ES2264806T3 - Tratamiento del dolor. - Google Patents
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Abstract
Un método para hacer un medicamento para tratar la neuralgia del trigémino, que comprende incluir en el medicamento una de las cuatro siguientes combinaciones: (a) lofepramina y (b) L-fenilalanina (a) lofepramina y (b) L-tirosina (a) lofepramina y (b) L-DOPA (a) amitriptilina y (b) L-fenilalanina o comprende incluir en dicho medicamento un componente (a) o (b) de cualquiera de dichas combinaciones que se va a administrar con su otro componente.
Description
Tratamiento del dolor.
La invención se refiere al tratamiento del
dolor, en especial de la neuralgia del trigémino.
El dolor es uno de los síntomas más importantes
y temidos de las enfermedades. El dolor se puede dividir ampliamente
en tres clases:
1. Dolor con una causa claramente definida que
activa un sistema nervioso normal y que se puede tratar con
eficacia eliminando la causa y normalmente se alivia con analgésicos
tales como antiinflamatorios no esteroideos y opiáceos. Son
ejemplos el dolor debido a traumatismo, infección o patología tal
como un cáncer invasor.
2. Dolor que parece que se origina en el daño al
propio sistema nervioso central o periférico y que puede persistir
mucho tiempo después de eliminar la causa que originó el daño. Este
tipo de dolor normalmente se llama neuropático o neurálgico y tiene
muchas causas. A cualquier forma de traumatismo u otro daño a
cualquier nervio periférico o a algunas partes del sistema nervioso
central le puede seguir un dolor prolongado que puede persistir
durante meses, años o décadas. El daño lo puede causar una lesión
accidental o quirúrgica, trastornos metabólicos tales como la
diabetes o deficiencia de vitamina B12 o de otros nutrientes,
isquemia, radiación, ataque autoinmune, alcohol, infecciones,
especialmente infecciones víricas, en particular por el virus del
herpes, tumores, enfermedades degenerativas, o factores desconocidos
tales como los que se dan en las neuralgias del trigémino y otras
neuralgias. De ninguna forma esta lista es exhaustiva. Estos tipos
de dolor a menudo responden pobremente al tratamiento y los
pacientes que los padecen con frecuencia se han sometido a ensayos
de muchos fármacos diferentes sin éxito. Los mayores éxitos se han
logrado, tal vez, con fármacos antidepresivos de diferentes tipos.
Un fármaco para la epilepsia del lóbulo temporal, carbamazepina, a
veces es eficaz en la neuralgia del trigémino, aunque no lo es
normalmente en otros tipos de dolor dentro de esta clase.
3. Dolor de origen indeterminado. Muchos dolores
no se pueden clasificar fácilmente en uno de estos tipos. No está
claro si muchas cefaleas y migrañas son del tipo 1 o tipo 2. El
dolor de espalda a menudo también es difícil de definir.
Cualquier individuo que experimenta dolor quiere
aliviarlo inmediatamente. Afortunadamente el dolor del primer tipo
a menudo se puede tratar con éxito, aunque no siempre es el caso. El
dolor del segundo y tercer tipos con frecuencia son poco sensibles
a los métodos existentes de tratamiento y muchos pacientes han
probado numerosos fármacos sin éxito real. Los problemas para
tratar dicho dolor se han descrito bien en artículos recientes
tales como los de J.W. Scadding, pág. 3936 a 3946 en la 3ª edición
de the Oxford Textbook of Medecine, Oxford University Press,
1996; R.G. Kost y S.E. Straus en the New England Journal of
Medecine 335: 32-42, 1996; y B.S. Galer en
Neurology, 45, Supplement 9, S17-S25,
1996.
Se ha encontrado de forma inesperada un nuevo
método para tratar el dolor, en especial el dolor de los tipos
segundo y tercero descritos antes, que parece que es mucho más
eficaz que los tratamientos actualmente disponibles. Este implica
la administración de un antidepresivo y un precursor o inductor de
neurotransmisor. El antidepresivo puede ser uno de cualquiera de
las clases de antidepresivos, pero en particular compuestos tri y
tetracíclicos y compuestos relacionados, inhibidores selectivos y
no selectivos de la monoamino-oxidasa, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y cualquier otra clase
de compuestos que se cree que ejercen su acción antidepresiva
potenciando los efectos de las clases de sustancias
neurotransmisoras catecolamina o serotonina.
