ES2264967T3 - Composicion de gliburida. - Google Patents

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ES2264967T3 ES01900328T ES01900328T ES2264967T3 ES 2264967 T3 ES2264967 T3 ES 2264967T3 ES 01900328 T ES01900328 T ES 01900328T ES 01900328 T ES01900328 T ES 01900328T ES 2264967 T3 ES2264967 T3 ES 2264967T3
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Gillian Cave
Sarah J. Nicholson
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Abstract

La sustancia 5-cloro-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)- carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamida (gliburida) que tiene las siguientes características de distribución de tamaño de partícula: 25% de tamaño inferior, con un valor entre 3 y 11 m, 50% de tamaño inferior, con un valor entre 6 y 23 m, y 75% de tamaño inferior, con un valor entre 15 y 46 m.

Description

Composición de gliburida.
La presente invención está relacionada con una forma física del conocido fármaco gliburida, también conocido como glibenclamida, y definido químicamente como 5-cloro-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)-carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamida (Merck Index, Tenth Edition, p. 642), además de relacionarse con las formas de dosificación, por ejemplo, comprimidos y cápsulas, que incorporan dicha forma física de la gliburida.
Específicamente, la forma física de gliburida, objeto de esta invención, es gliburida que tiene un tamaño de distribución de partícula definido. Este tamaño de distribución de partícula proporciona una tasa de disolución mejorada de la gliburida si la comparamos con la de la gliburida en masa, y provee de una bio-disponibilidad reproducible in vivo. La gliburida de la invención puede incorporarse también en la matriz de un comprimido o de una cápsula, para aumentar las propiedades fisicoquímicas deseadas (p.e. tasa de disolución y absorción del fármaco). Las tasas de disolución y absorción preferidas aquí proporcionan un comienzo temprano de la absorción de la gliburida, e incluso evitan las elevadas concentraciones de fármaco alcanzadas muy rápidamente en plasma (picos), que se hubieran alcanzado con métodos de formulación más antiguos al intentar proporcionar el comienzo temprano de la absorción. Una concentración muy alta alcanzada muy rápidamente puede llevar a una hipoglucemia no deseada. La gliburida de la forma física descrita en esta invención, alcanza esta tasa temprana de absorción, mantiene además la exposición del paciente al fármaco (lo que es medido mediante el área bajo la curva concentración del fármaco en plasma frente a tiempo), y mantiene también la eficacia de la formulación.
La gliburida de la invención, y las formulaciones basadas en este material, tienen propiedades que son particularmente apropiadas para su uso como secretagogos orales preprandiales.
La gliburida de la forma física descrita en esta invención también puede usarse en formulaciones en combinación con otros fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo II. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitarían a, la acarbosa u otros glucosidasa inhibidores, la rosiglitazona, la pioglitazona u otras tiazolidinedionas, biguanidas como el metformin fumarato, la repaglinida y otras glinidas. La gliburida con el tamaño de distribución de partícula, tal como se expone en la invención en cuestión, puede ser particularmente útil en casos donde se requiera la co-formulación con fármacos de dosis elevadas y alta solubilidad. Un ejemplo de estos fármacos usados para el tratamiento de la diabetes de tipo II es la biguanida conocida como metformina (incluyendo sus sales de fumarato e hidrocloruro).
La gliburida es un producto disponible comercialmente, indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. Su modo de acción es el de una secretagogo de insulina, es decir, el de un agente que estimula la secreción de insulina por parte de las células beta del paciente. (Ver las Patentes U.S. Nº 3,426,067; 3,454,635; 3,507,961 y 3,507,954). Con posterioridad al descubrimiento de la gliburida en si misma, aparecieron las composiciones de gliburida con bio-disponibilidad mejorada con respecto a las originalmente desarrolladas y comercializadas, como por ejemplo las descritas en las Patentes U.S. Nº 3,979,520 y 4,060,634. Estas patentes describen el uso de gliburida micronizada o de área de alta superficie (p.e. de 3 a 10 m^{2}/g) en combinación con varios excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener bio-disponibilidad aumentada. Otra composición realizada con métodos más antiguos, se relaciona con el uso de una formulación, en forma de aerosol de lactosa seca, de gliburida micronizada con una distribución limitada de tamaño de partículas. El aerosol de lactosa seca de esta composición, es el excipiente predominante (no menos del 70% de la composición final).
