ES2264444T3 - Composicion farmaceutica que comprende furosemida y conivaptan para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el agente diurético del asa, furosemida, y el agente antagonista de la vasopresina, conivaptán.

Description

Composición farmacéutica que comprende furosemida y conivaptán para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los agentes furosemida y conivaptán y el uso de estos agentes para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades edematosas tales como la insuficiencia cardiaca congestiva.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es un estado fisiopatológico en el que el corazón es incapaz de bombear suficiente sangre para cubrir las necesidades metabólicas del cuerpo. La base subyacente de este trastorno es una deficiencia de contractilidad miocárdica que tiene como resultado una disminución de la capacidad mecánica para bombear sangre y, en definitiva, una disminución del gasto cardiaco. La insuficiencia cardiaca congestiva puede ser el resultado de varios factores que afectan al miocardio, que alteran la función sistólica y/o diastólica. Cuando la dolencia progresa, la activación, tanto del sistema nervioso simpático como del sistema renina-angiotensina-aldosterona, conduce a un aumento de la resistencia periférica total. Además, se han descrito niveles elevados de arginina-vasopresina (AVP) en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque se desconoce su papel fisiopatológico. Se ha postulado que el aumento de AVP puede proporcionar un aumento de la resistencia vascular sistémica y una alteración de la excreción de agua como mecanismo de compensación al bajo gasto cardiaco asociado con la ICC.

La arginina-vasopresina, también conocida como hormona antidiurética (ADH), se sintetiza en las células neurosecretoras magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se almacena en la pituitaria posterior. Hay 2 clases de receptores de AVP, V_{1} y V_{2}. Hay 2 subclases de receptores V_{1}, V_{1A} y V_{1B}. Los receptores V_{1A} se encuentran en la vasculatura y median la respuesta hipertensora de AVP aumentando la contracción de los vasos sanguíneos. Los receptores V_{1A} también se encuentran en plaquetas, donde median en la agregación plaquetaria, los receptores V_{1B} se localizan en la pituitaria anterior y median la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los receptores V_{2} se localizan en los túbulos colectores del riñón; se acoplan con canales de acuaporina y modulan el aclaramiento de agua libre. La arginina-vasopresina se libera a la circulación en respuesta a un aumento de la osmolalidad plasmática (mediado por osmorreceptores) o a un descenso en el volumen del plasma o en la presión arterial (mediado por barorreceptores). Sin embargo, hay otros estímulos para la liberación de AVP, que incluyen norepinefrina, angiotensina II, emoción, nauseas y vómitos, y fiebre.

La insuficiencia cardiaca se caracteriza por un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático y cambios en varios factores neurohormonales, tales como angiotensina II, aldosterona, endotelina-1 y péptido natriurético auricular. En pacientes con ICC avanzada, los niveles plasmáticos de AVP también están aumentados. Aunque no se entiende bien el mecanismo de liberación de la AVP en la ICC, la infusión de AVP en pacientes con ICC da lugar a un aumento de la resistencia vascular sistémica y una redistribución del gasto cardiaco. Estas observaciones sugieren que el aumento de los niveles de AVP observado en pacientes con ICC grave interviene en la patogénesis de esta enfermedad. Se conocen varios compuestos con efecto antagonista sobre los efectos hormonales de AVP, por ejemplo, las benzacepinas descritas en la patente de EE.UU. Nº 5.723.606.

Chan y col., en Advances in Experimetnal Medicine and Biology, Vol. 449, pág. 439-443, describen el VPA-985, un antagonista no peptídico oralmente activo y selectivo del receptor de vasopresina V_{2}.

Swan y col., en Journal of the American Society of Nephrology, Vol. 10, 1999, pág. 124A, describen la interacción entre VPA-985, un antagonista de ADH (V_{2}) y furosemida, un potente agente natriurético.

La disfunción cardiaca subyacente a la ICC tiene como resultado una disminución de la perfusión tisular eficaz, que en definitiva estimula al sistema renina-angiotensina-aldosterona y al sistema nervioso simpático par que promueva la retención de Na^{+} en el riñón, lo que puede dar lugar a la formación de edema. Los pacientes con ICC y evidencias de congestión pulmonar o edema periférico se tratan habitualmente con agentes diuréticos. Inicialmente pueden emplearse agentes diuréticos de tipo tiazida, que actúan sobre el túbulo contorneado distal del riñón inhibiendo el cotransportador de Na^{+}-Cl^{-}. Sin embargo, producen sólo un ligero aumento (5%-8%) de la cantidad de excreción de sodio por el riñón y somete al paciente a un riesgo de hipopotasemia (potasio bajo en sangre) e hiponatremia. En pacientes con insuficiencia cardiaca más avanzada y signos de acumulación de fluido extracelular, se usan generalmente agentes diuréticos del asa. Los agentes diuréticos del asa, tales como la furosemida, actúan sobre la rama ascendente del asa de Henle compitiendo por el sitio del Cl^{-} en el transportador de Na^{+}-K^{+}-Cl^{-}. Estos agentes diuréticos son capaces de aumentar la excreción fraccionaria de sodio a más del 20% de la carga filtrada, aunque con un riesgo mucho mayor de pérdida de potasio en la orina e hipopotasemia e hiponatremia en suero.

Se ha descubierto ahora que el uso de furosemida en combinación con conivaptán, un compuesto que inhibe las enzimas de vasopresina, es sorprendentemente eficaz estimulando un aumento del aclaramiento de fluido por el riñón y una disminución de la excreción de sodio y potasio en la orina, minimizando, de este modo, el riesgo de trastorno electrolítico, tal como hipopotasemia e hiponatremia. Un objetivo de esta invención es proporcionar, de este modo, composiciones que comprenden conivaptán como antagonista de la vasopresina en combinación con el agente diurético del asa furosemida y el uso de esta combinación para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades edematosas tales como la ICC.

