ES2263295T3 - Metodo y aparato para identificar el estado hiperpolarizado de un gas. - Google Patents

Abstract

Un método para identificar el estado de hiperpolarización de una cantidad de producto gaseoso hiperpolarizado que comprende las etapas de: situar un recipiente que tiene una cantidad de producto gas hiperpolarizado en un campo magnético; determinar el nivel de polarización del producto gas hiperpolarizado en el recipiente; fijar indicios externamente visibles de la vida útil asociada con el nivel deseado de polarización del producto gas hiperpolarizado; y proteger el producto gas hiperpolarizado en el recipiente de niveles de despolarización de gradientes magnéticos.

Description

Método y aparato para identificar el estado hiperpolarizado de un gas.

Esta invención se realizó con apoyo del gobierno con los números de concesión NIH 1R43 HL59022-01 y AFOSR F41624-97-C-9001. El gobierno de Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre esta invención.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al equipo y a los métodos usados para retirar o dispensar gases hiperpolarizados de recipientes. La invención es particularmente adecuada para dispensar gases hiperpolarizados estériles o farmacéuticos para aplicaciones de formación de imágenes por resonancia magnética "MRI".

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, se ha usado MRI para producir imágenes excitando el núcleo de moléculas de hidrógeno (presente en los protones del agua) en el cuerpo humano. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que los gases nobles polarizados pueden producir imágenes mejoradas de ciertas áreas y regiones del cuerpo que hasta ahora han producido imágenes menos satisfactorias en esta modalidad. Se ha descubierto que el Helio-3 ("^{3}He") y el Xenon-129 ("^{129}Xe") polarizados son particularmente adecuados para este propósito. Desafortunadamente, como se analizará posteriormente a continuación, el estado polarizado de los gases es sensible al manejo y a las condiciones ambientales y puede desactivarse potencialmente rápidamente desde el estado polarizado.

Se usan hiperpolarizadores para producir y acumular gases nobles polarizados. Los hiperpolarizadores potencian artificialmente la polarización de ciertos núcleos de gases nobles (tales como ^{129}Xe o ^{3}He) sobre los niveles naturales o de equilibrio, es decir, la polarización Bolzmann. Dicho aumento es deseable porque potencia y aumenta la intensidad de la señal MRI, permitiendo a los médicos obtener mejores imágenes de la sustancia en el cuerpo. Véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.545.396 de Albert et al.

El gas hiperpolarizado se produce típicamente mediante intercambio de spin con un metal alcalino bombeado ópticamente. El metal alcalino se retira del gas hiperpolarizado antes de introducirlo a un paciente para formar una composición no tóxica y/o estéril. Desafortunadamente, el estado hiperpolarizado del gas puede deteriorar o decaer relativamente rápidamente y por lo tanto debe manejarse, recogerse, transportarse y almacenarse cuidadosamente.

La constante de desactivación "T_{1}" asociada con el tiempo de relajación longitudinal del gas hiperpolarizado a menudo se usa para describir la cantidad de tiempo que tarda una muestra gaseosa en despolarizarse en una situación dada. El manejo del gas hiperpolarizado es crítico debido a la sensibilidad del estado hiperpolarizado a los factores ambientales y de manejo y el potencial para una desactivación indeseable del gas desde su estado hiperpolarizado antes del uso final planeado, es decir, suministro a un paciente para formación de imágenes. El procesado, transporte y almacenamiento de los gases hiperpolarizados, así como el suministro del gas al paciente o usuario final puede exponer los gases hiperpolarizados a diversos mecanismos de relajación tales como gradientes magnéticos, relajación inducida por contacto, impurezas paramagnéticas y similares.

En el pasado, se han usado recipientes rígidos para transportar el gas hiperpolarizado de un sitio de polarización a un sitio de formación de imágenes tal como un hospital. Desafortunadamente, estos recipientes de transporte convencional pueden dejar cantidades residuales relativamente grandes de gas en el recipiente en el punto de uso final. Por ejemplo, la ausencia de un bombeo activo (que generalmente introduce una despolarización inaceptable al gas hiperpolarizado), una atmósfera de gas hiperpolarizado típicamente permanece en el recipiente de transporte, en equilibrio con la presión de aire ambiente. Como tal, un mayor volumen de gas típicamente se transporta al sitio de formación de imágenes para proporcionar el volumen deseado para uso clínico. Desafortunadamente, el gas hiperpolarizado es relativamente caro de producir y este gas residual de desecho puede aumentar desventajosamente el coste del producto hiperpolarizado incluso aún más. Además, como se ha observado anteriormente, los sistemas de suministro convencionales que intentan extraer el gas de recipiente de transporte pueden provocar que la polarización del gas hiperpolarizado se desactive rápidamente, limitando de esta manera la vida del producto y proporcionando restricciones de tiempo potencialmente graves en las que puede realizarse una formación exitosa de la imagen clínica.

En consecuencia, se necesita proporcionar sistemas de extracción y recipientes mejorados para minimizar el efecto de despolarización del sistema de extracción y suministrar eficazmente el gas hiperpolarizado al sujeto deseado.

Objetos y sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de verificación de la polarización que puede identificar la fecha de caducidad del gas hiperpolarizado externamente de manera que el personal hospitalario puede determinar visualmente el estado del gas antes de suministrarlo al paciente.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un método para identificar el estado de hiperpolarización de una cantidad de gas hiperpolarizado (preferiblemente en una instalación o lugar de uso). El método incluye la colocación de un recipiente que tiene una cantidad de sustancia hiperpolarizada en un campo magnético y determinar el nivel de polarización de la sustancia hiperpolarizada en el recipiente. Un indicio externamente visible de polarización, es decir, se fija al recipiente una marca identificativa tal como la fecha de uso. El recipiente identificado se protege después de los factores de despolarización. Por ejemplo, almacenando el recipiente identificado en un campo magnético estable. Ventajosamente, esta identificación puede producir o minimizar el suministro de gases inactivos a un paciente indicando una vida útil asociada con un nivel necesario de polarización de la sustancia hiperpolarizada en el recipiente al personal hospitalario. Preferiblemente, el campo magnético tiene una baja resistencia de campo, y la etapa determinante incluye transmitir una señal a la sustancia hiperpolarizada en el recipiente y recibir una señal de vuelta del mismo. La señal de vuelta corresponde al nivel de hiperpolarización de la sustancia en el recipiente.

La invención está relacionada con los sistemas de extracción de gas hiperpolarizado, métodos y recipientes asociados que se configuran para retirar o extraer el gas hiperpolarizado de un recipiente y reducir la cantidad de gases residuales no recuperados del mismo de una manera que minimiza la despolarización del gas hiperpolarizado.

Ventajosamente, es posible mejorar el tiempo de relajación (es decir, alargar el T_{1}) del gas hiperpolarizado de manera que se permite un suministro activo del gas desde un recipiente de una manera que inhibe la despolarización del gas hiperpolarizado. Además, el suministro activo puede reducir la cantidad de gases residuales que se dejan en el recipiente en el punto de retirada, mejorando de esta manera la eficacia de suministro.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una estación de calibrado de producto con gas noble hiperpolarizado que comprende:

una vitrina que comprende dos paredes laterales rectas, porciones opuestas frontal y trasera y una porción superior que está configurada para estar generalmente abierta;

una plataforma colocada en dicha porción superior de dicha vitrina, estando configurada dicha plataforma para sostener un recipiente sobre la misma;

un par de bobinas Helmholtz montadas sobre dicha vitrina, donde dichas bobinas Helmholtz se dimensionan y configuran para generar una región de campo que mantiene una resistencia magnética a campo bajo con una porción homogénea próxima a dicha porción superior de dicha vitrina, donde dichas bobinas Helmholtz se alinean con dicha plataforma para situar la porción homogénea del campo magnético generado alrededor de dicha plataforma de manera que puede colocarse un recipiente sobre dicha plataforma de manera que se mantenga sustancialmente dentro de la porción homogénea del campo magnético generado;

un espectrómetro RMN asociado de manera funcional con dichas bobinas Helmholtz;

una bobina superficial cilíndrica localizada en dicha porción superior de dicha vitrina, estando dicha bobina superficial situada próxima a dicha plataforma y configurada para estar en contacto con la superficie externa de un recipiente que mantiene una cantidad de producto de gas hiperpolarizado en su interior; y

una unidad procesadora asociada de manera funcional con dicha bobina superficial y dicho espectrómetro RMN, donde dicha unidad procesadora está configurada para recibir datos de dicha bobina superficial, donde un recipiente que mantiene una cantidad de producto gas hiperpolarizado en su interior puede evaluarse para la eficacia de polarización.

Los aspectos de la presente invención se explican con detalle posteriormente en este documento.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una ilustración esquemática de un aparato hiperpolarizador de xenón que muestra un recipiente adecuado para usar en relación con la presente invención.

La Figura 1A es una vista en perspectiva de un sistema hiperpolarizador de helio.

La Figura 2A es una vista en planta agrandada del recipiente mostrado en la Figura 1.

La Figura 2B es una ilustración esquemática de un método de extracción que muestra la extracción líquida de gas hiperpolarizado del recipiente de la Figura 2A.

La Figura 3 es una ilustración esquemática de un sistema de extracción de líquidos que muestra un recipiente alternativo y una bolsa de suministro al paciente.

La Figura 4 es una ilustración esquemática de un sistema de extracción de líquidos que muestra una fuente de líquido alternativa.

La Figura 5 es una representación gráfica que muestra la potencia de la señal de ^{3}He hiperpolarizado con el tiempo (la constante de desactivación exponencial del gas) después del contacto con el agua.

La Figura 6A es una representación esquemática de un recipiente con líquido insertado en su interior de acuerdo con un método de enmascaramiento adecuado.

