ES2263754T3 - Granulo estable y facil de procesar, en forma de amlodipina maleato. - Google Patents

Granulo estable y facil de procesar, en forma de amlodipina maleato.

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ES2263754T3 ES02293275T ES02293275T ES2263754T3 ES 2263754 T3 ES2263754 T3 ES 2263754T3 ES 02293275 T ES02293275 T ES 02293275T ES 02293275 T ES02293275 T ES 02293275T ES 2263754 T3 ES2263754 T3 ES 2263754T3
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Abstract

Gránulo que comprende entre el 1 y el 15% en peso de gránulo de la sal de maleato de amlodipina y entre el 2 y el 30% en peso de gránulo de la polivinilpirrolidona y un portador inerte.

Description

Gránulo estable y fácil de procesar, en forma de amlodipina maleato.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a un compuesto farmacéutico para administración por vía oral que contiene la sal de maleato de Amlodipina, así como al proceso para la preparación de este compuesto.
La amlodipina y sus sales son potentes bloqueadores de canal de acción prolongada útiles como agentes antihipertensivos.
El besilato de amlodipina comercializado bajo la marca registrada Norvasc® es la sal más utilizada debido a su alta estabilidad química. Se formula el Norvasc® para administración oral en forma de tableta asociada con varios excipientes adecuados conocidos por un experto en la materia.
El maleato de amlodipina es la sal más preferente por sus propiedades toxicológicas presentadas en la Patente Europea EP 89167. Sin embargo, se conoce también esta sal por mostrar menos estabilidad que el besilato de amlodipina durante el almacenamiento de la formulación en condiciones estándares de temperatura y humedad relativa, incluso a lo largo de periodos cortos, tales como 6 meses. Además, la Patente USA No. 4 879 303 de Davison y otros describe que el maleato de amlodipina es una de las sales menos estables. De acuerdo con dicha patente, la capacidad de procesar la sal de maleato es también mucho más baja en comparación con el besilato por su alta tendencia de pegarse en los poros de la tableta presentada por la sal de maleato.
Por consiguiente, existe la necesidad de obtener un compuesto de maleato de amlodipina por el cual la capacidad de proceso así como la estabilidad química durante el almacenamiento, cuando se realizan ensayos de estabilidad, son equivalentes a aquellas del compuesto disponible comercialmente.
La Patente WO-A-97 12581 da a conocer compuestos farmacéuticos destinados a la administración oral de sustancias lábiles en ácido (benzimidazoles), que tienen una estabilidad de almacenamiento y una estabilidad durante su proceso de preparación excelentes.
Estos compuestos contienen un núcleo que incluye el principio activo y un aglutinante depositados sobre un soporte inerte hidrosoluble tal como lactosa asociada con otros excipientes adecuados, siendo aquellas formulaciones, por ejemplo, en forma de gránulos.
La Patente WO-A-98 31360 da a conocer compuestos farmacéuticos destinados a la administración oral que comprenden un soporte inerte hidrosoluble tal como lactosa en asociación con un polímero hidrófilo tal como la polivinilpirrolidona. En este caso, el compuesto que contiene más del 20% en peso de polivinilpirrolidona muestra un perfil de disolución mejorado. No se describe nada sobre la estabilidad del compuesto.
La utilización de la polivinilpirrolidona se conoce también para la fabricación de "dispersiones sólidas" obtenidas en general por coprecipitación, cofusión o por mezcla en fase líquida seguida por secado. En este caso, tiene lugar una fijación del ingrediente activo en micropartículas aisladas sobre la polivinilpirrolidona, lo que evita problemas de humectación pobre del sólido y la re-aglomeración de las partículas. El artículo "Stable Solid Dispersion System Against Humidity" de Kuchiki y otros, Yakuzaigaku, 44 No. 1, 31-37 (1984) describe una técnica de este tipo para la preparación de dispersiones sólidas utilizando la polivinilpirrolidona. Las cantidades de PVP son muy altos, y la proporción entre el ingrediente activo y la PVP está comprendida entre 1/1 y 1/20. Sin embargo, en este caso no existe ningún portador inerte.
La Patente WO02053134 describe compuestos estables de maleato de amlodipina, pero no explica que la utilización del 2-30% en peso de gránulo de PVP conferirá la estabilidad del compuesto durante el almacenamiento.
Características de la invención
El solicitante ha encontrado que la elección específica de la polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante en compuestos que contienen maleato de amlodipina con un soporte inerte da un compuesto de amlodipina con alta estabilidad durante el almacenamiento.
Los ensayos con diferentes aglutinantes conocidos en la literatura tales como la hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, etc., conducen a una degradación del maleato de amlodipina durante el almacenamiento de la formulación, incluso a lo largo de periodos relativamente cortos, tales como 6 meses a 40ºC.
Es muy sorprendente que solamente la polivinilpirrolidona permite conseguir una estabilidad mucho más alta con el compuesto de la invención tal como se describe a continuación.
\newpage
La invención da a conocer:
1.
Gránulo que comprende entre el 1 y el 15% en peso de gránulo de la sal de maleato de amlodipina y entre el 2 y el 30% en peso de gránulo de polivinilpirrolidona y un portador inerte.
2.
Gránulo, según el punto 1, en el que el portador inerte es hidrosoluble.
3.
Gránulo, según el punto 2, que comprende entre el 3 y el 20% en peso de gránulo de polivinilpirrolidona.
4.
