ES2265098T3 - 10-arilo-11h-benceno b fluorenos sustituidos para efectos selectivos con receptores de estrogenos. - Google Patents
10-arilo-11h-benceno b fluorenos sustituidos para efectos selectivos con receptores de estrogenos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, o su sal posible, que tiene la fórmula 1. donde : Re y ''Re son OH, opcionalmente independientemente eterificados o esterificados; Z es -C(R4, R5)- donde R4 y R5son, independientemente, alquilo(1C-2C) ó forman juntos un espirocicloalquilo(3C-5C): R1 es H, halógeno, CF3, o alquilo(1C-4C); R2 y R3 son, independientemente, H, halógeno, -CF3, OCF3. alquilo(1C- 8C), hidroxi, alquiloxi(1C-8C), ariloxi, arilalquilo((1C-8C), haloalquilo(1C- 8C), -O(CH2)mX, donde X es halógeno o fenilo y m=2-4; -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb ó (CH2)mNRaRb, donde m= 2-4 y donde Ra, Rb son, independientemente, alquilo(1C-8C), alquenilo(2C-8C), alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituidos con halógeno, -CF3, OCF3, -CN, -NO2, -OH, alcoxi(1C- 8C), ariloxi, carboxilo, alquiltio(1C-8C), carboxilato, alquilo(1C- 8C), arilo, arilalquilo(1C- 8C), o haloalquilo (1C-8C); o Ra y Rb forman una estructura de anillo de 3-8 eslabones, opcionalmente sustituidos conhalógeno, - CF3, OCF3, -CN, -NO2, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C), alcoxi(1C-8C), ariloxi, alquiltio(1C-8C), carboxilo, carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo. arilalquilo-(1C-8C), haloalquilo (1C-8C).
Description
10-arilo-11H-benceno
b fluorenos sustituidos para efectos selectivos con receptores de
estrógenos.
La invención se refiere a un compuesto no
esteroidal con afinidad selectiva para receptores de estrógeno y a
un método para modulación selectiva de receptor de estrógeno (SERM)
con dicho compuesto y a la utilización de tal compuesto para la
manufactura de un medicamento para tratamientos relacionados con
receptor de estrógeno.
Los compuestos con afinidad para receptores de
estrógeno han resultado extraordinariamente útiles en el tratamiento
de una serie de indicaciones médicas y en regímenes con propósitos
contraceptivos. A pesar de la larga historia en este campo, sigue
existiendo la necesidad de compuestos más eficaces, seguros y más
económicos que los disponibles hoy día. Esta necesidad se deja
sentir más en vista de los avances en los cuidados de la salud en
otras áreas, que han conducido a una mayor expectativa de vida. Este
es, en particular, un problema en mujeres para las que la
declinación en hormonas estrogénicas en la menopausia es drástica y
tiene consecuencias negativas para la resistencia ósea y funciones
cardiovasculares. Para el control o prevención del crecimiento de
tumores sensibles a estrógenos, se necesitan compuestos que sean
antagonistas, antagonistas parciales o agonistas selectivos de
tejidos para receptores de estrógeno.
El descubrimiento de subtipos de receptores de
estrógeno, que son el subtipo \alpha (ER\alpha) y el subtipo
\beta (ER\beta) de tales receptores (Mosselman y col. FEBS
Letters vol 392 (1996) páginas 49-53 así como
EP-A-0 798 378, ofrece la
posibilidad de influir en un subtipo particular de los dos
receptores más selectivamente, dando como resultado inmanentemente
tratamientos más eficaces o tratamientos con menos efectos
secundarios. Dado que estos receptores tienen una diferente
distribución en los tejidos humanos, el hallazgo de compuestos que
posean una afinidad selectiva para uno u otro de los dos es un
importante progreso técnico, que hará posible proporcionar un
tratamiento más selectivo en tratamientos médicos relacionados con
receptores de estrógeno, tales como para contracepción, y para
tratamiento de trastornos de la menopausia, osteoporosis y control
de tumores dependientes de estrógeno, con una menor carga de
efectos secundarios relacionados con estrógenos.
En la Patente WO 01/72713 se describen ciertos
compuestos con un esqueleto de cuatro anillos insaturados o
parcialmente insaturados con substituciones de hidroxilo en
localizaciones específicas, es decir,
2,8-dihidroxi-11H-benzo[b]fluoreno
y
3,9-dihidroxi-5,6-dihidro-benz[a]antraceno.
Algunos derivados sustituidos en arilo de estos compuestos poseen
un alto antagonismo para ER\beta y pueden mostrar también
antagonismo para ER\alpha o agonismo para ER\alpha, como está
publicado en la Solicitud de patente WO 02/16316
no-prepublicada. En este último documento se definen
compuestos que tienen la fórmula
donde:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente
independientemente eterificado o esterificado;
Y es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-;
R^{1} es H, halógeno, CF_{3}, o
alquilo(1C-4C);
R^{6}, R^{7} y R^{8} son,
independientemente, H, halógeno, -CF_{3}, OCF_{3},
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquiloxi(1C-8C), ariloxi,
arilalquilo((1C-8C),
haloalquilo(1C-8C)-O(CH_{2})_{m}X,
donde X es halógeno o fenilo y m=2-4;
-O(CH_{2})_{m}NR_{c}R_{d},
-S(CH_{2})_{m}NR_{c}R_{d} ó
(CH_{2})_{m}NR_{c}R_{d}, donde m= 2-4
y donde R_{c}, R_{d} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C), ó arilo, opcionalmente
sustituido con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH
alcoxi(1C-8C)alcoxi, ariloxi,
carboxilo, alquiltio(1C-8C), carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C), o R_{c} y R_{d}
forman una estructura de anillo de 3-8 eslabones,
opcionalmente sustituidos con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN,
-NO_{2}, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquiltio(1C-8C, carboxilo, carboxilato,
alquilo(1C-8C)alquilo, arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
Esta invención proporciona un compuesto que
tiene la fórmula 1
Fórmula
1
donde:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente
independientemente eterificados o esterificados;
Z es -C(R^{4},R^{5})- donde R^{4} y
R^{5} son, independientemente
alquilo(1C-2C) ó forman juntos un
espirocicloalquilo(3C-5C):
R^{1} es H, halógeno, CF_{3}, o
alquilo(1C-4C);
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H,
halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}.
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquiloxi(1C-8C), ariloxi,
arilalquilo((1C-8C),
haloalquilo(1C-8C)-O(CH_{2})_{m}X,
donde X es halógeno o fenilo y m=2-4;
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}
NR_{a}R_{b} ó (CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m= 2-4 y donde R_{a}, R_{b} son independientemente alquilo(1C-8C), alquenilo(2C-8C), alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH, alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo, alquiltio(1C-8C), carboxilato, alquilo(1C-8C), arilalquilo(1C-8C) o haloalquilo(1C-8C); o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de 3-8 eslabones, opcionalmente sustituida con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C), alcoxi(1C-8C), ariloxi, alquiltio(1C-8C)carboxilo, carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo, arilalquilo(1C-8C), haloalquilo-(1C-8C);
NR_{a}R_{b} ó (CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m= 2-4 y donde R_{a}, R_{b} son independientemente alquilo(1C-8C), alquenilo(2C-8C), alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH, alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo, alquiltio(1C-8C), carboxilato, alquilo(1C-8C), arilalquilo(1C-8C) o haloalquilo(1C-8C); o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de 3-8 eslabones, opcionalmente sustituida con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C), alcoxi(1C-8C), ariloxi, alquiltio(1C-8C)carboxilo, carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo, arilalquilo(1C-8C), haloalquilo-(1C-8C);
Se han encontrado, según esto, como uno de los
modos de realización de esta invención, los compuestos que tienen
la fórmula 2
Fórmula
2
donde:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente,
independientemente, eterificados o esterificados;
R^{1} es H, halógeno, CF_{3}, o
alquilo(1C-4C);
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H,
halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}.