La Figura 6B es una representación esquemática del recipiente de la Figura 6A que muestra el recipiente orientado para situar el líquido sobre el cuello (área de la válvula) del recipiente.

La Figura 7 es una representación esquemática de un método de extracción de gas adecuado para usar en relación con la presente invención.

La Figura 8 es una representación esquemática de un método de extracción de gas alternativo adecuado para usar en relación con la presente invención.

La Figura 9A es una ilustración esquemática de un método de extracción de gas y componentes asociados adecuado para usar en relación con la presente invención.

La Figura 9B es una ilustración esquemática de la liberación/suministro del método de extracción de gas mostrado en la Figura 9A.

La Figura 10 es una representación esquemática de un recipiente con un miembro elástico y un método de extracción de material expandible asociado.

La Figura 11 es una representación esquemática del método y recipiente de la Figura 10 que muestra el miembro expandible elástico en el recipiente y en una posición expandida en el recipiente.

La Figura 12 es una ilustración esquemática de un sistema de suministro al paciente en el que el gas hiperpolarizado se dirige desde el recipiente de suministro a una máscara de inhalación colocada sobre el paciente.

La Figura 13 es una ilustración esquemática de un método de suministro directo que usa el método de extracción de gas mostrado en la Figura 11.

La Figura 14 es una ilustración esquemática de un método de refrigeración criogénica.

La Figura 15 es una representación esquemática de una estación de determinación o calibrado por polarización de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La presente invención se describirá ahora con más detalle a continuación en este documento haciendo referencia a las Figuras adjuntas. Sin embargo, la invención puede realizarse de muchas formas diferentes y no debería entenderse como limitada a las realizaciones mostradas en este documento. Los números similares se refieren a elementos similares en todo el texto. Las capas y regiones pueden estar exageradas para aclarar. Para facilitar el análisis, la expresión "gas hiperpolarizado" se usará para describir un gas hiperpolarizado solo, o un gas hiperpolarizado que entra en contacto o que se combina con uno o más componentes, gaseosos, líquidos o sólidos. Por lo tanto, el gas hiperpolarizado descrito en este documento puede ser una composición/mezcla de gases hiperpolarizados (preferiblemente no tóxicos de manera que sean adecuados para la introducción in vivo) de manera que el gas noble hiperpolarizado puede combinarse con otros gases nobles y/o otros componentes inertes o activos. También, como se usa en este documento, la expresión "gas hiperpolarizado" puede incluir un producto en el que el gas hiperpolarizado se disuelve en otro líquido (tal como un vehículo fluido) o se procesa de manera que se transforma en un estado sustancialmente líquido, es decir, "un gas polarizado líquido". Por lo tanto, aunque el término incluye la palabra "gas" esta palabra se usa para denominar y seguir de manera descriptiva al gas producido mediante un hiperpolarizador para obtener un producto "gas polarizado". Resumiendo, como se usa en este documento, el término "gas" se ha usado en ciertos casos para indicar descriptivamente un gas noble hiperpolarizado que puede incluir uno o más componentes y que puede estar presente en una o más formas físicas.

Antecedentes de Hiperpolarización

Se han empleado diversas técnicas para polarizar, acumular y capturar gases polarizados. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.642.625 de Cates et al. describe un hiperpolarizador de alto volumen para gas noble de spin polarizado y la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 08/622.865 de Cates et al. (WO 97/37177) describe un acumulador criogénico para ^{129}Xe de spin polarizado. Como se usa en este documento, los términos "hiperpolarizado" y "polarizar" se usan de manera intercambiable y significan potenciar artificialmente la polarización de ciertos núcleos de gas noble respecto a los niveles naturales o de equilibrio. Dicho aumento es deseable porque permite señales para formación de imágenes más fuertes correspondientes a mejores imágenes MRI de la sustancia y un área diana del cuerpo. Como saben los especialistas en la técnica, la hiperpolarización puede inducirse mediante intercambio de spin con un vapor de metal alcalino bombeado ópticamente o alternativamente por intercambio de metaestabilidad. Véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.545.396 de Albert et al. Los metales alcalinos que pueden actuar como parejas de intercambio de spin en sistemas de bombeo óptico incluyen cualquier metal alcalino. Los metales alcalinos preferidos para esta técnica de hiperpolarización incluyen sodio 23, potasio 39, rubidio 89, rubidio 87 y cesio 133.

Como alternativa, el gas noble puede hiperpolarizarse usando intercambio de metaestabilidad (véase, por ejemplo, Schearer L D, Phys Rev, 180:83 (1969); Laloe F, Nacher P J, Leduc M, and Schearer L D, AIP ConfProx Nº131 (Workshop on Polarized ^{3}He Beams and Targets) (1984)). La técnica de intercambio de metaestabilidad implica el bombeo óptico de, por ejemplo, ^{3}He sin necesidad de un intermediario de metal alcalino. El bombeo óptico de intercambio de metaestabilidad funcionará en los mismos campos magnéticos bajos en los que funciona el bombeo de intercambio de spin. Pueden conseguirse polarizaciones similares aunque generalmente a presiones menores, por ejemplo de aproximadamente 0-10 Torr.

En una descripción general, para los sistemas de bombeo óptico de intercambio de spin, se introduce una mezcla gaseosa en el aparato hiperpolarizador aguas arriba de la cámara de polarización. La mayoría de mezclas de xenón incluyen un gas tampón así como una cantidad minoritaria del gas dirigida a la hiperpolarización y preferiblemente se produce en un sistema de flujo continuo. Por ejemplo, para producir ^{129}Xe hiperpolarizado, la mezcla de gas premezclada es de aproximadamente el 85-98% de helio, aproximadamente el 5% o menos de ^{129}Xe y aproximadamente 1-10% de N_{2}. En contraste, para producir ^{3}He hiperpolarizado, una mezcla típica de aproximadamente el 99,25% de ^{3}He y el 0,75% de N_{2} se presuriza a 8 atmósferas o más y se calienta y se expone a la fuente de luz láser óptica, típicamente en un sistema de modo discontinuo. En cualquier caso, una vez que el gas hiperpolarizado sale de la cámara de bombeo se dirige a un recipiente de recogida o acumulación.

Típicamente se proporciona un campo de alineación Gauss 5-20 para el bombeo óptico de Rb para la polarización de ^{129}Xe y ^{3}He. El gas hiperpolarizado se recoge (así como se almacena, transporta y preferiblemente se suministra) en presencia de un campo magnético. Se prefiere para ^{129}Xe que el campo sea del orden de al menos 500 gauss y típicamente de al menos 2 kilo gauss, aunque pueden usarse campos mayores. Los campos menores pueden aumentar potencialmente indeseablemente la velocidad de relajación o la disminución del tiempo de relajación del gas polarizado. Con respecto a ^{3}He el campo magnético es preferiblemente del orden de al menos 10-20 gauss aunque de nuevo, pueden usarse campos mayores. El campo magnético puede proporcionarse mediante imanes eléctricos o permanentes. Opcionalmente, el campo magnético se proporciona mediante una pluralidad de imanes permanentes colocados alrededor de un yunque magnético que se coloca adyacente al gas hiperpolarizado recogido. Preferiblemente, el campo magnético se mantiene homogéneamente alrededor del gas hiperpolarizado para minimizar la degradación del gas inducida por el campo.

Haciendo referencia a los dibujos, la Figura 1 ilustra una unidad de hiperpolarizador de xenón preferida (10). Como se muestra, la unidad 10 incluye un suministro de gas noble (12) y un regulador de suministro (14). Un purificador (16) se sitúa en la tubería para retirar impurezas tales como vapor de agua del sistema, como se analizará a continuación. La unidad hiperpolarizadora (10) incluye también un medidor de flujo (18) y una válvula de entrada (20) situada aguas arriba de la celda polarizadora (22). Una fuente de luz óptica tal como un láser (26) (preferiblemente un conjunto de diodos láser) se dirige hacia la celda polarizadora (22) a través de diversos medios de enfoque y distribución de la luz (24), tales como lentes, espejos y similares. La fuente de luz se polariza circularmente para bombear ópticamente los metales alcalinos en la celda (22). Una válvula adicional (28) se sitúa aguas abajo de la celda polarizadora (22). Una explicación más detallada del hiperpolarizador se describe en Cates et al., supra, y en la solicitud en trámite junto con la presente de Driehuysetai., Nº de Serie 08/989,604, presentada el 12 de diciembre de 1997, titulada Methods of Collecting, Thawing, and Extending the Useful Life of Polarized Gases and Associated Accumulators and Heating Jackets (WO99/34189).

Para transportar el gas hiperpolarizado en un estado gaseoso, el ^{129}Xe hiperpolarizado preferiblemente se acumula criogénicamente en un dedo frío o recipiente (30) que se sitúa en un baño criogénico (43). El gas ^{129}Xe polarizado congelado se descongela después sacándolo del dedo frío o recipiente (30) y se captura mediante un recipiente de recogida o transporte (50A) situado en comunicación fluida con la llave de salida a bordo (50).

La Figura 1A ilustra una unidad hiperpolarizadora de helio (10') preferida. Similar a la unidad hiperpolarizadora de ^{129}Xe descrita de manera general anteriormente, la unidad hiperpolarizadora de ^{3}He (10') polariza el ^{3}He en una celda de polarización (22) y recoge el gas en la llave salida de gas (50) en el recipiente de almacenamiento o transporte (50A). Algunas de las tuberías del dispositivo de helio difieren del aparato de xenón, porque el helio se procesa de manera discontinua a diferencia del proceso continuo usado para hiperpolarizar el xenón.