Gránulo, según los puntos 1 a 3, que comprende entre 2 y 30 mg en peso de la sal de maleato de amlodipina y entre 4 y 100 mg en peso de polivinilpirrolidona.
5.
Gránulo, según los puntos 1 a 4, en el que la proporción en peso de la sal de maleato de amlodipina: polivinilpirrolidona es entre 10/1 y 1/50.
6.
Compuesto de tableta que comprende gránulos, según los puntos 1 a 5, que se comprimen conjuntamente.
7.
Proceso para la preparación de un gránulo, según cualquiera de los puntos 1 a 5, que comprende las etapas de:
a)
preparar una suspensión de la sal de maleato de amlodipina en una solución de polivinilpirrolidona;
b)
granular el portador inerte con la suspensión obtenida en la etapa (a);
c)
recubrir opcionalmente los gránulos obtenidos de este modo.
8.
Proceso, según el punto 7, en el que se conduce la etapa b) en un lecho fluidizado.
9.
Proceso, según el punto 7 u 8, para la preparación de una tableta, según el punto 6, que comprende una etapa en la que se comprimen los productos obtenidos en la etapa (b) ó (c).
Descripción detallada
Se aplicará la invención a compuestos secos para utilización oral tales como un gránulo que comprende la sal de maleato de amlodipina, con polivinilpirrolidona y un portador inerte, preferentemente un portador hidrosoluble. El gránulo presentará una estabilidad química, por lo menos, equivalente a la estabilidad química del gránulo de besilato de amlodipina.
Esta mejora de la estabilidad química del compuesto de maleato de amlodipina permite retener la actividad del producto formulado según la invención durante todo el periodo de los ensayos de estabilidad necesarios para la determinación de la fecha de caducidad del medicamento (la fecha de caducidad puede ser de hasta 3 ó 5 años).
La polivinilpirrolidona (PVP) utilizada en la presente invención es un homopolímero sintético soluble en agua que consiste en la N-vinilpirrolidona y que tiene, por ejemplo, un peso molecular comprendido entre 8.000 y 1.300.000, preferentemente, por ejemplo, entre 30.000 y 300.000.
El gránulo, de acuerdo con la invención, comprende en general un portador inerte del 10 hasta el 90% en peso del gránulo y preferentemente del 60 hasta el 90% en peso del gránulo. El ingrediente activo, la sal de maleato de amlodipina, representa de modo general del 1 al 15% del peso del gránulo. La cantidad de la polivinilpirrolidona comprende generalmente entre el 2 y el 30% del peso del gránulo, preferentemente entre el 3 y el 20% del peso del gránulo.
De acuerdo con otra realización, el gránulo de la presente invención comprende entre 2 y 30 mg en peso de la sal de maleato de amlodipina, y entre 4 y 100 mg en peso de polivinilpirrolidona. La proporción en peso de la sal de maleato de amlodipina: polivinilpirrolidona puede comprender entre 10/1 y 1/50.
Dentro del marco de esta invención, la expresión "portador inerte" se refiere a cualquier excipiente, generalmente hidrofílico, farmacéuticamente inerte, cristalino o amorfo, en una forma particulada, que no conduce a ninguna reacción química bajo las condiciones de funcionamiento utilizadas, y que es soluble en un medio acuoso, en particular en un medio ácido gástrico, o suficientemente hidrofílico para ser capaz de dispersarse fácilmente en tal medio. Ejemplos de los excipientes de este tipo son derivados de azúcares, tales como la lactosa, sacarosa, o sílice coloidal, o almidón, almidón hidrolizado, (malto-dextrina), o celulosa, etc. Las mezclas de los mismos son también adecuadas. El tamaño de partícula individual del portador inerte puede ser, por ejemplo, de entre 50 y 500 micras.
El portador preferente es hidrosoluble y el portador particularmente más preferente es la lactosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente cualquier excipiente utilizado de modo convencional en los sectores farmacéuticos y químicos que sea compatible con el ingrediente activo, tal como aglutinantes, rellenos, pigmentos, agentes de desintegración, lubricantes, agentes humectantes, tampones, etc. Estos excipientes que son capaces de ser utilizados en la presente invención se citan en el "Handbook of pharmaceutical excipients" de Wade y Weller: The Pharmaceutical Press, Londres 1994, ISBN-91730-66-8.
La presente invención da a conocer también las formas farmacéuticas para administración oral como tabletas preparadas a partir del gránulo mencionado anteriormente mediante compresión. Es posible también dar, sobre los gránulos, una capa externa que comprende aditivos, para la fabricación de las tabletas. En esta realización, la capa externa comprende un agente de desintegración y, por ejemplo, un lubricante; los gránulos recubiertos y mezclados de este modo se pueden comprimir fácilmente y desintegrarse fácilmente en agua. Ejemplos de desintegrantes son la polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón sódico, almidón modificado o almidón no modificado. Ejemplos de lubricantes son el estearato de magnesio, fumarato de estearilo sódico, behenato de glicerol y talco. Se pueden utilizar también los agentes mejoradores de flujo (tales como sílice coloidal). Los excipientes pueden ser cualquier excipiente utilizado tradicionalmente en la literatura. Para más detalles sobre estos excipientes, se puede referir a la descripción en el "Handbook of pharmaceutical excipients", Amercian Pharmaceutical Association, 1994 ISBN 0 91730 66 8, de Wade A. y Weller P.
Los gránulos representarán de modo general del 50 al 90% del peso final de la tableta farmacéutica.
Otro objetivo de la invención es un proceso para la preparación del gránulo que comprende las siguientes etapas:
a) preparar una suspensión de la sal de maleato de amlodipina en una solución de polivinilpirrolidona, por ejemplo, en agua o en un disolvente alcohólico o una mezcla hidroalcohólica.