La Patente U.S. Nº 5,258,185 describe formulaciones rápidamente absorbibles de gliburida preparada mediante la disolución del fármaco en polietilenglicol líquido y/o un alcohol (p.e. etanol) con una solución de alcohol-azúcar (p.e. sorbitol), y opcionalmente un agente alcalinizante (p.e. amoniaco). Esta solución se combina con excipientes en polvo farmacéuticamente aceptables, para proporcionar un material con granulación seca apropiado para la compresión en comprimidos. Similarmente, Ganley (J. Pharm. Pharmac., 36:734-739, 1984) describe una formulación de gliburida mejorada mediante la inclusión de polietilenglicol sólido en una formulación en forma de cápsula, y Shaheen (Int. J. Pharm., 38:123-131, 1987) usa polietilenglicol y un agente alcalinizante, la trometamina, para proporcionar una liberación rápida de la gliburida a partir de una formulación en forma de comprimido.
Debido a la baja solubilidad en agua de la gliburida, la tasa de disolución del fármaco a partir de una forma de dosis, es un factor de control en la determinación de la tasa y grado de la absorción del fármaco. La tasa de disolución depende del tamaño de partícula (o del área de la superficie de partícula, que puede estar relacionado con el tamaño de partícula). Borchert (Pharmazie, 31:307-309, 1976) demostró in vivo la importancia de esto, mediante estudios en ratas y perros que mostraron una absorción más extensiva de la gliburida cuando se evaluó un material con tamaño de partícula frente a un material más grueso, siendo administrado el fármaco como una suspensión. Arnqvist et al (Ann. Clin. Res., 15:21-25, 1983) demostró que era posible micronizar la gliburida hasta tal punto que el tamaño reducido de partícula de la gliburida proporcionaba, con respecto a la formulación de referencia, unos máximos de concentración en suero más altos, y una mayor área bajo la curva de tiempo-concentración en suero, tras dosificar mediante un comprimido que contenía una cantidad reducida de fármaco.
Sin embargo ninguno de estos estudios demostró cómo definir apropiadamente los límites de las propiedades del tamaño de partícula requeridas para proporcionar una bio-disponibilidad apropiada a partir de una forma sólida de dosificación que contuviera gliburida. Se ha descubierto que la bio-disponibilidad apropiada para la gliburida se obtiene cuando la reducción del tamaño de partícula de la gliburida se controla de tal modo que no se consigue lo que clásicamente se acepta como material "micronizado", aunque es lo suficientemente fina como para proporcionar la tasa de disolución deseada. La elección de los excipientes usados en la formulación, también es útil para obtener la bio-disponibilidad apropiada. Los excipientes preferidos, conocidos en el medio, serían aquellos que permiten que la liberación del fármaco suceda, sin influenciar sustancialmente sobre la tasa de disolución del fármaco y por tanto sobre la absorción. Estos excipientes serían altamente solubles en agua, y por tanto se disolverían rápidamente cuando la forma de dosificación se sumerge en un medio acuoso. De este modo, la pobremente soluble gliburida es liberada como una suspensión finamente dividida. La disolución de la gliburida a partir de esta suspensión, la tasa, que es controlada por la distribución de tamaño de partícula de la suspensión, es un pre-requisito para la absorción. Por lo tanto, las características de la absorción están definidas por la distribución de tamaño de partícula de la gliburida. Así, tal como se ha demostrado con modelos hechos mediante pruebas in vitro, la forma de dosis preferida se convierte rápidamente en una suspensión de partículas de gliburida, cuando la dosis es ingerida. Unos excipientes pobremente solubles pueden dar lugar a una forma de dosis que se erosione demasiado lentamente. Por ejemplo, las formas de dosis preparadas con el excipiente insoluble fosfato dicálcico, muestran una erosión lenta, y por consiguiente implican una liberación lenta de la gliburida. Algunas formulaciones de la gliburida corrientemente comercializadas, por ejemplo la Micronase^{TM}, emplean esos excipientes, y como resultado pueden mostrar una liberación relativamente lenta de la gliburida en la solución. Los comprimidos y cápsulas preparados de acuerdo con la invención aquí explicada, usando excipientes solubles, liberaron el 80% de su contenido de gliburida en 20 minutos, en un medio de tampón fosfato pH 6,4 con dodecil sulfato sódico 1% de peso/peso, y condiciones de agitación mediante palas a
50 rpm.
