ES2262971T3 - Idraparinux (sanorg 34006) para el tratamiento y profilaxis secundaria de sucesos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa intensa. - Google Patents
Idraparinux (sanorg 34006) para el tratamiento y profilaxis secundaria de sucesos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa intensa.Info
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Abstract
Una dosis de 2, 5 mg del pentasacárido metil-O-(2, 3, 4-tri-O-metil-6-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosil)-(1-4)-O-(ácido 2, 3-di-O-metil-beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1-4)-O-(2, 3, 6-tri-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosil)-(1-4)-O-(ácido 2, 3-di-O-metil-alfa-L-idopiranosil-urónico)-(1-4)-2, 3, 6-tri-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en terapia, durante una administración de una vez a la semana.
Description
Idraparinux (SanOrg 34006) para el tratamiento y
profilaxis secundaria de sucesos tromboembólicos venosos en
pacientes con trombosis venosa intensa.
La invención se refiere a una dosis específica
de SanOrg 34006 para usar en el tratamiento y profilaxis secundaria
de los sucesos tromboembólicos venosos (VTE) en pacientes con
trombosis venosa intensa (DVT).
La recurrencia de VTE después del tratamiento de
DVT aguda es una característica clínica común después de que se ha
completado el tratamiento agudo de la enfermedad con terapia
antitrombótica. Por lo tanto, para disminuir los grados de
recurrencia a largo plazo se necesita terapia antitrombótica a largo
plazo. Normalmente, la heparina no fraccionada (UFH), heparina de
bajo peso molecular (LMWH), agentes trombolíticos y warfarina, se
usan para tratar los VTE. El acercamiento normalmente aceptado del
tratamiento agudo de DVT seguido de terapia a largo plazo va a
empezar por heparina y terapia anticoagulante oral (warfarina u otra
cumarina) junto al tiempo de diagnosis, e interrumpir la terapia
con heparina entre el cuarto y séptimo día. Varias pruebas al azar
en pacientes con VTE han mostrado que de 5 a 7 días de terapia
inicial de heparina junto a la iniciación temprana de warfarina y
el tratamiento de al menos 3 meses, es eficaz y seguro [Hyers, et
al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119:180S]. Para un tratamiento
eficaz, los estudios tanto animales como humanos han mostrado que
un nivel de heparina en plasma en el intervalo de
0,2-0,4 IU/mL inhibe la propagación del trombo
[Hyers, et al, ACCP 2001, CHEST 2001; 119:178S].
Sorprendentemente y contrario a la práctica
común en la técnica, se ha encontrado actualmente que una dosis tan
baja como de 2,5 mg del pentasacárido
metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (en particular su
sal nanosódica SanOrg34006, véase por ejemplo el documento
US 5.378.829), es eficaz y segura para el tratamiento y la
profilaxis secundaria de VTE en pacientes con DVT cuando se
administra una vez a la semana. Después de la administración de la
dosis de 2,5 mg de SanOrg34006, los niveles a través del plasma
(C_{min} = 126 \pm 63 ng/mL) corresponden con
0,09-0,26 anti-Xa U/mL, mientras
que 0,2-0,4 IU/mL UFH más la actividad adicional
anti-IIa se considera generalmente eficaz en el
tratamiento de VTE (vide supra). Ya que los regímenes
terapéuticos para el tratamiento y profilaxis secundaria de VTE en
pacientes con DVT pueden estar asociados con un aumento de riesgo
de sangrado, la dosis menor de un anticoagulante que es eficaz y
seguro es la dosis más preferida. La administración una vez a la
semana de la dosis baja de SanOrg34006 según la presente invención
da por resultado niveles muy bajos en plasma que son inesperadamente
aún eficaces en la profilaxis y el tratamiento de VTE. El régimen
terapéutico de la presente invención no necesita la monitorización
y ajuste de dosis posterior.
La terminología "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal con contraiones como iones metálicos
alcalinos o alcalinotérreos como sodio, calcio o magnesio.
La dosis del pentasacárido de esta invención se
administra como una inyección subcutánea al paciente que recibe el
tratamiento. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El pentasacárido puede usarse como una
composición farmacéutica que comprende dicho pentasacárido junto con
compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente
otros agentes terapéuticos. La terminología "aceptable"
significa ser compatible con los otros ingredientes de la
composición y no nocivos para sus receptores.
