ES2263675T3 - Capsula de derivados de la celulosa como el hpmc, que contiene derivados del benzimidazol como el omeprazol. - Google Patents
Capsula de derivados de la celulosa como el hpmc, que contiene derivados del benzimidazol como el omeprazol.Info
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Abstract
Cápsula de uso oral, caracterizada porque consiste en hidroxipropilmetil celulosa como base y porque la sustancia activa es un derivado del benzimidazol en los comprimidos protectores intestinales introducidos en dicha cápsula.
Description
Cápsula de derivados de la celulosa como el
HPMC, que contiene derivados del benzimidazol como el omeprazol.
La presente invención pertenece al ámbito de la
tecnología farmacéutica y describe el empleo de cápsulas rígidas
para sustancias activas que poseen poca solubilidad en agua, se
desintegran rápido en un medio ácido y son inestables en presencia
de humedad, disolventes y sustancias ácidas, mientras que presentan
buena estabilidad en un medio neutro o alcalino, se absorben y
metabolizan rápidamente y tienen un amplio periodo de acción. Con
mayor precisión, la presente invención describe el empleo de
cápsulas rígidas que contienen HPMC como base, para la preparación
de una forma farmacéutica con liberación controlada de sustancias
activas, que son derivados del benzimidazol, en comprimidos
protectores intestinales introducidos en dichas cápsulas.
Existe una constante necesidad de preparación de
formulaciones farmacéuticas en forma de cápsulas, mediante la cual
se consigue, de manera tecnológicamente sencilla, una buena
estabilidad de sustancias activas que poseen poca solubilidad en
agua, se desintegran rápido en un medio ácido y son inestables en
presencia de humedad, disolventes y sustancias ácidas, mientras que
presentan buena estabilidad en un medio neutro o alcalino, se
absorben y metabolizan rápidamente y tienen un amplio periodo de
acción. Las formulaciones farmacéuticas hasta ahora conocidas en
forma de cápsulas que contienen estas sustancias activas emplean
comprimidos protectores intestinales introducidos en cápsulas de
gelatina rígida para proporcionar una adecuada estabilidad de la
sustancia activa. Estas cápsulas presentan el inconveniente de
contienen del 13 al 15% en peso de agua. Por consiguiente, es
necesario un secado adicional de las cápsulas rellenas de
comprimidos protectores intestinales.
En la US 5,264,223 y US 5,431,917 se describen
cápsulas rígidas que contienen como base derivados hidrosolubles de
la celulosa, un agente emulsionante y un aditivo gelificante. Una
ventaja de las cápsulas descritas es que son menos quebradizas en
condiciones de menor humedad.
En la US 5,756,123 se describen cápsulas de
gelatina rígida que contienen un derivado hidrosoluble de la
celulosa, como la hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), como base. La
principal ventaja de las cápsulas descritas es el empleo de los
derivados hidrosolubles de la celulosa HPMC como base, que no se
desintegran en condiciones especiales (por ejemplo, tras consumir
productos lácteos).
En el artículo de T. Ogura, Y. Furuya, S.
Matsuura (Tecnología Farmacéutica Europa, Noviembre 1998, Volumen
10, Número 11, pág. 32-42), se describe una
comparación entre cápsulas de gelatina y de HPMC. Se pone de
manifiesto que las cápsulas de HPMC son, inter alia, además
adecuadas para sustancias activas inestables en agua. Sin embargo,
en el caso de sustancias activas extremadamente sensibles a la
humedad, no obstante tienen que añadirse al paquete excipientes
farmacéuticamente aceptables que absorben agua de la formulación
farmacéutica y un agente adicional de secado, con el fin de
aumentar su estabilidad.
En la WO 99/03453 se describe una nueva
formulación farmacéutica con liberación controlada de sustancias
activas inestables en medio ácido, inestables en amplio almacenaje
en presencia de agua y al mismo tiempo sensibles al calentamiento;
que se prepara mediante granulación anhidra de sustancias activas y
sustancias secas farmacéuticamente aceptables adicionales con todos
los excipientes farmacéuticamente aceptables secos antes de su
empleo de forma que su contenido en humedad es inferior al 1.0%,
preferentemente inferior al 0.5%. Los comprimidos protectores
intestinales se introducen entonces en cápsulas de gelatina
rígida.