Resumen de la invención

Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende furosemida como agente diurético y conivaptán como antagonista de vasopresina. La invención también proporciona el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades edematosas tales como la ICC y estimular el aumento del aclaramiento de fluido por el riñón y para el mantenimiento del equilibrio electrolítico en un mamífero disminuyendo la excreción de sodio y potasio en la orina causada de otra forma por el agente diurético solo.

La furosemida es un agente diurético del asa (véase el documento US-A 5.256.687). Los agentes diuréticos del asa son compuestos que actúan sobre la rama ascendente del asa de Henle y sobre los túbulos proximales y distales de los riñones de animales. Los compuestos se usan habitualmente para tratar el edema asociado con la ICC, la cirrosis hepática y la enfermedad renal. Otros agentes diuréticos del asa típicos incluyen la bumetanida, el ácido etacrínico, la piretanida y la torsemida. El antagonista de vasopresina que se va a emplear, conivaptán, es eficaz inhibiendo la actividad biológica de cualquier arginina-vasopresina u hormona antidiurética.

El antagonista de vasopresina que se va a usar según esta invención es conivaptán, que es clorhidrato de N-(4-(2-metil-4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepina-6-ilcarbonil)fenil]bifenil-2-carboxamida. El conivaptán también se denomina CI-1025 e YM087 y tiene la fórmula estructural siguiente:

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Las composiciones proporcionadas por esta invención contendrán furosemida como agente diurético del asa y conivaptán como antagonista de la vasopresina en una relación en peso de 0,05:1 a 1.000:1 y típicamente de 1:1 a 500:1 e idealmente de 1:1 a 10:1. Una composición típica, por ejemplo, comprenderá de 40 mg a 80 mg del agente diurético del asa, furosemida junto con 5 mg a 40 mg de conivaptán. Estas composiciones se administrarán a humanos adultos que padezcan enfermedades edematosas tales como la ICC.

Una realización adicional de esta invención es el uso de una combinación de furosemida y conivaptán para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la ICC administrando a un paciente que padezca de ICC y que necesite tratamiento una cantidad eficaz de furosemida en combinación con una cantidad eficaz de conivaptán.

Otra realización es el uso anterior para disminuir la excreción de iones sodio y potasio en la orina de un animal que comprende furosemida en combinación con conivaptán.

Aún otra realización de la invención es el uso anterior para aumentar la cantidad de fluidos secretados por un animal a través del riñón que comprende furosemida en combinación con conivaptán.

Otra realización es el uso anterior para el tratamiento de estados edematosos.

Todo lo que se requiere para poner en práctica el tratamiento es administrar cantidades de furosemida y de conivaptán que sean eficaces para tratar la ICC y reducir el desequilibrio electrolítico en mamíferos. Los agentes pueden administrarse individualmente o pueden formularse juntos en una única composición.

Descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el cambio en la osmolalidad urinaria (mOsm/kg) en pacientes que recibieron diversas combinaciones de dosis de furosemida y conivaptán.

La Figura 2 muestra el porcentaje de reducción en la osmolalidad urinaria causada por diversas combinaciones de dosis de furosemida y conivaptán y la sinergia entre los dos agentes.

La Figura 3 muestra la concentración total de sodio en orina (mEq) tras diversas concentraciones de dosis de furosemida y conivaptán (el conivaptán tiene efecto antagonista sobre la excreción de sodio).

La Figura 4 muestra la concentración total de potasio en orina (mEq) tras diversas combinaciones de dosis de furosemida y conivaptán. El conivaptán tienen efecto antagonista sobre la excreción de potasio en orina mediada por furosemida.

Descripción detallada de la invención

La capacidad de una combinación de furosemida junto con conivaptán para reducir el desequilibrio electrolítico y para tratar la ICC se ha establecido en un ensayo clínico controlado

Los estudios farmacológicos preclínicos han demostrado una potente unión de YM087 (conivaptán) a receptores de AVP y un antagonismo sobre los efectos vasculares y renales de AVP. YM087 tiene alta afinidad por los receptores V_{1A} y V_{2} con una pKi (logaritmo negativo de la constante de inhibición de unión) de 8,20 para los receptores V_{1A} humanos y de 8,95 para los receptores V_{2} humanos expresados en células COS-1.

Farmacología clínica

YM087 administrado por vía oral a ratas tiene efecto antagonista sobre la respuesta hipertensora inducida por AVP (antagonismo sobre V_{1A}) de forma dependiente de la dosis, siendo la dosis que reduce la respuesta de AVP en el 50% (DI_{50}) de 0,32 mg/kg; la DI_{50} en un experimento similar usando YM087 intravenosa (IV) en perros fue de 0,026 mg/kg. En perros conscientes, YM087 por vía oral (0,03 a 0,3 mg/kg) aumentaba la diuresis (antagonismo sobre V_{2}) y reducía la osmolalidad urinaria (de 1.500 a < 100 mOsm/kg H_{2}O) de forma dependiente de la dosis. A diferencia de la furosemida, YM087 tiene poco o ningún efecto sobre la excreción de sodio (Na) o potasio (K) en la orina. En perros con insuficiencia cardiaca inducida por una rápida electroestimulación cardiaca en el ventrículo derecho, la administración intravenosa de YM087 (0,1 mg/kg) mejoraba significativamente la función cardiaca deprimida y producía una diuresis de agua.