La bio-disponibilidad adecuada de la gliburida evita que se alcance rápidamente una concentración máxima (pico) muy alta de fármaco en plasma sanguíneo. Una concentración muy alta puede predisponer al paciente a tener una hipoglucemia no deseada. Adicionalmente, la bio-disponibilidad adecuada de la gliburida facilita el grado adecuado la absorción del fármaco, de tal modo que el área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma frente a de tiempo, mantiene su eficacia. Mientras no se relacione con alguna teoría, parece que esta es la combinación, es decir, el comienzo temprano de la absorción de la gliburida, sin producir concentraciones máximas del fármaco en plasma demasiado altas, y manteniendo también la exposición del paciente al fármaco; que permite que la gliburida de esta invención sea empleada como un secretagogo preprandial oral.
Otros fármacos pueden co-formularse también con la gliburida, y siguen permitiendo que exista una bio-disponibilidad adecuada de gliburida. En particular, se contempla la combinación de comprimidos o cápsulas para terapia múltiple en la diabetes.
Los datos obtenidos a partir de estudios con comprimidos de gliburida/hidrocloruro de metformina, formuladas con gliburida de distintas características de tamaño de partícula, permitieron el desarrollo de una correlación entre el tamaño de partícula de la gliburida y la ejecución in vivo. Las propiedades de los lotes de gliburida utilizada en las series de combinación de comprimidos empleadas, se muestran en la tabla inferior. La distribución deseada de tamaño de partícula puede obtenerse mediante un tamizado, o preferiblemente mediante un molido a chorro, y fue medida mediante un procedimiento de dispersión láser.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño de partícula de Gliburida (micrómetros)
Lote de 25% de tamaño 50% de tamaño 75% de tamaño
comprimidos inferior inferior inferior
Combo 1 15 33 62
Combo 2 28 58 88
Combo 3 10 25 52
Combo 4 6 11 19 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se prepararon cuatro lotes individuales de gliburida-cloruro de metformina 500/2,5 mg, idénticos a nivel composicional, usando cada uno de esos lotes de gliburida, y dosificándolos para humanos, se descubrieron los siguientes parámetros fármaco-cinéticos en el análisis de las curvas tiempo-concentración de gliburida en plasma:
\newpage
Parámetros fármaco-cinéticos para la Gliburida
Lote de Cmax AUC Cmax AUC
comprimidos (ng/ml, media (ng/ml/hr, media (ng/ml, media (ng/ml/hr, media
geométrica) geométrica) aritmética) aritmética)
Combo 1 71 478 76 493
Combo 2 52 345 54 339
Combo 3 64 513 67 531
Combo 4 88 642 93 716 
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener una correlación razonable entre el tamaño de partícula y la media geométrica máxima alcanzada de concentración de gliburida en plasma, Cmax, y también la media geométrica del área bajo la curva tiempo-concentración de gliburida en plasma, AUC.