Se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica
completa y no se han encontrado referencias a la administración
combinada de un antidepresivo y un precursor o inductor de
neurotransmisor para el tratamiento del dolor. En particular, no se
han encontrado referencias a la coadministración de lofepramina y
L-fenilalanina en la gestión del dolor. Hay muchas
publicaciones sobre los usos de antidepresivos en el dolor, como se
ha ilustrado con las tres publicaciones mencionadas antes, pero
ninguna de ellas, según los autores de la invención, discute la
coadministración simultánea de un precursor o inductor de
neurotransmisor.
Sin embargo, los autores de la invención
entienden que otro inventor, el Dr. Andrew Worsley, ha llevado a
cabo una invención relacionada y a presentado la protección de
patente (U.K. 9614121.3, del 5 de julio de 1996, y después otra
solicitud). El descubrimiento del Dr. Worsley también se refiere al
alivio del dolor mediante combinaciones de fenilalanina y
antidepresivos, pero se refiere específicamente al dolor que tiene
su origen en neuropatías periféricas y especialmente en la
neuropatía diabética. Por lo tanto, el dolor que resulta del daño a
nervios periféricos específicos y específicamente el dolor de la
neuropatía diabética, están excluidos de esta solicitud.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un método para hacer un medicamento para tratar la
neuralgia del trigémino, comprendiendo el medicamento una de las
cuatro siguientes combinaciones:
- (a) lofepramina y (b) L-fenilalanina
- (a) lofepramina y (b) L-tirosina
- (a) lofepramina y (b) L-DOPA
- (a) amitriptilina y (b) L-fenilalanina
o comprende incluir en dicho
medicamento un componente (a) o (b) de cualquiera de dichas
combinaciones que se va a administrar con su otro
componente.
Además de los dos componentes principales,
dichas preparaciones o composiciones farmacéuticas también pueden
contener uno o más de vitamina B12, ácido fólico, vitamina B6,
tetrahidrobiopterina y otros compuestos necesarios para el
metabolismo nervioso normal.
El antidepresivo que se ha encontrado que es más
eficaz es la lofepramina, pero como se ha expuesto, se puede usar
cualquier otro antidepresivo. Entre los precursores de
neurotransmisores adecuados están la L-fenilalanina,
L-tirosina o L-DOPA de la ruta que
lleva a la síntesis de la dopamina, noradrenalina y adrenalina, o
alternativamente el triptófano de la ruta que lleva a la
serotonina. Se puede administrar más de uno, aunque se han observado
resultados particularmente buenos con la
L-fenilalanina. Además, también se pueden
administrar diferentes cofactores que se sabe que son importantes
en el sistema nervioso central o en la biosíntesis de los
neurotransmisores. Dichos compuestos incluyen el ácido fólico,
vitamina B12, tetrahidrobiopterina y vitamina B6.
El antidepresivo preferido en las formulaciones
es, como se ha expuesto, la lofepramina, pero se puede usar
cualquier otro antidepresivo, incluyendo imipramina, amitriptilina,
nortriptilina, mianserina, trimipramina, clomipramina,
protriptilina, fluvoxamina, pargilina, triazolopiridina, fenelzina,
tranilcipromina, moclobemida, fluoxetina, maprotilina, sertralina,
venlafaxina, dotiepina, doxepina, paroxetina, viloxazino y otros. De
la misma forma, el precursor de neurotransmisor preferido en la
formulación es, como se ha expuesto, la
L-fenilalanina, pero esta se puede sustituir o
complementar con L-tirosina,
L-triptófano o L-DOPA.
Los principios activos se pueden formular por
separado o juntos en cualquier formulación adecuada conocida por
los expertos en la técnica, usando excipientes adecuados si es
necesario. Los compuestos se pueden formular de cualquier forma
adecuada, tal como comprimidos, cápsulas, polvos, emulsiones, otras
formulaciones líquidas, formulaciones parenterales y formulaciones
tópicas para la administración transcutánea, rectal o vaginal u
otra vía. Los dos o más compuestos se pueden formular por separado
pero proporcionarlos juntos en un solo envase.