Antes de usar la unidad (10), los recipientes de almacenamiento (50A) (y otras cámaras de almacenamiento, transporte o recogida) preferiblemente (repetidamente) se purgan y/o evacuan para retirar el oxígeno, humedad y similares. Preferiblemente, se usa una bomba de vacío en bruto para realizar una primera evacuación, después se introduce un gas de alta pureza en el recipiente para purgar los contaminantes residuales. Preferiblemente, se realizan evacuaciones adicionales de manera que la concentración de O_{2} es de aproximadamente 10^{-6}-10^{-10} atmósferas o inferior. Por supuesto, las bombas turbomoleculares, criobombas y/o bombas de difusión (con o sin calentamiento) pueden usarse también para tratar o evacuar el recipiente para retirar cualquier monocapa de humedad o agua u otros contaminantes minoritarios de la superficie y por lo tanto reducir adicionalmente la despolarización inducida por contacto para el gas hiperpolarizado.

Procesos de Relajación de Gas Polarizado

Una vez polarizado, hay un límite teórico superior del tiempo de relajación (T_{1}) del gas polarizado basado en la relajación por colisión explicada por la física fundamental, es decir, el tiempo que tarda una muestra dada en descomponerse o despolarizarse debido a las colisiones de los átomos de gas hiperpolarizado entre sí ausentes otros factores de despolarización. Por ejemplo, los átomos de ^{3}He se relajan mediante una interacción dipolo-dipolo durante las colisiones ^{3}He-^{3}He mientras que los átomos ^{129}Xe se relajan mediante interacción de rotación de spin N·I (donde N es el momento angular e I designa la rotación del spin nuclear) durante las colisiones ^{129}Xe-^{129}Xe. De diferente manera, el cambio de momento angular asociado con la oscilación de un spin nuclear se conserva considerando que el momento angular rotacional de los átomos que colisionan. En cualquier caso, como ocurre en ambos procesos durante las colisiones gas noble-gas noble, ambas velocidades de relajación resultantes son directamente proporcionales a la presión de gas (T_{1} es inversamente proporcional a la presión). En una atmósfera, el tiempo de relajación teórico (T_{1}) de ^{3}He es de aproximadamente 744-760 horas y para ^{129}Xe el tiempo de relajación correspondiente es de aproximadamente 56 horas. Véase Newbury et al., Gaseous ^{3}He-^{3}He Magnetic Dipolar Spin Relaxation, 48 Phys. Rev. A., No. 6, p. 4411 (1993); Hunt et al., Nuclear Magnetic Resonance of ^{129}Xe in Natural Xenon, 130 Phys Rev. p. 2302 (1963). Desafortunadamente, otros procesos de relajación evitan la realización de estos tiempos de relajación teóricos. Por ejemplo, las colisiones de ^{129}Xe y ^{3}He gaseosos con las paredes del recipiente ("relajación superficial") han dominado históricamente la mayoría de procesos de relajación. Para ^{3}He, la mayor parte de tiempos de relajación largos conocidos se han conseguido en recipientes de vidrio especiales que tienen una baja permeabilidad a helio. La Patente de Estados Unidos Nº 5.612.103 de Driehuys et al. describe el uso de recipientes para inhibir la relajación de spin nuclear inducida por superficie de gases nobles hiperpolarizados, especialmente ^{129}Xe. De manera similar el documento WO99/66255 describe materiales superficiales de contacto con gas preferidos y espesores asociados, juntas tóricas y válvulas o materiales obturadores y/o recubrimientos que son adecuados para el estado polarizado del gas, es decir, que pueden inhibir los mecanismos de relajación inducidos por superficie/contacto.

Una vez recogido el gas hiperpolarizado, típicamente se suministra a un hospital o a un usuario final. Esto significa aunque unidad hiperpolarizadora está situada próxima al hospital o no, el gas hiperpolarizado puede suministrarse directamente al paciente, o que el gas se transporta desde un lugar central de polarización remoto. La estación de polarización remota típicamente requiere T_{1} mayores respecto a un aparato próximo que permite un transporte y tiempos de transporte adecuados. Sin embargo, un polarizador situado centralmente puede reducir los costes de equipo y mantenimiento relacionados con una pluralidad de unidades en el terreno situadas en cada sitio de formación de imágenes. En cualquier caso, el gas hiperpolarizado típicamente se retira del recipiente de recogida o recipiente de transporte y se dispensa al paciente mediante algún sistema de suministro al paciente limitado temporalmente de manera que el estado hiperpolarizado del gas en el suministro es suficiente para producir imágenes clínicas
útiles.

Sistemas de extracción

Los especialistas en la técnica entenderán que algunas de las descripciones de este documento se refieren fundamentalmente a líquido o a gas, aunque los métodos pueden usar múltiples tipos de fluidos y no pretenden limitarse a la descripción específica usada en este documento. Como tales, como se usa en este documento, el término "fluido" incluye líquidos, gases y combinaciones y mezclas de los mismos.

A. Extracción de líquidos

Volviendo ahora a los dibujos, la Figura 2B ilustra un sistema de extracción de gas hiperpolarizado. En este sistema, un recipiente (50A) (Figura 2A) se retiran de la unidad hiperpolarizadora y se transporta lejos del lugar de polarización. El recipiente se prepara después para liberar el gas del mismo. Como se muestra en la Figura 2B, una fuente de líquido (70) se une a un puerto de entrada de líquido (72). Una válvula (35) se abre y el líquido se dirige al recipiente (30). Una válvula (38) se abre para permitir que el gas hiperpolarizado salga por la trayectoria de salida (76). La Figura 2B muestra una segunda válvula opcional (37) que puede ayudar a mantener el líquido desgasificado dentro del recipiente. Como se muestra en la Figura 2B, durante la extracción el recipiente (50A) preferiblemente se orienta de manera que la trayectoria de salida del gas (76) está por encima del puerto de entrada del líquido (72). Durante el funcionamiento, el aumento de nivel de líquido hace que entre en contacto con el gas hiperpolarizado y empuja o fuerza al gas hiperpolarizado fuera del recipiente (50A) y hacia la trayectoria de salida (76). Se prefiere que el nivel de líquido se ajuste de manera que el líquido permanezca en el recipiente separado del gas extraído especialmente para aplicaciones de inhalación. Este método permite ventajosamente retirar sustancialmente todo el gas hiperpolarizado en el recipiente (50A) con una dilución y/o despolarización mínima del gas hiperpolarizado.

La Figura 3 ilustra un sistema de extracción de líquidos con un recipiente modificado (50A). En este sistema, el recipiente (50A) tiene dos puertos; un puerto de entrada (230) y un puerto de salida (234). Como se muestra, el puerto de salida (234) está en un lado diferente (preferiblemente opuesto del recipiente y desplazado respecto al puerto de entrada 230). Como se muestra en las Figuras 6 y 9, un eje (200) dibujado por el centro del recipiente divide el recipiente en 4 cuadrantes. Preferiblemente, el puerto de entrada (230) se sitúa en uno de los cuadrantes inferiores y el puerto de entrada (230) se sitúa en el cuadrante superior opuesto. Cada uno de los puertos (234), (230) está asociado de manera funcional con una válvula (235), (231), para controlar la liberación del gas y la introducción de líquido respectivamente. Durante la extracción, esta configuración permite que el recipiente (50A) se oriente de manera que el puerto de salida (234) esté en una porción de extremo superior del recipiente y por encima del puerto de entrada (230). Como se muestra, la fuente de líquido (70) preferiblemente usa gravedad para suministrar el líquido (70') al recipiente. Por supuesto, pueden emplearse también otros sistemas de suministro controlado o activo (tales como bombas, manguitos de compresión, jeringas, y similares).

Haciendo referencia de nuevo a la Figura 3, como se ilustra, el puerto de entrada (230) incluye un conector (232) que permite que la fuente de líquido (70) se una al recipiente (50A). De manera similar, el puerto de salida (234) incluye un conector (236) que puede unirse a un recipiente de suministro de paciente (250). El recipiente de suministro de paciente (250) preferiblemente es una bolsa plegable. Por supuesto, como alternativa a un recipiente de suministro de paciente (250), el gas puede dirigirse directamente desde el puerto de salida/trayectoria de salida (234) al paciente (tal como una máscara de inhalación colocada sobre la nariz/boca del paciente (Figura 13, 255).

La Figura 4 muestra otro sistema de extracción de líquidos. En este sistema, la fuente de líquido (270) es una jeringuilla. Como tal, la extracción de líquido (371) se inserta/inyecta mediante la jeringuilla (370) en un puerto de acceso (310) situado en comunicación fluida con el recipiente (50C). Como se muestra, el puerto de acceso (310) se sitúa en un codo (311) que está en comunicación fluida con el gas en el recipiente (50C) y se configura para recibir una porción de la jeringuilla en su interior. Preferiblemente, el puerto de acceso (310) es elástico de manera que está configurado con un material elástico para recibir el tabique en su interior de manera proporciona un cierre hermético a aire. En una disposición, el puerto de acceso (310) es un conector de tipo Lure. También, preferiblemente el puerto de acceso se auto-cierra de manera que forma un cierre hermético a aire con la jeringuilla cuando se inserta en su interior y colapsa automáticamente o cierra el cierre del puerto cuando se extrae la jeringuilla (370).

Como puede observarse, el líquido entra en contacto con el gas polarizado. Como tal, para aplicaciones in vivo, es preferible que el líquido de extracción se seleccione de manera que no sea tóxico ni despolarizante para el gas hiperpolarizado. Se prefiere también para líquidos que tengan un valor relativamente alto de solubilidad en oxígeno que el líquido a procesar sea más compatible con el gas hiperpolarizado. Por ejemplo, se prefiere que el líquido esté al menos parcialmente desoxigenado y/o parcialmente desionizado antes de introducirlo al recipiente o recipiente de transporte con el gas hiperpolarizado. Es más preferible que el líquido se esterilice y sustancialmente se desoxigene y/o sustancialmente se desionice. Pueden realizarse otras modificaciones y procesos de tratamiento a los líquidos para hacerlos más susceptibles a polarización. Por ejemplo, ciertos elementos de los líquidos pueden sustituirse o deuterarse y similares. Adicionalmente se prefiere que el líquido se seleccione de manera que el gas hiperpolarizado sea sustancialmente insoluble en el líquido. Se prefiere que la solubilidad del gas hiperpolarizado en el fluido sea menor de aproximadamente 0,2. Por ejemplo, el xenón tiene una solubilidad de aproximadamente 0,14 en H_{2}O (siendo la del helio aproximadamente 0,01). En contraste, el xenón tiene una solubilidad de aproximadamente 2,0 en hexano que hace de éste una mala elección como fluido de extracción para este gas (además de sus aspectos de toxicidad).

