ES2264802T3

ES2264802T3 - Ginkgolidos para inhibir la expresion en la membrana.

Info

Publication number: ES2264802T3
Application number: ES96938209T
Authority: ES
Inventors: Katy Drieu
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 2007-01-16
Anticipated expiration: 2016-11-08
Also published as: JP2000505057A; DE69636412D1; EP0862428B1; AU724416B2; DE69636412T2; ATE334672T1; MX9803681A; CA2235416A1; HUP9903723A3; NZ322050A; AU7571796A; CZ140598A3; WO1997017068A1; EP0862428A1; HUP9903723A2

Abstract

LOS GINKOLIDOS PUEDEN UTILIZARSE PARA LA INHIBIR LA EXPRESION EN MEMBRANA DE UN RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS EN UN PACIENTE Y EN TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A COMBATIR LA PRODUCCION EXCESIVA DE GLUCOCORTICOIDES.

Description

Ginkgólidos para inhibir la expresión en la membrana.

Campo de la invención

La invención se refiere a la inhibición de la expresión en la membrana de los receptores de la benzodiacepina y, en particular, al uso de ginkgólidos para la fabricación de medicamentos para tal inhibición de la expresión en la membrana.

Antecedentes de la invención

El glucocorticoide esteroide lo producen las células suprarrenales de la zona fasciculada-reticular en las glándulas suprarrenales y se secretan en respuesta al aumento de la concentración de la corticotropina (ACTH) en el plasma. Los glucocorticoides están implicados en el metabolismo de los glúcidos, las proteínas y las grasas, se ha demostrado que tienen propiedades antiinflamatorias y se hipersecretan durante el estrés. Se ha demostrado que los glucocorticoides en exceso dañan el hipocampo, una estructura en el sistema límbico del cerebro que es decisivo para las funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria. Véase, por ejemplo, Sapolsky, R. M., Ann. N. Y. Acad. Sci, 746.294 (1994) y McEwen, B. S.; Ann. N. Y. Acad. Sci. 746:134 (1994). Además, se ha demostrado que la neurotoxicidad y el el deterioro de las células nerviosas ocasionado por los glucocorticoides son decisivos para el desarrollo neural y para el envejecimiento, así como en las enfermedades neurológicas relacionadas con la lesión del hipocampo. Véase, p. ej., deKloet, E. R., et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 746:8 (1994).

Se han realizado estudios para examinar los efectos beneficiosos del extracto de las hojas de la gimnosperma arbórea Ginkgo biloba (p. ej., EGb 761) sobre la actividad "antiestrés" al disminuir la cantidad de corticoesterona en modelos de rata estresada. Véase, Rapin et al., Gen. Pharmac. 25(5): 1009 (1994). Previamente se demostró que EGb 761 actuaba sobre el sistema cardiovascular (p. ej., disminución de la adhesión de plaquetas y del desarrollo de trombos), sobre el sistema nervioso central (p. ej., actividad neuroprotectora) y sobre el sistema neurosensor (p. ej., protección retiniana). Véase, p. ej., DeFeudis et al., Ginkgo biloba Extract (EGb 761): Pharmaceutical Activities and Clinical Applications (Elsevier, París, 1991).

Se ha encontrado que los ginkgólidos son eficaces para inhibir la expresión en la membrana de los receptores de las benzodiacepinas, p. ej., receptores de las benzodiacepinas suprarrenales, y así, al tener este efecto, se pueden utilizar para inhibir la liberación de los glucocorticoides.

Compendio de la invención

Así, vista desde un aspecto, la invención proporciona el uso del ginkgólido A o del ginkgólido B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento a usar en el tratamiento del síndrome de Cushings, la hipercorticolia inducida por el estrés o para mejorar el funcionamiento del cerebro o inhibir el envejecimiento del cerebro, en la que dicho ginkgólido se purifica a partir de un árbol de Ginkgo biloba o se produce mediante síntesis.