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquiloxi(1C-8C), ariloxi,
arilalquilo((1C-8C),
haloalquilo(1C-8C)-O(CH_{2})_{m}X,
donde X es halógeno o fenilo y m=2-4;
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} ó
(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m= 2-4
y donde R_{a}, R_{b} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el
alquilo, alquenilo o arilo opcionalmente sustituido con halógeno,
-CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH,
alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquiltio(1C-8C), carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo.
arilalquilo-(1C-8C), o haloalquilo
(1C-8C); o R_{a} y R_{b} forman una estructura
de anillo de 3-8 eslabones, opcionalmente sustituida
con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, hidroxi,
hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquiltio(1C-8C), carboxilo, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo.
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C);
R^{4} y R^{5} son, independientemente
alquilo de (1C-2C) o forman juntos un
espirocicloalquilo(3C-5C).
Esos compuestos poseen un elevado antagonismo
selectivo para ER\beta, pueden tener además resistencia mejorada
al ataque oxidante por tener sustitución de alquilo en la posición
11 del esqueleto de
11H-benzo[b]fluoreno.
La presente invención proporciona además el
siguiente grupo de compuestos muy útil, cuya fórmula es la siguiente
fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
3
donde:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente
independientemente eterificados o esterificados;
Z es -C(R^{3},R^{4})- donde R^{3} y
R^{4} son, independientemente,
alquilo(1C-2C) ó forman juntos un
espirocicloalquilo(3C-5C):
R^{1} es H, halógeno, CF_{3}, o
alquilo(1C-4C);
R^{2} es
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} ó
-(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m=
2-4 y donde R_{a}, R_{b} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el
alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con halógeno,
-CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH,
alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquiltio(1C-8C), carboxilato,
alquilo-(1C-8C), arilo.
arilalquilo(1C-8C), o
haloalquilo(1C-8C); o R_{a} y R_{b}
forman una estructura de anillo de 3-8 eslabones,
opcionalmente sustituida con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN,
NO_{2}, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquiltio(1C-8C), carboxilo, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
Se pueden obtener más modos de realización
específicos que los previamente definidos por selección de H,
halógeno o CF_{3} para R^{1}. Los compuestos según las fórmulas
donde R^{1} es halógeno, en particular cloro como preferido en
primer lugar, son especialmente potentes y selectivos para
ER\beta.
En aquellos casos en que un compuesto de la
invención contiene una función amina básica, el compuesto se puede
emplear como base libre o como sal farmacéuticamente aceptable tal
como hidrocloruro, acetato, oxalato, tartrato, citrato, fosfato,
maleato o fumarato.
Los compuestos éster y éter en la colección de
compuestos según la invención tienen frecuentemente actividad como
pro-fármacos. Un pro-fármaco se
define como un compuesto que se convierte, en el cuerpo del paciente
receptor, en un compuesto como el definido por las fórmulas 1 a 4 y
a los compuestos de hidroxilo libre de los compuestos antes
definidos. Los profármacos éster y éter preferidos son ésteres de
ácido carboxílico o éteres alquílicos sobre uno o ambos grupos
hidroxilo, y los profármacos preferidos en primer lugar son ésteres
de ácidos carboxílicos(2C-6C), tales como
ésteres de ácido (iso)butanoico, o éteres de alquilo de
1C-4C. En general, los grupos hidroxilo pueden, por
ejemplo, estar sustituidos por grupos alquil*oxi, alquenil*oxi,
acil*oxi, aroiloxi alc*oxicarboniloxi, sulfonilo o fosfato, donde la
longitud de cadena de los grupos señalados con el asterisco (*) no
se consideran delimitados con precisión, aunque el aroilo
comprenderá generalmente un fenilo, piridinilo o pirimidilo, grupos
que pueden tener las sustituciones acostumbradas en la técnica,
tales como alquil*oxi, hidroxi, halógeno, nitro, ciano y (mono-, o
di-alquil*-)amino. La longitud de los grupos
alquilo, alquenilo y acilo se selecciona dependiendo de las
propiedades deseadas de los profármacos, siendo los profármacos de
cadena más larga, por ejemplo con cadenas de laurilo y caproilo, los
más adecuados para preparaciones de liberación sostenida y de
depósito. Se sabe que tales sustituyentes se hidrolizan
espontáneamente o se hidrolizan enzimáticamente a los sustituyentes
hidroxilo libres sobre el esqueleto del compuesto. Estos
profármacos tendrán actividad biológica comparable a los compuestos
a los que se convierten en el cuerpo del paciente receptor. El
compuesto activo al que se convierte el profármaco se llama
compuesto progenitor. El comienzo de la acción y la duración de la
acción, así como la distribución del profármaco en el organismo,
pueden diferir de estas propiedades del compuesto progenitor.
Otros términos utilizados en esta descripción
tienen los siguientes significados:
alquilo es un grupo alquilo ramificado o sin
ramificar, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, hexilo,
octilo, caprilo o laurilo;
alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o sin
ramificar, tal como etenilo, 2-butenilo, etc;
alquinilo es un grupo alquinilo ramificado o sin
ramificar, tal como etinilo y propinilo;
halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y
yodo;
arilo es un sistema de anillos aromáticos
mono-o policíclico, homo- o heterocíclico, tal como
fenilo, naftilo, o piridinilo; se prefiere utilizar un anillo
monocíclico con 6 átomos;
un sistema o estructura de anillos se refiere a
un grupo químico en el que todos los átomos pertenecen a anillos
formados, anillos que pueden ser saturados o (parcialmente)
insaturados y comprenden átomos de C, O, S ó N;
aroilo es arilcarbonilo tal como un grupo
benzoilo;
alcanoilo significa un grupo formilo o
alquilcarbonilo tal como formilo, acetilo y propanoilo;
acilo es un grupo carbonilo-(sustituyente), tal
como aroilo o alcanoilo;
carboxilo es un sustituyente -COOH, que hace al
compuesto ácido orgánico;
carboxilato es un éster o sal de un sustituyente
carboxilo;
una estructura de anillo de 3-8
eslabones se refiere a un anillo solo o a dos o más anillos
condensados que comprenden 3-8 átomos, por ejemplo,
cuando hay un átomo de nitrógeno en el anillo, una azetidina,
pirrolidina, 3 pirrolina, piperidina, piperazina,
tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina,
homopiperidina, tetrahidroquinolina o
6-azabiciclo[3.2.1]octano.
Los sufijos (1C-4C),
(2C-4C) etc. tienen el significado habitual de
limitar el significado del grupo indicado a los de 1 a 4, 2 a 4,
etc. átomos de carbono.
El perfil de afinidad a receptor de estrógeno de
los compuestos según la presente invención los hace adecuados para
utilizarlos en tratamientos médicos relacionados con receptor de
estrógeno, en el sentido de que estos compuestos son
anti-estrógenos selectivos mejorados,
anti-estrógenos parciales o estrógenos parciales.