Por supuesto, puede usarse también una pluralidad de líquidos como líquido de extracción tales como una mezcla de líquidos o mezcla miscible o inmiscible. Los ensayos indican que un líquido adecuado es agua. El agua es compatible y sustancialmente no despolarizante para ambos 3He y ^{129}Xe.

En un ejemplo, añadiendo aproximadamente 20 cm^{3} de agua parcialmente desgasificada a la cámara de un recipiente de 250 ml cambió el T_{1} asociado del gas en el recipiente de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 5 horas. Como se muestra en la Figura 5, las curvas de desactivación de polarización observadas a partir de este ensayo se ajustan con la curva de desactivación exponencial. Este ensayo apoya la adecuabilidad/viabilidad de este sistema de extracción activo. Preferiblemente, inmediatamente después de completarse la extracción (especialmente cuando se usa con ^{3}He), el gas hiperpolarizado extraído mantiene un T_{1} igual a al menos aproximadamente el 80% o más, más preferiblemente el 90% o más del valor del T_{1} inmediatamente anterior a la iniciación del método de extracción (suponiendo un recipiente de transferencia apropiadamente procesado, limpiado y apropiado).

B. Líquido como Agente de Enmascarado

Puede usarse líquido como agente de enmascarado en sistemas físicos o recipientes que potencialmente entran en contacto con el gas hiperpolarizado. Como se entiende ahora, el T_{1} eficaz del gas en un recipiente es aditivo en comparación con los materiales que entran en contacto con el gas. Es decir, el T_{1} eficaz aumentará de manera no lineal de acuerdo con la siguiente ecuación.

Ecuación 1.01/T_{1 \ cámara} + 1/T_{1 \ material} = 1/T_{1 \ eficaz}

Por lo tanto, el T_{1} eficaz depende del área superficial de la cámara y del material, así como de cualquier otro material que entre en contacto con el gas. Inhibiendo el gas que entra en contacto con materiales degradantes, puede extenderse o conservarse el D_{1} eficaz.

Como se muestra en la Figura 6B, una superficie interna expuesta (predeterminada) (533) del recipiente (50D) se cubre con líquido. Preferiblemente el líquido (570) se selecciona de manera que muestra una mayor compatibilidad con el gas hiperpolarizado que la superficie de contacto o componente de degradación (tal como juntas tóricas convencionales, válvulas, obturadores y similares) y se introduce en el recipiente (50D) para inhibir directamente el contacto entre la superficie indeseable y el gas hiperpolarizado. Ventajosamente, pueden mantenerse otras propiedades atribuidas típicamente a la superficie indeseable (obturadores, etc.). Además, si se usa como se muestra para enmascarar obturadores y similares, pueden usarse los obturadores disponibles en el mercado siempre que se necesiten formulaciones especializadas (y potencialmente costosas) de materiales. Esto se debe a que el líquido (o fluido) cubre la superficie o componente, enmascarando de esta manera el área potencialmente despolarizadora del gas hiperpolarizado, poniendo en contacto el gas con un material que ha mejorado la relajabilidad respecto a la superficie o componente indeseable. También preferiblemente el líquido se elige de manera que sea sustancialmente no despolarizante para el gas hiperpolarizado (y resistente a la disolución de gas hiperpolarizado en su interior) de manera que aumenta la duración de la vida polarizada del gas en el recipiente respecto a la vida del gas sin el enmascarador líquido. Como se ha analizado anteriormente, el líquido es también preferiblemente no tóxico en el sentido de que entra en contacto con (en una realización preferida inhalable) el gas hiperpolarizado. Para líquidos que tienen una alta solubilidad en oxígeno, se prefiere que el líquido esté al menos parcialmente desoxigenado/desionizado como se ha analizado anteriormente. Además, puede usarse uno o más líquidos y los líquidos pueden modificarse además o adicionalmente o procesarse como se ha descrito anteriormente.

Durante el funcionamiento, como se muestra en las Figuras 6A y 6B, una cantidad de líquido se sitúa en el recipiente (50D) que aloja el gas polarizado. El recipiente (50D) se orienta después de manera que el líquido del recipiente cubre y por lo tanto inhibe que el gas entre en contacto con la válvula (530) u otro material o componente indeseable, es decir, se sitúa inmediatamente intermedio entre el gas y la válvula para enmascarar la válvula del gas polarizado. Por ejemplo, en un ensayo, se inyectaron quince centímetros cúbicos de agua desionizada/desoxigenada en una bolsa de plástico de un litro con una válvula en la misma que se había llenado previamente con gas polarizado. La válvula se puso después de manera que el agua en la bolsa enmascaraba completamente la válvula del gas polarizado. La adición de agua a la bolsa de agua aumentó el T_{1} en aproximadamente una hora.

C. Extracción Usando un Gas

Opcionalmente, puede usarse un segundo gas para transferir el gas hiperpolarizado de un recipiente a otro. En lo que respecta a una transferencia de líquidos ya se describió anteriormente, esta descripción se referirá al uso de un gas de extracción o una mezcla gaseosa de extracción (una pluralidad de gases) para transferir el gas hiperpolarizado fuera de un recipiente o recipientes de transporte. Volviendo ahora a las Figuras 7 y 8, se muestran dos sistemas de extracción (600), (700). En estos sistemas, el recipiente (50C) es el mismo que el descrito anteriormente, aunque por supuesto el método y los recipientes no se limitan a los mismos. Como se muestra, el recipiente (50C) incluye los puertos de entrada y salida (230), (234), respectivamente. En esta disposición, el gas de extracción (670) se introduce al puerto de entrada (230) para entrar en contacto con el gas hiperpolarizado en el recipiente y forzar que el gas salga del recipiente a través de la salida o puerto de salida (234). Cuando el gas de extracción (670) entra en contacto con el gas hiperpolarizado, es preferiblemente que sea no tóxico (para que no contamine el gas polarizado) y sustancialmente no despolarizante para el gas hiperpolarizado. Preferiblemente, el segundo gas o gas de extracción (o mezcla gaseosa) (670) tiene una densidad sustancialmente diferente respecto al gas hiperpolarizado. Por ejemplo, N_{2}, sería adecuado para usar con ambos ^{3}He y ^{129}Xe porque es inerte, no tóxico y su densidad es mayor que la de ^{3}He y menor que la de ^{129}Xe. Como alternativa, el helio también es inerte y no tóxico y puede usarse para extraer el ^{129}Xe. En cualquier caso, un especialista en la técnica entenderá que a 20ºC, el helio tiene una densidad de aproximadamente 0,17 g/l el xenón de aproximadamente 5,49 g/l y N_{2} de aproximadamente 1,17 g/l y como tales, estas variaciones de densidad permiten la extracción exitosa del gas hiperpolarizado.

En un sistema, como se muestra en la Figura 7, el gas hiperpolarizado es ^{3}He que es un gas relativamente ligero (baja densidad). Como tal, el gas de extracción (670) se suministra al fondo del recipiente y el volumen en aumento del gas de extracción dentro del recipiente (50) fuerza a que el gas de peso más ligero (^{3}He) salga por la parte superior del recipiente a través del puerto de salida (234) hacia un recipiente de recogida (250) o al sitio de suministro. En contraste, como se muestra en la Figura 8, el gas hiperpolarizado es ^{129}Xe, que es un gas relativamente pesado (alta densidad). Como tal, el gas de extracción (770) se introduce por la parte superior del recipiente y se fuerza a que el gas hiperpolarizado pesado salga por el fondo a través del puerto de salida (234). En una disposición, el gas de extracción (670), (770), se introduce a una velocidad y de una manera que permite que entre en contacto con el gas hiperpolarizado en un plano del límite frontal aunque permanece sustancialmente independiente del gas hiperpolarizado cuando el gas hiperpolarizado se empuja/fuerza hacia fuera del recipiente (es decir, los gases permanecen sustancialmente sin mezclar). En otra disposición, el gas de extracción (670), (770) se introduce a una mezcla con gas hiperpolarizado para formar una mezcla gaseosa, preferiblemente para el momento en el que el gas alcanza el puerto de salida (234). La cantidad de gas hiperpolarizado en la mezcla preferiblemente es tal que la mezcla proporciona una cantidad suficiente de gas hiperpolarizado para la formación de imágenes de señalización (para imágenes clínicas MRI útiles) y es adecuado para inhalación por un paciente. Preferiblemente, en este caso, el recipiente se configura y se dimensiona para proporcionar al menos una dosis inhalable por el paciente de la mezcla de gas hiperpolarizado. Se prefiere también que el recipiente se configure con los puertos (230), (234) situados en lados opuestos o extremos del recipientes y desplazados (de un lado a otro) unos respecto a otros. Como se muestra, los puertos de entrada y salida (230), (234) se sitúan en lados opuestos de la línea central del recipiente y más preferiblemente en lados opuestos y extremos (cuadrantes opuestos) de un eje bidimensional (200) dibujado a través del centro del mismo
(véase Figura 7).