El componente antidepresivo de la formulación se
proporcionará en una dosis que sea activa junto con el precursor o
inductor de neurotransmisor y adecuada para el antidepresivo
específico, y el médico la ajustará de acuerdo con principios
convencionales. Por ejemplo, la lofepramina se puede proporcionar
con una dosis diaria de 30 a 300 mg, pero normalmente de 70 a 140
mg. Las dosis de los precursores de neurotransmisores puede ser más
flexible, pero estará en el intervalo de 1 mg a 20 g por día,
preferiblemente de 50 mg a 5 g por día, y muy preferiblemente de
300 mg a 3 g por día.
A continuación se dan composiciones adecuadas
para administrar contra el dolor.
Ejemplo
1
Cápsulas de 70 mg de lofepramina y 500 mg de
L-fenilalanina, dos veces al día.
Ejemplo
2
Cápsulas de 1 x 70 mg de lofepramina, 2 x 500 mg
de L-fenilalanina, dos veces al día.
Ejemplo
3
Cápsulas como en el Ejemplo 1 para administrar
dos veces al día, con el requisito normal de vitamina B12, por
semana y por inyección.
\newpage
Ejemplo
4
Cápsulas de 50 mg de amitriptilina y 250 mg de
L-fenilalanina, dos veces al día.
A continuación se ilustra el tratamiento de
acuerdo con la invención.
Un hombre de 46 años de edad padecía neuralgia
del trigémino intratable constante durante muchos años. Había
probado innumerables métodos de tratamiento incluyendo la
criocirugía, descompresión nerviosa, carbamazepina, fenitoina,
diazepam, morfina, una larga serie de antiinflamatorios no
esteroideos, fluoxetina, metilprednisolona, multivitaminas y
minerales, y antidepresivos tricíclicos. Ninguno le había
proporcionado más que un alivio temporal durante unos días, que
tanto él como su médico atribuían al efecto placebo. Se trató
entonces con lofepramina, 70 mg dos veces al día, junto con
L-fenilalanina, 500 mg dos veces al día. En dos días
se alivió el dolor y ahora hace tres meses que no tiene dolor.
Una mujer de 49 años de edad padecía cefalea
crónica de origen desconocido, exacerbada por migrañas cada dos
semanas más o menos. En un periodo de años una amplia variedad de
medicamentos, incluyendo antidepresivos, habían demostrado ser
ineficaces. Una combinación de 50 mg dos veces al día de
amitriptilina más 250 mg dos veces al día de
L-fenilalanina, produjo un alivio de la cefalea
crónica en 48 horas, y ha evitado el desarrollo de cualquier
migraña en un periodo de dos meses.
Un hombre de 34 años de edad padecía dolor de
espalda crónico después de una lesión deportiva cuando tenía 25
años. Una variedad de analgésicos habían producido un alivio parcial
pero no le habían liberado del dolor a largo plazo. Un intento de
cirugía en el tratamiento le había dejado con un dolor peor que el
anterior. Una combinación de 70 mg de lofepramina dos veces al día
y 1 g de L-fenilalanina produjeron alivio en 12
horas y persistió durante más de dos meses.
Claims (4)
1. Un método para hacer un medicamento para
tratar la neuralgia del trigémino, que comprende incluir en el
medicamento una de las cuatro siguientes combinaciones:
- (a) lofepramina y (b) L-fenilalanina
- (a) lofepramina y (b) L-tirosina
- (a) lofepramina y (b) L-DOPA
- (a) amitriptilina y (b) L-fenilalanina
o comprende incluir en dicho
medicamento un componente (a) o (b) de cualquiera de dichas
combinaciones que se va a administrar con su otro
componente.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la combinación es lofepramina y
L-fenilalanina.
3. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que además comprende incluir al menos
un nutriente o cofactor necesario para la función nerviosa.
4. Un método según la reivindicación 3, en el
que dicho nutriente o cofactor se selecciona de ácido fólico,
vitamina B12, tetrahidrobiopterina y vitamina B6.
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