ES2265423T3 - Imidazopiridin-8-onas. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
Un compuesto de la fórmula 1 (Ver fórmula) en la cual R1 es hidrógeno, metilo, formilo o hidroximetilo y R2 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-1-4C-alcoxi, hidroxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, fluoro-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo o el radical -CO-NR3R4, donde R3 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo y R4 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, o donde R3 y R4 juntos, con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino, o sus sales.
Description
Imidazopiridin-8-onas.
La invención se refiere a nuevos compuestos que
se utilizan en la industria farmacéutica como escalones intermedios
para la producción de medicamentos.
Las solicitudes de patente internacional
WO98/42707 y WO98/54188 dan a conocer derivados tricíclicos de
imidazopiridina que tienen un patrón de sustitución muy específico,
que según se dice son adecuados para el tratamiento de trastornos
gástricos e intestinales.
La invención se refiere a compuestos que pueden
utilizarse como escalones intermedios importantes para la
preparación de los compuestos mencionados en la técnica anterior y
compuestos adicionales que tienen una estructura básica
similar.
La invención se refiere por tanto en un primer
aspecto a compuestos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R1
- es hidrógeno, metilo, formilo o hidroximetilo y
- R2
- es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-1-4C-alcoxi, hidroxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, fluoro-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo o el radical-CO-NR3R4,
donde
- R3
- es hidrógeno, 1-7C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo y
- R4
- es hidrógeno, 1-7C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo,
o
donde
R3 y R4 juntos, con inclusión del
átomo de nitrógeno
al
- \quad
- cual están unidos ambos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
y sus
sales.
Dentro del significado de la invención, halógeno
es bromo, cloro, o flúor.
1-4C-Alquilo
representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que
tienen 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son
el radical butilo, radical isobutilo, radical
sec-butilo, radical terc-butilo,
radical propilo, radical isopropilo, radical etilo y el radical
metilo.
1-4C-Alcoxi
representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4
átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son el radical
butoxi, radical isobutoxi, radical sec-butoxi,
radical terc-butoxi, radical propoxi, radical
isopropoxi y preferiblemente el radical etoxi y el radical
metoxi.
Hidroxi-1-4C-alquilo
representa radicales 1-4C-alquilo
mencionados anteriormente que están sustituidos con un grupo
hidroxilo. Ejemplos que pueden mencionarse son el radical
hidroximetilo, el radical 2-hidroxietilo y el
radical 3-hidroxipropilo.
1-4C-Alcoxi-1-4C-alquilo
representa uno de los radicales
1-4C-alquilo arriba mencionados que
está sustituido con uno de los radicales
1-4C-alcoxi arriba mencionados.
Ejemplos que pueden mencionarse son el radical metoximetilo, el
radical metoxietilo y el radical butoxietilo.
1-4C-Alcoxi-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo
representa uno de los radicales
1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo
arriba mencionados que está sustituido con uno de los radicales
1-4C-alcoxi arriba mencionados. Un
ejemplo que puede mencionarse es el radical metoxietoximetilo.
Fluoro-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo
representa uno de los radicales
1-4C-alquilo arriba mencionados que
está sustituido con un radical
fluoro-1-4C-alcoxi.
Fluoro-1-4C-alcoxi
representa en este caso uno de los radicales
1-4C-alcoxi arriba mencionados que
está total o parcialmente sustituido con flúor. Ejemplos de
1-4C-alcoxi que está total o
parcialmente sustituido con flúor que pueden mencionarse son el
radical
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi,
el radical
2-trifluorometil-2-propoxi,
el radical
1,1,1-trifluoro-2-propoxi,
el radical perfluoro-terc-butoxi, el
radical
2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoxi,
el radical
4,4,4-trifluoro-1-butoxi,
el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el radical
perfluoroetoxi, el radical 1,2,2-trifluoroetoxi, en
particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el
radical 2,2,2-trifluoroetoxi, el radical
trifluorometoxi y preferiblemente el radical difluorometoxi.
1-7C-Alquilo
representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que
tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son
el radical heptilo, radical isoheptilo (radical
5-metilhexilo), radical hexilo, radical isohexilo
(radical 4-metilpentilo), radical neohexilo (radical
3,3-dimetilbutilo), radical pentilo, radical
isopentilo (radical 3-metilbutilo), radical
neopentilo (radical 2,2-dimetilpropilo), radical
butilo, radical isobutilo, radical sec-butilo,
radical terc-butilo, radical propilo, radical
isopropilo, radical etilo y el radical metilo.
Sales adecuadas de compuestos de la fórmula 1
son especialmente todas las sales de adición de ácido. Puede hacer
mención particular de las sales de los ácidos inorgánicos y
orgánicos utilizados habitualmente. Aquéllas que son adecuadas son
sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con
ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido
tolueno-sulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
donde los ácidos se emplean en la preparación de las sales
-dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y
dependiendo de la sal que se desee- en una relación cuantitativa
equimolar o una diferente de ésta.
Es conocido por las personas expertas en la
técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales,
en caso de aislarse, por ejemplo, en forma cristalina, pueden
contener cantidades variables de disolventes. La invención
comprende también por tanto todos los solvatos y en particular todos
los hidratos de los compuestos de la fórmula 1, así como todos los
solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los
compuestos de la fórmula 1.