D. Extracción Mecánica

Se emplean medios de extracción mecánica tales como bombas (de diafragma, rotatorias o bombas centrífugas) u otros dispositivos mecánicos para actuar como fuente de transferencia del gas para empujar o extraer el gas hiperpolarizado del recipiente de una manera que sea mínimamente despolarizante para el gas hiperpolarizado. Si se emplean bombas u otros mecanismos activos, preferiblemente el gas entra en contacto con las superficies y componentes de los dispositivos que se enmascaran para inhibir el contacto directo con el gas hiperpolarizado como se ha descrito anteriormente y/o como alternativa se forman o recubren con materiales susceptibles a hiperpolarización.

1. Extracción con Jeringuilla

En un sistema preferido, como se muestra en las Figuras 9A y 9B una jeringuilla hermética a gas (870) se introduce en el recipiente o recipiente de transporte (50D) de manera que está en comunicación fluida con el gas hiperpolarizado que hay en su interior. Preferiblemente, la jeringuilla (870) entra en el recipiente a través de un puerto accesible externamente (810) que está configurado para proporcionar el cierre hermético a gas (y hermético a aire). Las configuraciones adecuadas del cierre incluyen un tabique y conectores de tipo Lure. Como se muestra en la Figura 9A, el recipiente (50D) preferiblemente incluye una válvula (831) situada intermedia entre la cámara (834) y el puerto de acceso (810) para ayudar a facilitar la integridad del cierre (810) durante las presiones aumentadas que a veces se experimentan en el recipiente durante el transporte y almacenamiento. Durante el funcionamiento, la válvula (831) se abre. Un extremo de la jeringuilla (871) se introduce en el puerto de acceso del recipiente (810) y una cantidad controlada de gas hiperpolarizado se extrae hacia la cámara (872) de la jeringuilla (recogida) después de que se retraiga el émbolo (873) en su interior. El gas hiperpolarizado se encierra después en la jeringuilla (870) y puede descargarse convenientemente en la unidad de suministro al paciente (tal como una mascarilla de inhalación) o en otro recipiente de suministro tal como una bolsa plegable (250) como se muestra en la Figura 9B. Preferiblemente, la jeringuilla (870) está formada a partir de un polímero o recubierta con un polímero o un recubrimiento metálico de alta pureza sobre las superficies en contacto con el gas para inhibir o minimizar cualquier despolarización atribuida a las mismas. También preferiblemente, la jeringuilla (870) se preacondiciona para desoxigenar el gas residual en la cámara (872) tal como evacuando y purgando como se ha descrito anteriormente (véase también el documento WO
99/66255).

Como se ilustra en la Figura 9B, para suministrar o descargar el gas hiperpolarizado, la jeringuilla (870) se inserta preferiblemente en un puerto que se sitúa en comunicación con el recipiente de suministro al paciente (250). El émbolo de la jeringuilla (870) se presiona y el gas se "bombea" fuera de la jeringuilla y se descarga en el recipiente de suministro del paciente (250). De manera similar al puerto de acceso (810) anterior, el puerto de acceso de suministro (885) preferiblemente forma un cierre hermético al aire con la jeringuilla (870) para introducir el gas hiperpolarizado en el recipiente/puerto (885) sin contaminar la muestra de gas hiperpolarizado con oxígeno.

Como se muestra en la Figura 9B, un miembro de acoplamiento (880) se configura para proporcionar la trayectoria hermética para suministrar el gas desde la jeringuilla al recipiente de suministro (850). El miembro de acoplamiento (880) proporciona las conexiones de la trayectoria (885), (888) a la jeringuilla (870) y al recipiente de suministro al paciente (250) o mascarilla de inhalación (Figura 13, 255) respectivamente. Aunque no se muestra, las válvulas u otras disposiciones de cierre pueden emplearse también como se ha analizado anteriormente. Ventajosamente, este método permite introducir cantidades controladas del gas en el dispositivo/recipiente de suministro, permitiendo de esta manera transportar cantidades más precisas de gases hiperpolarizados que a su vez reducen el gasto residual provocado por el gas que no se ha utilizado que se deja en el recipiente. Además, el suministro y extracción controlados permite una dosificación de suministro más predecible y potencialmente hace disminuir los costes de producto respecto a los sistemas convencionales típicos.

2. Extracción Inflable

Las Figuras 10 y 11 ilustran otro sistema relacionado con la presente invención. El recipiente (50E) incluye un miembro elástico (910) situado en el recipiente (50E) de manera que está en comunicación fluida con el gas hiperpolarizado en el recipiente. Durante el funcionamiento, el miembro elástico (910) se expande desde una primera posición (mostrado en la Figura 10) a una segunda posición (mostrada en la Figura 11). Por lo tanto, el miembro elástico expandido (910) se traslada una distancia adicional o profundidad dentro del recipiente para expeler el gas hiperpolarizado hacia fuera por el puerto de salida (936) hacia la trayectoria de suministro o recipiente de suministro al paciente (250). La expansión es sensible al fluido introducido en el puerto de entrada de fluido aguas arriba del recipiente. Como se muestra, el miembro elástico (910) se sitúa intermedio entre el puerto de entrada de fluido (915) y el gas hiperpolarizado en el recipiente (50E). El puerto de salida/trayectoria (934) del recipiente (50E) preferiblemente se sitúa opuesto al puerto de entrada (915) como se ha descrito para el método de extracción de líquidos anterior. Como se muestra en la Figura 11, el miembro elástico plegado (910) se extiende ...

Preferiblemente, el miembro elástico (910) se une firmemente al recipiente de manera que forma un cierre hermético a fluidos alrededor de las paredes o la circunferencia del puerto de entrada (915). Puede ponerse una válvula (916) aguas arriba del miembro elástico para minimizar la entrada de oxígeno al recipiente. Como se muestra en la Figura 11, esta unión hermética permitirá que el miembro elástico actúe como una superficie de barrera (925) para contener el fluido o fluidos introducidos para expandir el miembro elástico (910) separado y aparte del gas hiperpolarizado. Como alternativa, el miembro elástico (910) puede configurarse para expandirse con el fluido introducido en su interior, mientras que deja también una porción del fluido de expansión entrar al recipiente (50E) aguas abajo del miembro elástico (910) para formar una mezcla gaseosa como se describió para el método de extracción con gas anterior. Por ejemplo, un gas de expansión que comprende nitrógeno puede introducirse en el puerto de entrada de fluido (915) y usarse para inflar el miembro elástico (910). El miembro elástico (910) puede incluir aberturas o puede asegurarse al recipiente de una manera que se definan aberturas para permitir que una porción del nitrógeno pase a su través (no mostrado). El nitrógeno y el gas hiperpolarizado se empujan después hacia el puerto de salida (934) mediante las porciones infladas del miembro elástico (910).

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En cualquier caso, cuando la superficie de barrera del miembro elástico (925) entra en contacto con el gas hiperpolarizado, se prefiere que se forme a partir de un material susceptible a polarización (o recubierto con el mismo) para inhibir la polarización inducida por contacto atribuida al mismo.

Una vez que el gas hiperpolarizado se ha extraído del recipiente de transporte puede capturarse en un sistema de suministro a paciente tal como una bolsa plegable (250) como se muestra en la Figura 11. La bolsa puede comprimirse convenientemente para forzar el gas hiperpolarizado hacia una mascarilla de inhalación (255) colocada en un sujeto. Como alternativa, el gas hiperpolarizado puede extraerse como se describe en este documento aunque puede suministrarse directamente al sujeto como se ilustra en la Figura 13.

E. Recipiente de Transporte de Alta Eficacia

En una disposición alternativa, que puede reducir la necesidad de medios secundarios activos o mecánicos de extracción, el propio recipiente puede configurarse alternativamente para reducir la cantidad de gas restante en el recipiente respecto a recipientes convencionales. En esta disposición, un recipiente de transporte de bajo volumen a alta presión se configura para transportar gas hiperpolarizado. Incluso sin un medio secundario de extracción mecánica, el gas en el recipiente puede liberarse para estabilizarse a presión atmosférica como se describe para los métodos de extracción convencionales. Sin embargo, debido a que se usan recipientes con cámaras más pequeñas, un menor volumen de gas permanece en la cámara en el estado de una atmósfera comparado con los recipientes de transporte a un a mayor presión baja.

Preferiblemente, el recipiente se dimensiona y configura para que sea de 200 cc (centímetros cúbicos) o menor y se presuriza a aproximadamente 3-10 atmósferas de presión. Para ^{3}He, el recipiente preferiblemente se dimensiona para que sea menor de aproximadamente 200 cc y se presuriza a aproximadamente 5-10 atm. Más preferiblemente, el recipiente de ^{3}He se dimensiona a aproximadamente 200 ml o menos, y se presuriza a aproximadamente 6-10 atmósferas. Esto permitirá un contenido de gas equivalente de aproximadamente 1,2 litros, que permite extraer todo un litro abriendo la válvula para igualar a presión ambiente en el punto de suministro deseado.

Como alternativa, el recipiente de transporte (22) puede configurarse para actuar como la cámara de polarización (Figura 1, 22). En este caso, el recipiente de transporte es la cámara de polarización 22 y puede desmontarse del hiperpolarizador (10) (no mostrado). Por lo tanto, el recipiente de transporte puede configurarse como un recipiente de doble propósito para permitir la polarización y puede estar configurado también para ser un recipiente de transporte como se ha descrito anteriormente en este documento; esta configuración puede reducir el número de transferencias de gas mejorando de esta manera la eficacia de transferencia y reduciendo la cantidad de gas residual que se
desecha.