La EP 960,620-A1, un estado de
la técnica publicado posteriormente acorde a la Norma
27(1)(b) EPC, describe una formulación farmacéutica oral que
incluye una mezcla de un piridilsulfinil benzimidazol sustituido y
un portador que incluye al menos un Polímero con unidades
monoméricas de vinilpirrolidona. Las cápsulas descritas constan de
dos constituyentes esenciales: a) vaina y b) uno o más polímeros
intestinales. Un polímero intestinal se introduce en la vaina o se
encuentra en un recubrimiento intestinal externo que cubre la vaina
(cuando la vaina es de tipo convencional). La vaina puede estar
constituida por gelatina o HPMC, pero es esencial un recubrimiento
intestinal para el caso de la composición farmacéutica descrita.
La invención se basa en la tarea de preparar una
nueva formulación farmacéutica con sustancias activas que poseen
poca solubilidad en agua, se desintegran rápido en un medio ácido y
son inestables en presencia de humedad, disolventes y sustancias
ácidas, mientras que presentan buena estabilidad en un medio neutro
o alcalino, se absorben y metabolizan rápidamente y tienen un amplio
periodo de acción. En sentido estricto, la invención trata de
formulaciones farmacéuticas en las que se introducen comprimidos
protectores intestinales en cápsulas rígidas de celulosa
consistentes en hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) como base.
Sorprendentemente se descubrió que las cápsulas
de celulosa resultan también apropiadas para el caso de sustancias
activas que poseen poca solubilidad en agua, se desintegran rápido
en un medio ácido y son inestables en presencia de humedad,
disolventes y sustancias ácidas, mientras que presentan buena
estabilidad en un medio neutro o alcalino, se absorben y metabolizan
rápidamente y tienen un amplio periodo de acción. Debe apuntarse que
en la formulación farmacéutica de la invención como tal, no tiene
que añadirse un excipiente que absorba agua farmacéuticamente
aceptable ni debe insertarse ningún agente adicional de secado en el
paquete.
En comparación con las cápsulas de gelatina
rígida, el proceso tecnológico con cápsulas de celulosa simplifica y
acorta el proceso tecnológico de elaboración de una formulación
farmacéutica acorde a la invención, ya que no es necesario que el
secado adicional de cápsulas ya rellenas alcance la misma
estabilidad de las sustancias activas que usando cápsulas de
gelatina rígida. El proceso de secado de cápsulas de gelatina rígida
dura de 15 a 20 horas, lo que significa que durante todo ese tiempo
la sustancia activa, que es poco hidrosoluble e inestable en
presencia de humedad, queda expuesta al ambiente húmedo de la
cápsula de gelatina.
En el caso de empleo de cápsulas de celulosa
donde no es necesario el secado, el proceso completo de elaboración
de la formulación farmacéutica acorde a la invención se acorta, lo
que es de vital importancia con sustancias activas débilmente
hidrosolubles, que se desintegran rápido en un medio ácido y son
inestables en presencia de humedad, disolventes y sustancias ácidas.
El secado es un proceso consumidor de energía, por consiguiente, la
omisión del secado ahorra grandes cantidades de energía. Además, en
el caso del empleo de cápsulas de celulosa en vez de de las hasta
ahora comunes cápsulas de gelatina rígida, se pueden elaborar más
series de producción del producto final en el mismo periodo de
tiempo.
Una formulación farmacéutica acorde a la
invención, en la que se introducen comprimidos protectores
intestinales en cápsulas de celulosa, resulta especialmente adecuada
para sustancias activas como los derivados del benzimidazol,
conocidos como sustancias con poca solubilidad en agua, que se
desintegran rápido en un medio ácido y son inestables en presencia
de humedad, disolventes y sustancias ácidas, mientras que presentan
buena estabilidad en un medio neutro o alcalino, se absorben y
metabolizan rápidamente y tienen un amplio periodo de acción. Como
sustancia activa pueden emplearse diversos derivados del
benzimidazol como el omeprazol, lansoprazol, timoprazol, rabeprazol,
pantoprazol, leminoprazol, pariprazol, esomeprazol y sus sales
farmacéuticamente aceptables como las sales sódicas y magnésicas. La
sustancia activa puede encontrarse además en forma de sus isómeros
ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables como las sales
sódicas y magnésicas. Estas sustancias activas se conocen como
inhibidores de la bomba de protón y se emplean en el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales.