Compuestos de la fórmula 1 a resaltar son
aquéllos en los cuales
- R1
- es metilo,
- R2
- es hidrógeno, flúor, cloro, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroximetilo, metoxietoximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR3R4,
donde
- R3
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo y
- R4
- es hidrógeno, metilo o etilo,
y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la fórmula 1 son
aquéllos en los cuales
- R1
- es metilo,
- R2
- es hidrógeno, flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroximetilo o metoximetilo,
y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción
siguiente.
\newpage
Esquema
En el esquema que sigue se reseña a modo de
ejemplo la preparación de un compuesto 1 en el cual R1 = CH_{3} y
R2 = -COOC_{2}H_{5}.
La reacción para dar el compuesto 2 se lleva a
cabo de una manera que es conocida per se por las personas
expertas en la técnica. La reacción de 2 para dar 3 puede llevarse a
cabo de diversas maneras, por ejemplo utilizando la reacción de
Heck (con Pd(II), monóxido de carbono y etanol) o por
metalación en la posición 6 (con litio o magnesio) y reacción de
Grignard subsiguiente. La metalación ofrece también la posibilidad
de introducir otros grupos R2 deseados en la posición 6, por ejemplo
flúor, cloro o el grupo carboxilo. La desbencilación/reducción del
compuesto 3 se lleva a cabo análogamente de una manera conocida
per se, por ejemplo utilizando hidrógeno/Pd(0). Si se
desean los compuestos en los cuales R2 = -CO-NR3R4,
puede llevarse a cabo una derivatización apropiada de una manera
conocida per se (conversión de un éster en una amida), en la
etapa del compuesto 3 o después de la desbencilación/reducción.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención con mayor detalle sin limitar la misma. Análogamente,
compuestos adicionales de la fórmula 1 cuya preparación no se
describe explícitamente se pueden preparar de manera análoga o de
una manera familiar per se para las personas expertas en la
técnica utilizando técnicas de proceso habituales. La abreviatura
min significa minutos y h significa horas.
Una mezcla de 31,8 g de
2-amino-3,5-dibromopiridina,
22 g de
3-bromo-2-butanona y
350 ml de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 9 días, y
el precipitado formado se separa por filtración y se seca a vacío.
Se suspende luego en 1 l de agua y la suspensión se ajusta a pH 8
utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio 6 molar. El
precipitado formado en este caso se separa por filtración y se lava
con agua. Se obtienen 28 g del compuesto del título con punto de
fusión superior a 90ºC (sinterización).
Se añaden gota a gota 34,8 ml de alcohol
bencílico enfriando con hielo a una suspensión de 13,5 g de hidruro
de sodio (suspensión de concentración 60% en parafina) en 510 ml de
dimetilformamida y la mezcla se agita durante 1 h hasta que se
completa el desprendimiento de gas. Se introducen luego 51,2 g de
6,8-dibromo-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridina
en pequeñas porciones y la mezcla se agita a la temperatura
ambiente durante 40 h. Se vierte luego la misma en 1 l de agua con
hielo, se extrae tres veces con 100 ml de diclorometano cada vez, se
lavan los extractos orgánicos reunidos con solución acuosa saturada
de cloruro de amonio y dos veces con agua y se concentran a
sequedad a vacío, después de lo cual se agita el residuo con un poco
de acetato de etilo. El precipitado obtenido en este caso se separa
por filtración y se seca a vacío. Se obtienen 43,2 g del compuesto
del título con punto de fusión 151-3ºC (acetato de
etilo).
Una mezcla de 4 g de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
0,4 g de acetato de paladio(II), 1,33 g de trifenilfosfina,
10 ml de trietilamina y 50 ml de etanol se calienta durante 16 h en
una atmósfera de monóxido de carbono en un autoclave (5 bar), se
separan las materias volátiles por destilación a vacío y el residuo
se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo).
Se obtienen 2,4 g del compuesto del título con punto de fusión
140-1ºC (dietil-éter).
3 g de
8-benciloxi-6-etoxicarbonil-2,3-dimetilimi-dazo[1,2-a]piridina,
suspendidos en 50 ml de etanol, se tratan con 0,5 g de paladio de
concentración 10%/carbono activo y se hidrogenan bajo una presión de
hidrógeno de 50 bar durante 20 horas a la temperatura de 75ºC en un
baño de aceite. Después de enfriar, se separa el catalizador por
filtración, se concentra el filtrado a 1/5 del volumen a vacío y el
precipitado incoloro formado en este caso se separa por filtración.
El filtrado del precipitado se concentra a sequedad y se
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno/metanol 100/3). Se obtienen 0,32 g de
6-etoxicarbonil-8-hidroxi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina.
Para conversión en el compuesto del título, se disuelve el mismo en
cloroformo, se trata con 1,6 g de dióxido de manganeso y se agita a
la temperatura ambiente durante 20 h. Se separa luego por
filtración, se concentra el filtrado a sequedad a vacío y el
residuo obtenido se purifica sobre gel de sílice (eluyente: cloruro
de metileno/metanol 13/1). Se obtienen 0,2 g del compuesto del
título con punto de fusión 138-40ºC
(dietil-éter).