Los tratamientos médicos relacionados a receptor de estrógeno
nombrados específicamente son los utilizados para contracepción o
para tratamiento o prevención de hipertrofia de próstata benigna,
trastornos cardiovasculares, trastornos de la menopausia,
osteoporosis, control de tumor dependiente de estrógenos o
trastornos del sistema nervioso central tales como depresión o
enfermedad de Alzheimer. En particular, los compuestos más
selectivos para receptor ER\beta son adecuados para tratamientos
médicos relacionados con receptor de estrógeno con efectos
secundarios relacionados a estrógeno disminuidos. Esto es lo más
deseable cuando estos compuestos se utilizan en el tratamiento de
osteoporosis, trastornos cardiovasculares y trastornos del sistema
nervioso central tales como depresión o enfermedad de Alzheimer. El
bloqueo selectivo de receptores ER\beta con compuestos de esta
invención se puede utilizar para evitar y reducir el crecimiento de
tumor maligno e hiperplasias. La selectividad para el receptor
ayuda a efectuar la selectividad del tejido. Los tejidos ricos en
receptores ER\beta se pueden proteger por medio de antagonistas
del receptor ER\beta del riesgo de estimulación del crecimiento
por agonistas estrogénicos. Estos últimos pueden ser de origen
endógeno o de origen exógeno cuando se administran durante el
tratamiento estrogénico, por ejemplo para reemplazamiento de
hormonas después de la menopausia. Los tejidos que se pueden
beneficiar de la protección, en vista de la presencia de receptores
ER\beta, son la próstata, testículos (humanos), pulmón, colon y
endometrio. En particular, la proliferación de endometrio se puede
reducir por antagonistas de ER\beta de la invención.
Los compuestos se pueden producir por varios
métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general.
Más específicamente, se pueden utilizar los caminos de síntesis como
se ilustra en los esquemas y ejemplos.
\newpage
Esquema
1
Un procedimiento general que puede utilizarse
para preparar los compuestos
ocasionalmente acompañado por otros
sustituyentes
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
R es un grupo protector
\newpage
Con referencia al Esquema 1, el esqueleto de
benzofluoreno (Z=CH_{2}) y del benzantraceno (Z=CH_{2}CH_{2})
se puede componer de manera idéntica. En la etapa A, se tratan
indanonas o tetralonas, adecuadamente sustituidas, con CS_{2} en
condiciones básicas apropiadas para introducir una función de
ditioceteno (que sirve de hecho como equivalente carboxilato),
después de lo cual la reacción del procedimiento con un derivado
organometálico de un haluro de bencilo sustituido (preferiblemente
derivado de Grignard) de la etapa B, seguido de alcoholisis (etapa
C) conduce a un éster \alpha,\beta-insaturado.
En esta etapa, una ciclación catalizada por ácido (etapa D) conduce
inmediatamente a benzofluoreno fenólico (o benzantreno). La
conversión de este en un intermediario reactivo (como triflato) en
la etapa E permite la introducción de las funciones deseadas (tales
como grupos arilo, carboxilatos, etc) por medio de las técnicas
organometálicas conocidas.
Si el mencionado éster
\alpha,\beta-insaturado se hidrogena primero en
la etapa F antes de la ciclación (etapa G), quedan disponibles las
cetonas indicadas. Estas se pueden convertir fácilmente en el yoduro
aromático en la etapa H. Estos pueden, bajo ciertas circunstancias,
pueden ser más reactivos que los triflatos antes mencionados y
proporcionan alternativas valiosas para funcionalización (etapa I
del esquema 2).
La alquilación en la posición 11[H] se
puede llevar a cabo en dos etapas separadas utilizando bases
apropiadas para generar aniones en la posición del metileno del
esqueleto de 11[H]benzofluoreno seguido de tratamiento
con agentes alquilantes. La desprotección del grupo protector
sililo, seguido de las transformaciones convencionales del grupo
funcional proporciona las aminas deseadas.
Los profármacos éster se pueden obtener por
esterificación de compuestos con grupos hidroxilo libres por
reacción con cloruros de acilo apropiados en piridina. Los
compuestos de dihidroxilo libres que tienen fórmula 1 se pueden
obtener por hidrólisis de los precursores éter.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende el compuesto
no-esteroidal de la invención mezclado con un
auxiliar farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en la
referencia convencional de Gennaro y col., "Remington: The
Science and Practice of Pharmacy", [20ª edición, Lippincott
Williams & Wilkins, 2000, véase, especialmente, la parte 5:
"Pharmaceutical Manufacturing"). Los auxiliares adecuados se
pueden encontrar, por ejemplo, en el manual "Handbook of
Pharmaceutical Excipients" (2ª edición, Editores A. Wade and
P.J. Weller, American Pharmaceutical Association; Washington; The
Pharmaceutical Press; Londres, 1994). La mezcla de los compuestos
según la invención y el auxiliar farmacéuticamente aceptable se
pueden comprimir en unidades sólidas de dosificación, tales como
píldoras, tabletas, o elaborar como cápsulas o supositorios. Los
compuestos se pueden aplicar también, mediante líquidos
farmacéuticamente aceptables como preparaciones inyectables en la
forma de una solución, suspensión, emulsión o pulverización, por
ejemplo pulverizaciones nasales. Para producir unidades de
dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos
convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes
poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier
aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función
de los compuestos activos. Los compuestos de la invención se pueden
incluir también en un implante, un anillo vaginal, un apósito, un
gel, y cualquier otra preparación para liberación sostenida.
Los vehículos adecuados con los que las
composiciones se pueden administrar incluyen lactosa, almidón,
derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos
utilizados en cantidades adecuadas.
Además, la invención se refiere a la utilización
de los compuestos para la manufactura de un medicamento para un
tratamiento relacionado con receptor de estrógeno, caracterizado
porque el tratamiento es para antagonizar el ER\beta. En el
contexto de la presente invención, la utilización del antagonismo no
tiene por qué ser completo sino que se incluye también antagonismo
parcial.
Además, la invención se refiere a la utilización
de compuesto no-esteroidal según la invención para
la manufactura de un medicamento para tratamientos relacionados con
receptor de estrógeno y trastornos relacionados con receptor de
estrógeno tales como los trastornos peri- ó
post-menopáusicos. Según esto, la invención se
refiere también a las indicaciones médicas de trastornos peri- ó
post-menopáusicos (climatéricos) y osteoporosis, es
decir, un método de tratamiento en el campo de la terapia de
reemplazamiento de hormonas (HRT), que comprende la administración
a un paciente femenino de un compuesto como el descrito aquí antes
(en una forma de dosificación farmacéuticamente adecuada).
Además, la invención se refiere a la utilización
del compuesto no-esteroidal según la invención en la
manufactura de un medicamento que tiene actividad contraceptiva.
Según esto, la invención pertenece también al campo médico de la
contracepción, es decir, a un método de contracepción que comprende
la administración a un sujeto femenino o a un animal hembra, de un
progestógeno y un estrógeno como se acostumbra en este campo, donde
el estrógeno es un compuesto tal como el descrito aquí antes (en
una forma de dosificación farmacéuticamente adecuada).
Por último, la invención se refiere al uso de
compuesto no-esteroidal para la manufactura de un
medicamento que tiene actividad estrogénica y/o
anti-estrogénica selectiva, tal como un medicamento
adecuado en general en el área de la HRT (terapia de
reemplazamiento de hormona).
Las cantidades de dosificación de los presentes
compuestos estarán dentro del orden normal para los compuestos
estrogénicos, por ejemplo, del orden de 0,01 a 100 mg por
administración.
La invención se ilustra además de aquí en
adelante con referencia a algunos ejemplos no limitativos y a los
esquemas de la fórmula correspondiente. Los compuestos se
identifican por números (en negrita) con referencia a los números
correspondientes en los esquemas. Las abreviaturas utilizadas en los
esquemas son: Me metilo, Bn bencilo, ph fenilo, aril representa
fenilo sustituido como en la fórmula 1.
Ejemplo
1
Esquema
3
Se añadieron 59 ml de cloruro de
4-metoxibencil-magnesio (0,2 M en
éter dietílico) a 1 [J.V. Ram y M. Nath, Indian J. Chem.
Secc. B; 34, 416-422 (1995)] (11,6 mmoles) en 70 ml
de THF a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a
20ºC. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo
con éter dietílico y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la
evaporación, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Las fracciones puras se
concentraron y el material obtenido se recogió en 95 ml de metanol
y se trató con BF_{3}.Et_{2}O (28 mmoles). Al cabo de 0,5 hora,
se elevó la temperatura a 65ºC y al cabo de 0,5 hora, la mezcla de
reacción se vertió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso). El extracto se secó
sobre MgSO_{4}, se concentró y el residuo se recristalizó desde
metanol para producir 2 puro con un rendimiento del 45% (Rf = 0,48
heptano/acetato de etilo [3:2].