Los comprimidos protectores intestinales a
introducir en cápsulas de celulosa se preparan acorde a un proceso
de granulación anhidra de sustancias activas y de excipientes secos
adicionales farmacéuticamente aceptables, que se desecan antes de su
empleo de forma que su contenido en humedad es inferior al 1.0%,
preferentemente inferior al 0.5%. La composición de los comprimidos
protectores intestinales y su elaboración se describen en la WO
99/03453. Los comprimidos protectores intestinales se pueden
introducir en cápsulas de celulosa en todas las máquinas de
encapsular conocidas empleadas habitualmente para rellenar cápsulas
de gelatina rígida con comprimidos.
La invención queda ilustrada, pero en ningún
caso limitada, por los siguientes ejemplos de ejecución.
| Omeprazol | 100 g |
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (del 13 al 16% de grupos hidroxipropoxi) | 150 g |
| Celulosa microcristalina | 150 g |
| Manitol | 478 g |
| Carboximetilcelulosa sódica entrelazada | 50 g |
| Polivinilpirrolidona K 25 | 70 g |
| Aceite de ricino hidrogenado polioxietilado | 2 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
empleados se secaron antes de su empleo, de forma que su contenido
en humedad fuera inferior al 1.0%, preferentemente inferior al
0.5%.
\newpage
Se preparó una serie de 1000 g de núcleos de
comprimidos según el siguiente proceso:
Se disolvieron 2 g de aceite de ricino
hidrogenado polioxietilado (Cremophor® RH 40) a temperatura ambiente
en 300 g de etanol anhidro. La solución formada (302 g) se dispersó
a temperatura ambiente en un granulador de lecho fluidizado sobre la
mezcla homogénea previamente preparada de componentes en polvo 100 g
de omeprazol, 150 g de hidroxipropilcelulosa seca poco sustituida
(L-HPC LH-20), 150 g de celulosa
microcristalina seca, 478 g de manitol seco, 50 g de
carboximetilcelulosa sódica entrelazada seca y 70 g de
polivinilpirrolidona K 25 seca. La mezcla plástica así preparada se
extrusionó y luego se esferonizó. Los núcleos de comprimidos
formados se secaron en un secador de lecho fluidizado o de cámara a
una temperatura del aire de entrada de 35 a 45°C, hasta que el
contenido en humedad fue inferior al 0.5%.
De esta manera se obtuvieron 1000 g de núcleos
de comprimidos.
| Núcleos de comprimidos | 1000 g |
| Ftalato de hidroxipropilmetil celulosa | 150 g |
| Dibutil sebacato | 15 g |
Se disolvieron 150 g de ftalato de
hidroxipropilmetil celulosa y 15 g de dibutil sebacato a temperatura
ambiente en una mezcla de 1754 g de etanol anhidro y 438 g de
acetona. La solución preparada se pulverizó sobre núcleos de
comprimidos en un aparato de lecho fluidizado.
Los comprimidos protectores intestinales
elaborados se introducen en cápsulas de celulosa Qualicaps Shionogi
(cápsulas de celulosa que contiene hidroxipropilmetil celulosa como
derivados de la celulosa) en una máquina encapsuladora con llenado
gravimétrico alcanzando el contenido de omeprazol los 20
mg/cápsula.
| Lansoprazol | 100 g |
| Celulosa microcristalina | 200 g |
| Manitol | 598 g |
| Glicolato de almidón sódico | 50 g |
| Polivinilpirrolidona K 25 | 50 g |
| Polisorbato 80 | 2 g |
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
empleados se secaron antes de su empleo, de forma que su contenido
en humedad fuera inferior al 1.0%, preferentemente inferior al
0.5%.