También se pueden utilizar los ginkgólidos para la fabricación de un medicamento para usarlo como un inhibidor de la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas, p. ej., para inhibir la liberación de glucocorticoides en un paciente. Alternativamente, se puede utilizar un inhibidor de la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas suprarrenal, p. ej., un ginkgólido, para la fabricación de un medicamento para inhibir la liberación de glucocorticoides, p. ej., para combatir (a saber, prevenir o tratar) enfermedades asociadas al exceso de producción de glucocorticoides.

Una composición farmacéutica ejemplar para utilizarla en el tratamiento del síndrome de Cushings, la hipercorticolia inducida por el estrés, o para mejorar el funcionamiento del cerebro o inhibir el envejecimiento del cerebro, comprende el ginkgólido A o el ginkgólido B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo junto con, al menos, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica ejemplar para utilizarla como un inhibidor de la expresión en la membrana de los receptores de benzodiacepinas (o para combatir enfermedades asociadas al exceso de producción de glucocorticoides, etc) comprende un ginkgólido fisiológicamente tolerable junto con, al menos, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica ejemplar para usarla como un inhibidor de la liberación de glucocorticoides, comprendiendo dicha composición un inhibidor de la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas suprarrenal (p. ej., un ginkgólido) junto con, al menos, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención también se puede utilizar en un método de tratamiento del síndrome de Cushings, la hipercorticolia inducida por el estrés, o para mejorar el funcionamiento del cerebro o inhibir el envejecimiento del cerebro, comprendiendo dicho método la administración a dicho paciente una cantidad eficaz del ginkgólido A o del ginkgólido B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros usos ejemplares son la inhibición de la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas en un paciente (p. ej., un humano o no humano, preferiblemente un mamífero), comprendiendo dicho método la administración a dicho paciente una cantidad eficaz de un ginkgólido, o en un método para inhibir la liberación de un glucocorticoide en un paciente, comprendiendo dicho método la administración a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto, p. ej., un ginkgólido, capaz de inhibir la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas suprarrenal.

La disminución del exceso de concentración de glucocorticoides puede, como se discute más abajo, dar lugar a una mejora en la concentración de la ACTH con lo que se obtienen varios efectos beneficiosos.

Así, un uso ejemplar más de la invención es el uso de un ginkgólido (u otro inhibidor de la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas suprarrenal) para la fabricación de un medicamento para mejorar la concentración de la ACTH.

Así, un aspecto de la invención implica inhibir la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas. Esto implica administrar a un paciente una cantidad eficaz de un ginkgólido A o B. El receptor de benzodiacepinas puede ser un receptor de benzodiacepinas de tipo periférico (PBR), p. ej., el encontrado en las glándulas suprarrenales, el intestino, los riñones, el cerebro, el hígado y los testículos. En una realización, la membrana está en las mitocondrias suprarrenales. En un método ejemplar más, este método comprende administrar una cantidad eficaz de un extracto de Ginkgo biloba. En otra realización más, este método comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene el ginkgólido A o el ginkgólido B y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Sin embargo, otro aspecto de la invención implica inhibir la liberación de un glucocorticoide (como el cortisol) en un paciente. Esto implica la etapa de administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto capaz de inhibir la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas suprarrenal. En una realización, este método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz del ginkgólido A o B. En un método ejemplar más, este método comprende administrar una cantidad eficaz de un extracto de Ginkgo biloba. En otra realización más, este método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene el ginkgólido A o B y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una cantidad eficaz depende de la enfermedad a tratar, la vía de administración elegida y la actividad específica del compuesto utilizado y, finalmente, la decidirá el médico o el veterinario que prestan la asistencia. El compuesto se puede administrar en una cantidad de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente (p. ej., 0,5 a 4 mg/kg de peso corporal del paciente).

La composición farmacéutica descrita anteriormente contiene 1) uno o más de los ginkgólidos a describir más abajo, 2) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, 3) uno o más ingredientes distintos como otro compuesto bioactivo o un estabilizador. Cualquier extracto del árbol Ginkgo biloba no se considera como tal una composición farmacéutica. El vehículo debe ser "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con el(los) ginkgólido(s) de la composición y no ser perjudicial para el paciente a tratar.