F. Extracción de Gas Crio-Refrigerado

La Figura 14 ilustra un método de transferencia mejorado. Más particularmente, esta figura muestra la refrigeración del recipiente (50A) a una temperatura deseada (preferiblemente por debajo del punto de congelación del agua, es decir, temperaturas bajo cero). Más preferiblemente, el recipiente se enfría a al menos aproximadamente 195 K (tal como por exposición del recipiente a hielo seco (CO_{2})). Más preferiblemente, la refrigeración se realiza exponiendo el recipiente o cámara a temperaturas criogénicas, tal como temperaturas de nitrógeno líquido o helio líquido. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 14, la refrigeración se realiza exponiendo el recipiente (50A) a un baño de nitrógeno líquido (77 K) (140). En esta figura, se configura un frasco de Dewar (141) para mantener una cantidad de líquido refrigerante y el recipiente (40A) se sumerge al menos parcialmente en su interior. Aunque se ilustra como sumergido, la invención no se limita a ello. El frasco de Dewar (141) puede configurarse alternativamente para recibir sólo una porción del recipiente en su interior, o para tener una pequeña cantidad de líquidos refrigerante en su interior. Además, por supuesto, pueden usarse otros medios refrigerantes que conocen los especialistas en la técnica, incluyendo aunque sin limitación sistemas de refrigeración, baños de hielo, otras técnicas de exposición criogénica y similares, para refrigerar el recipiente a una temperatura deseada. Durante el funcionamiento, el gas hiperpolarizado sale de la celda hiperpolarizadora (22) y entra en la cámara de recipiente de transporte refrigerado. Las paredes refrigeradas del recipiente permiten mayores volúmenes de gas hiperpolarizado en la cámara (comparado con cámaras no refrigeradas) aumentando de esta manera la cantidad de hiperpolarizado capturado en su interior. A diferencia de ello, a menores temperaturas, el gas se comprime de acuerdo con la ecuación PV = nRT, por lo tanto, puede contenerse más gas en la cámara que tiene una menor presión.

En general, el "efecto de empaquetado" del gas puede describirse por la proporción de temperatura ambiente a temperatura de refrigerador. Para el nitrógeno líquido, el efecto de empaquetado puede expresarse como 295/77 o 3,8. Por lo tanto, el efecto de empaquetado para hielo seco es de aproximadamente 295/195 o 1,51 mientras que el valor para el punto de congelación del agua es sólo de aproximadamente 295/273 o 1,08. Por lo tanto, se prefiere que la temperatura del refrigerante se seleccione para proporcionar un efecto de empaquetado que sea de al menos aproximadamente 1,08, más preferiblemente de al menos 1,51 y más preferiblemente de al menos aproximadamente 3,8, aunque pueden usarse otros valores. Por supuesto, como se ha observado anteriormente, es importante la preparación del recipiente como tal evacuando y purgando (para limpiarlo antes de su uso).

En una disposición preferida, se recoge ^{3}He hiperpolarizado en el recipiente o cámara refrigerado. En otra disposición preferida, ^{3}He o ^{129}Xe sale de la celda polarizadora (22) y se dirige a un recipiente cerrado (50A) de manera que la mezcla de gas hiperpolarizado (de la que se han retirado los metales alcalinos) que sale de la celda polarizadora (por ejemplo la mezcla de "escape") se captura y se encierra en el recipiente. El recipiente puede sellarse entonces y se deja que se caliente a temperatura ambiente. Esto es diferente del aparto de dedo frío criogénico usado para procesar continuamente ^{129}Xe (reteniendo sólo el ^{129}Xe y dirigiendo el resto de la mezcla gaseosa fuera del recipiente). Además, pueden refrigerarse también los tubos y otras cámaras situadas después de la celda polarizadora (22) o del recipiente de transporte.

En otro sistema, la extracción de gas crio-refrigerado se realiza a una temperatura de control para proporcionar una cantidad de llenado "controlada o exacta" de gas que se va a dirigir al recipiente. Una manera para controlar la temperatura durante el proceso de crio-refrigeración es dirigir el gas nitrógeno frío para que fluya a través de un elemento calefactor situado próximo al recipiente de transporte. Un detector de temperatura puede situarse adyacente al recipiente de transporte para medir la temperatura del recipiente. Esta información se retroalimenta al elemento calefactor para que se apague o encienda automáticamente para mantener la temperatura deseada del recipiente de transporte (entre temperatura ambiente y la temperatura del refrigerante). Esto permite una temperatura variable (de aproximadamente 77 K a temperatura ambiente) en todo el recipiente de transporte. Este gradiente de temperatura controlada puede permitir la transferencia consecutiva o la recepción de recipientes a llenar con "sustancialmente" la misma cantidad de gas hiperpolarizado. Esta cantidad controlada se desea (dentro de ciertos intervalos de tolerancia) de manera que puede suministrarse una dosificación precisa o administrarse a un paciente. Por ejemplo, después de la extracción del gas en un primer recipiente, la celda polarizadora empieza con una presión de aproximadamente 8 atmósferas. Sin embargo, antes de llenar el siguiente recipiente consecutivo, la presión de la celda podría reducirse. Por lo tanto, puede controlarse la velocidad de extracción mediante gradientes de temperatura para controlar la cantidad de gas que sale de la celda en el recipiente de temperatura controlada (gradiente de temperatura) para suministrar una cantidad sustancialmente igual a los dos recipientes llenados consecutivamente. Como alternativa, pueden instalarse múltiples recipientes (no mostrados) para llenarlos simultáneamente de manera que pueden encajarse concurrentemente dos o tres o más (preferiblemente del mismo tamaño) con la celda de polarización de manera que cada uno se enfría a la misma temperatura. El flujo de gas hiperpolarizado puede dirigirse hacia abajo hacia el canal de salida principal y dividirse en canales equidistantes de la celda. Preferiblemente, los múltiples recipientes tienen el mismo tamaño, volumen y temperatura (de refrigeración). Los canales divididos dirigen el gas hacia los recipientes que están comunicados con el mismo para obtener sustancialmente la misma cantidad de gas en cada
recipiente.

G. Recipiente/Materiales

Como la forma del área del recipiente puede afectar a la velocidad de despolarización, se prefiere que las configuraciones del recipiente se seleccionen para maximizar el volumen sin gas del recipiente (V) mientras que se minimiza el área superficial (A) que está en contacto con el gas hiperpolarizado (es decir, para disminuir el valor de la proporción A/V). Más preferiblemente, el recipiente se dimensiona y configura para proporcionar una proporción A/V de aproximadamente menor de 1,0 e incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 0,75. Por ejemplo, el recipiente puede ser sustancialmente esférico.

Los materiales del recipiente preferidos incluyen películas metálicas no magnéticas de alta pureza, óxidos metálicos de alta pureza, aislantes de alta pureza o semiconductores (tales como silicio de alta pureza) y polímeros. Como se usa en este documento "alta pureza" incluye materiales que tienen menos de aproximadamente una ppm de impurezas ferrosas o paramagnéticas y más preferiblemente menor de aproximadamente una ppb de impurezas ferrosas o paramagnéticas. Los polímeros preferidos para usar en los recipientes descritos en este documento incluyen materiales que tienen una solubilidad reducida para el gas hiperpolarizado. Para los propósitos de la presente invención, el término "polímero" debe entenderse ampliamente incluyendo homopolímeros, copolímeros, terpolímeros y similares. De manera similar, las expresiones "combinaciones" y "mezclas de los mismos" incluyen ambas combinaciones y mezclas miscibles e inmiscibles. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen, aunque sin limitación, poliolefinas (por ejemplo polietilenos, polipropilenos), poliestirenos, polimetacrilatos, polivinilos, polidienos, poliésteres, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, polinitrilos, celulosa, derivados de celulosa y combinaciones y mezclas de los mismos. Es más preferible que el recubrimiento o superficie del recipiente comprenda un polietileno de alta densidad, polipropileno de aproximadamente una cristalinidad del 50%, policloruro de vinilo, polifluoruro de vinilo, poliamida, poliimida o celulosa o combinaciones y mezclas de los mismos.

Por supuesto los polímeros pueden modificarse. Por ejemplo, usando halógeno como sustituyente o poniendo el polímero en forma deuterada (o parcialmente deuterada (sustitución de protones del hidrógeno con deuterones) puede reducirse la velocidad de relajación. Los métodos para deuterar polímeros se conocen en la técnica. Por ejemplo, la deuteración de polímeros hidrocarbonados se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.657.363 y 4.914.160. Típicamente, estos métodos pueden usar la sustitución catalítica de protones por deuterones. Los polímeros hidrocarbonados deuterados preferidos y copolímeros incluyen parafinas deuteradas, poliolefinas y similares. Dichos polímeros y copolímeros y similares pueden reticularse también de acuerdo con métodos conocidos.

Se prefiere adicionalmente que el polímero esté sustancialmente libre de contaminantes o impurezas paramagnéticas tales como centros de color, electrones libres, colorantes, otras cargas degradantes y similares. Cualquier plastificante o carga usada debería elegirse para minimizar impurezas magnéticas que están en contacto o situadas próximas al gas noble hiperpolarizado.

Como alternativa, la superficie de contacto puede formarse a partir de un metal de alta pureza. El metal de alta pureza puede proporcionar ventajosamente superficies resistentes a una baja relajabilidad/despolarización respecto a gases nobles hiperpolarizados.

Como se ha indicado anteriormente, cualquiera de estos materiales puede proporcionarse como un recubrimiento superficial sobre un sustrato subyacente o formarse como una capa de material para definir una superficie de contacto susceptible. Si se usa como recubrimiento, el recubrimiento puede aplicarse por cualquiera de las diversas técnicas como entenderán los especialistas en la técnica (por ejemplo por recubrimiento por disolución, deposición química de vapor, enlace por fusión, sinterización de polvo y similares). También puede usarse grasa hidrocarbonada como recubrimiento. El recipiente de almacenamiento o recipiente puede ser rígido o elástico. Los recipientes rígidos pueden estar formados por vidrio Pyrex™, aluminio, plástico, PVC o similares. Los recipientes elásticos preferiblemente se forman como bolsas plegables preferiblemente de polímero plegable o bolsas de película metálica. Los ejemplos de materiales que pueden proporcionar resistencia al oxígeno así como una baja solubilidad incluyen, aunque sin limitación, PET (polietilentereftalato), PVDC (dicloruro de polivinilideno), Tedlar™ (polifluoruro de vinilo), celofán y poliacrilonitrilo.