Se agitó una mezcla de 2 (5 mmoles) y paladio
sobre carbono (10% Pd (peso/peso), 300 mg en 120 ml de etanol/ácido
acético (5:1) bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El
catalizador se separó por filtración y se concentró el
filtrado.
Se disolvió el residuo en ácido metanosulfónico
y se agitó a 90ºC durante 15 minutos después de lo cual se vertió
la mezcla en agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso) y se secó sobre
MgSO_{4}. La cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de
etilo) dio 3 puro con un rendimiento del 85% (Rf = 0,49
heptano/acetato de etilo (2:1); MP 96-98ºC.
El compuesto 3 (0,34 mmoles) se disolvió en
etanol y se añadió 1 ml de monohidrato de hidrazina. Al cabo de 4
horas de reflujo se añadió agua y se extrajo la hidrazona con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se
concentró. Se recogió el residuo en 1,5 ml de trietilamina y se
añadió 0,2 g de yodo en 0,7 ml de THF a 0ºC. Al cabo de 1 hora, se
diluyó la mezcla de reacción con tolueno, se vertió en agua de
hielo y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N
y NaHCO_{3} (acuoso) saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. Se disolvió el residuo en 8 ml de
m-xilen/tolueno (2:1), se añadió paladio sobre
carbono (10% peso/peso, 100 mg) y la mezcla se calentó a 125ºC
durante 2 horas. Después de enfriar el catalizador se filtró, se
concentró el filtrado y el residuo se purificó sobre gel de sílice
(heptano/acetato de etilo), Se recogieron las fracciones apropiadas
y se concentraron para dar 4a puro. El compuesto 4a se disolvió en
30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con BBr_{3} (3,5 mmoles). Al
cabo de 1 hora se añadieron otras 2,1 mmoles de BBr_{3}. Después
de 1,5 horas la mezcla se vertió cuidadosamente en NaHCO_{3}
(acuoso) saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía
sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) condujo a 4b puro con
un rendimiento del 62%. (Rf = 0,50 tolueno/acetato de etilo (4:1));
ESI-MS: M+H = 375,2, M-H =
373,0.
(Referencia al esquema
3)
Una mezcla de derivado
10-yodo-benzofluoreno 4 (27
\mumoles), 3 mg de Pd_{2}(dba)_{3},
Na_{2}CO_{3} (acuoso) 0,2 M, 30 \mumoles de ácido
arilborónico y 1 ml de
2-metoxi-etanol se calentaron
durante 5 horas a 55ºC. Se añadieron acetato de etilo y agua a la
mezcla de reacción y la capa orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el residuo con gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo) para dar 5a-v puro
(rendimientos 14-52%)
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Arilo | Rendimiento(%) | [M-H] |
| 5a | 4-clorofenilo | 37 | [M-H] = 357,2 |
| 5b | 2-naftilo | 44 | [M-H] = 373,2 |
| 5c | 3-metiloxifenilo | 32 | [M-N] = 353,2 |
| 5d | 3-trifluorometilfenilo | 54 | [M-H] = 391,3 |
| 5e | 4-metilfenilo | 42 | [M-H] = 337,4 |
| 5f | 3-cloro-4-fluorofenilo | 40 | [M-H] = 375,2 |
| 5g | 3,4-metilendioxofenilo | 49 | [M-H] = 367,4 |
| 5h | 4-fenilfenilo | 55 | [M-H] =399,4 |
| 5i | 2-benzotiazol | 30 | [M-H] = 379,4 |
| 5j | 3-fluorofenilo | 27 | [M-H] = 341,4 |
| 5k | 4-metoxifenilo | 27 | [M-H] = 353,4 |
| 5l | 4-fluorofenilo | 52 | [M-H] = 341,4 |
| 5m | 3,4-diclorofenilo | 14 | [M-H] = 390,8 |
| 5n | 3-clorofenilo | 37 | [M-H] = 357,0 |
| 5o | 4-trifluorometilfenilo | 22 | [M-H] = 391,4 |
| 5p | 3-metilfenilo | 21 | [M-H] = 337,2 |
| 5q | 3-isopropilfenilo | 40 | [M-H] = 365,0 |
| 5r | 4-trifluorometiloxifenilo | 41 | [M-H] = 407,2 |
| 5s | 3-fluoro-4-fenilfenilo | 22 | [M-H] = 417,0 |
| 5t | 4-metiltiofenilo | 32 | [M-H] = 371,2 |
| 5u | 2-trifluorometilfenilo | 20 | [m-H] = 391,0 |
| 5v | fenilo | 25 | [M-H] = 323,2 |
\newpage
Ejemplo
2
Esquema
4
Compuesto
7a-d
Se mantuvo a reflujo durante toda la noche una
mezcla de 4b (0,94 mmoles), carbonato de potasio (3,0 mmoles) y
bromuro de bencilo (2,1 mmoles) en acetona (10 ml), después de lo
cual se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y purificó
por cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo).
El producto purificado (0,43 mmoles) se recogió
en 2-metoxietanol (16 ml) y
Pd_{2}(dba)_{3} (36 \mumoles), añadiéndose
éster pinacólico de ácido 3-hidroxifenilborónico
(0,45 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (2 M en agua, 2 ml). La mezcla se
agitó durante 30 minutos a 60ºC, se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 6 puro con un rendimiento del
56% (Rf= 0,34 (heptano/acetato de etilo (7:3)).
Se agitó una mezcla de 6 (48 \mumoles),
hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina
(76 \mumoles) y carbonato de cesio (0,15 mmoles) en acetonitrilo
(2 ml) durante 3 horas y 50ºC. La mezcla se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo, el extracto orgánico se secó sobre
MgSO_{4}, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol). Se
concentraron las fracciones puras y el material obtenido se
disolvió en acetato de etilo (3 ml). Se añadieron Pd/C (10%
peso/peso, 25 mg) y 3 gotas de ácido acético y la mezcla se agitó
bajo atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Se separó el
catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Se purificó
el residuo por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/metanol) con un rendimiento de 7a puro del 22%. Rf
=0,14 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1). ESI-MS: M+I
= 438,4, M-H = 436,2.
Compuesto
7b
El compuesto 7b se preparó a partir de 6 con un
rendimiento del 5%, de la misma manera que la descrita para la
preparación 7a, utilizando hidrocloruro del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (Rf = 0,18
CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI-MS: M+H =
412,4, M-H = 410,4.
Compuesto
7c
Se preparó el compuesto 7c a partir de 6 con un
rendimiento del 32%, de la misma manera que la descrita para la
preparación de 7a, utilizando hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)morfolina en lugar de
hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirroliidina
(Rf = 0,21 CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI-MS:
M+H = 454,4, M-H = 452,2.
Compuesto
7d
El compuesto 7d se preparó a partir del 6 con un
rendimiento del 65%, de la misma manera que la descrita para la
preparación de 7a, utilizando hidrocloruro del cloruro de
2-dietilaminoetilo en lugar de hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)pirrolidina (Rf = 0,17
CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI-MS; M+H =
440,4, M-H = 438,2.
Compuesto
7e
El compuesto 7e se preparó a partir del 6 con
18% de rendimiento, como se ha descrito en la preparación de 7a,
utilizando hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperidina en lugar de
hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina
(Rf= 0,15 CH_{2}/Cl_{2}/metanol (9:1); ESI-MS:
M+H = 452,4, M-H = 450,2.