Las composiciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosis de unidad y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de fundir el(los) compuesto(s) (p. ej., ginkgólido) en asociación con un vehículo que puede contener uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones para comprimidos (p. ej., para administración oral) o polvos se preparan mezclando uniforme e íntimamente el(los) compuesto(s) con vehículos sólidos divididos en muy pequeñas partículas y, luego, si fuera necesario como en el caso de los comprimidos, formando el producto en la forma y el tamaño deseados.

Por otra parte, las composiciones adecuadas para la administración parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa o intramuscular) comprenden convenientemente disoluciones acuosas estériles del(de los) compuesto(s). Preferiblemente, las disoluciones son isotónicas con la sangre del paciente a tratar. Tales composiciones se pueden preparar adecuadamente disolviendo el(los) compuesto(s) sólido(s) en agua o una disolución salina para producir una disolución acuosa y volviendo dicha disolución estéril. La composición se puede presentar en contenedores de unidad o de multidosis, por ejemplo, ampollas o viales sellados.

Los extractos del árbol Ginkgo biloba se pueden preparar mediante técnicas de extracción estándar. Véase, p. ej., el libro "Ginkgolides-Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives", editado por P. Braquet (J. R. Prous, Science Publishers, Barcelona, España 1988).

Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

Se cree que un experto en la técnica puede, basándose en la descripción de la presente memoria, utilizar la presente invención en su mayor alcance. Por lo tanto, las siguientes realizaciones específicas se deben interpretar como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción de ningún modo en absoluto.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado como comúnmente comprenderá el experto en la técnica a la que pertenece esta invención. También, todas las publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan mediante referencia.

Ginkgólidos

El término "ginkgólido" se utiliza en la presente memoria para incluir todos los ginkgólidos que se producen naturalmente que derivan del árbol Ginkgo biloba así como los ginkgólidos producidos sintéticamente y los derivados farmacéuticamente activos y las sales de los mismos. Así incluye 1) los diversos ginkgólidos descritos en los libros "Ginkgolides - Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Pespectives", editado por P. Braquet (J. R. Prous, Science Publishers, Barcelona, España 1988); F. V. DeFeudis, Ginkgo biloba Extract (EGb 761), Pharmacological Activities and Chemical Applications (Elsevier, París, Francia 1991); Rokan Ginkgo biloba -Recent Results in Pharmacology and Clinic, coordinado por E. W. Feufgeld (Springer-Verlag, Berlín, Alemania 1988) y en las patentes de los Estados Unidos de número 4.734.280 y 5.002.965; y 2) los derivados farmacéuticamente activos no tóxicos de los mismos, como los derivados 2,3-deshidro, 1-metoxi y 1-etoxi del ginkgólido B, derivados tetrahidro del ginkgólido, derivados acetilo del ginkgólido y éster de alquilo del ginkgólido, p. ej., los derivados monoacetato del ginkgólido descritos en Okabe et al., J. Amer. Chem. Soc. (C) pp. 2201-2206 (1967); y Corey et al, J. Amer. Chem. Soc. 110: 649 (1988).

Tal y como se describe en el libro "Ginkgolides - Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Pespectives", pp. 27-42 editado por P. Braquet (J. R. Prous, Science Publishers, Barcelona, España 1988), los ginkgólidos se pueden extraer y purificar a partir de las hojas del árbol Ginkgo biloba. Véase, p. ej., Okabe, J. Chem. Soc. (C) pp. 2201 (1967); y Nakanishi, Pure & Applied Chem. 14: 89 (1967). Los ginkgólidos y los derivados de los ginkgólidos también se han sintetizado químicamente. Véase, p. ej., Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 110: 649 (1988). Además, los ginkgólidos están disponibles a partir de varias fuentes comerciales como Sigma Chemical (St. Louis, Missouri, EE.UU.).