b) Granular, por ejemplo, aplicar la suspensión de la etapa (a) a un portador inerte tal como lactosa, utilizando un proceso de granulación clásico tal como granulación por vía húmeda o granulación por tamiz oscilante, o utilizando las técnicas de granulación por lecho fluidizado;
El solicitante ha encontrado que la tendencia de la adherencia del maleato de amlodipina descrita en la Patente USA 4 879 303 se puede reducir de modo dramático mediante el proceso de los gránulos en un equipo de lecho fluidizado. Además, con esta técnica, se seca completamente el disolvente durante la propia granulación, permitiendo utilizar una cantidad de PVP más grande que en el proceso clásico de granulación. Por consiguiente, de acuerdo con una realización preferente se lleva a cabo la etapa de granulación en el proceso para preparar el gránulo en un lecho fluidizado.
c) se pueden recubrir, opcionalmente, los gránulos obtenidos de este modo con los excipientes clásicos;
Para preparar las tabletas, el proceso puede comprender una etapa en la que se comprimen los productos obtenidos en la etapa (b) ó (c). Se describe este proceso en la solicitud internacional WO-A-98 31360.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen la invención sin limitación a los mismos.
Ejemplo 1
Se preparan las siguientes formulaciones F1 a, b, c con PVP.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1a
Compuesto F1a Cantidad (mg) \; Total %
Maleato de amlodipina 12,80 6,6%
Povidona K30 30,00 15,5%
Lactosa tamiz 60 150,00 77,8%
(Agua desionizada) 120,00
Peso seco total 192,80 100,0 \;
Formulación 1b
Compuesto F1b Cantidad (mg) \; Total %
Maleato de amlodipina 12,80 7,4%
Povidona K30 10,00 5,8%
Lactosa tamiz 60 150,00 86,8%
(Agua desionizada) 120,00
Peso seco total 172,80 100,0%
Formulación 1c
Compuesto F1c Cantidad (mg) \; Total %
Maleato de amlodipina 12,80 7,6%
Povidona K30 5,00 3,0%
Lactosa tamiz 60 150,00 89,4%
(Agua desionizada) 120,00
Peso seco total 167,80 100,0%
Se disuelve el aglutinante (povidona) en agua sin calentamiento previo. Se añade luego el maleato de amlodipina a la solución. Se pulveriza esta suspensión sobre la lactosa en el aparato de lecho fluidizado Glatt GPCG-1 equipado con un sistema de pulverización superior (Top-Spray), utilizando los siguientes parámetros de pulverización:
Temperatura de entrada 55ºC
Temperatura del producto 30ºC
Velocidad de flujo de la pulverización 11 gr/min.
Velocidad de flujo del aire 85 m^{3}/h
Presión de la pulverización 2,6 10^{5} Pa.
Al final de la pulverización, se secan directamente los gránulos en el aparato de lecho fluidizado durante 20 minutos a una temperatura de 40ºC.
Ejemplo 2
Se prepara la siguiente formulación F2 (formulación comparativa) tal como se ha descrito en el ejemplo 1.
Compuesto F2 Cantidad (mg) \; Total %
Maleato de amlodipina 12,80 7,4
HPMC 3 cPs 9,00 5,2
Lactosa tamiz 60 150,00 87,3
(Agua desionizada) 120,00
Peso seco total 171,80 100,0
Ejemplo 3
Se prepara la siguiente formulación F3 (formulación comparativa) tal como se ha descrito en el ejemplo 1.
Compuesto F2 Cantidad (mg) \; Total %
Maleato de amlodipina 12,80 7,6
Almidón de maíz 5,00 2,9
Lactosa tamiz 60 150,00 89.0
(Agua desionizada) 120,00
Peso seco total 167,80 100,0 
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso, se dispersa el almidón en agua sin calentamiento previo, y se calienta la suspensión durante 20 minutos a 80ºC para obtener una fécula, luego se enfría a temperatura ambiente.
Ejemplo 4
Preparación de las tabletas
Se tamizan los gránulos obtenidos en un tamiz de 1,2 mm y se mezclan con los excipientes restantes de acuerdo con las siguientes formulaciones:
Compuesto Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de Cantidad de
F1a (mg) F1b (mg) F1c (mg) F2 (mg) F3 (mg)
Gránulo 192,80 172,80 167,80 171,80 167,80
Celulosa microcristalina 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00
Crospovidona 30,00 30,00 30,00 30,00 30,00
Estearilfumarato de sodio 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
Total 264,80 244,80 239,80 243,80 239,80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la mezcla en un mezclador tipo Turbula (WA Bachhoffen, Suiza) a una velocidad de 25 rpm durante 5 minutos.
Se obtienen las tabletas a partir de esta mezcla en un prensado Fette tipo P2 equipado con una cubeta cóncava de 9 mm de diámetro y de 9 mm de radio de curva. Se ajusta el grado del prensado de modo tal para conseguir una dureza de alrededor de 90N. (durómetro de Schleuniger).
Resultados de estabilidad
Una vez hechas las tabletas, se embalan en viales de polipropileno de acuerdo con la edición más reciente de la Farmacopea Estadounidense, y se ponen en una incubadora a 40ºC y a una humedad relativa del 75% durante un periodo de 6 meses, luego se retiran de la incubadora y se analizan de acuerdo con el siguiente procedimiento:
\newpage
Fase móvil \begin{minipage}[t]{120mm} 15% de acetonitrilo / 35% de metanol / 50% de tampón (7 ml de trietilamina + 1 litro de agua, se ajusta el pH a 3,0 con ácido ortofosfórico)\end{minipage}
Columna Nucleosil C18 5\mu 150x4, 6 mm
Detección: 237 nm
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Volumen inyectado: 20 \mul
Temperatura: 25ºC
Tiempo de retención: 5 min. 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos son los siguientes (expresados como un porcentaje de la concentración inicial del maleato de amlodipina).
F1a F1b F1c F2 F3
Concentración en % del valor inicial 99,6% 99,1% 98,3% 92,6% 94,1%
A partir de estos resultados, es evidente que la formulación de acuerdo con la presente invención, que contiene polivinilpirrolidona, es mucho más estable que aquellas que contienen otros aglutinantes.