Compuesto
9
Se agitó una mezcla de 4a (0,30 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (0,40 \mumoles), ácido
4-hidroxifenilborónico (0,30 mmoles) y carbonato de
sodio (2 M en agua, 4 ml) en 12 ml de 2.metoxietanol a 60ºC. Al cabo
de 30 minutos se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato
de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró y se purificó por cromatogafía sobre gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo) para dar 8 con un rendimiento del 65%.
Rf = 0,24 (tolueno/acetato de etilo (8:2)).
Se disolvió el compuesto 8 (0,16 mmoles) en
tolueno (3 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,4 mmoles) e
hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina
(0,2 mmoles) y la mezcla se refluyó durante 3,5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/metanol).
Se recogieron las fracciones puras y se
concentraron, el material obtenido (46 mmoles) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se trató con etanotiol (0,62 mmoles) y cloruro
de aluminio (95 \mumoles) a RT (temperatura ambiente). Al cabo de
16 horas, se vertió la mezcla de color rojo oscuro en agua y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 9 con un rendimiento
del 22%. Rf = 0,23 (tolueno/metanol (85:15), ESI-MS:
M+H = 452,4, M-H = 450,2.
Ejemplo
3
Esquema
5
\newpage
Compuesto
12a
Se agitó durante toda la noche una mezcla de
éster pinacólico de ácido 3-hidroxifenilborónico 10a
(0,68 mmoles), carbonato de cesio (0,68 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(0,80 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) a RT (temperatura ambiente).
Se añadió carbonato de cesio adicional (0,31 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(0,4 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 60ºC. Se
vertió la mezcla en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de
etilo). El producto purificado se disolvió en piperidina y se agitó
durante 48 horas a 45ºC. El material sólido (piperidina.HCl) se
separó por filtración y el filtrado se concentró para dar 11a con
un rendimiento del 88%. Rf = 0,05 (tolueno/acetato de etilo
(4:1)).
Se agitó una mezcla de 4b (67 \mumoles), 11a
(86 \mumoles), PdCl_{2}(dppf)_{2} (5 \mumoles)
y carbonato de sodio (2 M en agua, 0,25 ml) en 2,5 ml de
2-metoxietanol a 90ºC. Al cabo de 2 horas, la mezcla
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto
orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol). Las
fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron, el material
obtenido se recristalizó en CHCl_{3} para dar 12a con un
rendimiento del 38%. Rf= 0,42 ((CH_{2}Cl_{2}/metanol
85:15)).
Compuesto
12b
Se mantuvo a reflujo durante 24 horas una mezcla
de éster pinacólico de ácido 4-hidroxifenilborónico
10b (0,68 mmoles), hidróxido de potasio (2,1 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(2,8 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo). El producto purificado se
disolvió en piperidina y se agitó durante toda la noche a 50ºC. El
material sólido (piperidina.HCl) se separó por filtración y el
filtrado se concentró para dar 11b con un rendimiento del 80%. Rf =
0,10 (tolueno/metanol (9:1)).
El compuesto 12b se preparó a partir de 4a y 11b
con un rendimiento del 20%, de una manera similar a la descrita
para la preparación de 12 a. Rf = 0,42 (CH_{2}Cl_{2}/metanol
(85:15)), ESI-MS; M+H = 466,4, M-H =
464,6.
Compuesto
12c
El compuesto 12c se preparó a partir del 10a con
un rendimiento del 25%, tal como se ha descrito para la preparación
de 12a utilizando
1-bromo-4-cloro-butano
en lugar de
1-bromo-2-cloro-propano.
Rf = 0,21 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (8:2)), ESI-MS:
M+H = 480,6, M-H = 478,2.
Compuesto
12b
A una mezcla de 1,4-diodobutano
(5 mmoles) y carbonato de cesio (0,68 mmoles) en acetonitrilo (2 ml)
se añadió en porciones el éster pinacólico de ácido
4-hidroxifenilborónico 10b (0,68 mmoles) a 40ºC. Al
cabo de 2,5 horas se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo, La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/tolueno). El
producto purificado se disolvió en piperidina y se agitó a RT
(temperatura ambiente) durante 2 horas. El material sólido
(piperidina.HI) se separó por filtración y el filtrado se concentró
para dar 11d con un rendimiento del 32%. RF = 0,55 (tolueno/metanol
(8:2)).
El compuesto 12d se preparó a partir de 4b y 11d
con un rendimiento del 13%, de una manera similar a la descrita
para la preparación de 12a. Rf = 0,22 (CH_{2}Cl_{2}/metanol
(8:2)), ESI-MS: M+H = 480,4, M-H =
478,2.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Ejemplo pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Compuesto
14
Se calentó a 40ºC una mezcla de 2,03 mmoles de
1,3-dibromopropano y 1,02 mmoles de carbonato
potásico en 10 ml de acetona. A esta solución se añadió 0,51 mmoles
de 13 en 10 ml de acetona, gota a gota, y la mezcla de reacción se
agitó a 40ºC durante 23 horas. Se añadió una mezcla adicional de
2,03 mmoles de 1,3-dibromopropano y 1,02 mmoles de
carbonato de potasio en 5 ml de acetona y la mezcla de reacción se
agitó durante 4 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de
reacción se recogió en acetato de etilo y agua, se lavó con agua y
solución de NaCl saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró.
El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(heptano/acetato de etilo) para dar 14 puro con un rendimiento del
65%.
Rf = 0,64 (heptano/éter dietílico (7:3))
Compuesto
15a
Se disolvieron 82 \mumoles de 14 en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadieron 327 \mumoles de
BF_{3}.S(CH_{3})_{2} y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió la mezcla de
reacción en acetato de etilo, se lavó con agua y solución saturada
de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 15a puro con un rendimiento del
93%.
Rf = 0,47 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)).
Compuesto
15b
Se sometieron a reflujo 22 \muM del bromuro 14
durante 1,5 horas con LiAlH4 100 \muM, en THF. Se añadieron agua
y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se
separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el
residuo sobre gel de sílice (metileno/metanol) para dar el compuesto
de 3'-O-propilo 15 b puro con un
rendimiento del 37%. Rf = 0,40 (heptano-acetato de
etilo 7:3).
Compuesto
15c
Se hicieron reaccionar 54 \muM del compuesto
13 con
1-bromo-3-fenilpropano
1,7 mM en presencia de K_{2}CO_{3} 1,7 mM en 3 ml de acetona a
temperatura ambiente. Al cabo de 24 horas, las sales se separaron
por filtración. El filtrado se concentró y se volvió a disolver en
cloruro de metileno. La mezcla se extrajo con agua, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo), (rendimiento =
88%).
Se desmetiló 47 \muM del producto resultante
con (CH_{3})_{3}S.BF_{3} 1,9 mM en CH_{2}Cl_{2}
durante una noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla
de reacción y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice
(heptano/acetato de etilo) para dar compuesto 15c puro con un
rendimiento = 57%. Rf 0,7 (heptano; acetato de etilo 8:2).
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Esquema
7
El compuesto
2,8-dimetoxi-10-hidroxi-11H-benzo[b]fluoreno
(Compuesto 16) se preparó a partir de su éster correspondiente como
se ha explicado antes para la etapa 4 en el Esquema 1. Se añadió una
cantidad de 3 g del correspondiente éster insaturado en pequeñas
porciones a lo largo de unos pocos minutos a 30 ml de ácido
metanosulfónico a 60ºC. Después de agitar durante media hora la
ciclación era completa. Se vertió entonces la mezcla sobre agua de
hielo y se agitó durante media hora adicional. El producto se
filtró, se lavó con agua y se secó cuidadosamente sobre
P_{2}O_{5}, para dar 2,2 g de compuesto 16. Rf 0,38
(heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (DMSO) 3,82, 3,88 (2x3H, s,
OCH_{3}), 3,95 (s, 2H, CH_{2}), 9,57 (s, 1H, OH), 6,97, 7,11,
7,20, 7,55, 7,51, 7,75, 7,80 (7H's, protones aromáticos)
\newpage
A una solución de 800 mg del compuesto 16 en 10
ml de DMF se añadieron 850 mg de
2,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexa-3,5-dieno
en pequeñas porciones a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó
durante 1 hora y después se vertió en 50 ml de agua. El producto de
reacción oscuro se extrajo con acetato de etilo y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo como
eluyente), para proporcionar 380 mg de 17 como un sólido pardo. Rf
0,38 (heptano/acetato de etilo 6/4), Rf (material de partida) 0,44.
