solución de poloxámero/surfactante hasta que se determinó la concentración máxima de aditivo (MAC) del Propofol.

La Tabla 2 de abajo muestra los resultados para la determinación de la concentración máxima de aditivo (MAC) para el Propofol en las soluciones de poloxámero que se estudiaron.

TABLA 2 MAC para el Propofol en un Número de soluciones de Poloxámero a un 10% peso/volumen a 25ºC

Poloxámero	Composición	% peso/peso	% peso/peso	MAC*
		PPO	PPO	(% peso/volumen)
P124	21 Unidades PO, 14 Unidades EO	60	40	< 0,1%
P188	30 Unidades PO, 120 Unidades EO	20	80	0,8%
P237	39 Unidades PO, 156 Unidades EO	30	70	3,2-3,3%
P338	56 Unidades PO, 224 Unidades EO	20	80	2,0-2,2%
P407	57 Unidades PO, 196 Unidades EO	30	70	1,5-1,7%
\begin{minipage}[t]{158mm} *MAC: la cifra más baja representa la mayor cantidad de Propofol estimada para estar completamente solubilizado, es decir, ópticamente transparente; la cifra más alta representa la concentración más baja de Propofol estimada para no estar completamente solubilizado.\end{minipage}

Parece que no existe ninguna correlación obvia entre la estructura del poloxámero en términos de %PO y longitud del bloque PPO, y el MAC. Los estudios de las soluciones de poloxámero al 5% peso/volumen han mostrado que el P124 y el P188 no micelizan hasta 40ºC y 57ºC respectivamente y, así, no están presentes como micelas en solución acuosa a temperatura ambiente. Sin embargo, los resultados de arriba indican que la presencia del Propofol en los sistemas de P188 induce la formación de micelas a temperatura ambiente. Similarmente, cuando se ha mostrado que P237 a un 5% peso/volumen miceliza a aproximadamente 34ºC, parece que la presencia del Propofol induce la micelización a temperatura ambiente, haciendo posible de este modo solubilizar grandes cantidades de Propofol.

La Tabla 2a muestra los resultados de un conjunto separado de experimentos (MAC del Propofol en soluciones acuosas al 10% peso/peso de varios poloxámeros con un mezclado sencillo con un rodillo a temperatura ambiente).

TABLA 2a

Poloxámero	MAC (% peso/peso)
P237	3,2
P338	2,2
P407	1,7
P188	0,8
P234	2,0
P401	0,1
P184	0,1
P124	<0,1
P108	<0,1

La nomenclatura que se usa para los poloxámeros "P" en este Ejemplo, y generalmente aquí, es tal que las dos primeras cifras, cuando se multiplican por 100, representan el peso molecular promedio del bloque de PPO, mientras que la última cifra, cuando se multiplica por 10, representa el contenido de óxido de etileno (% peso/peso) del poloxámero. Así, para el P407, el peso molecular promedio del bloque PPO son 4000 Daltons con un contenido de óxido de etileno de un 70% peso/peso.

Se puede ver que, con un PPO de menos de 2000 D, o un EO de menos de un 40%, entonces una solución acuosa al 10% peso/peso del poloxámero se convierte esencialmente en incapaz de soportar una solución de Propofol al 1%.

Ejemplo 4

(Ejemplo de referencia)

Solubilidad del Propofol en Agua

Se realizaron análisis usando el Espectrofotómetro UV/Vis Perkin Elmer Lambda 5.

Se prepararon dos conjuntos de estándares mediante la dilución en serie de:

1. Solución al 10% de poloxámero P407/1% de Propofol en agua.

2. Solución de Propofol al 1% en etanol (EtOH).

Se realizaron diluciones con agua y EtOH respectivamente. Se diluyeron más los estándares un orden de cien veces antes de la medida de su espectro de absorción UV registrado.

La longitud de onda de la absorción máxima (\lambda_{máx}) para el Propofol es aproximadamente 272 nm y no cambió para una solución al 1% en etanol, una solución al 1% en un 10% de P407 en agua, o una solución acuosa saturada. Los gráficos tanto para las soluciones de etanol como para las de poloxámero son lineales hasta concentraciones de Propofol de un 0,02% peso/volumen. Usando éstos, fue posible estimar la concentración de Propofol en una solución acuosa saturada como aproximadamente 1 x 10^{-3} M.