La absorción oral de YM087 es rápida (las concentraciones máximas se alcanzaban entre 0,5 y 1 hora en la rata y el perro, respectivamente) y se produce predominantemente en el intestino delgado. Hay un marcado efecto del alimento en una absorción reducida a >50% en perros después de una comida. La vida media de eliminación es de 1 hora en ratas y de 2 horas en perros. Los estudios de equilibrio de masa muestran que la mayoría del marcador radioactivo se excretaba en las heces. El potencial toxicológico preclínico de YM087 se ha evaluado extensamente y en todos los descubrimientos se evaluaron la relevancia de la valoración del riesgo en humanos y el impacto sobre el diseño de ensayos clínicos. Los descubrimientos potencialmente preocupantes fueron cambios en la médula ósea en perros y efectos sobre la fertilidad en ratas.

Los cambios histopatológicos en la médula ósea se observaron tanto en estudios de administración oral de 2 semanas como de 13 semanas en perros con exposiciones sistémicas 28 y 87 veces superiores a la exposición máxima prevista en humanos. En los perros afectados se produjo una disminución de los recuentos de eritrocitos, leucocitos y/o plaquetas periféricos en el estudio de 13 semanas. Los cambios en médula ósea y sangre periférica eran reversibles.

YM087 no afectaba a la actividad reproductora de las ratas macho. En el estudio de 13 semanas de dosis oral repetida en ratas, había más hembras a 10 mg/kg que estaban en diestro o proestro y menos que estaban en estro comparado con los controles, y los pesos uterinos disminuyeron a todas las dosis; las exposiciones sistémicas asociadas fueron de 0,06 a 3,2 veces la exposición máxima prevista en humanos. En el estudio de fertilidad en ratas hembra, se observó una reducción del índice de fertilidad, un aumento de la pérdida de implantación y una disminución de fetos vivos en hembras a las que se les administraron por vía oral 100 mg/kg durante 2 semanas antes del apareamiento con machos sin tratar. Los efectos sobre el ciclo estral y la fertilidad en ratas hembra pueden estar relacionados con alteraciones en los niveles hormonales en suero que son el resultado de la actividad farmacológica de YM087. YM087 no era teratogénico ni en ratas ni en conejos.

Otros efectos relacionados con el fármaco, incluyendo diuresis e hipertrofia hepatocelular, eran menos preocupantes debido a la naturaleza de los efectos o a las altas exposiciones a las cuales se producen los efectos en comparación con las exposiciones previstas en ensayos clínicos.

YM087 no era mutagénico en bacterias y no era clastogénico en linfocitos humanos in vitro o en médula ósea de ratas. No se observó toxicidad en estudios de administración IV de 4 semanas con la formulación de glicerina a las dosis máximas alcanzables, 2,5 mg/kg en ratas y 2 mg/kg en perros.

En resumen, los descubrimientos toxicológicos potencialmente preocupantes para la valoración del riesgo en humanos eran efectos reversibles sobre la médula ósea en perros y efectos reversibles sobre el ciclo estral y disminución de la fertilidad en ratas. Los descubrimientos en médula ósea se observaron a exposiciones a un exceso de 23 veces la exposición esperada en humanos administrando la dosis máxima de 120 mg una vez al día, mientras que los efectos sobre el ciclo estral se producían a exposiciones de 0,05 a 3 veces la exposición esperada en humanos a 120 mg una vez al día (QD). Otros descubrimientos relacionados con el fármaco en los estudios toxicológicos se consideraron secundarios a la actividad farmacológica o una adaptación funcional a la exposición a YM087.

YM087 se ha administrado a aproximadamente 250 pacientes sanos que participaron en un total de 15 estudios en fase 1 (8 en Japón y 7 en Europa). Los sujetos que tomaban la medicación por vía oral recibieron una única dosis de YM087 (intervalo de dosis de 0,2 a 120 mg) QD o 30 ó 120 mg de YM087 administrado como una dosis dividida dos veces al día (BID). Los sujetos recibieron YM087 como una única inyección IV una vez al día sobre un intervalo de dosis de 0,2 a 250 \mug/kg o hasta un máximo de 50 mg.

La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por AVP (evidencia de la actividad antagonista sobre V_{1A}) se observó entre sujetos que recibieron YM087 a 20 mg/día por vía oral o 2,5 mg por vía IV. La inhibición total de la vasoconstricción dérmica inducida por AVP se observó entre los sujetos que recibieron 50 mg de YM087 por vía IV.

En sujetos normales se ha demostrado una acción acuarética (evidencia de antagonismo sobre el receptor V_{2}) acompañado por una disminución en la osmolalidad urinaria que comenzaba a 15 mg por vía oral o a 50 \mug/kg por vía IV. A dosis más altas los efectos acuaréticos eran más pronunciados y a 120 mg QD o 60 mg BID administrados por vía oral o 50 mg administrados por vía IV se consideraron demasiado incómodos para ser tolerables para sujetos normales. YM087 a dosis IV superiores a 250 \mug/kg y 50 mg/día aumentaba la tasa de producción de orina hasta 3 y 6 horas tras la administración, respectivamente.

En ayunas, YM087 se absorbe rápidamente, siendo de aproximadamente 1 hora el tiempo en el que se alcanza la concentración plasmática máxima (tmax). La biodisponibilidad oral media de una dosis de 60 mg es del 44% en ayunas: la biodisponibilidad disminuye tras su ingesta con alimento. Un desayuno rico en grasa reducía la biodisponibilidad de dosis únicas de 15 a 90 mg de YM087 del 43% al 59% del valor en ayunas y los niveles plasmáticos máximos se reducían del 24% al 54% del valor en ayunas. YM087 por vía oral mostraba un perfil farmacocinético no lineal. Dosis orales repetidas BID de YM087, 60 mg, dan lugar a niveles plasmáticos inesperadamente altos tras la segunda dosis, posiblemente causados por la reducción del metabolismo de primer paso. YM087 muestra 2 farmacocinéticas compartimentales, con una vida media de eliminación de 4 a 5 horas. Los sujetos de edad tienen una vida media de eliminación similar a la de voluntarios jóvenes sanos.