La composición farmacéutica para la
administración parenteral de la dosis del pentasacárido de esta
invención puede presentarse en envases de dosis unitaria o dosis
múltiples, por ejemplo líquidos de inyección en cantidades
predeterminadas, por ejemplo en viales sellados y ampollas, y puede
además almacenarse en un estado seco congelado (liofilizado) que
necesita solo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo
agua, antes de usar.
Mezclado con dichos compuestos auxiliares y
líquidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como se describe
en la referencia patrón, Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990,
véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture), el pentasacárido puede aplicarse como una
composición fluida, un preparado para inyección, en forma de una
disolución, suspensión o emulsión. Pueden usarse suspensiones
acuosas, disoluciones salinas isotónicas y disoluciones inyectables
estériles que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o
butilenglicol. La composición farmacéutica preferida es una
disolución salina isotónica del pentasacárido.
La composición farmacéutica según la invención
también puede estar presente en forma de una composición
veterinaria, pudiendo estar preparadas dichas composiciones por
métodos convencionales en la técnica.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
el siguiente ejemplo.
\newpage
Ejemplo
El estudio era un estudio al azar, multicentro,
de II fases en cinco grupos paralelos, doble ciego para la dosis de
SanOrg34006, y de asesor ciego, de etiqueta abierta, para la
warfarina oral (grupo de comparación). El diseño del estudio se
ilustra en la Figura 1.
Después de un tratamiento inicial de
9-14 inyecciones (correspondientes a 6 \pm 1 días)
con enoxaparina (representando los LMWH) para todos los pacientes,
iban a asignarse al azar un total de 650 pacientes con DVT próximo
sintomático confirmado a uno de los grupos de tratamiento (2,5 mg,
5 mg, 7,5 mg o 10 mg de SC SanOrg34006, o warfarina oral). Cada
grupo de tratamiento iba a consistir en 130 pacientes, de los cuales
al menos 100 pacientes cumplían los requisitos para la inclusión en
el grupo Decidido-A-Tratar (ITT).
Los sujetos en los grupos de tratamiento con SanOrg34006 iban a
mantenerse durante un periodo de cuatro semanas después de las
valoraciones finales.
Los objetivos principales (interrelacionados) de
este estudio fueron:
- -
- Valorar la relación dosis-efecto del SanOrg34006 para evitar la recurrencia y extensión del VTE después de un periodo de tratamiento inicial de DVT próximo sintomático con enoxaparina;
- -
- determinar la dosis óptima de SanOrg34006 que se usará en estudios terapéuticos comparativos adicionales. La dosis óptima se seleccionó considerando la eficacia, seguridad, marcadores de coagulación y realización total.
El objetivo secundario fue valorar la población
de compuestos farmacocinéticos de SanOrg34006.
- -
- El DVT próximo sintomático (definido como trombosis en la vena Popliteal, la vena Femoral Superficial o la vena Femoral Común) confirmado por CUS (Ultrasonido/eco de Compresión) o venografía;
- -
- hombres o mujeres no embarazadas;
- -
- consentimiento informado por escrito firmado.
9-14 inyecciones de enoxaparina
por paciente (correspondiente a 5-7 días de
tratamiento), seguido de 12 administraciones una vez a la semana de
SanOrg34006 o un tratamiento de 12 semanas de Warfarina.
Tratamiento de 6 \pm 1 días de enoxaparina y
hasta 12 semanas \pm 1 día de tratamiento al azar, y para los
grupos de tratamiento de SanOrg34006 una investigación adicional de
4 semanas.
Parámetro principal de eficacia: cambio
en la carga trombótica como se valora por el comité central de
adjudicación usando una escala de resultados ordinal de 3 puntos
para la comparación de CUS y PLS (Barrido del Pulmón por Perfusión)
después de tratamiento al azar de 12 semanas con medidas de base (es
decir, deterioro, normalización o cambio no relevante) que incluye
un análisis suplementario en la mejora sustancial.