Ejemplo 5

Efecto del Propofol sobre el Comportamiento de Micelización/Desmicelización de los Poloxámeros

La Figura 1 adjunta muestra el efecto de la dilución secuencial sobre los tamaños hidrodinámicos acuosos de las micelas en una solución acuosa de P407 inicialmente al 10% peso/volumen que no contiene Propofol solubilizado o lo contiene en un 1,0% peso/volumen. Los resultados indican que las micelas están presentes en el sistema de Propofol a concentraciones por debajo de las que el P407 sólo existiría normalmente como unímeros. La presencia de micelas fue apoyada por la evaluación visual de las muestras. Cualquier Propofol presente en estos sistemas permanecía solubilizado, ya que no se observó ninguno en la superficie de las muestras, que se esperaría si hubiera ocurrido la disgregación micelar. Esto sugiere que el Propofol está actuando como un disolvente preferencial para los segmentos de PPO, impidiendo de este modo la disgregación micelar. Es probable que una afinidad entre el PPO y el Propofol haga que la desmicelización sea termodinámicamente menos favorable. Tal como se indicó arriba, la presencia del Propofol en los sistemas P237 y P188 induce la micelización a temperatura ambiente, mientras que las soluciones acuosas sencillas, al 5% peso/volumen de P237 y P188 no micelizan hasta 34ºC y 57ºC respectivamente.

Ejemplo 6

(Ejemplo de referencia)

Estabilidad de la Formulación

a) Se muestran en las Figuras 2 y 3, respectivamente, las influencias del pH y del electrolito añadido (NaCl) sobre los radios hidrodinámicos de las micelas de P407 (10% peso/volumen en agua) que contenían un 1% de Propofol solubilizado.

Se puede ver que el radio hidrodinámico de las micelas en el sistema no está afectado por la presencia de una sal o por cambios en el pH de la formulación, puesto que los radios hidrodinámicos (13-15 nm) todavía están dentro del rango de tamaño normal de las micelas en el sistema, ca. 14 nm. Se puede tomar la independencia esencial del tamaño de las micelas con el pH y la fuerza iónica como un reflejo de la naturaleza no iónica tanto de las moléculas de poloxámero como de Propofol.

b) Para proporcionar una evaluación preliminar de la estabilidad física de las formulaciones de poloxámero de la presente invención por inyección intravenosa, se investigó el efecto de la adición de la albúmina de suero bovino de proteína globular (BSA) sobre el radio hidrodinámico de una formulación al 10% de P407, y 1% de Propofol. Se muestran los resultados en la Figura 4.

La Figura 4 indica que los radios hidrodinámicos de las micelas que contenían Propofol eran esencialmente independientes de la adición de BSA, lo que sugiere que no existe ninguna interacción fuerte entre la proteína y las micelas de poloxámero.

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Ejemplo 7

Sistemas Mixtos de Poloxámeros

Se muestran en la Tabla 3, abajo, los valores de MAC del Propofol en varios sistemas de poloxámeros mezclados, a una concentración de poloxámero total de 10% peso/peso. Todos los valores están en % peso/peso.

TABLA 3

Poloxámero	Poloxámero	MAC	MAC	Poloxámero	Poloxámero	MAC	MAC
A	B	Propofol	Proporcional	A	B	Propofol	Proporcional
P338	P188			P407	P188
10	0	2,2	2,2	10	0	1,7	1,7
7	3	2,2	1,8	7	3	3,5	1,4
3	7	1,8	1,2	3	7	2,75	1,1
0	10	0,8	0,8	0	10	0,8	0,8
P234	P237			P407	P237
10	0	2	2	10	0	1,7	1,7
7	3	1,7	2,4	7	3	3,2	2
3	7	1,9	2,8	3	7	3,2	2,5
0	10	3,2	3,2	0	10	3,2	3,2
P188	P184			P401	P108
10	0	0,8	0,8	10	0	< 0,1	< 0,1
7	3	< 0,8	0,7	7	3	< 0,1	< 0,1
3	7	< 0,8	0,6	3	7	< 0,1	< 0,1
0	10	< 0,5	< 0,5	0	10	< 0,1	< 0,1
P401	P407			P108	P188
10	0	< 0,1	< 0,1	10	0	< 0,1	< 0,1
7	3	< 0,1	0,5	7	3	0,4	0,2
3	7	< 0,1	1,2	3	7	1	0,6
0	10	1,7	1,7	0	10	0,8	0,8
P188	P237
10	0	0,8	0,8
7	3	2	1,5
3	7	2	2,5
0	10	3,2	3,2

Se establece la sinergia cuando el MAC determinado experimentalmente para los sistemas mixtos es mayor que el valor calculado a partir de la adición proporcional de la capacidad de solubilización de cada uno de los componentes del Poloxámero individualmente. Se incluyen estos valores proporcionales en la tabla para la comparación.