Estructuralmente, los ginkgólidos son moléculas de veinte carbonos con anillos de 6 átomos unidos todos juntos para formar una estructura constreñida que incorpora un grupo t-butilo. De los 6 anillos, 3 son anillos de lactona, 2 son anillos carboxílicos unidos mediante un solo carbono para formar un sistema de anillos espiro-[4,4]nonano y anillo de 1-tetrahidrofurano. Mediante la siguiente fórmula se representan ejemplos de ginkgólidos:

1

en la que cada R^{1}, R^{2} y R^{3}, independientemente, es H, OH o alcoxi(C_{1}-C_{6}) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de ginkgólidos incluyen el ginkgólido A (R^{1} = OH, R^{2} = H, R^{3} = H), el ginkgólido B (R^{1} = OH, R^{2} = OH, R^{3} = H), el ginkgólido C (R^{1} = OH, R^{2} = OH, R^{3} = OH), el ginkgólido J (R^{1} = OH, R^{2} = H, R^{3} = OH) y el ginkgólido M (R^{1} = H, R^{2} =OH, R^{3} = OH) o los análogos sintéticos en los que R^{2} es alcoxi(C_{1}-C_{6}), p. ej., derivados 1-metoxi o 1-etoxi del ginkgólido B. El término "ginkgólido" también incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de los ginkgólidos, como las sales de sodio, potasio y magnesio de los mismos. Los ejemplos de un ginkgólido a utilizar para practicar el método de esta invención la fórmula anterior, en la que cada R^{1} y R^{3}, independientemente, es H o OH, y R^{2} es H, OH, o alcoxi(C_{1}-C_{6}) (como los ginkgólidos A, B, C, J y M); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Análisis de unión de radioligandos de benzodiacepinas

El extracto del Ginkgo biloba EGb761, el ginkgólido A y el ginkgólido B (Instituto Henri Beaufour-IPSEN, París, Francia) se evaluó en relación a su capacidad para disminuir el número de sitios de unión para el ligando PK 11195 en el receptor de benzodiacepinas periférico, que se une a una proteína receptora de benzodiacepinas periférica de 18 kDa, en las mitocondrias suprarrenales. Véase Garnier et al., Endocrinology 132:444 (1993). Las mitocondrias se prepararon como se describe en Krueger et al., J. Biol. Chem. 265:15015 (1990). Las mitocondrias (50 mg de proteína) se resuspendieron en una disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y [^{3}H]-PK 11195 (New England Nuclear, Wilmington, Delaware, EE. UU.). Se realizaron estudios de unión a 4ºC en un volumen de incubación final de 0,3 ml, utilizando el radioligando en el intervalo de concentración de 0,019 a 20,00 nM y un exceso de 200 veces de PK 11195 sin marcar (Research Biochemicals, Natick, Massachusetts, EE. UU.), como se describió en Garnier et al, Endocrinology 132: 444 (1993) y Garnier et al., Mol. Pharm. 45: 201 (1994). Después de 120 minutos de incubación, se detuvo el análisis mediante filtración a través de filtros Whatman GF/C y se lavó con 15 ml de PBS enfriada en hielo. La radiactividad atrapada en los filtros se determinó mediante recuento de centelleo líquido con una eficacia de recuento del 50%. La constante de disociación (Kd) y el número de sitios de unión (Bmax) se determinaron mediante el análisis por representación estándar de los datos utilizando el programa ligand^{TM} (Kell, V. 4.0, Biosoft, Inc). Véase Munson et al, Anal. Biochem, 107: 220 (1980). Los resultados se muestran a continuación en la tabla 1.

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TABLA I

	Kd (nM)	Bmax (pmol/mg)
Control	1,7	11,2
EGb761	1,2	7,1
Ginkgólido A	1,3	5,6
Ginkgólido B	1,5	3,1

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Así, el EGb761 disminuyó la expresión de la proteína receptora de benzodiacepinas periférica de 18 kDa hasta el 40%, mientras que el ginkgólido A y el ginkgólido B disminuyeron la expresión hasta el 50% y el 73%, respectivamente.