La farmacocinética de YM087 administrado por vía oral (20 mg) no se veía afectada cuando se combinaba con 0,5 mg de digoxina por vía IV o 25 mg de captopril por vía oral (cada uno administrado como dosis única).

Seguridad

Entre los aproximadamente 250 sujetos tratados, no se identificaron aspectos relacionados con la seguridad. Un paciente con ICC grave que recibió 80 mg/día de YM087 durante 4 días experimentó una convulsión tonicoclónica generalizada que el investigador no pudo excluir como relacionado con el fármaco del estudio. Los efectos adversos más frecuentes independientemente de la asociación del tratamiento eran sed de leve a moderada y cefalea leve. Otros efectos adversos incluían rubefacciones, una sensación de frío en las extremidades, síntomas abdominales, deposiciones anormales, síncope, mareos, palpitaciones e hipotensión ortostática. Tres sujetos que recibieron YM087 y un sujeto que recibió placebo desarrollaron descensos reversibles menores en los recuentos de leucocitos. No se observó tendencia relacionada con el fármaco en los parámetros bioquímicos o hematológicos de laboratorio. A dosis superiores, la osmolaridad urinaria disminuía y la osmolaridad plasmática aumentaba con o sin un aumento en el sodio en plasma. Se consideró que estas observaciones estaban relacionadas con el antagonismo sobre los receptores V_{2} y no un aspecto relacionado con la seguridad. Los signos vitales (presión arterial y frecuencia cardiaca) no se vieron afectados por YM087.

Fundamento del estudio

La enfermedad edematosa que resulta de la ICC se desarrolla a partir de una disminución de la perfusión tisular eficaz que, en definitiva, estimula al sistema renina-angiotensina-aldosterona y al sistema nervioso simpático a promover la retención de Na^{+} por el riñón, lo que puede dar lugar a la formación de edema. Los pacientes con ICC y con evidencias de edema se tratan habitualmente con agentes diuréticos. Inicialmente pueden emplearse agentes diuréticos de tipo tiazida, que actúan sobre el túbulo contorneado distal del riñón inhibiendo el cotransportador de Na^{+}-Cl^{-}. Sin embargo, producen sólo un ligero aumento (5%-8%) de la cantidad de excreción de sodio por el riñón y someten al paciente al riesgo de hipopotasemia y otros trastornos asociados con trastornos electrolíticos. En pacientes con insuficiencia cardiaca más avanzada y signos de acumulación de fluido extracelular, se usan generalmente agentes diuréticos del asa. Los agentes diuréticos del asa, tales como la furosemida, actúan sobre la rama ascendente del asa de Henle compitiendo por el sitio del Cl^{-} en el transportador de Na^{+}-K^{+}-Cl^{-}. Estos agentes diuréticos son capaces de aumentar la excreción de sodio fraccionada a más del 20% de la carga filtrada, aunque con un riesgo mucho mayor de hipopotasemia y otros trastornos electrolíticos.

En el riñón, AVP actúa en las células principales de los túbulos colectores a través de los receptores V_{2} aumentado la reabsorción de agua. La unión de AVP a los receptores V_{2} tiene como resultado un aumento en el AMPc citosólico (a través de una proteína G unida) que actúa como un segundo mensajero y da lugar a un aumento en el "tráfico" de los canales de agua de acuaporina 2 (AQP2) desde las vesículas intracelulares a la membrana plasmática apical de las células principales. Mientras que este transporte de AQP2 se produce poco después de la estimulación del receptor V_{2}, los cambios a largo plazo se producen en forma de aumento en las proteínas de AQP2. Ya que YM087 tiene efecto antagonista sobre la unión de AVP al receptor V_{2}, es razonable postular que su mecanismo de acción es a través de la disminución en el tráfico y producción de AQP2 hacia la membrana plasmática de las células principales del túbulo colector.

Estos descubrimientos indican que la furosemida y el YM087 actúan en diferentes segmentos de la nefrona y actúan a través de diferentes mecanismos de acción. Los agentes que actúan en diferentes porciones del riñón pueden ser importantes en pacientes con ICC y en otros estados edematosos que a veces desarrollan resistencia a los agentes diuréticos del asa, especialmente cuando se han usado crónicamente durante algún tiempo. La adición de un antagonista hormonal que pudiera incrementar la excreción de agua sin solutos (y de este modo no aumentara la pérdida de sodio) y limitara simultáneamente las pérdidas de potasio, podría producir un beneficio añadido en el tratamiento de pacientes con ICC que estén en tratamiento con un agente diurético del asa. Por tanto, este estudio se realizará para evaluar el efecto del tratamiento simultáneo con el antagonista de vasopresina, YM087, y un diurético usado frecuentemente, la furosemida, en pacientes con una enfermedad edematosa prototípica, concretamente ICC.

Objetivos del estudio

Los objetivos de este estudio son:

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Evaluar el efecto del tratamiento simultáneo con YM087 y furosemida en pacientes con ICC;

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Determinar la seguridad de la administración simultánea de estos dos agentes a pacientes con ICC; y

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Evaluar los parámetros farmacodinámicos de YM087 oral cuando se administra con furosemida.