Una solución de 1,2 g de
8-benciloxi-6-etoxi-carbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
en 20 ml de tetrahidrofurano se trata en pequeñas porciones con 0,2
g de hidruro de litio y aluminio a la temperatura ambiente, se agita
durante 1 hora y se trata sucesivamente con 0,2 ml de agua, 0,2 ml
de solución 6 molar de dióxido de sodio y 0,6 ml de agua. Se extrae
luego dos veces con cloruro de metileno (50 ml cada vez), se
concentran las fases orgánicas reunidas a sequedad a vacío y el
residuo se purifica sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de
metilo/metanol 13/1). Se obtienen 0,4 g del compuesto del título
con punto de fusión 213-5ºC (acetona).
Análogamente al proceso descrito en el Ejemplo
4, el compuesto del título se obtiene a partir de
8-benciloxi-6-hidroximetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
por desbencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
a) 500 g (2,35 mol) de
8-amino-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridina
(véase el documento EP-A-299470) y
150 g de paladio sobre carbono activo (10% Pd) suspendidos en 5,0 l
de ácido clorhídrico 6N, se agitan a 50ºC durante 24 h a una
presión de hidrógeno de 10 bar. Se separa el catalizador por
filtración y la mezcla de reacción se concentra a 2,0 l a vacío. La
solución obtenida se extrae con clorometano. La fase acuosa se
ajusta a pH 4,8-5,0 utilizando solución concentrada
de amoniaco y se extrae de nuevo con diclorometano. Este
procedimiento se repite 10 veces. Las fases orgánicas reunidas se
secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto se
cristaliza en isopropanol. Se obtienen 334,1 g del compuesto del
título en la forma de cristales de color pardo pálido con punto de
fusión 178,5ºC (isopropanol). Alternativamente, el compuesto del
título puede prepararse como sigue:
b) Una mezcla de 252 g de
8-benciloxi-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridina,
84 g de hidrógeno-carbonato de sodio y 27 g de
catalizador paladio/carbono (concentración 10%) en 500 ml de metanol
se hidrogena inicialmente a 40ºC con hidrógeno (5 bar) en un
autoclave (20 h). La temperatura se reduce luego a 20ºC y la presión
de hidrógeno a 2 bar, y se continua la hidrogenación hasta que
termina la absorción lenta de hidrógeno (aproximadamente 10 h,
comprobación por TLC). Se separa luego el catalizador por
filtración, se lava la torta del filtro con 200 ml de metanol, se
concentra el filtrado a sequedad a vacío, se agita el residuo con
200 ml de cloroformo y se separa el material insoluble por
filtración. La torta del filtro se lava bien con 150 ml de
cloroformo y el filtrado se concentra a sequedad a vacío. Se
obtienen 142 g del compuesto del título con punto de fusión
178-9ºC (2-propanol).
Análogamente al proceso descrito en el Ejemplo
7a y partiendo del compuesto
8-amino-2-metilimidazo-[1,2-a]piridina
descrito en el documento
EP-A-299470, se obtiene el compuesto
del título como un sólido de color pardo claro con punto de fusión
147-9ºC (diclorometano).
Análogamente al proceso descrito en el Ejemplo
7a, se obtiene el compuesto del título partiendo del compuesto
8-amino-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
descrito en el documento
EP-A-299470.
Análogamente al proceso descrito en el Ejemplo
4, se obtiene el compuesto del título a partir de
8-benciloxi-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) por
desbencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
Análogamente al proceso descrito en el Ejemplo
4, se obtiene el compuesto del título a partir de
8-benciloxi-6-cloro-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) por
debencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
Análogamente al proceso descrito en el Ejemplo
4, se obtiene el compuesto del título con punto de fusión
103-104ºC partiendo de
8-benciloxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina
por desbencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
Claims (5)
1. Un compuesto de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R1
- es hidrógeno, metilo, formilo o hidroximetilo y
- R2
- es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-1-4C-alcoxi, hidroxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo, fluoro-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo o el radical -CO-NR3R4,
donde
- R3
- es hidrógeno, 1-7C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo y
- R4
- es hidrógeno, 1-7C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo,
o
donde
R3 y R4 juntos, con inclusión del
átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
pirrolidino, piperidino o
morfolino,
- \quad
- o sus sales.
2. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual
- R1
- es hidrógeno, metilo o formilo y
- R2
- es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-1-4C-alcoxi, hidroxi-1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo o fluoro-1-4C-alcoxi-1-4C-alquilo,
o sus
sales.
3. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo y
- R2
- es hidrógeno, halógeno o -CO-1-4C-alcoxi,
o sus
sales.
4. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo,
- R2
- es hidrógeno, flúor, cloro, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroximetilo, metoxietoximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR3R4,
donde
- R3
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo y
- R4
- es hidrógeno, metilo o etilo,
o sus
sales.
5. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo,
- R2
- es hidrógeno, flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroximetilo o metoximetilo,
o sus
sales.
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