Este resultado se verificó mediante estudios inmunocitoquímicos con antisuero específico para la proteína del receptor de benzodiacepinas periférico de 18 kDa. Véanse Oke et al., Mol. Cell. Endocrinol. 87: R1 (1992) y Garnier et al., Endocrinology 132:444 (1993). Se observó una disminución considerable en la expresión de la proteína después del tratamiento con EGb761, el ginkgólido A y el ginkgólido B.

Análisis de inmunotransferencia del receptor de benzodiacepinas

La disminución de la proteína del receptor de benzodiacepinas periférico de 18 kDa inducida por el ginkgólido también se confirmó por análisis de inmunotransferencia de los extractos mitocondriales obtenidos de los animales de control y de los animales tratados. Las proteínas mitocondriales suprarrenales se fraccionaron mediante un SDS-PAGE de una dimensión y se electrotransfirieron a nitrocelulosa tal y como se describió en Oke et al., Mol. Cell. Endocrinol. 87: R1 (1992) y Garnier et al., Endocrinology 132: 444 (1993). La nitrocelulosa se sometió a un análisis de inmunotransferencia utilizando anticuerpos contra el receptor de benzodiacepinas periférico e IgG de cabra-peroxidasa de rábano con el 4-cloro-1-naftol como reactivo de color y el peróxido de hidrógeno como sustrato. El análisis fotodensitométrico de las bandas de proteínas inmunorreactivas se realizó utilizando programa Sigmagel^{TM} (Jandel Scientific, San Rafael, California, EE. UU.). El análisis fotodensitométrico de la inmunorreactividad encontró una disminución del 60% de la proteína receptora de benzodiacepinas periférica de 18 kDa debida al ginkgólido B.

Expresión del ARNm del receptor de benzodiacepinas

También se confirmó la disminución de la expresión del ARNm del receptor de benzodiacepinas inducida por el ginkgólido. Todo el ARN celular del tejido suprarrenal se aisló mediante el método de extracción ácida con tiocianato de guanidinio-fenol-cloroformo [Chomczynski et al, Anal. Biochem. 162: 156-159 (1987)] utilizando el reactivo RNAzol B (Tel-Test Inc., Friendswood, Texas, EE. UU.). La transferencia de la electroforesis del ARN, la marcación de la sonda y la hibridación de la membrana se realizaron como previamente se describió en Dym et al., Endocrinology 128:1167-1176 (1991). El ARN se fraccionó por tamaños mediante electroforesis y se transfirió a membranas de nilón modificadas (Nytran Plus, Schleicher & Schuell, Keene, New Hampshire, EE. UU.). Luego, los filtros se hibridaron con la sonda del [^{32}P]ADNc del PBR marcado mediante la técnica de cebado al azar. La sonda de 781 pares de bases para el ARNm de PBR se preparó como se describió previamente en Garnier et al., Endocrinology 132: 444-458 (1993). Se realizó una autorradiografía con pantalla amplificadora exponiendo los filtros en las películas Kodak X-OMAT AR a -80ºC durante 48 horas. El análisis fotodensitométrico de los puntos se realizó como se describió anteriormente. Se encontró que tanto el tratamiento con EGb761 como con el ginkgólido B disminuían la expresión del ARMm del receptor de benzodiacepinas periférico hasta el 50% y el 85%, respectivamente.

Análisis para determinar la inhibición de los glucocorticoides

Las ratas adultas Sprague-Dawley (aproximadamente de 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, Massachusetts, EE. UU.) se trataron una vez al día durante ocho días o bien con ginkgólido A, o bien con el ginkgólido B o bien con un control de disolución salina. El ginkgólido A y el ginkgólido B se inyectaron como una disolución acuosa intraperitonealmente a unos 2 mg/kg. Los resultados mostrados en la tabla II son las medias de entre dos a cuatro experimentos independientes. En cada experimento, se utilizaron al menos seis ratas por grupo de tratamiento. Después de ocho días de tratamiento, se sacrificaron las ratas.