Diseño del estudio

Este es un estudio aleatorio abierto para evaluar el efecto sobre la seguridad y eficacia de YM087 oral (20 ó 40 mg QD) cuando se administra simultáneamente con furosemida oral (40 ó 80 mg QD) a pacientes con ICC.

Este estudio comprende 4 fases: selección, equilibrio de furosemida, basal y tratamiento (Esquema 1, Diseño del estudio). Los pacientes se asignarán aleatoriamente a 1 de las 4 combinaciones de tratamiento: (a) 40 mg de furosemida QD y 20 mg de YM087 QD; (b) 40 mg de furosemida QD y 40 mg de YM087 QD; (c) 80 mg de furosemida QD y 20 mg de YM087 QD o (d) 80 mg de furosemida QD y 40 mg de YM087 QD. Los pacientes se tratarán de forma ambulatoria y acudirán a las visitas clínicas en el momento de la selección y en los días 1 del estudio, al final del día 4 (comienzo del día 5) y cada día de tratamiento (días 5 a 9 [comienzo del día 10]). Todas las pruebas programadas que tienen que hacerse en el punto temporal de 24 horas se harán antes de la siguiente dosis de la medicación del estudio. La toma de muestras de orina se realizará durante las 24 horas previas a la visita.

Esquema 1

Diseño esquemático del estudio

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Programa del estudio Fase de selección (1 semana)

La fase de selección permite al investigador evaluar los pacientes cualificados para entrar en el estudio y evaluar los valores iniciales para diversos parámetros del estudio (es decir, valores clínicos de laboratorio y de análisis de orina que incluyen electrolitos en suero y orina). Se firmará un consentimiento informado y los pacientes proporcionarán su historial médico que incluirá la documentación de ICC clase II/III de la Asociación Neoyorquina del Corazón (NYHA). También se realizará una exploración física en este momento.

Fase de equilibrio de furosemida (4 días)

Esta fase permite al paciente lograr un equilibrio de sodio y fluido sobre la dosis de base de furosemida. El paciente se asignará aleatoriamente a 1 de los 4 grupos del estudio y durante esta fase recibirá la dosis de furosemida (40 u 80 mg/día) que se le asigne aleatoriamente. La dosis debe administrarse por la mañana (antes del desayuno). Durante esta fase y a lo largo del resto del estudio, se controlará diariamente el peso de los pacientes.

Fase basal (2 días)

Durante la fase basal los pacientes continuarán recibiendo la dosis de furosemida (40 u 80 mg/día) que se les ha asignado aleatoriamente. Se les dará a los pacientes su dosis de furosemida en la clínica para cada uno de estos días. Esta fase se usará para establecer los valores basales para diversos parámetros del estudio. Se obtendrán diversos parámetros clínicos de laboratorio (por ejemplo, sodio en suero y orina y osmolalidades de plasma y orina), aclaramiento de agua libre, aclaramiento efectivo de agua y perfiles de seguridad. El día 6, los pacientes permanecerán en la clínica durante las primeras 6 horas del estudio con el fin de tomar muestras de sangre y orina a diversos puntos temporales. Se permitirá entonces a los pacientes que regresen a casa durante la noche (donde continuarán recogiendo la orina para la muestra de orina de 24 horas) y volverán a la clínica a la mañana siguiente a su visita programada.

Fase de tratamiento (3 días)

Esta fase sirve para determinar el efecto del tratamiento simultáneo con furosemida e YM087. Además de la dosis base de furosemida (40 u 80 mg/día), los pacientes recibieron YM087 a la dosis que se les asignó aleatoriamente (20 ó 40 mg/día QD) durante 3 días (días 7-9 del estudio). Ambos fármacos se administrarán a la vez por vía oral diariamente 1 hora antes del desayuno con 100 ml de agua. La furosemida y el YM087 se dispensarán en la clínica estos días (días 7, 8 y 9 del estudio). El día 9, los pacientes permanecerán en la clínica durante las primeras 6 horas del estudio con el fin de tomar muestras de sangre y orina a diversos puntos temporales. Se permitirá entonces a los pacientes que regresen a casa durante la noche (donde continuarán recogiendo la orina para la muestra de orina de 24 horas) y volverán a la clínica a la mañana siguiente para su visita programada.

Si en cualquier momento el investigador juzga que el estado de volemia del paciente disminuye de forma anormal, la siguiente dosis de furosemida puede reducirse a la mitad. La dosis de furosemida puede disminuirse a la mitad además en cualquier evaluación posterior en la que el estado de volemia siga siendo anormal.

Ingesta de líquido y sodio

Se evaluará la ingesta de sodio y líquido de los pacientes antes de la fase basal. Los pacientes con ICC deben mantenerse con la dieta baja en sodio que se prescribe típicamente para estos pacientes. Un dietista o coordinador de enfermería determinará el contenido de la dieta y la ingesta diaria de calorías, consumo de sal y volumen de agua consumido en la dieta. Estos niveles se mantendrán a lo largo del periodo de estudio. La ingesta total de líquido (sin incluir el agua de los alimentos) no puede exceder de 2,0 L/día. La ingesta de líquido se valorará diariamente.

Diuresis

Se recogerá una muestra de orina de 24 horas los días 4 a 9 del estudio. Las muestras se recogerán a intervalos los días 6 y 9 del estudio y, posteriormente, se mezclarán para obtener la muestra total de 24 horas. La toma de muestra de orina comenzará tras la administración de furosemida sola o furosemida e YM087 (aproximadamente a las 7 de la mañana).

Población del estudio Origen y número de pacientes

Número de pacientes: 3 a 6 pacientes por grupo; 12 a 24 pacientes en total

Origen: Pacientes ambulatorios

Criterios de selección de pacientes Criterios de inclusión

Estos criterios son obligatorios y deben cumplirse para proporcionar datos evaluables.