Parámetros secundarios de eficacia:
cambio en la carga trombótica usando una escala binaria (es decir
deterioro frente a no deterioro); cambio de CUS en una escala
ordinal de 3 puntos; cambio de PLS en una escala ordinal de 3
puntos; el resultado clínico del compuesto (PE sintomático no fatal
y/o DVT recurrente, muerte debido a PE y/o DVT o no explicada, y
cualquier cambio importante en el manejo terapéutico de los sucesos
trombóticos); marcadores de coagulación: D-dimero
en plasma (fragmento de fibrina, liberado en el proceso de
trombolisis; medida para la trombosis continua) y concentraciones
de TAT (Complejo Trombina-Antitrombina) durante el
tratamiento de estudio.
Parámetros principales de seguridad:
incidencia de sangrado principal y disminución del conteo de
plaquetas.
Parámetros secundarios de eficacia:
sucesos adversos (serios), parámetros de laboratorio (hematología,
bioquímica, estado de coagulación, conteos de plaquetas), y signos
vitales (presión sanguínea, velocidad cardiaca, peso corporal).
Las concentraciones en plasma de SanOrg34006 se
evaluaron dentro de las 48 h previas a la administración de
SanOrg34006 en las Semanas 2, 4 y 7. Además, durante la Semana 7
dentro de las franjas de tiempo 0,5-2 h,
2-6 h, 6-48 h y
120-168 h posteriores a la dosis. En un subconjunto
de pacientes se aplicó un esquema de muestreo más extensivo con
muestras previas a la dosis antes de cada administración y el
esquema de la serie para la Semana 7 aplicado también a la Semana 1
y 12. Los parámetros C_{max}, C_{min} y
AUC_{(0-168)} se calcularon de los datos más
extensivos en la Semana 7 (y Semana 1 y 12 para los subconjuntos
mencionados anteriormente).
| Resultado | SanOrg34006 | Warfarina | |||
| 2,5 mg | 5 mg | 7,5 mg | 10 mg | (N=124) | |
| (N=125) | (N=128) | (N=118) | (N=119) | ||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
| Normalización | 32 (25,6) | 31 (24,2) | 29 (24,6) | 30 (25,2) | 31 (25,0) |
| Sin cambios relevantes | 87 (69,6) | 89 (69,5) | 81 (68,6) | 74 (62,2) | 84 (67,7) |
| Deterioro | 6 (4,8) | 8 (6,3) | 8 (6,8) | 15 (12,6) | 9 (7,3) |
| Comparación por pares ^{a} | 0,936 | 0,906 | 0,984 | 0,360 | |
| Los porcentajes están basados en valores evaluables. CAC = Comité Central de Adjudicación | |||||
| ^{a} Valores P por comparación con warfarina en base a la prueba de CMH, estratificando para el cáncer activo. |
Los valores P para la Tendencia de Dosis es
p=0,388 para SanOrg34006, en base a la prueba de
Cochran-Mantel-Haenszel
(correlación distinta de cero) para las tendencias a lo largo de la
dosis (prueba de CMH), estratificando para el cáncer activo.