Cálculo de Ejemplo: mezclas de P407/P188

MAC P407 10% = 1,7%

\hskip0,8cm

MAC P188 10% = 0,8%

MAC proporcional para P407 7%/P188 3%: = (0,7 x 1,7) + (0,3 x 0,8)

\quad: = 1,19 + 0,24

\quad: = 1,4%

Similarmente para P407 3%/P188 7%, MAC proporcional = 1,1%

De acuerdo con esto, se demuestra la sinergia en la Tabla 3 de arriba mediante las mezclas: P407/P188; P407/P237; P338/188 y P188/P108. La desigualdad en las longitudes del bloque de PPO de las mezclas es notable.

Las mezclas: P234/P237; P188/P184; P401/P407; y P401/P108 no mostraron ninguna evidencia de sinergia. La longitudes similares de los bloques PPO de las mezclas son notables, excepto por P401/P108. En este caso, P401 es esencialmente insoluble en agua a temperatura ambiente, y no parece que esto sea contrarrestado por P108.

Ejemplo de prueba in vivo

Se realizó un estudio para comparar los efectos anestésicos de una formulación de Propofol de la invención con la emulsión de Diprivan disponible comercialmente, evaluando el tiempo de sueño después de la administración intravenosa sobre ratas Wistar macho. Ambas formulaciones contenían un 1% de Propofol. La formulación de prueba era una preparación acuosa de salino al 0,9% que contenía un 10% de poloxámero (8% de P407/2% de P188) y un 1% de Propofol que, después de la mezcla, se pasó a través de un filtro de 0,2 \mum para la esterilización. Se usaron viales nuevos de 20 ml de Diprivan para la comparación.

Se administró la formulación de prueba y la emulsión de Diprivan mediante una inyección intravenosa única a dosis de 10, 15 y 20 mg/kg a una velocidad de 1 ml/kg/10 segundos. Se registró la aparición del sueño y la duración del tiempo de sueño de cada rata. Un minuto después de la finalización de la dosificación, se midió la velocidad respiratoria durante un período de 20 segundos. También se registraron los intervalos entre el enderezamiento y el caminar y el enderezamiento y la coordinación (marcha normal).

Experimental

Se administró la formulación de prueba y la emulsión de Diprivan intravenosamente via una vena de la cola a una velocidad de 1 ml/kg/10 segundos.

Los grupos de tratamiento que se utilizaron para el estudio eran tal como sigue:

Grupo	Tratamiento Intravenoso	Dosis (mg/kg)
1	Formulación de prueba	10
2	Formulación de prueba	15
3	Formulación de prueba	20
4	Diprivan	10
5	Diprivan	15
6	Diprivan	20

Inmediatamente después de la administración intravenosa, se colocaron las ratas en un entorno de temperatura constante (aproximadamente 32ºC). Se registraron el tiempo de la aparición de sueño (pérdida del reflejo de enderezamiento) y la duración del tiempo de sueño de cada rata (según indicó el tiempo requerido para la reaparición del reflejo de enderezamiento). Un minuto después de la pérdida del reflejo de enderezamiento, se registró la velocidad respiratoria durante un período de 20 segundos. También se registraron los intervalos entre el enderezamiento y el caminar y entre el enderezamiento y la coordinación (marcha normal).

Se compararon los tiempos de sueño, las velocidades de respiración y los tiempos de recuperación para los animales a los que se les dosificó la formulación de prueba con aquéllos del mismo nivel de dosis de Diprivan usando la prueba t de Student.

Se muestran los resultados en las Tablas 4 y 5.