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Hombres y mujeres de 18 a 85 años de edad

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Las mujeres deben ser postmenopáusicas, estar esterilizadas quirúrgicamente o practicar métodos de barrera para el control de la natalidad, de modo que, en opinión del investigador, no puedan quedarse embarazadas durante el estudio;

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Insuficiencia cardiaca congestiva con alteración funcional de clase II o III según los criterios de la Asociación Neoyorquina del Corazón (Apéndice C);

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En el momento de la selección, una terapia para la insuficiencia cardiaca crónica que consista en un IECA, \beta-bloqueante (opcional) y digoxina (opcional) de al menos 2 meses de duración;

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Las dosis de digoxina, IECA y/o \beta-bloqueantes deben ser constantes durante los 7 días anteriores a la fase de equilibrio y

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En el momento de la selección, los pacientes deben haber recibido una dosis de furosemida de entre 40 y 160 mg/día.

Criterios de exclusión

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Lactancia o embarazo;

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Edema periférico excesivo (> 2+, es decir, por encima de la rodilla) o falta de edema periférico, sugiriendo hipovolemia;

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Insuficiencia renal significativa (creatinina sérica >2,5 mg/dL o aclaramiento de creatinina <30 mL/min) o síndrome nefrótico;

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Obstrucción conocida del flujo de salida de la orina (por ejemplo, estenosis, cálculos, tumor, etc.);

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Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3 veces el límite superior de lo normal (LSN) y/o bilirrubina \geq2,5 mg/dL o cirrosis con ascitis;

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Miocarditis activa, pericarditis constrictiva o vasculitis activa debido a enfermedad vascular del tejido conectivo;

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Hipertiroidismo o hipotiroidismo no controlado;

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Insuficiencia adrenal (cortisol matinal <7 \mug/dL);

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Enfermedades hematológicas graves (por ejemplo, anemia grave, Hb <10 g/dL; leucopenia, leucocitos < 4.000/\muL);

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Hipotensión significativa (PAS <95) o hipertensión no controlada;

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Inclusión concurrente en un régimen de quimioterapia o radiación,

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Angina inestable o infarto agudo de miocardio durante los 30 días posteriores a la visita de selección;

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Tratamiento con fármacos inotrópicos (por ejemplo, dobutamina, dopamina, milrinona, amrinona, etc.) durante los 30 días posteriores a la visita de selección;

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Participación en otro ensayo clínico de un fármaco en investigación (incluyendo placebo) durante los 30 días anteriores a la selección para la entrada en el presente estudio;

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Antecedentes de uso actual o pasado de drogas ilegales o de alcoholismo, a menos que se documente la abstinencia durante \geq6 meses;

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Otras enfermedades, tales como una enfermedad valvular cardiaca obstructiva significativa y/o estenosis subaórtica hipertrófica, enfermedad pulmonar obstructiva, demencia o anomalías significativas que el investigador perciba que puedan comprometer la seguridad del paciente o una participación satisfactoria en el estudio e

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Incapacidad para entender y firmar el consentimiento informado para participar en este estudio.

Fármacos no permitidos

No pueden tomarse los siguientes medicamentos durante este estudio:

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Cualquier agente antineoplásico;

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Cualquier medicamento conocido que cause leucopenia;

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Fármacos inotrópicos parenterales;

\bullet

Fármacos antinflamatorios no esteroides, con la excepción de aspirina a baja dosis (\leq 325 mg/día); y

\bullet

No se debe alterar el patrón de consumo de tabaco durante el tiempo que dure la investigación, ya que se ha encontrado que el consumo de tabaco estimula la secreción de AVP por la glándula pituitaria posterior. Los pacientes no deben fumar inmediatamente antes de la extracción de sangre.

Medicamentos permitidos

Se permiten digitálicos, IECA, beta bloqueantes u otros vasodilatadores, pero deben estar a una dosis estable durante al menos 7 días antes de la fase de equilibrio de furosemida. Antes de la fase de equilibrio de furosemida debe establecerse la dosificación y régimen de cualquier otro medicamento concurrente crónico permitido (por ejemplo, hormonoterapia sustitutiva, anticonceptivos hormonales, terapia tiroidea sustitutiva o antagonistas de H2) y mantenerlos constantes a lo largo del estudio. Cualquier medicamento prescrito de forma crónica o intermitente durante el estudio, o los ajustes de dosis de estos medicamentos, debe registrarse en el cuaderno de recogida de datos (CRD) de la medicación concurrente. Se recomienda que los medicamentos concurrentes no se tomen al mismo tiempo que el fármaco del estudio (por ejemplo, 1-2 horas después).

Evaluaciones de eficacia Parámetro(s) principal(es) de eficacia

La medida principal de eficacia es el cambio en la diuresis con respecto al valor basal (obtenido el día 2 de la fase basal [día 6 del estudio]) hasta el final del tratamiento (día 9 del estudio).

Parámetro(s) secundario(s) de eficacia

De forma similar, se evaluarán los parámetros secundarios de eficacia:

\bullet

Cambio con respecto al valor basal en el peso corporal y

\bullet

Cambio con respecto al valor basal en el aclaramiento de agua libre, calculado como

C_{H_{2}O} = V \left(1 - \frac{Uosm}{Posm}\right)

donde:

V = volumen de orina (ml/día);

Uosm = osmolalidad urinaria y

Posm = osmolalidad plasmática.