RMN (DMSO) 3,85, 3,92 (2xs, 6H, OCH_{3}), 4,03 (s, 2H, CH_{2}),
9,57 (s, 1H, OH), 7,03, 7,30, 8,13, 8,38 (2xAB, 4H,
Ar-H), 7,25, 7,61 (2x s ancho, 2H,
Ar-H).
Compuesto
18
A una solución de 900 mg de 17 en 8 ml de
piridina se añadieron, a 0ºC, 700 \mul de anhídrido
trifluorometanosulfónico. Se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente seguido de vertido en agua y agitación adicional durante 15
minutos, seguido de filtración del producto bruto. Se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar 800 mg de
triflato 18; punto de fusión 165-168ºC. RMN
(CDCl_{3}) 3,90, 3,96 (2xs, 6H, OCH_{3}), 4,18 (s, 2H,
CH_{2}), 7,0, 7,09, 7,29, 7,35, 8,11, 8,47 (6H,
Ar-H).
Compuesto
19
Se calentó a 100ºC una mezcla de 210 mg de
triflato 18, 220 mg de
3-hidroxifenil-pinacolborano, 200 mg
de K_{3}PO_{4}, 15 mg de As(PPh)_{3}, 15 mg de
PdCl_{2}.PPh_{3}, 0,5 ml de agua y 5 ml de dioxano durante hora
y media bajo atmósfera de nitrógeno. Se vertió la mezcla
reaccionante en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
cromatografía del material resultante dio 215 mg de 19 como producto
amorfo; Rf 0,35 (heptano/acetato de etilo 7/3) Punto de fusión
184-185ºC. RMN (CDCl_{3}) 3,74, 3,87 (s, 6H,
OCH_{3}), 3,80 (s, 2H, CH_{2}), 6,82-7,0 (m,
6H, Ar-H), 7,25, 7,40, 8,38, 8,53 (4H,
Ar-H).
Compuesto
20
Se calentó a 55ºC durante 3 horas una mezcla de
200 mg de 19, 500 mg de K_{2}CO_{3} en polvo, 1,25 ml de
1,3-dibromopropano y 10 ml de acetonitrilo a 55ºC
durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. El producto bruto se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo), para proporcionar
220 mg de 20; Rf 0,63 (heptano/acetato de etilo 7/3); RMN
(CDCl_{3}) 3,65 (t, 2H, CH_{2}Br), 2,33 (m, 2H, CH_{2}), 4,13
(t, 2H, CH_{2}O), 3,78 (s, 2H, CH_{2}).
Compuesto
21
A una solución de 220 mg de 20 en 7 ml de
cloruro de metileno se añadieron 1,5 ml de complejo BF3.sulfuro de
dimetilo. Se agitó la mezcla hasta completar la reacción (5 horas).
La reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía proporcionó 210 mg de 21 como material
amorfo incoloro; Rf 0,25 (heptano/acetato de etilo 7/3).RMN
(CDCl_{3}) 3,67 (t, 2H, CH_{2}Br), 2,33 (m, 2H, CH_{2}), 4,15
(t, 2H, CH_{2}O), 3,77 (s, 2H, CH_{2}).
Compuesto
22
Se calentó una mezcla de 70 mg de 21, 0,3 ml de
1,2,5,6-tetrahidropiridina y 3 ml de acetonitrilo a
55ºC durante media hora. La mezcla se vertió entonces sobre
NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con acetato de etilo. El producto se
purificó haciéndolo pasar a través de una columna de sílice corta
(CH_{2}Cl_{2})/ CH_{3} OH). El producto así obtenido se
convirtió en una sal de HCl por tratamiento de una solución de la
base libre en metanol/éter con HCl 1 M/éter. La sal hidrocloruro
así obtenida se liofilizó desde agua para obtener 45 mg de 22
amorfo. RMN (DMSO) 9,77, 9,82 (2x s, 2H, OH's), 5,70 y 5,88 (2xm,
2H, tetrahidropiridina), 8,32, 8,20, 7,52, 7,21, 7,08, 6,98, 6,87
(10, H's aromáticos).
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Ejemplo pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
6
Esquema
8
y
El compuesto
3,9-dimetoxi-7-hidroxi-5,6-dihidro-benz[a]antraceno
(compuesto 23) se preparó de manera análoga al compuesto 16 del
Ejemplo 5. A una solución de 600 mg de 23 en 10 ml de DMF se
añadieron en porciones 600 mg de
2,3,4,4,5,6-hexaclorociclohexa-2,5-dien-1-ona.
La mezcla se agitó entonces a 40ºC durante 4 horas. Se vertió a
continuación la reacción en agua y el producto se extrajo con
acetato de etilo. El material bruto se hizo pasar a través de
columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo) y por último se
trituró con heptano-éter diisopropílico para proporcionar 280 mg de
24 como cristales naranja; punto de fusión
140-141ºC, Rf 0,28 (heptano/acetato de etilo 7/3) Rf
del material de partida 0,30.
Compuesto
25
A una solución de 300 mg de 24 en 3 ml de
piridina se añadieron 200 \mul de anhídrido tríflico. La mezcla se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se vertió luego en
agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó
sobre gel de sílice lo que condujo a 220 mg de 25 en forma de sólido
blanco; Punto de fusión 122-124; Rf 0,70
(heptano/acetato de etilo 7/3).
Compuesto
26
Se calentó una mezcla de 210 mg de 25, 220 mg de
3-hidroxifenil-pinacolborano, 200 mg
de K_{3}PO_{4}, 15 mg de (PPh_{3})As, 15 mg de
PdCl_{2}(PPhe_{3})_{2}, 0,5 ml de agua y 5 ml de
dioxano a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla se vertió entonces en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel
de sílice proporcionó 215 mg de proporcionó 215 mg de 26 como un
aceite; Rf 0,28 (heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (DMSO) 2,56
(4H, CH_{2}CH_{2}), 3,67, 3,80 (2xs, 6H, OCH_{3}), 8,32, 8,18,
7,33, 6,93, 6,70 (10H, Ar-H's), 9,64 (s, 1H,
OH).
Compuesto
27
Se calentó a 55ºC durante 2,5 horas una mezcla
de 215 mg de 26, 500 mg de K_{2}CO_{3}, 1,2 ml de
1,3-dibromopropano y 10 ml de acetonitrilo. La
reacción se vertió entonces en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La cromatografía proporcionó 220 mg de 27 como un aceite
incoloro; Rf 0,60 (heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (CDCl_{3})
2,60 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}), 2,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,60 (t, 2H,
CH_{2}Br), 4,13 (t, 2H, CH_{2}O), 3,72, 3,87 (2xs, 6H,
OCH_{3}).
Compuesto
28
A una solución de 190 mg de 27 en 7 ml de
cloruro de metileno se añadió 1,5 ml de complejo BF_{3}.sulfuro
de dimetilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4
horas, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La cromatografía del producto bruto condujo a 150 mg de 28
esencialmente puro. Rf 0,20 (heptano/acetato de etilo 7/3). RMN
(DMSO) 2,27 (m, 2H, CH_{2}) 2,50 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}), 3,68
(t, 2H, CH_{2}Br), 4,12 (t, 2H, CH_{2}O), 9,68, 9,82 (2xs, 2
OH).