Se prepararon núcleos de comprimidos según el
mismo proceso que en el Ejemplo 1 con la excepción de que la
sustancia activa omeprazol se sustituyó por lansoprazol, la
hidroxipropilcelulosa poco sustituida seca (L-HPC
LH-20) se sustituyó por celulosa microcristalina, la
carboximetilcelulosa sódica entrelazada se sustituyó por glicolato
de almidón sódico y el surfactante aceite de ricino hidrogenado
polioxietilado (Cremophor® RH 40) se sustituyó por Polisorbato
80.
| Núcleos de comprimidos | 1000 g |
| Eudragit L 100 | 150 g |
| Dibutil sebacato | 22 g |
| Talco | 15 g |
Se disolvieron 150 g de Eudragit y 22 g de
dibutil sebacato a temperatura ambiente en 1325 g de etanol anhidro
y 15 g de talco. La suspensión preparada se pulverizó bajo agitación
constante sobre núcleos de comprimidos en un aparato con aire
fluidizado.
Los comprimidos protectores intestinales
elaborados se introducen en cápsulas de celulosa Qualicaps Shionogi
(cápsulas de celulosa que contienen hidroxipropilmetil celulosa como
derivado de la celulosa) en una máquina encapsuladora con llenado
gravimétrico alcanzando el contenido de omeprazol los 20
mg/cápsula.
Comparación de formulaciones farmacéuticas en
forma de cápsulas de gelatina y cápsulas de celulosa y ventajas del
empleo de cápsulas de celulosa
Para el ensayo comparativo se prepararon
comprimidos protectores intestinales según el proceso descrito en el
Ejemplo 1, puntos a) y b), en una máquina encapsuladora con llenado
gravimétrico. Algunos se introdujeron en cápsulas de gelatina rígida
y otros en cápsulas de celulosa Qualicaps Shionogi (el derivado de
la celulosa fue hidroxipropilmetil celulosa).
En el proceso tecnológico de elaboración de la
formulación farmacéutica esta fase tuvo lugar inmediatamente después
del encapsulado.
| Cápsulas empleadas | Formulación farmacéutica con | Formulación farmacéutica con |
| cápsulas de gelatina rígida | cápsulas de celulosa | |
| Tiempos de secado | 15-20 horas | 0 horas |
\vskip1.000000\baselineskip
| Cápsulas empleadas | Formulación farmacéutica con | Formulación farmacéutica con |
| cápsulas de gelatina rígida | cápsulas de celulosa | |
| Sustancias afines y productos de | ||
| desintegración tras 3 meses en | 1.10% | 1.09% |
| condiciones de 40°C y un 75% | ||
| de humedad relativa |
| Condiciones principales de cromatografía | Determinación HPLC |
| - fase estacionaria | Simetría C8 |
| - dimensiones: | 150 x 4.6 mm |
| - temperatura: | 30°C o temperatura ambiente controlada, |
| Fase móvil: | tampón: acetonitrilo |
| relación volumétrica 300:100, | |
| Caudal: | 0.8 ml/min, |
| Volumen de inyección | 50 \mul |
| Longitud de onda | UV, 320 nm. |
A partir de las tablas anteriores resulta
evidente que, en comparación con las cápsulas de gelatina rígida, el
empleo de cápsulas de celulosa no perjudica a la estabilidad de la
sustancia activa, e incluso brinda grandes ahorros en el proceso
tecnológico debido a la omisión de la larga fase de secado (ahorros
energéticos, mayor capacidad de producción).
Una gran ventaja del empleo de cápsulas de
celulosa es también el hecho de que la sustancia activa inestable en
presencia de humedad no se expone al ambiente húmedo de la cápsula
de gelatina por un extenso periodo de tiempo.
En la formulación farmacéutica acorde un la
invención elaborada según el proceso de granulación anhidra de la
sustancia activa y de excipientes farmacéuticamente aceptables
secos, no se tiene que añadir un excipiente que absorba agua
farmacéuticamente aceptables. Debido al menor número de excipientes,
la nueva formulación farmacéutica ejerce menos tensión sobre el
organismo del paciente.
No hay que añadir ningún agente de secado en el
paquete final.
El encapsulado de la formulación farmacéutica
con cápsulas de celulosa acorde a la invención se lleva a cabo en el
mismo equipo, es decir, con las mismas máquinas encapsuladoras que
con cápsulas de gelatina rígida.