\bullet

Cambio con respecto al valor basal en el aclaramiento efectivo de agua, calculado como

V - [2 \ (U_{Na} + U_{K}) \ x \ V/2 \ (P_{Na} + P_{K})]

donde:

V = Volumen de orina;

U_{Na} = Concentración de sodio en orina;

U_{K} = Concentración de potasio en orina;

P_{Na} = Concentración de sodio en plasma y

P_{K} = Concentración de potasio en plasma.

Esta fórmula se puede reducir a:

Vx \left(1 - \frac{U_{Na} + U_{K}}{P_{Na} + P_{K}} \right)

\bullet

Cambio con respecto al valor basal en el sodio de suero y orina;

\bullet

Cambio con respecto al valor basal en la excreción fraccionaria de sodio, calculado como:

Fe_{Na} % = \frac{AC_{Na}}{AC_{CR}} \ x \ 100

donde:

AC_{Na} = aclaramiento de sodio y

AC_{CR} = aclaramiento de creatinina.

\bullet

Número de retrovaloraciones de furosemida

Evaluación en el laboratorio

Se realizarán valoraciones clínicas completas en el laboratorio en el momento de la selección y al final de los días 6 y 9 del estudio. Una alteración clínicamente significativa en el laboratorio que se produzca durante el estudio y que se haya verificado en análisis repetidos se recogerá como un efecto adverso y se hará un seguimiento hasta que la alteración se haya resuelto o se haya obtenido una explicación satisfactoria (para un listado de las determinaciones clínicas que se realizaran en el laboratorio, véase el Apéndice B).

Análisis de orina

Se realizará un análisis de orina en el momento de la selección y al final del estudio (día 9).

Otras valoraciones Análisis farmacocinético y farmacodinámico

Se determinarán las concentraciones plasmáticas de YM087 y las concentraciones plasmáticas y en orina de furosemida a lo largo del estudio como se explica en el Apéndice A. Las concentraciones de YM087 se medirán usando un procedimiento de CL/EM/EM validado en modo de ionización positiva. Las concentraciones de furosemida se determinarán usando un procedimiento de HPLC validado. Para ambos ensayos se determinará la sensibilidad, especificidad, linearidad y reproducibilidad antes del análisis de las muestras.

Se utilizará un análisis farmacocinético/farmacodinámico para evaluar el posible efecto del tratamiento simultáneo con YM087 y furosemida en comparación con la furosemida sola. Además, las concentraciones plasmáticas de furosemida durante las fases basal y de tratamiento, proporcionarán información sobre una posible interacción farmacocinética entre YM087 y furosemida.

Medicación del estudio Descripción

Se prepararán para el estudio comprimidos de furosemida (40 y 80 mg) y comprimidos de YM087 (10 mg) en el Departamento de Operaciones Farmacéuticas Clínicas. La medicación para este protocolo se suministró según el código de asignación aleatoria. Toda la medicación del estudio debe conservarse en un lugar cerrado seguro. Con el envío del fármaco se incluirá un conjunto detallado de instrucciones de administración.

Análisis de los datos y consideraciones estadísticas Potencia y tamaño de la muestra

Este es un estudio exploratorio. El número de pacientes no se basa en consideraciones de potencia, pero se piensa que es adecuado para proporcionar evaluaciones preliminares sobre la seguridad y tolerabilidad de YM087 cuando se administra de forma simultanea con furosemida.

Parámetros de eficacia

Los parámetros de eficacia y los cambios con respecto al valor basal se resumirán por grupo de tratamiento en cada tiempo de recogida de muestra. Los valores basales se definen como aquellos valores obtenidos en el punto temporal de 24 horas del día 6 del estudio (final de la fase basal). Los análisis estadísticos descriptivos incluirán la media, error típico, mediana, mínimo, máximo y otros cuando sea apropiado.

Se obtendrá la creatinina de la orina en todas las muestras de orina de 24 horas con el fin de determinar la exactitud de la recogida de orina. Los resultados se resumirán en aquellas muestras de orina determinadas para completar las recogidas de 24 horas. Adicionalmente, se resumirán los resultados de todos los pacientes.

Se asignaron aleatoriamente 24 pacientes con edades comprendidas entre 41 y 87 años con ICC de clase II/clase III (como define la Asociación Neoyorquina del Corazón) en 1 de los 4 grupos de tratamiento. El grupo I recibió 40 mg de furosemida sola, una vez al día durante 6 días, seguido por el tratamiento simultáneo con 20 mg de conivaptán una vez al día durante 3 días. El grupo II recibió una dosis inicial de 40 mg de furosemida, seguido de la dosis simultánea de 40 mg de conivaptán. El grupo III recibió inicialmente 80 mg de furosemida y a continuación una dosis simultánea de 20 mg de conivaptán. El grupo IV recibió 80 mg de furosemida sola y después a continuación 40 mg de conivaptán.

Las medidas basales del volumen de orina, osmolalidad, contenido de sodio y de potasio se obtuvieron el día 6 (equilibrio dinámico para el uso de furosemida de base), y las evaluaciones de la politerapia se hicieron el día 9. Los datos mostrados en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 1 siguiente establecen que los efectos acuaréticos del conivaptán no sólo persisten sino que se amplifican con el uso simultáneo de un agente diurético del asa. Este sorprendente resultado establece el sinergismo entre los dos fármacos sobre la excreción de agua en la orina. Además, los resultados de la excreción de sodio en la orina mostrados en la Figura 3 y en la Tabla 1 siguiente, establecen que la terapia de combinación reduce la pérdida de sodio en la orina, especialmente cuando se incrementa la dosis de furosemida. Este sorprendente resultado hace particularmente útil la combinación reivindicada para el tratamiento o prevención de la hiponatremia en estados edematosos como la ICC en los que la terapia con un agente diurético es el tratamiento habitual. Finalmente, los resultados sobre la excreción de potasio en la orina mostrados en la Figura 4 establecen que la combinación reduce sustancialmente la pérdida de potasio, especialmente cuando se incrementa la dosis de furosemida. Este sorprendente resultado indica que la combinación reivindicada es especialmente útil para el tratamiento o prevención de la hipocalemia en estados edematosos como la ICC en los que la terapia con un agente diurético es el tratamiento habitual. En total, los datos establecen que el conivaptán en combinación con un agente diurético del asa, tal como furosemida, puede proporcionar un aumento terapéutico de la excreción de agua en enfermedades edematosas como la ICC. Además, los datos establecen que los efectos deletéreos de un agente diurético de asa sobre la pérdida de electrolitos, especialmente potasio, pueden reducirse a un grado sorprendente mediante el tratamiento simultáneo con el antagonista de vasopresina conivaptán.