TABLA 4 Efectos de la administración intravenosa de una formulación de prueba sobre el tiempo de sueño

Grupo	Tratamiento intravenoso	Dosis (mg/kg)	Tiempo de sueño promedio
			(minutos \pm sd)
1	Una formulación de prueba en salino	10	7,3 \pm 0,86
2	Una formulación de prueba en salino	15	10,4 \pm 1,54
3	Una formulación de prueba en salino	20	14,3 \pm 2,86
4	Diprivan	10	7,9 \pm 1,52
5	Diprivan	15	10,7 \pm 2,04
6	Diprivan	20	16,3 \pm 2,20
sd desviación estándar

TABLA 5 Efectos de la administración intravenosa de una formulación de prueba sobre el caminar, la coordinación y el tiempo de respiración

Grupo	Tratamiento	Dosis	Diferencia en tiempo (min \pm sd)	Velocidad de respiración
	intravenoso	(mg/kg)	entre la recuperación del	durante un período de
			reflejo de enderezamiento y:	1 minuto (\pm sd)
			Caminar	Coordinación	Período (\pm sd)
				(marcha normal)
1	Una formulación de	10	0,8 \pm 0,91	4,2 \pm 0,89	115,2 \pm 11,33
	prueba en salino
2	Una formulación de	15	0,5 \pm 0,37	4,0 \pm 1,00	117,3 \pm 10,05
	prueba en salino
3	Una formulación de	20	0,5 \pm 0,27	4,6 \pm 1,10	102,3 \pm 18,68
	prueba en salino
4	Diprivan	10	0,5 \pm 0,38	4,0 \pm 1,28	120,6 \pm 10,08
5	Diprivan	15	0,6 \pm 0,42	3,9 \pm 1,43	115,8 \pm 9,92
6	Diprivan	20	0,3 \pm 0,27	4,5 \pm 1,43	101,1 \pm 12,97
sd desviación estándar

Estudio

Los tiempos de sueño, las velocidades de respiración y los tiempos de recuperación (tiempo para caminar y coordinación) de los animales que se trataron con la formulación de prueba con dosis intravenosas de 10, 15 y 20 mg/kg, eran muy similares a aquéllos de los animales que se trataron con Diprivan a las mismas dosis. No existían diferencias estadísticamente significativas entre las dos formulaciones de Propofol en cualquiera de los parámetros que se midieron.

De acuerdo con esto, se ha demostrado que las formulaciones de Propofol de la invención, que son fáciles y baratas de preparar, y que son fácilmente esterilizables y estables, poseen características farmacológicas directamente comparables con aquéllas del Diprivan.

Claims

1. Una preparación acuosa de Propofol, donde se solubiliza el Propofol en una mezcla sinergística de poloxámeros, estando los poloxámeros en una proporción del uno respecto al otro de desde 1:1 hasta 8:2 peso/peso teniendo en cuenta que, cuando los poloxámeros son P407 y P188, entonces, relativo a 1 g de Propofol, no están presentes en cantidades de 2 g y 3 g respectivamente.

2. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende sólo dos poloxámeros.

3. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde la mezcla sinergística es: P407 con P338, P234, P237, P188 o P108; P338 con P234, P237, P188 o P108; P234 con P188 o P108; o P237 con P188 o P108.

4. Una preparación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la concentración total de poloxámero está por encima de un 0,5% y por debajo de un 20% peso/peso.

5. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 4, donde la concentración total de poloxámero está entre un 6 y un 14% peso/volumen.

6. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 5, donde la concentración total de poloxámero está entre un 8 y un 12% peso/volumen.

7. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, donde la concentración total de poloxámero es aproximadamente un 10% peso/peso.

8. Una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los dos poloxámeros están presentes en una proporción de uno respecto al otro de desde 1:1 hasta 7:3 peso/peso.

9. Una preparación de acuerdo con la reivindicación 8, donde los poloxámeros son de P407 a P188 en una proporción del uno respecto al otro de aproximadamente 7:3 en peso, respectivamente.

10. Una preparación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende como mínimo un 1% peso/peso de Propofol.

11. Una preparación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que no se desmiceliza a dilución infinita.

12. Una preparación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que es isotónica con la sangre.

13. Una preparación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que consiste en Propofol, poloxámeros y agua.

14. Una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 12, que consiste en Propofol, poloxámeros y salino.

15. Una preparación tal como se definió en cualquier reivindicación anterior, que comprende además como mínimo un constituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste en agentes esterilizantes, agentes estabilizantes, y bacteriostatos.