Preferiblemente, se tiene cuidado para asegurar que todos los ajustes, cierres y similares que están en contacto con el gas hiperpolarizado o que se localizan relativamente cerca del mismo se fabrican a partir de materiales que son susceptibles a polarización o que no degradan sustancialmente el estado polarizado del gas hiperpolarizado. Por ejemplo, muchos obturadores disponibles en el mercado se preparan a partir de fluoropolímeros que (con la excepción de Tedlar™ indicado anteriormente) son particularmente buenos para la conservación de los gases hiperpolarizados ^{129}Xe o ^{3}He debido a la solubilidad del gas hiperpolarizado en el material.

Puesto que la mayoría de los materiales de junta son fluoropolímeros, pueden tener potencialmente un efecto despolarizante sustancial sobre el gas. Este efecto, que puede ser particularmente agudo para ^{3}He puede atribuirse a una solubilidad relativamente alta del helio en la mayoría de fluoropolímeros debido al mayor espacio de huecos en el polímero atribuible a los grandes átomos de flúor. Se prefiere que los recipientes empleen cierres, juntas tóricas, juntas y similares con materiales hidrocarburos sustancialmente puros (sustancialmente sin impurezas magnéticas) tales como aquellos que contienen poliolefinas (incluyendo, aunque sin limitación, polietileno, polipropileno, copolímeros y mezclas de los mismos). Adicionalmente, la grasa de hidrocarburo puede usarse para facilitar adicionalmente la producción de un cierre hermético a vacío. Por lo tanto, si se usa una válvula para contener un gas en la cámara 30 es preferible configurarla con una purga magnética (al menos la superficie) junta tórica y/o con grasa de hidrocarburo. Por supuesto, cuando se emplean cargas y plastificantes se prefiere que se seleccionen para minimizar las impurezas magnéticas tales como negro de carbono sustancialmente puro.

Como alternativa, el cierre mediante junta tórica puede configurarse con la superficie recubierta expuesta con un metal de alta pureza como se ha analizado para la superficie del recipiente.

De manera similar, la junta tórica o junta puede recubrirse o formarse a partir de una capa externa expuesta de un polímero al menos con un espesor "L_{p}". El espesor de la capa interna ("L_{th}") es al menos tan grueso como la escala de longitud de degradación de polarización ("L_{p}") que puede determinarse mediante la ecuación:

L_{p} = \sqrt{T_{p}D_{p}}

en la que T_{p} es el tiempo de relajación del spin nuclear del gas noble en el polímero y D_{p} es el coeficiente de difusión de gas noble en el polímero.

Por ejemplo, puede situarse una capa de polietileno sustancialmente puro sobre una junta tórica disponible en el mercado. Un material de junta tórica preferido para ^{129}Xe es goma recubierta con Teflón™.

Cuando se usan bolsas con grandes tiempos de relajación superficial, se hacen importantes otros mecanismos de relajación. Uno de los mecanismos de relajación adicional más importantes se debe a colisiones del gas noble con oxígeno paramagnético. Debido a que el O_{2} tiene un momento magnético, puede relajar gases hiperpolarizados de la misma manera que los protones. Dado este problema, debe tenerse cuidado para reducir el contenido de oxígeno en el recipiente de almacenamiento mediante el preacondicionamiento cuidadoso del recipiente, tal como mediante una evacuación preferida, y procedimientos de purga con gas puro. Preferiblemente, el recipiente se procesa de manera que la concentración de O_{2} produce un T_{1} de aproximadamente 1000 horas o más. Más preferiblemente, el recipiente se procesa para obtener una concentración de O_{2} del orden de aproximadamente 6,3 x 10^{-6} atmósferas o menor o de aproximadamente 10^{-7} atmósferas o menor, e incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 1 x 10^{-10} atmósferas. Adicionalmente, como se ha analizado anteriormente, los procedimientos de evacuación/purga pueden incluir el calentamiento del recipiente u otros métodos de evacuación o bombeo u otros métodos de evacuación o bombeo para facilitar adicionalmente la retirada de cualquier cantidad residual restante (monocapa) de humedad o agua.

Preferiblemente, la interfaz del paciente y cámaras de almacenamiento y aparatos y tubos asociados se preparan antes del uso para minimizar cualquier preparación necesaria en el hospital o sitio de extracción. Por lo tanto, los métodos preferidos de preacondicionamiento o de preparación del equipo tales como limpieza, evacuación y purga del tubo de conexión y del recipiente de suministro del paciente (véase la Figura 3, 250-251) u otros componentes para retirar el oxígeno y contaminantes paramagnéticos se realizan preferiblemente en el exterior. Después de la preparación/acondicionamiento, el tubo (251) y la bolsa de suministro (250) pueden almacenarse en el hospital para usar a presión con un gas noble o líquido benigno en su interior. Este almacenamiento prerelleno con gas o fluido puede minimizar el potencial para los recipientes o componentes que se desgasifiquen (el gas de la matriz de un material tal como oxígeno puede migrar hacia la cámara sobre las superficies de contacto) y puede minimizar también el goteo del aire al recipiente. Como alternativa o además del preacondicionamiento, el tubo presurizado y los recipientes de suministro (y/o jeringuillas) pueden sellarse con válvulas de comprobación u otros puertos con válvula. En otra alternativa, las válvulas herméticas al vacío pueden permitir que los tubos y recipientes se almacenen para usar al vacío en lugar de a una presión positiva.

H. Estación de Calibrado

Preferiblemente, antes de la introducción y/o suministro a un paciente, el gas hiperpolarizado preferiblemente se calibra para identificar la eficacia o potencia de polarización del gas. Ventajosamente, este calibrado permitirá una "vida útil" que se fija al recipiente de suministro alertando al personal de la vida útil temporalmente limitada del producto. Esta identificación positiva puede minimizar el suministro de gas hiperpolarizado no eficaz al paciente. En una realización preferida, el calibrado se realiza sobre el gas hiperpolarizado en el sitio de uso final. Preferiblemente, el calibrado se realiza en el gas posteriormente a cuando se ha extraído del transporte o recipiente de transporte (50A-E). Más preferiblemente, el gas hiperpolarizado se calibra cuando el gas se captura en el recipiente de suministro (250). Se prefiere también que el gas se calibre cuando se sitúa en un área protegida (es decir, campo magnético estable) próximo al sitio de uso final en la instalación de la clínica u hospital. Esto permite un calibrado representativo fiable a establecer sobre el producto cuando está en su recipiente de suministro final o en su sitio de destino y/o cuando está en un entorno protegido (tal como un blindaje apropiado y/o campos magnéticos homogéneos) y está protegido de elementos de degradación potenciales (es decir, EMI, etc.) especialmente problemáticos durante el transporte. También preferiblemente después del calibrado el recipiente se configura con un indicio externo de validación/inspección correspondiente a una fecha de inspección y a una fecha o tiempo de uso.

En una realización preferida, el recipiente de transporte se dimensiona y configura para transportar múltiples dosificaciones del gas hiperpolarizado y después se extrae en el sitio de destino protegido para formar recipientes de suministro para el paciente de dosis única. Los recipientes de dosis única pueden ensayarse para eficacia y fecharse/sellarse externamente o codificarse de otra manera con una fecha/tiempo de uso preferido. Este producto calibrado e identificado externamente visualmente permite a los operarios identificar convenientemente y retirar el producto "antiguo" o "despolarizado" antes del suministro/uso final para el paciente.

Se describe de manera general, como se muestra en la Figura 15, que el calibrado se realiza en una estación de calibrado (150) que preferiblemente usa un espectrómetro RMN de campo bajo (155) para transmitir los pulsos RF a bobinas de superficie (160) situadas próximas a la muestra de gas hiperpolarizado. El espectrómetro recibe después al menos una señal (165) de vuelta correspondiente al gas hiperpolarizado que se procesa para determinar el nivel de polarización del gas hiperpolarizado (preferiblemente contenido en un recipiente de suministro al paciente de dosis única). Como se muestra, la estación de calibrado (150) preferiblemente incluye un conjunto de bobinas Helmholtz (152) (preferiblemente de aproximadamente 60,96 cm (24 pulgadas) de diámetro) para proporcionar el campo magnético bajo y una bobina superficial (RMN) (170) (dimensionada preferiblemente y configurada a aproximadamente 2,54 cm (una pulgada) de diámetro y con aproximadamente 350 vueltas). La bobina superficial (170) se asienta sobre una plataforma (172) para situarse preferiblemente en la bobina superficial 170 en el centro de las bobinas Helmholtz (152). La expresión "campo bajo" como se usa en este documento incluye un campo magnético por debajo de 100 Gauss. Preferiblemente, la estación de calibrado se configura con una potencia de campo de aproximadamente 5-40 Gauss, y más preferiblemente una potencia de campo de aproximadamente 20 Gauss. En consecuencia, el intervalo de frecuencia de señal de ^{3}He correspondiente es de aproximadamente 16 kHz-128 kHz con una frecuencia preferida de aproximadamente 64 kHz. De manera similar, el intervalo de frecuencia de señal de ^{129}Xe es de aproximadamente 5,9 kHz-47 kHz, con una frecuencia de señal preferida de aproximadamente 23,6 kHz.