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TABLA 1 Cambio con respecto al valor basal en los parámetros farmacocinéticos (0-6 horas posdosis)

Grupo de	Osmolalidad urinaria	Sodio total	Potasio total	Volumen de
tratamiento	(mOsm/kg)	en orina (mEq)	en orina (mEq)	orina(mL)
	Media %	Media %	Media %	Media %
	Cambio	Cambio	Cambio	Cambio
F 40 mg/C 20 mg	-25,0	-13,8	-1,3	54,4
F 40 mg/C 40 mg	-13,4	27,6	14,0	79,9
F 80 mg/C 20 mg	-43,2	-9,2	-23,1	13,7
F 80 mg/C 40 mg	-45,5	-32,3	-45,0	-7,8
F = Furosemida; C = Conivaptán.

Las composiciones que se van a emplear en la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales para tratar y prevenir enfermedades edematosas como la ICC y promover el equilibrio electrolítico. Los compuestos pueden administrarse mediante inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, submucosa, intraductal, intraduodenal o intraperitoneal. Los compuestos también pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, las composiciones pueden administrarse por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo un compuesto como una base, ácido libre o la sal correspondiente farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. El compuesto activo generalmente se presenta a una concentración de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 95% en peso de la formulación.

Para la preparación de las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes para la desintegración de comprimidos o un material para encapsulación.

En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.

En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tenga las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y compactado con la forma y tamaño deseados.

Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente del 5% o el 10% a aproximadamente el 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material para encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, se rodea con un vehículo que, de este modo, se asocia con él. De forma similar, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden usar como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral.

Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, de este modo, solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o soluciones acuosas de propilénglicol. Para la inyección por vía parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol.

Las soluciones acuosas adecuadas para su uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados.

Las suspensiones acuosas adecuadas para su uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que, inmediatamente antes de su uso, se conviertan en preparaciones de formas líquidas para administración por vía oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales o naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, cuyo envase contenga cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma enva-
sada.

La cantidad de cada componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg según la aplicación en particular y la potencia del componente activo. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.

Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones típicas que pueden utilizarse en la invención.

Formulación del comprimido

Ingrediente	Cantidad(mg)
Conivaptán	25
Furosemida	40
Lactosa	30
Almidón de maíz (para mezcla)	10
Almidón de maíz (pasta)	10
Estearato de magnesio (1%)	5
Total	120

El conivaptán, furosemida, lactosa y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se resuspende en 200 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz del Nº 8 y se seca a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se prensan para formar comprimidos. Estos comprimidos se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de la ICC y otras enfermedades edematosas.

Preparación para solución oral

Ingrediente	Cantidad
Conivaptán	40 mg
Furosemida	80 mg
Solución de sorbitol (70% N. F.)	40 mL
Benzoato sódico	20 mg
Sacarina	5 mg
Colorante rojo	10 mg
Sabor a cereza	20 mg
Agua destilada hasta	100 mL

Se añade la solución de sorbitol a 40 mL de agua destilada y se disuelven en ella el conivaptán y la furosemida. Se añaden y se disuelven la sacarina, el benzoato sódico, el aromatizante y el colorante. Se ajusta el volumen a 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de la composición de la invención. La composición se administra a animales para tratar estados edematosos, tales como insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepática e insuficiencia venosa.

Solución parenteral

En una solución de 700 mL de propilénglicol y 200 mL de agua para inyección se resuspenden 20 g de conivaptán y 15 g de furosemida. Una vez completada la resuspensión, se ajusta el pH a 6,5 con hidróxido sódico 1 N y se lleva el volumen hasta 1.000 mL con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se carga en ampollas de 5,0 mL cada una con 2,0 mL y se sella en atmósfera de nitrógeno. La composición se administra a un paciente para disminuir la excreción de sodio y potasio en la orina, previniendo, de este modo, el desequilibrio electrolítico asociado con la ICC y el uso de un agente diurético solo.

Claims (9)

1. Una composición farmacéutica que comprende el agente diurético del asa, furosemida, y el agente antagonista de la vasopresina, conivaptán.

2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición es una única composición.

3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición está en una forma para administrar los agentes individualmente.

4. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene furosemida y conivaptán en una relación en peso de 0,05:1 a 1.000:1.

5. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene furosemida y conivaptán en una relación de peso de 1:1 a 500:1.

6. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene furosemida y conivaptán en una relación en peso de 1:1 a 10:1.

7. Uso de furosemida y conivaptán en combinación para la fabricación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 6 para la prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o enfermedades edematosas en un mamífero.

8. Uso de furosemida y conivaptán en combinación para la fabricación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 6 para la inhibición de la excreción de iones sodio y/o potasio en la orina.

9. Uso de furosemida y conivaptán en combinación para la fabricación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 6 para reducir el desequilibrio electrolítico en un mamífero.