Compuesto
29
Se agitó a 50ºC durante media hora una mezcla de
60 mg de 28, 0,4 ml de pirrolidina y 3 ml de acetonitrilo. La
mezcla se vertió entonces en NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con
acetato de etilo. El producto se purificó haciéndolo pasar a través
de una columna corta de sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH como
eluyente) y se convirtió entonces en una sal de HCl por tratamiento
con HCl 1 M /éter. El hidrocloruro resultante se liofilizó desde
agua para dar 35 mg de 29; Rf 0,20 (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/HOAc
90/10/1); RMN (DMSO) 9,70 y 9,82 (2xs, 2H, OH's), 8,22, 8,05, 7,48,
7,17, 7,06, 6,88, 6,84, 6,76, 6,70, 6,62 (m, 10H,
Ar-H's), 4,10 (t, 2H, CH_{2}O).
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
Compuesto
30
Se calentó a 55ºC durante 16 horas una mezcla de
300 mg del compuesto 13, 900 mg de K_{2}CO_{3} pulverizado, 2
ml de 1,2-dibromopropano y 8 ml de acetonitrilo. Se
diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. El
producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(heptano/acetato de etilo), para dar 310 mg de 30; Rf 0,50
(heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (CDCl_{3}) 3,67 (t, 2H,
CH_{2}Br), 4,35 (t, 2H,CH_{2}O), 3,79 (s, 2H, CH_{2}), 3,75,
3,87 (2xs, 6H, O CH_{3}).
Compuesto
31
A una solución de 310 mg de 30 en 6 ml de
cloruro de metileno se añadieron 2 ml de complejo BF_{3}. sulfuro
de dimetilo. La mezcla se agitó hasta completar la reacción (5
horas). La reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La cromatografía proporcionó 290 mg de 31 como
material amorfo incoloro; Rf 0,19 (heptano/acetato de etilo 7/3).
RMN (CDCl_{3}) 3,67 (t, 2H, CH_{2}Br), 4,35 (t, 2H,CH_{2}O),
3,76 (s, 2H, CH_{2}).
Compuesto
32
Se calentó una mezcla de 60 mg de 31, 0,3 g de
2-pirimidinilpiperazina y 2 ml de acetonitrilo a
50ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó entonces con agua y el
producto se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico se
hizo pasar a través de una columna corta de sílice (un gradiente de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) como eluyente) para proporcionar 32
esencialmente puro como base libre. Esta se disolvió en una pequeña
cantidad de acetato de etilo y se trató con HCl 1 M para dar la sal
de HCl. Esta se liofilizó desde agua para proporcionar 48 mg de sal
HCl amorfa de 32. Rf 0,82 (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH-ácido
acético, 9/1/0,1); RMN (DMSO) 4,50 (m, 2H, CH_{2}O), 6,76, 6,84,
6,88, 6,96, 7,05, 7,09, 7,16, 7,21, 7,55, 8,21, 8,32, 8,44
(respectivamente 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 2H's;
Ar-H's).
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
Compuesto
33
A 610 mg de NaBH4 en 20 ml de THF se añadieron,
gota a gota, 2.7 ml de ácido acético. La mezcla se dejó agitando
durante 1 hora. Se agitó durante media hora una mezcla de 1 ml de
p-metoxibenzaldehido y
3-amino-propanol en 2 ml de THF y
después se añadió a la solución de hidruro antes mencionada. Se dejó
agitando toda la noche. La reacción se vertió en agua y se aciduló
con HCl 2 N. La fase ácida se lavó con acetato de etilo y después
se trató con NaOH 2 N para hacer ligeramente básica la mezcla. La
extracción con acetato de etilo, seguido de lavado, secado y
concentración proporcionó 880 mg de 33; RMN (CDCl_{3}) \delta
6,88 y 7,23 (AB, 4H, Ar-H's); 1,72 (m, 2H), 2,90
(m, 2H), 3,74 (s, 2, ArCH_{2}N-), 3,82 (s y d, 5H, OCH_{3} y
CH_{2}OH)
\newpage
Compuesto
34
Se calentó a 60ºC durante 16 horas una mezcla de
120 mg de 15 a y 250 mg de 33 en 2 ml de acetonitrilo. La reacción
se vertió en NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con acetato de etilo. El
producto se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de
sílice corta (diclorometano-metanol). El producto
así obtenido se recogió en 2 ml de éter y se trató con un
equivalente de HCl 1 M en éter. El precipitado se aisló por
centrifugación del sobrenadante y se disolvió en agua y se
liofilizó, para dar 110 mg de 34.
RMN (DMSO) \delta 9,50 (2xs, OH's fenólicos);
1,87 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,46 (m,
2H), 4,21 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 4,10 (m,
2H); Rf 0,43 (diclorometano/metanol 9/1).
Ejemplo
9
Esquema
11
Compuesto
37
A una solución de 3 g de fenol 36 protegido con
éter silílico en 25 ml de THF seco (bajo N_{2}) se añadió, a
-20ºC, 12,5 ml de solución de LiHMDS 1 M en THF) Se agitó la mezcla
de reacción azul durante 45 minutos adicionales después de los
cuales se añadió 1 ml de yoduro de metilo. La mezcla se agitó
durante media hora adicional y luego se vertió sobre 100 ml de agua
y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar, secar y
concentrar, se aislaron 3,2 g de 37 como sólido amorfo en forma
esencialmente pura; RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22 (d, 6H,
[CH_{3}]_{2}-Si), 1,01 (s, 9H, tBuSi),
1,03 (d, 3H, CHCH_{3}), 3,71 y 3,73 (3H, 2x OCH_{3} rotámeros)
3,87 y 3,88 (3H, 2x OCH_{3} rotámeros), 4,15 (m, 1H,
CH(CH_{3})) 6,92-8,0 (11
Ar-H's); TLC (cromatografía en capa fina): Rf 0,69
(heptano/acetato de etilo 7/3, el mismo valor que el material de
partida).
Compuesto
38
Se trató una solución de 600 mg de 37 en 5 ml de
THF seco con 1 ml de BuLi 1,6 M en hexano a -60ºC. Se agitó la
mezcla de reacción durante 1 hora a -30ºC y después se trató con 1
ml de yoduro de metilo. La mezcla se agitó durante media hora a
-30ºC y luego se templó a temperatura ambiente y se apagó por
adición de agua. Se extrajo el producto con acetato de etilo y se
lavó la fase orgánica, se secó y concentró, para dar 580 mg de 38
en forma esencialmente pura; Rf 0,70 (heptano/acetato de etilo 7/3).
(RMN (CDCl_{3}) \delta 0,20 (2s, 6H,
(CH_{3})_{2}-Si), 0,98 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}Si), 1,34 (2xs, 6H
C(CH_{3})_{2}) 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 3,87 (s,
3H, O(CH_{3}).
Compuesto
39
A una solución de 600 mg de 38 en 2 ml de THF se
añadieron 1,6 ml de +TBAF 1 M en THF. La mezcla se agitó durante 15
minutos y después se trató con 25 ml de solución saturada de
NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. El producto así
obtenido se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de
sílice corta, para proporcionar 400 mg de 39 como sólido blanco;
punto de fusión 198-200ºC; RMN (CDCl_{3}) \delta
1,35 y 1,30 (2s, 6H, C(CH_{3})_{2}), 3,66, 3,87
(6H, 2xOCH_{3}), 4,85 (s ancho, OH); Rf 0,37 (heptano/acetato de
etilo 7/3).