A partir de estas correlaciones, se calcularon los límites proyectados en el tamaño de partícula para la gliburida, que darían valores predichos de Cmax y AUC, \pm25% de un valor medio de los lotes para la formulación de gliburida que sirve de referencia, Micronase^{TM}, utilizados en los estudios in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Conteniendo requisitos tanto de Cmax como de AUC, los límites proyectados del tamaño de partícula fueron:
límites 25% de tamaño inferior límites 50% de tamaño inferior límites 75% de tamaño inferior
3-11 micrómetros 6-23 micrómetros 15-46 micrómetros 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de medición del tamaño de partícula mediante dispersión láser, utiliza fármaco disperso en parafina líquida, para ser introducido en la celda de medida. El aparato produce una distribución de tamaño acumulativo, basada en el volumen. Basándose en los datos mostrados anteriormente, y en esta metodología, se descubrió que los tamaños de partícula preferidos para la gliburida, de tal modo que se asegure la reproducibilidad de la disolución y la bio-disponibilidad, son:
25% de tamaño inferior, valor entre 4 y 7 micrómetros,
50% de tamaño inferior, valor entre 7 y 13 micrómetros, y
75% de tamaño inferior, valor entre 17 y 23 micrómetros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tamaños de partícula especialmente preferidos para la gliburida son:
25% de tamaño inferior, valor de no más de 6 micrómetros,
50% de tamaño inferior, valor de no más de 7 a 10 micrómetros, y
75% de tamaño inferior, valor de no más de 21 micrómetros.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos límites pueden establecerse así sobre la gliburida, para asegurar la reproducibilidad y la bio-disponibilidad adecuada cada vez que el fármaco se prepare y se utilice en la formulación de la cápsula o del comprimido.
La gliburida que tiene estas características de tamaño de partícula tiene valores de área de la superficie de polvo que entran en el intervalo comprendido entre 1,7 y 2,2 m^{2}g^{-1}, tal como se determina mediante adsorción de nitrógeno. Esto es otra diferencia más entre la gliburida de la invención y la de la técnica anterior. Se requería generalmente que la gliburida de la técnica anterior tuviera su área de superficie de polvo por encima de los 3 m^{2}g^{-1} (preferiblemente entre los 5 y los 10 m^{2}g^{-1}), para poder producir una bio-disponibilidad apropiada de gliburida. La gliburida con las propiedades del tamaño de partícula aquí descrita, produce una bio-disponibilidad adecuada de gliburida en
humanos.
\newpage
Cuando se formula la gliburida en un comprimido o en una cápsula, es preferible incluir en la formulación un nivel adecuado excipientes altamente solubles en agua. Estos excipientes son generalmente solubles en agua a partir de los 50 mg/ml y hasta superar los 300 mg/ml. Pueden usarse de modo individual o en combinación, y pueden comprender entre el 45 y el 90% del peso de la formulación total. Este material utilizado en una formulación de un comprimido o de una cápsula, se disolverá completamente entre los 5 y los 30 minutos cuando se le someta a un procedimiento de prueba del fármaco in vitro, liberando la suspensión de partículas de gliburida. La formulación también puede incluir un aglutinante como la povidona o la hidroxipropil metilcelulosa de baja viscosidad, y un lubricante como el estearato magnésico o el estearil fumarato sódico. Se ha descubierto que la inclusión de un desintegrante es altamente deseable para asegurar la rápida ruptura de la forma de dosis cuando se sumerge en un medio acuoso. Los desintegrantes apropiados incluyen la croscarmellosa sódica o el glicolato sódico de almidón. La formulación puede incluir de manera opcional otros excipientes como glidantes, anti-adherentes, colores, sabores, componentes de cobertura pelicular (que incluyen polímeros como la hidroxipropil metilcelulosa, agentes humectantes como el polisorbato 20, plastificantes como el polietilenglicol 200), y otros materiales usados comúnmente en la formulación de comprimidos y cápsulas, tal como debería ser familiar para los expertos en la materia.
Los excipientes altamente solubles en agua apropiados, incluirían también, aunque no estarían limitados a, alcoholes del azúcar como el manitol, el sorbitol y el xilitol; azúcares como la sucrosa, lactosa, maltosa y glucosa; oligosacáridos como las maltodextrinas.