Claims (23)
1. Cápsula de uso oral, caracterizada
porque consiste en hidroxipropilmetil celulosa como base y porque la
sustancia activa es un derivado del benzimidazol en los comprimidos
protectores intestinales introducidos en dicha cápsula.
2. Cápsula de uso oral acorde un la
reivindicación 1, caracterizada porque el derivado del
benzimidazol se selecciona de un grupo que incluye omeprazol,
lansoprazol, timoprazol, rabeprazol, pantoprazol, leminoprazol,
pariprazol, esomeprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
isómeros ópticamente activos y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
3. Cápsula de uso oral acorde un la
reivindicación 2, caracterizada porque la sustancia activa es
omeprazol o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Cápsula de uso oral acorde un la
reivindicación 2, caracterizada porque la sustancia activa es
un isómero ópticamente activo del omeprazol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Cápsula de uso oral acorde un la
reivindicación 2, caracterizada porque la sustancia activa es
lansoprazol o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Cápsula de uso oral acorde un la
reivindicación 2, caracterizada porque la sustancia activa es
un isómero ópticamente activo del lansoprazol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral, caracterizada porque contiene:
a) una cápsula que consiste en
hidroxipropilmetil celulosa como base y
b) comprimidos protectores intestinales
introducidos en dicha cápsula y elaborados por granulación anhidra
de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia activa
que es un derivado del benzimidazol y de excipientes
farmacéuticamente aceptables secos.
8. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 7, caracterizada
porque el derivado del benzimidazol se selecciona de un grupo que
incluye omeprazol, lansoprazol, timoprazol, abeprazol, pantoprazol,
leminoprazol, pariprazol, esomeprazol, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus isómeros ópticamente activos y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 8, caracterizada
porque la sustancia activa es omeprazol o su sal farmacéuticamente
aceptable.
10. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 8, caracterizada
porque la sustancia activa es un isómero ópticamente activo del
omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 8, caracterizada
porque la sustancia activa es lansoprazol o su sal farmacéuticamente
aceptable.
12. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 8, caracterizada
porque la sustancia activa es un isómero ópticamente activo del
lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 7, caracterizada
porque todos los excipientes farmacéuticamente aceptables empleados
se desecan, antes de su empleo, de tal forma que su contenido en
humedad es inferior al 1%.
14. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un la reivindicación 13, caracterizada
porque todos los excipientes farmacéuticamente aceptables empleados
se desecan, antes de su empleo, de tal forma que su contenido en
humedad es inferior al 0.5%.
15. Formulación farmacéutica en forma de cápsula
de uso oral acorde un las reivindicaciones 7 un 14,
caracterizada porque se emplea para el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales.
16. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsulas de uso oral para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales,
caracterizado porque la formulación farmacéutica
contiene:
a) una cápsula que consiste en
hidroxipropilmetil celulosa como base y
b) comprimidos protectores intestinales
introducidos en dicha cápsula y elaborados por granulación anhidra
de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia activa
que es un derivado del benzimidazol y de excipientes
farmacéuticamente aceptables secos.
17. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 16,
caracterizado porque el derivado del benzimidazol se
selecciona de un grupo que incluye omeprazol, lansoprazol,
timoprazol, rabeprazol, pantoprazol, leminoprazol, pariprazol,
esomeprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus isómeros
ópticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
18. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 17,
caracterizado porque la sustancia activa es omeprazol o su
sal farmacéuticamente aceptable.
19. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 17,
caracterizado porque la sustancia activa es un isómero
ópticamente activo del omeprazol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
20. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 17,
caracterizado porque la sustancia activa es lansoprazol o su
sal farmacéuticamente aceptable.
21. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 17,
caracterizado porque la sustancia activa es un isómero
ópticamente activo del lansoprazol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
22. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 16,
caracterizado porque todos los excipientes farmacéuticamente
aceptables empleados se desecan, antes de su empleo, de tal forma
que su contenido en humedad es inferior al 1%.
23. Empleo de una formulación farmacéutica en
forma de cápsula de uso oral acorde un la reivindicación 22,
caracterizado porque todos los excipientes farmacéuticamente
aceptables empleados se desecan, antes de su empleo, de tal forma
que su contenido en humedad es inferior al 0.5%.
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