\vskip1.000000\baselineskip
| DVT recurrente fatal o no fatal, PE | SanOrg34006 | Warfarina | ||||
| Sintomático o Muerte No Explicada^{a} | (N=124) | |||||
| 2,5 mg | 5 mg | 7,5 mg | 10 mg | |||
| (N=125) | (N=128) | (N=118) | (N=119) | |||
| No | n (%) | 125 (100,0) | 126 (98,4) | 118 (100,0) | 116 (97,5) | 122 (98,4) |
| 95% de CI | [97,1, 100] | [94,5, 99,8] | [96,9, 100] | [92,8, 99,5] | [94,3, 99,8] | |
| Si | n (%) | 0 (0,0) | 2 (1,6) | 0 (0,0) | 3 (2,5) | 2 (1,6) |
| 95% de CI | [0,0, 2,9] | [0,2, 5,5] | [0,0, 3,1] | [0,5, 7,2] | [0,2, 5,7] | |
| CI=Intervalo de Confianza |
\vskip1.000000\baselineskip
| SanOrg34006 | Warfarina (N=124) | |||||
| 2,5 mg | 5 mg | 7,5 mg | 10 mg | |||
| (N=125) | (N=128) | (N=118) | (N=119) | |||
| Sin | n (%) | 119 (95,2) | 120 (93,8) | 110 (93,2) | 104 (87,4) | 115 (92,7) |
| Deterioro | 95% de CI | [89,8, 98,2] | [88,1, 97,3] | [87,1, 97,0] | [80,1, 92,8] | [86,7, 96,6] |
| Deterioro | n (%) | 6 (4,8) | 8 (6,3) | 8 (6,8) | 15 (12,6) | 9 (7,3) |
| 95% de CI | [1,8, 10,2] | [2,7, 11,9] | [3,0, 12,9] | [7,2, 19,9] | [3,4, 13,3] | |
| Comparación por pares^{a} | 0,570 | 0,550 | 0,655 | 0,219 | ||
| ^{a} Valores P por comparación con warfarina en base a la prueba de CMH, estratificando para el cáncer activo. |
Los valores P para la Tendencia de Dosis es
p=0,062 para SanOrg34006, en base a la prueba de CMH (correlación
distinta de cero), estratificando para el cáncer activo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Resultado | SanOrg34006 | Warfarina (N=132) | |||
| 2,5 mg | 5 mg | 7,5 mg | 10 mg | ||
| (N=131) | (N=135) | (N=130) | (N=131) | ||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
| Sangrado Principal | 0 (0,0) | 4 (3,0) | 2 (1,5) | 9 (6,9) | 1 (0,8) |
| Sangrado No Principal | 131 (100,0) | 131 (97,0) | 128 (98,5) | 122 (93,1) | 131 (99,2) |
| Comparación por pares ^{a} | 0,318 | 0,184 | 0,553 | 0,010 | |
| Los porcentajes están basados en valores evaluables. | |||||
| ^{a} Valores P por comparación con warfarina, en base a la prueba de Cochran-Armitage, importancia para 10 mg. |
Los valores P para la Tendencia de Dosis es
p=0,003 para SanOrg34006, en base a la prueba de
Cochran-Armitage.
\vskip1.000000\baselineskip
| Resultado | SanOrg34006 | Warfarina (N=132) | |||
| 2,5 mg | 5 mg | 7,5 mg | 10 mg | ||
| (N=131) | (N=135) | (N=130) | (N=131) | ||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
| Cualquier Sangrado | 3 (2,3) | 16 (11,9) | 18 (13,8) | 20 (15,3) | 11 (8,3) |
| Sin Sangrado | 128 (97,7) | 119 (88,1) | 112 (86,2) | 111 (84,7) | 121 (91,7) |
| Comparación por pares ^{a} | 0,029 | 0,340 | 0,155 | 0,081 | |
| Los porcentajes están basados en valores evaluables. | |||||
| ^{a} Valores P por comparación con warfarina, en base a la prueba de Cochran-Armitage, importancia para 2,5 mg |
Los valores P para la Tendencia de Dosis es
p=0,001 para SanOrg34006, en base a la prueba de
Cochran-Armitage.
No se observó relación
dosis-respuesta significativa estadísticamente para
las dosis de SanOrg34006 probadas respecto a los puntos finales
principal o secundario de eficacia.
No se observaron diferencias en la eficacia
entre las dosis probadas de warfarina y SanOrg34006.
Se dieron sucesos de sangrado estadísticamente
menos significativos en el grupo de 2,5 mg de SanOrg34006 en
comparación con la warfarina. Se observó una tendencia de dosis
estadísticamente significativa para la incidencia de sucesos de
sangrado y para sucesos de sangrado principales.
El grupo de dosis de 10 mg de SanOrg34006 se
hizo discontinuo de forma prematura por la regla de paro para
sangrados principales aplicado para este grupo de dosis.
Todas las dosis de SanOrg34006 y warfarina
fueron en general bien toleradas en términos de sucesos adversos
(diferentes a sucesos de sangrado), parámetros de laboratorio y
signos vitales.
Se observaron compuestos farmacocinéticos
proporcionales a la dosis y se había alcanzado el estado regular en
la Semana 12 con concentraciones de depresión tres veces tan altas y
valores de AUC dos veces tan altos que los valores correspondientes
después de la primera administración.