Compuesto
40
Se agitó a 60ºC durante 3 horas una mezcla de
350 mg de 39, 750 mg de K_{2}CO_{3} seco, 2,3 ml de
1,3-dibromopropano y 10 ml de acetonitrilo. Se
vertió entonces la mezcla reaccionante en agua y se extrajo con
acetato de etilo. El material así obtenido se purificó por
cromatografía para dar 440 mg de aceite incoloro; Rf 0,62
(heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 y
1,31 (2xs, 6H, C(CH_{3})_{2}), 2,34 (m, 2H,
-CH_{2}-), 3,62 (t, 2H CH_{2}Br), 4,14 (t, 2H, CH_{2}O) 3,66,
3,88 (2xs, 6H, OCH_{3}).
Compuesto
41
Se trató una solución de 440 mg de 40 en 5 ml de
diclorometano con 3,6 ml de complejo BF_{3}.sulfuro de dimetilo.
La mezcla se agitó durante toda la noche, se añadió luego agua con
hielo y se extrajo el producto con cloruro de metileno. La
purificación se alcanzó por hacer pasar a través de una columna de
sílice corta (heptano/acetato de etilo como eluyente), para
proporcionar 280 mg de 41, Rf 0,19 (heptano/acetato de etilo 7/3),
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33 y 1,30 (2xs, 6H, CH_{3}), 2,33 (m,
2H, -CH_{2}-), 3,62 (t, 3H CH_{2}Br), 4,14 (m, 2H, CH_{2}O),
4,85 (s ancho, 2H, OH's).
Compuesto
42
Se calentó a 60ºC durante 3 horas una solución
de 65 mg de 41 en 1 ml. de acetonitrilo y 0,2 ml de
1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se vertió luego la
mezcla en 10 ml de NaHCO_{3} acuoso al 5% y se extrajo con acetato
de etilo. El producto se hizo pasar a través de una columna de
sílice corta (utilizando cloruro de metileno/metanol 95/5 como
eluyente). El material purificado así obtenido se trató con un
equivalente de HCl 1 M en éter y el sólido así obtenido se
liofilizó desde agua para dar 46 mg de 42 como sal de HCl. Rf 0,45
(CH_{2}Cl_{2}-metanol 9/1); RMN (DMSO))
\delta 9,43 y 9,53 (2s, 2H, OH's), 8,05 (s, 1, ArH), 7,78 (1H,
ArH), 7,70 (1H, ArH), 7,49 (t, 1H, ArH), 7,10 (dd, 1H, ArH) 7,02
(dd, 1H, ArH), 6,88 (s ancho, 1H, ArH), 6,91 (d, 1H, ArH),
6,78(2H, m, ArH's), 6,42 (d, 1H, ArH), 5,71 y 5,90 (2x d
ancho, 2H, -CH=CH-), 1,23 (2s, 6H, CH_{3}).
Ejemplo
10
Se utiliza la determinación de la unión
competitiva a receptor de estrógeno humano citoplásmico \alpha ó
\beta de células CHO recombinantes para estimar la afinidad
relativa (relación de potencia) de un compuesto de ensayo para
receptores de estrógeno presentes en el citosol de células (CHO) de
ovario de hamster chino recombinantes, transfectadas con receptor
de estrógeno humano \alpha (hER\alpha) ó receptor \beta
(hEr\beta), comparado con 17\beta-estradiol
(E_{2}).
Se determina la actividad estrogénica y
anti-estrogénica de compuestos en un bioensayo in
vitro con células (CHO) de ovario de hamster chino
recombinantes co-transfectadas establemente con el
receptor de estrógeno humano \alpha (hER\alpha) o receptor
humano \beta (hER\beta), el promotor de oxitocina de rata (RO)
y el gen informador de luciferasa (LUC). Se compara la actividad
estrogénica (relación de potencia) de un compuesto de ensayo para
estimular la transactivación de la enzima luciferasa mediada a
través de los receptores de estrógeno hER\alpha o hER\beta con
el estradiol de estrógeno convencional. Se compara la actividad
antiestrogénica (relación de potencia) de un compuesto de ensayo
para inhibir la transactivación de la enzima luciferasa mediada vía
los receptores de estrógeno hER\alpha o hER\beta por el
estrógeno estradiol con el ICI convencional 164,384 (=
(7\alpha,17\beta)-N-butil-3,17-dihidroxi-N-metilestra-1,3,5(10)-trieno-7-undecanamida).
Los resultados se dan en la siguiente
página.
\newpage
| Compuesto | Antagonista ER\beta | Compuesto | Antagonista ER\beta | |
| 5a | + | 5s | + | |
| 5b | + | 5t | + | |
| 5c | + | 5u | ++ | |
| 5d | + | 5v | + | |
| 5e | ++ | 7a | +++ | |
| 5f | + | 7b | +++ | |
| 5g | + | 7c | +++ | |
| 5h | + | 7d | +++ | |
| 5I | + | 7e | +++ | |
| 5j | + | 9 | ++ | |
| 5k | + | 12a | +++ | |
| 5l | ++ | 12b | ++ | |
| 5m | ++ | 12c | +++ | |
| 5n | + | 12d | + | |
| 5o | + | 14 | ++ | |
| 5p | + | 17a | +++ | |
| 5q | + | 17b | ++ | |
| 5r | ++ | 17c | ++ | |
| > 5% (respecto a ICI): + | ||||
| > 40%: \hskip2.05cm ++ | ||||
| > 100%: \hskip1.85cm +++ |
Claims (6)
1. Un compuesto, o su sal posible, que tiene la
fórmula 1.
Fórmula
1
donde:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente
independientemente eterificados o esterificados;
Z es -C(R^{4},R^{5})- donde R^{4} y
R^{5} son, independientemente,
alquilo(1C-2C) ó forman juntos un
espirocicloalquilo(3C-5C):
R^{1} es H, halógeno, CF_{3}, o
alquilo(1C-4C);
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H,
halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}.
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquiloxi(1C-8C), ariloxi,
arilalquilo((1C-8C),
haloalquilo(1C-8C),
-O(CH_{2})_{m}X, donde X es halógeno o fenilo y
m=2-4;
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} ó
(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m= 2-4
y donde R_{a}, R_{b} son, independientemente,
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el
alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituidos con halógeno,
-CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH,
alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquiltio(1C-8C), carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C), o haloalquilo
(1C-8C); o R_{a} y R_{b} forman una estructura
de anillo de 3-8 eslabones, opcionalmente
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquiltio(1C-8C), carboxilo, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo.
arilalquilo-(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
2. Un compuesto, o su sal posible, según la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{3} es H y
R^{2} es
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} ó
(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} donde m =
2-4 y donde
R_{a}, R_{b} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C), ó arilo, pudiendo estar el
alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con halógeno
-CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH,
alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquiltio(1C-8C), carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo, arilalquilo
(1C-8C) ó haloalquilo(1C-8C)
o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de
3-8 eslabones opcionalmente sustituidos con
halógeno, -CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, hidroxi,
hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquiltio(1C-8C), carboxilo, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo-(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, donde R^{1} se selecciona
entre H, halógeno y CF_{3}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3,
caracterizado porque
R^{2} es
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m=
2-3 y donde R_{a}, R_{b} son independientemente
alquilo(1C-5C),
alquenilo(3C-5C), ó arilo, pudiendo estar el
alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con OH o metoxi,
o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de
4-7 eslabones seleccionada de la lista: azetidina,
pirrolidina, 3-pirrolina, piperidina, piperazina,
tetrahidropiridina morfolina, tiomorfolina, tiazolidina,
homopiperidina, tetrahidroquinolina y
6-azabiciclo[3.2.1]octano, estructura
en anillo de 4-7 eslabones que pueden estar
opcionalmente sustituidos con OH, metoxi, acetilo, carboxilato,
(1C-3C)alquilo, fenilo, bencilo y
feniletilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-4 mezclado con un auxiliar farmacéuticamente
aceptable.
6. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la
manufactura de un medicamento para tratamiento relacionado con
receptor de estrógeno, caracterizado porque el tratamiento
consiste en antagonizar selectivamente el ER\beta.
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