La concentración de los esteroides en las ratas se midió mediante radioinmunoanálisis de los extractos orgánicos del suero recogido. La concentración de la corticoesterona (un glucocorticoide en las ratas) y de la testosterona se midieron mediante radioinmunoanálisis con anticuerpos de Endocrine Sciences (Tarlana, California, EE. UU.) en las condiciones descritas por el proveedor. La concentración de la ACTH en el plasma se midió mediante radioinmunoanálisis utilizando el método de Crousos et al., New Engl. J. Med. 310: 622 (1984). La concentración de la aldosterona se midió mediante radioinmunoanálisis utilizando un kit de Diagnostics Products Corp. (Los Ángeles, California, EE. UU.). En la tabla II se describe la concentración media de los esteroides de cada uno de los cuatro grupos de tratamiento.

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TABLA II

Tratamiento	Corticoesterona	ACTH	Aldosterona	Testosterona
	ng/ml	pg/ml	pg/ml	ng/ml
Control	161	28,0	685	4,50
Ginkgólido A	66	103	638	4,75
Ginkgólido B	75	71,4	883	4,50

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Se encontró que el ginkgólido A y el ginkgólido B disminuían la concentración de corticoesterona de las ratas. Debido a que la secreción de glucocorticoides inducida por la ACTH hipofisaria está modulada por un sistema de retroalimentación negativa en el hipotálamo, la disminución de la concentración de corticoesteroides en las ratas como un resultado de la administración del ginkgólido A y del ginkgólido B inducirá un correspondiente aumento en la liberación de la ACTH hipofisaria y, en consecuencia, de la concentración de la ACTH en el plasma.

Como se muestra en la tabla II, se encontró que el tratamiento bien con el ginkgólido A o bien el ginkgólido B causaba inesperadamente que las ratas respondieran naturalmente y aumentaran la liberación de la ACTH. Además, la concentración en suero de la aldosterona (secretada por la corteza suprarrenal) y de la testosterona (secretada por los testículos) no resultó afectada por el tratamiento con el ginkgólido A y el ginkgólido B, lo que indica que los ginkgólidos afectan específicamente las células suprarrenales de la zona fasciculada-reticular de la glándula suprarrenal.

Uso

Al inhibir la liberación de los glucocorticoides desde las glándulas suprarrenales, los ginkgólidos se pueden utilizar para tratar trastornos en los pacientes que secretan gran cantidad de uno o más glucocorticoides. Ejemplos de tales pacientes incluyen los que padecen el síndrome de Cushings y aquéllos con hipercorticolia inducida por el estrés. Como se discutió anteriormente, la concentración de la ACTH se elevan de forma natural en respuesta a la eliminación de la liberación de los glucocorticoides tras la administración de un ginkgólido. Se ha demostrado que la elevada concentración de ACTH o de los análogos de la ACTH inhiben el envejecimiento del cerebro (p. ej., inhibir la pérdida neurológica y mejorar el aprendizaje). Véase, p. ej., Lausdfield et al., Science, 214:581 (1981). Así, los ginkgólidos mejoran el funcionamiento del cerebro al inhibir los glucocorticoides y mantener la liberación normal de la ACTH.

Claims

1. Uso del ginkgólido A o del ginkgólido B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento del síndrome de Cushings, la hipercorticolia inducida por el estrés, o para mejorar el funcionamiento del cerebro o inhibir el envejecimiento del cerebro, en el que dicho ginkgólido se purifica a partir de un árbol de Ginkgo biloba o se produce sintéticamente.

2. El uso según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento del síndrome de Cushings o la hipercorticolia inducida por el estrés.

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho ginkgólido inhibe la expresión en la membrana de un receptor de benzodiacepinas.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho receptor de benzodiacepinas es el receptor de benzodiacepinas de tipo periférico.

5. El uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que dicha membrana está en las mitocondrias suprarrenales.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la administración de dicho medicamento se efectúa por vía parenteral u oral.