Claims (9)

1. Gránulo que comprende entre el 1 y el 15% en peso de gránulo de la sal de maleato de amlodipina y entre el 2 y el 30% en peso de gránulo de la polivinilpirrolidona y un portador inerte.
2. Gránulo, según la reivindicación 1, en el que el portador inerte es hidrosoluble.
3. Gránulo, según la reivindicación 2, que comprende entre el 3 y el 20% en peso de gránulo de polivinilpirrolidona.
4. Gránulo, según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende entre 2 y 30 mg en peso de la sal de maleato de amlodipina y entre 4 y 100 mg en peso de polivinilpirrolidona.
5. Gránulo, según las reivindicaciones 1 a 4, en el que la proporción en peso de la sal de maleato de amlodipina: polivinilpirrolidona es entre 10/1 y 1/50.
6. Compuesto en forma de tableta que comprende gránulos, según las reivindicaciones 1 a 5, que se comprimen conjuntamente.
7. Proceso para la preparación de un gránulo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las etapas de
a) preparar una suspensión de la sal de maleato de amlodipina en una solución de polivinilpirrolidona;
b) granular el portador inerte con la suspensión obtenida en la etapa (a);
c) opcionalmente, recubrir los gránulos obtenidos de esta manera.
8. Proceso, según la reivindicación 7, en el que se lleva a cabo la etapa b) en un lecho fluidizado.
9. Proceso, según la reivindicación 7 u 8, para la preparación de una tableta, según la reivindicación 7, que comprende la etapa en la que se comprimen los productos obtenidos en la etapa (b) ó (c).
ES02293275T 2002-12-31 2002-12-31 Granulo estable y facil de procesar, en forma de amlodipina maleato. Expired - Lifetime ES2263754T3 (es)

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