Preferiblemente, el reciente (250) se sitúa sobre la superficie superior de la bobina superficial (170) y sustancialmente está en el centro de las bobinas Helmholtz. Descrito de manera general, durante el funcionamiento, un pulso RF seleccionado (de pulso, frecuencia, amplitud y duración predeterminados) se transmite desde el dispositivo RMN (155) a la bobina superficial (170). La frecuencia corresponde a la potencia de campo del campo magnético y el gas particular, ejemplos de los cuales se han indicado anteriormente. Este pulso RF genera un campo magnético oscilante que desalinea al menos alguno de los núcleos de ^{3}He o ^{129}Xe hiperpolarizados de su campo magnético estático en la posición alineada. Los núcleos desalineados empiezan a procesarse a su frecuencia Larmour asociada (correspondiente a la frecuencia del pulso). Los spin de precesión incluyen una tensión en la bobina superficial que puede procesarse para representar una señal (165). La tensión se recibe de vuelta (típicamente se amplifica) en el ordenador y la señal se ajusta a un patrón sinusoidal de disminución exponencial. Como se muestra, la señal (165) recibida de vuelta en el ordenador es la transformada de Fourier de la señal recibida. La señal pico a pico de esta señal es directamente proporcional a la polarización (usando una constante de calibrado conocida). El ordenador puede controlar entonces el nivel de polarización, y generar datos de uso calculados preferidos y tiempos asociados con los niveles de polarización deseados. Como reconocerán los especialistas en la técnica, pueden emplearse también otros métodos de calibrado o determinación del nivel hiperpolarización y estar dentro aún de la identificación del producto y calibrado o métodos para determinar el uso de producto o caducidad contemplados por la presente invención. Por ejemplo, detectando el campo magnético mínimo generado por los spin de ^{3}He polarizados. También, como se muestra en la Figura 15, un cilindro de gas de purga (177) y equipo asociado de vacío y purga 178 se sitúan próximos a la estación de calibrado. En una realización preferida, el equipo de purga y vacío se sitúan en o próximos a la estación de calibrado de manera que el recipiente puede limpiarse (evacuarse y purgarse con gas puro) en la estación de calibrado (150) antes del calibrado. Por lo tanto la estación de calibrado puede combinarse ventajosamente con una estación de llenado y limpieza. Por ejemplo, un recipiente de transporte rígido puede transportar el gas hiperpolarizado desde un sitio de hiperpolarización a la estación de calibrado en un sitio de uso. El recipiente de suministro (250) puede limpiarse en la estación de calibrado (o pre-limpiarse como se ha analizado anteriormente). El gas puede extraerse del recipiente de transporte al recipiente de suministro (250) justo en la estación de calibrado, preferiblemente de acuerdo con uno de los métodos de la presente invención. El gas extraído capturado ahora en el recipiente (250) puede medirse fácil e instantáneamente o identificarse/calibrarse por su eficacia o nivel de hiperpolarización y comercializarse para un uso instantáneo o futuro.

Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no pretende ser limitante de la misma. Aunque se han descrito unas pocas realizaciones ejemplares de esta invención, aquellos especialistas en la técnica entenderán fácilmente que son posibles muchas modificaciones en las realizaciones ejemplares sin alejarse materialmente de los nuevos contenidos y ventajas de esta invención. En consecuencia, todas aquellas modificaciones pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención se definen en las reivindicaciones. Por lo tanto, debe entenderse que lo anterior es ilustrativo de la presente invención y que no debe entenderse como limitada a las realizaciones específicas descritas y que las modificaciones a las realizaciones descritas, así como otras realizaciones pretenden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (19)

1. Un método para identificar el estado de hiperpolarización de una cantidad de producto gaseoso hiperpolarizado que comprende las etapas de:

situar un recipiente que tiene una cantidad de producto gas hiperpolarizado en un campo magnético;

determinar el nivel de polarización del producto gas hiperpolarizado en el recipiente;

fijar indicios externamente visibles de la vida útil asociada con el nivel deseado de polarización del producto gas hiperpolarizado; y

proteger el producto gas hiperpolarizado en el recipiente de niveles de despolarización de gradientes magnéticos.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha etapa de determinación comprende transmitir una señal al producto gas hiperpolarizado en el recipiente y recibir una señal de vuelta del mismo, correspondiendo la señal de vuelta al nivel de hiperpolarización del producto gas hiperpolarizado en el recipiente.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende adicionalmente la etapa de polarizar una cantidad de gas noble en un sitio de producción, donde dicha etapa de determinación se realiza sobre el gas noble hiperpolarizado en el recipiente en un sitio de uso lejos del sitio de producción.

4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además las etapas de hiperpolarizar una cantidad de gas noble en un sitio de producción; transportar un primer recipiente que tiene una primera cantidad de gas hiperpolarizado de un sitio de producción a un sitio lejano del sitio de producción; dispensar una porción de dicha primera cantidad en un segundo recipiente en el segundo sitio, y en el que dicha etapa de determinación se realiza sobre el segundo recipiente manteniendo la porción del gas noble hiperpolarizado en su interior próxima a la de un sitio de uso final.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha primera cantidad es suficientemente grande para proporcionar múltiples dosis y en la que dicha etapa de suministro suministra una única dosis en dicho segundo recipiente.

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha etapa de determinación se realiza en presencia de un campo magnético bajo.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el segundo sitio es un sitio clínico de uso final, y donde dicha etapa de dispensación se preforma repetidamente en un segundo sitio para proporcionar de esta manera dosis dimensionadas únicas del gas noble hiperpolarizado en una pluralidad de segundos recipientes adecuados para la administración humana in vivo para obtener imágenes de resonancia magnética o un análisis de señal RMN de las mismas.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende adicionalmente la etapa de medir de polarización asociada con el gas hiperpolarizado en el segundo recipiente antes de la administración a un sujeto deseado en el sitio de uso final.

9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de protección comprende poner y mantener el recipiente en un campo de mantenimiento magnético homogéneo durante la etapa de determinación para proteger el producto gas hiperpolarizado de los niveles de despolarización de los de gradientes magnéticos.

10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente generar un campo magnético para analizar el estado hiperpolarizado en el que el campo magnético para analizar el estado hiperpolarizado se separa del campo magnético generado por una unidad MRI o RMN del paciente o aparato hiperpolarizador y situar el producto gas noble hiperpolarizado en el recipiente en el análisis hiperpolarizado generado por el campo magnético durante la etapa de determinación del nivel de polarización del producto gas hiperpolari-
zado.

11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente determinar el nivel de polarización del producto gas noble hiperpolarizado en el recipiente antes de un uso final planificado después de dicha etapa de colocación; y evaluar si administrar o no al menos una porción de la primera cantidad de gas noble hiperpolarizado in vivo a un sujeto basado en el nivel de hiperpolarización identificado en dicha etapa de determinación.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende adicionalmente producir el producto gas hiperpolarizado en el sitio de producción mediante intercambio de spin con un metal alcalino.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el gas hiperpolarizado en el recipiente se administra al sujeto temporalmente retrasado respecto a un punto en el tiempo relacionado con el rendimiento de dicha etapa de determinación.

14. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la etapa de posicionamiento comprende colocar el recipiente con una cantidad de producto gas hiperpolarizado capturado en su interior en una estación de calibrado asociada de manera funcional con un espectrómetro RMN en un sitio de uso clínico y en contacto con el recipiente con una bobina superficial de excitación RF y donde la etapa de determinación del nivel de polarización comprende transmitir una señal de excitación desde el espectrómetro RMN hasta la bobina superficial, dando una señal de respuesta de la bobina superficial al sistema espectrómetro RMN asociado con el producto gas hiperpolarizado y analizando la señal de respuesta para determinar el nivel de polarización de la sustancia hiperpolarizada en el recipiente.

15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de fijación incluye colocar una etiqueta que indica cuándo se determinó el nivel de hiperpolarizado así como fijar indicios de una fecha y/o tiempo de uso diana asociado con una vida útil esperada correspondiente al tiempo en el que se mide la polarización y/o la determinación del nivel de polarización del producto gas hiperpolarizado.

16. Una estación de calibrado del producto gas noble hiperpolarizado (150) que comprende:

una vitrina que comprende dos paredes laterales rectas, porciones opuestas frontal y trasera y una porción superior que está configurada para estar generalmente abierta;

una plataforma (172) colocada en dicha porción superior de dicha vitrina, estando configurada dicha plataforma para sostener un recipiente (250) sobre la misma;

un par de bobinas Helmholtz (152) montadas sobre dicha vitrina, donde dichas bobinas Helmholtz se dimensionan y configuran para generar una región de campo que mantiene una resistencia magnética a campo bajo con una porción homogénea próxima a dicha porción superior de dicha vitrina, donde dichas bobinas Helmholtz se alinean con dicha plataforma para situar la porción homogénea del campo magnético generado alrededor de dicha plataforma de manera que puede colocarse un recipiente sobre dicha plataforma de manera que se mantenga sustancialmente dentro de la porción homogénea del campo magnético generado;

un espectrómetro RMN (155) asociado de manera funcional con dichas bobinas Helmholtz;

una bobina superficial cilíndrica (170) localizada en dicha porción superior de dicha vitrina, estando dicha bobina superficial situada próxima a dicha plataforma y configurada para estar en contacto con la superficie externa de un recipiente que mantiene una cantidad de producto de gas hiperpolarizado en su interior; y

una unidad procesadora asociada de manera funcional con dicha bobina superficial y dicho espectrómetro RMN, donde dicha unidad procesadora está configurada para recibir datos de dicha bobina superficial, donde un recipiente que mantiene una cantidad de producto gas hiperpolarizado en su interior puede evaluarse para la eficacia de polarización.

17. Una estación de calibrado de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicha bobina superficial (170) define una porción de la superficie superior de dicha plataforma (172).

18. Una estación de calibrado de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en la que dicha bobina superficial (170) tiene aproximadamente 2,54 cm (una pulgada) de diámetro.

19. Una estación de calibrado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en las que dicha bobina superficial (170) está configurada con un cable que tiene aproximadamente 350 vueltas.