Ejemplo 1 Gliburida
La gliburida en bloque fue introducida en un molino de inyección de aire (Esco Strahlmuehle) a través de una tolva equipada con un alimentador de tornillo, y la velocidad de carga fue establecida entre los 20 y los 30 kg/hora. El molino era operado con un sistema Venturi de presión de nitrógeno, de aproximadamente 1,5 atmósferas, y una cámara de presión de micronización de 4 atmósferas. No se permitió llegar la reducción de tamaño al grado normalmente empleado para hacer que la gliburida se describiera como micronizada. Se apagó el molino y se extrajo del mismo el fármaco. Se evaluó una muestra de la gliburida reducida de tamaño, mediante un procedimiento de análisis del tamaño de las partículas por difracción láser. Se obtuvieron los siguientes resultados:
D25% 5 micrómetros, D50% 9 micrómetros, D75% 21 micrómetros
(Nota: un proceso de reducción de tamaño como este en el molino, normalmente se permitiría que continuara para producir el típico material micronizado comercializado. Se probó una muestra micronizada disponible comercialmente mediante el procedimiento de análisis del tamaño de las partículas, y se obtuvieron los siguientes resultados:
D25% 2,8 micrómetros, D50% 4,5 micrómetros, D75% 7,3 micrómetros
Por lo tanto, el material de este Ejemplo es distinto del de la muestra de gliburida micronizada disponible comercialmente, que fue evaluada).
Ejemplo 2
Se preparó la siguiente formulación de gliburida como entidad simple.
Ingrediente mg por comprimido
Manitol 150,0
Gliburida del Ejemplo 1 5,0
Croscarmellosa sódica 6,25
Celulosa microcristalina 75,0
Povidona 12,5
Estearato magnésico 0,2-2,5
Se mezcló la gliburida con la croscarmellosa sódica, y esta mezcla se combinó a su vez con el manitol. La mezcla resultante se granuló con humedad usando la povidona disuelta en una cantidad indicada de agua purificada. Se secaron los gránulos obtenidos hasta tener un contenido residual de humedad, se mezclaron con la celulosa microcristalina, se lubricaron mezclándolos con el estearato magnésico y se comprimieron en comprimidos que contenían 5 mg de gliburida cada uno.
Los comprimidos se sometieron a un procedimiento de disolución in vitro, para determinar la tasa a la cual era liberada la gliburida de los comprimidos. Se pusieron los comprimidos en un medio de disolución de tampón fosfato a pH 6.4 con dodecil sulfato sódico 1% peso/peso, y se removió con palas a 50 rpm. Se descubrió que el 80% del fármaco del comprimido se disolvió en 20 minutos.
Ejemplo 3
Ingrediente mg por comprimido
Manitol 250,0
Gliburida del Ejemplo 1 1,25
Croscarmellosa sódica 7,0
Celulosa microcristalina 28,25
Povidona 10,0
Estearato magnésico 0,6-6,0
Recubrimiento pelicular (opcional) 4,5-12,0
Un proceso similar al descrito en el Ejemplo 2, produciría comprimidos que contendrían 1,25 mg de gliburida. Los comprimidos son opcionalmente recubiertos con una composición de recubrimiento pelicular como el OPADRY, empleando una cazuela de recubrimiento ventilada lateralmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Ingrediente mg por comprimido
Lactosa monohidrato 250,0
Gliburida del Ejemplo 1 5,0
Croscarmellosa sódica 7,0
Celulosa microcristalina 28,25
Povidona 10,0
Estearato magnésico 0,6-6,0
Un proceso similar al descrito en el Ejemplo 2 produjo comprimidos que contenían 5,0 mg de gliburida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
La gliburida de la invención puede ser co-formulada con otros fármacos para el tratamiento de la Diabetes Tipo II. Esto facilitaría el tratamiento en pacientes que tienen que tomar múltiples medicaciones, cuando la terapia con un fármaco es inadecuada para controlar su enfermedad. Estos agentes podrían incluir, aunque no quedarían limitados a, acarbosa u otros inhibidores de la glucosidasa, la rosiglitazona, la pioglitazona u otras tiazolidinedionas, biguanidas como el fumarato de metformina, repaglinida y otras "aglinidas".