El peso corporal y el despeje de creatinina
mostraron la fuerte relación con los compuestos farmacocinéticos
SanOrg34006, dando por resultado un aumento en la exposición de
SanOrg34006 con disminución del peso corporal o el despeje de
creatinina.
Los sucesos de sangrado (sangrados principales y
todos los sangrados) coincidieron con mayor exposición a
SanOrg34006, asociado predominantemente con la edad y el despeje de
creatinina en análisis covariados.
Todas las concentraciones en plasma después de
tratamiento con 2,5 mg de SanOrg34006 permanecieron por debajo de
los niveles asociados con un aumento del riesgo de sangrado.
En la Figura 2 posterior se muestra la
concentración media en plasma predicha de SanOrg34006 (idraparinux)
frente al perfil de tiempo durante el tratamiento de pacientes de
VTE con 2,5 mg de idraparinux una vez a la semana en base a los
resultados del estudio presentado anteriormente. El intervalo
aconsejado por ACCP [véase Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST
2001; 119:178S] se indica entre las líneas de rayas.
Se sabe que si el tratamiento no es adecuado
durante la semana en que el tratamiento empieza, tiene el mayor
impacto en las velocidades de sucesos adicionales [es decir, más
tarde en el tiempo, incluso cuando se ha restaurado la precisión
(ref. Brandjes et al., NEJM 1992;327
(21):1485-9)]. Se anota que el proceso de 'Brandjes'
se refiere a la falta de adecuación en el tratamiento agudo. Sin
embargo, el tratamiento inadecuado DESPUES de la semana de
tratamiento agudo tiene incluso un mayor impacto: la falta de
adecuación durante las siguientes 12 semanas (periodo del presente
estudio) pueden dar por resultado un VTE recurrente del 25% (CI
Lagerstedt et al, Lancet 1985;Sep 7:515-8;
R. Hull et al, NEJM
1979;301(16):855-8).
La primera semana de SanOrg34006 en el presente
estudio es de hecho, la segunda semana de tratamiento. Así, si el
tratamiento con SanOrg34006 hubiese sido inadecuado antes del
periodo de tratamiento, se habrían esperado incidencias de
deterioro de la carga trombótica en el periodo de tratamiento.
Sin embargo, incluso aunque los niveles de
plasma del 75% de la población de pacientes del grupo de dosis de
2,5 mg fuera demasiado baja en términos de directrices del ACCP, no
se hubiera observado aumento del deterioro cuando se compara con
poblaciones de mayores dosis, dentro del intervalo de ACCP. Esto se
muestra en la Tabla 6 posterior.
| Clase C_{min} | Deterioro |
| < 300 ng/mL | 3,1% |
| 3/96 | |
| 300-600 ng/mL | 5,4% |
| 8/148 | |
| 600-900 ng/mL | 6,3% |
| 9/142 | |
| 900-1200 ng/mL | 7,8% |
| 4/51 | |
| \geq 1200 ng/mL | 4,5% |
| 1/22 | |
| \begin{minipage}[t]{155mm} PK = Compuesto Farmacocinético; La valoración apropiada de PK se refiere al Cmin, que es la concentración justo antes de la siguiente administración, referida también como el C de depresión o nivel de depresión, el menor nivel detectable para cada dosis posterior administrada\end{minipage} |
Claims (4)
1. Una dosis de 2,5 mg del pentasacárido
metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en
terapia, durante una administración de una vez a la semana.
2. La dosis según la reivindicación 1, en la
que el pentasacárido está en la forma de su sal nanosódica
(SanOrg34006).
3. Un uso de una dosis de 2,5 mg del
pentasacárido
metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosilo
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación
de un medicamento para administrarse una vez a la semana para el
tratamiento y/o la profilaxis secundaria de sucesos tromboembólicos
venosos en pacientes con trombosis venosa intensa.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
el pentasacárido está en la forma de su sal nanosódica
(SanOrg34006).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075374 | 2002-01-29 | ||
| EP02075374 | 2002-01-29 |
Publications (1)
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|---|---|
| ES2262971T3 true ES2262971T3 (es) | 2006-12-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (22)
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| EP (1) | EP1471924B1 (es) |
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