Ejemplo con maleato de rosiglitazona
Ingrediente mg por comprimido
Manitol 250,0
Maleato de Rosiglitazona 2.65
Gliburida del Ejemplo 1 1,25
Croscarmellosa sódica 7,0
Celulosa microcristalina 28,25
Povidona 10,0
Estearato magnésico 0,6-6,0
* equivalente a 2 mg de rosiglitazona
Mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 2, los dos fármacos se mezclan primero con la croscarmellosa sódica, y los ingredientes restantes se añaden para proporcionar comprimidos, conteniendo cada uno 1,25 mg de gliburida y 2 mg de rosiglitazona (como la sal de maleato).

Claims (12)

1. La sustancia 5-cloro-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)-carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamida (gliburida) que tiene las siguientes características de distribución de tamaño de partícula:
25% de tamaño inferior, con un valor entre 3 y 11 \mum,
50% de tamaño inferior, con un valor entre 6 y 23 \mum, y
75% de tamaño inferior, con un valor entre 15 y 46 \mum.
2. La sustancia de la Reivindicación 1 en la que la distribución de tamaño de partícula es
25% de tamaño inferior, con un valor entre 4 y 7 \mum,
50% de tamaño inferior, con un valor entre 7 y 13 \mum, y
75% de tamaño inferior, con un valor entre 17 y 23 \mum.
3. Un nuevo comprimido o cápsula que comprende la sustancia 5-cloro-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)-carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamida, teniendo las características de la distribución de tamaño de partícula definidas en la Reivindicación 1.
4. Un comprimido o cápsula de la Reivindicación 3, que comprende además un segundo fármaco, siendo el segundo fármaco un fármaco que es útil en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
5. El comprimido o cápsula de la Reivindicación 4, en el que el segundo fármaco es seleccionado del grupo constituido por inhibidores de glucosidasa, tiazolidinedionas, biguanidas y aglinidas.
6. El comprimido o cápsula de la Reivindicación 5, en el que el segundo fármaco es seleccionado del grupo constituido por acarbosa, rosiglitazona, pioglitazona, fumarato de metformina y repaglinida.
7. Un comprimido a cápsula de la Reivindicación 3, que comprende además al menos un excipiente altamente soluble en agua.
8. El comprimido o cápsula de la Reivindicación 7, en el que el excipiente altamente soluble en agua comprende entre el 45 y el 90% en peso de la formulación total.
9. El uso de la sustancia tal como se la define en las Reivindicaciones 1 o 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
10. Un comprimido o cápsula de acuerdo con la Reivindicación 4, que comprende una combinación de metformina y gliburida, que tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula:
25% de tamaño inferior, con un valor entre 3 y 11 \mum,
50% de tamaño inferior, con un valor entre 6 y 23 \mum, y
75% de tamaño inferior, con un valor entre 15 y 46 \mum.
11. El comprimido o cápsula tal como se lo define en la Reivindicación 10, en el que la gliburida tiene una distribución de tamaño de partícula que es
25% de tamaño inferior, con un valor entre 4 y 7 \mum,
50% de tamaño inferior, con un valor entre 7 y 13 \mum, y
75% de tamaño inferior, con un valor entre 17 y 23 \mum,
12. El comprimido o cápsula tal como se lo define en la Reivindicación 10, en el que la gliburida tiene las siguientes características de distribución de tamaño de partícula:
25% de tamaño inferior, con un valor no mayor de 6 micrómetros,
50% de tamaño inferior, con un valor no mayor de entre 7 y 10 micrómetros, y
75% de tamaño inferior, con un valor no mayor de 21 micrómetros.
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